;dgjb LdgaY EhnX]^Vig^X 6hhdX^Vi^dc @dbeaZ`hdln …...2010/01/01 · Recenzentami artykuáów opublikowanych w tomie 18 (2009) Post pów Psychiatrii i Neurologii byli (w kolejno ci

��

�� !�� "�#��$�%��&�%��'��&� �(��)��*��(��

��

�� +�,�-�.�&��+�/�)�01�2��-��"�34�)4/)54+��"�403�)1156�7�8��"�403�)3�3

�� 9��-� �-��

�..��5/)�3�5

:��2��%��-�2��'�� ;��*�� -�<� �� =��$��$��(��;��

��$� >��?��

@��;�� 7��A��.��2�%��

�� # ��;��//��00��$+��/�/�#�B/��$# ��$�� C��D��E+�,�-�.�&��+�/�)�01�2�� # �7��;��#�F��$�2� ��#��-��"�40)3�)1/4+��);�� 9��-� �-��

Jacek Bomba (Kraków), Andrzej Cechnicki (Kraków), Czesław Czabała (Warszawa), Andrzej Czernikiewicz (Lublin), Anna Członkowska (Warszawa), Stanisław Dąbrowski (Warszawa), Urszula Fiszer (Warszawa), Stanisław Golec (Ann Arbor), Anna Grzywa (Lublin), Bogusław Habrat (Warszawa), Irena Heszen Niejodek (Katowice), Marek Jarema (Warszawa), Danuta Kądzielawa (Warszawa), Andrzej Kiejna (Wrocław), Stefan Krzymiński (Cibórz), Jerzy Kulczycki (Warszawa), Jerzy Landowski (Gdańsk), Maria Majewska (Warszawa), Marek Masiak (Lublin), Przemysław Nowacki (Szczecin), Tadeusz Parnowski (Warszawa), Antoni Prusiński (Łódź), Jolanta Rabe -Jabłońska (Łódź), Janusz Rybakowski (Poznań), Danuta Ryglewicz (Warszawa), Teresa Rzepa (Szczecin), Stanisław Pużyński (Warszawa) – przewodniczący, Helena Sęk (Poznań), Elżbieta Słupczyńska-Kossobudzka (Warszawa), Stanisława Steuden (Lublin), Waldemar Szelenberger (Warszawa), Krystyna Wisniewski (Nowy Jork), Miguel Valdés Adamchik (Monterrey)

Redaktor naczelny: Jacek Wciórka Redakcja: Piotr Świtaj (sekretarz), Małgorzata Gorzeń (asystent techniczny)

Barbara Mroziak (tłumaczenia)

Skład i druk: Aerograf, Księżycowa 3, Warszawa

POSTĘPY PSYCHIATRII I NEUROLOGII2010, TOM 19, ZESZYT 1

Spis treści

Recenzenci Tomu 18 (2009) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

FORUM: Jak zorganizować kompleksowy system leczenia zaburzeń odżywiania?

KATHARINE A. HALMI – Istotne komponenty kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywania. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5KOMENTARZE:

ROBERT PALMER – Diagnoza, świadczenie usług i organizacja lecznictwa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12HANS WIJBRAND HOEK – Planowanie systemu opieki zdrowotnej dla osób z zaburzeniami odżywiania na podstawie danych epidemiologicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13BRYAN LASK – System kompleksowego leczenia musi uwzględniać elementy rozwojowe, systemowe oraz współpracę pacjenta . . . . . . . . . . . . . 15JANICE RUSSELL – Psychiatrzy, otoczenie i klej. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16TIMOTHY D. BREWERTON – System leczenia zaburzeń odżywiania: co oznacza kompleksowy? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18MOIRA GOLAN – Środowisko terapeutyczne w zaburzeniach odżywiania się . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20PALMIERO MONTELEONE, FRANCESCA BRAMBILLA – Terapeutyczne podejście do zaburzeń odżywiania: podłoże biologiczne . . . . 21TOSHIHIKO NAGATA – Uważność (mindfulness) w leczeniu zaburzeń odżywiania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22MANFRED M. FICHTER – Postępowanie w zaburzeniach odżywiania: leczenie optymalne a minimalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

BadaniaANDRZEJ CECHNICKI, MIQUEL VALDEZ, ŁUKASZ CICHOCKI, ANETA KALISZ, HUBERT KASZYŃSKI – Jakość życia chorych na schizofrenię – 7 do 12 lat po pierwszej hospitalizacji. . . . . . . . . . . . . 25

STEFAN KRZYMIŃSKI, GRZEGORZ ROSSA, MIROSŁAWA KORDACKA – Rozpoznawanie otępienia z ciałami Lewy’ego w praktyce klinicznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

PrzeglądyANDRZEJ JAKUBCZYK, MARCIN WOJNAR – Genetyczne i psychospołeczne uwarunkowania impulsywności. . . . . . . . . . . . . . . . . 39WALDEMAR KRYSZKOWSKI, MONIKA TALAROWSKA,KINGA BOBIŃSKA, ANTONI FLORKOWSKI, PIOTR GAŁECKI – Zespół Gansera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47MARIUSZ PANCZYK, PAWEŁ KRUKOW – Analiza molekularna neuroplastyczności mózgu alkoholików – perspektywa genomiczna i neuropsychologiczna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53DANUTA TURZYŃSKA, JANUSZ SZYNDLER, PIOTR MACIEJAK, ALICJA SOBOLEWSKA, ADAM PŁAŹNIK – Kwas kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

KazuistykaKAROLINA DRZYZGA, KRZYSZTOF KUCIA, WOJCIECH MERK, MAŁGORZATA PRZYTUŁA, MAGDALENA MOSTOWSKA-GRZESIK – Terapia elektrowstrząsami u matki i córki w przebiegu dwóch różnych chorób psychicznych . . . . . . . . . . . 73ANDRZEJ KLEMENS RADZIKOWSKI, MARZENA PAWLUSProblemy oceny stanu psychicznego osoby z odmiennego obszaru kulturowego na przykładzie psychiatrycznej konsultacji kobiety z Afganistanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

List do redakcjiDANUTA HAJDUKIEWICZ – Internacja – dlaczego? i co dalej?. . . . . 81

ADVANCES IN PSYCHIATRY AND NEUROLOGY2010, VOLUME 19, ISSUE 1

Contents

Reviewers of the Volume 18 (2009) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

FORUM: How to organize a comprehensive service for the management of eating disorders?

KATHARINE A. HALMI – Salient components of a comprehensive service for eating disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

COMMENTARIES:

ROBERT PALMER – Diagnosis, provision and service organization . . . . . . 12

HANS WIJBRAND HOEK – Planning an eating disorder service on the basis of epidemiological data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

BRYAN LASK – A comprehensive treatment service must include developmental, systemic and collaborative components. . . . . . . . . . . . . . . . . 15

JANICE RUSSELL – Psychiatrists, milieu and glue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

TIMOTHY D. BREWERTON – Services for eating disorders: how comprehensive is comprehensive? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

MOIRA GOLAN – The eating disorders milieu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

PALMIERO MONTELEONE, FRANCESCA BRAMBILLA – Therapeutic approach to eating disorders: the biological background . . . . . . . . . . . . . . . . 21

TOSHIHIKO NAGATA – Mindfulness in the management of eating disorders. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

MANFRED M. FICHTER – Management of eating disorders: optimal vs. minimum treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Original papers

ANDRZEJ CECHNICKI, MIQUEL VALDEZ, ŁUKASZ CICHOCKI, ANETA KALISZ, HUBERT KASZYŃSKI – Quality of life in patients with schizophrenia – 7 to 12 years after their fi rst hospitalization. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

STEFAN KRZYMIŃSKI, GRZEGORZ ROSSA, MIROSŁAWA KORDACKA – Diagnosing dementia with Lewy bodies in clinical practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

ReviewsANDRZEJ JAKUBCZYK, MARCIN WOJNAR – Genetic and psychosocial aspects of impulsiveness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39WALDEMAR KRYSZKOWSKI, MONIKA TALAROWSKA, KINGA BOBIŃSKA, ANTONI FLORKOWSKI, PIOTR GAŁECKI – Ganser’s syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47MARIUSZ PANCZYK, PAWEŁ KRUKOW – Molecular analysis of neuroplasticity of the brain of alcoholics – a genomic and neuropsychological perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53DANUTA TURZYŃSKA, JANUSZ SZYNDLER, PIOTR MACIEJAK, ALICJA SOBOLEWSKA, ADAM PŁAŹNIK – Kynurenic acid – a neuroprotective substance in diseases of the central nervous system . . . 61

Case reportsKAROLINA DRZYZGA, KRZYSZTOF KUCIA, WOJCIECH MERK, MAŁGORZATA PRZYTUŁA, MAGDALENA MOSTOWSKA-GRZESIK – Electroconvulsive therapy in mother and daughter in the course of two different psychiatric diseases. . . . . . . 73ANDRZEJ KLEMENS RADZIKOWSKI, MARZENA PAWLUS – Problems with the mental state examination of the individual from different cultural area on example of psychiatric consultation of woman from Afghanistan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Letter to the EditorsDANUTA HAJDUKIEWICZ – Detention – why? and what’s next? . . . 81

Recenzentami artyku ów opublikowanych w tomie 18 (2009) Post pów Psychiatrii i Neurologii byli (w kolejno ci alfabetycznej):

Doc. Aleksander Besz ej Prof. Alina Borkowska Dr Agnieszka Borzym Prof. Czes aw Czaba a

Dr Lidia Darda-Ledzion Doc. Dominika Dudek

Prof. Antoni Florkowski Doc. Agnieszka Gmitrowicz

Dr Piotr Gorczyca Dr Bartosz Grabski

Doc. Janusz Heitzman Prof. Robert Hese Dr Beata Hintze

Doc. Krystyna Jaracz Prof. Iwona K oszewska

Dr Adam Kobayashi Prof. Irena Krupka-Matuszczyk

Prof. Jerzy Leszek Prof. Bartosz oza

Doc. Marta Makara-Studzi ska Doc. Pawe Mierzejewski

Dr Anita M odo eniec Dr S awomir Murawiec Doc. Tadeusz Parnowski Prof. Krystyna Pierzcha a

Prof. Adam P a nik Dr Lidia Popek Dr Robert Pudlo

Prof. Stanis aw Pu y ski Doc. Joanna Rymaszewska

Prof. Teresa Rzepa Prof. Ma gorzata Rzewuska Prof. Jerzy Samochowiec

Dr Maryla Sawicka Dr Ewa Schaeffer

Prof. Maria Siwiak-Kobayashi Dr Tomasz Sobów

Dr Dominik Strzelecki Dr Tomasz Szafra ski Doc. ukasz wi cicki

Dr Piotr witaj Dr Bohdan Woronowicz

Wszystkim recenzentom, z których kompetencji i wiedzy korzystali my, czasem wielokrotnie, najserdeczniej dzi kujemy

Redakcja

4

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010; 19(1): 5–24Forum© 2010, polskie wydanie, Instytut Psychiatrii i Neurologii

STRESZCZENIE Zaburzenia odżywiania stanowią wyzwanie trudne do leczenia, ponieważ dla uzyskania dobrych wyników niezbędny jest wielodyscyplinarny zespół terapeutyczny, poza tym jadłowstręt psychiczny charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem śmiertelności. Prawidłowe wstępne postępowanie diagnostyczne wymaga oceny psychiatrycznej, zebrania wywiadu o historii choroby, badania lekarskiego, uzyskania informacji o danych socjodemografi cznych, warunkach mieszkaniowych i trybie życia pacjenta, oraz przeprowadzenia wywiadu z członkami rodziny lub innymi, postronnymi informatorami. Zespół prowadzący kompleksowe leczenie zaburzeń odżywiania składa się z psychiatry koordynującego leczenie oraz odpowiednich lekarzy specjalistów, dietetyków i psychoterapeutów. Dobra przychodnia prowadząca ambulatoryjne leczenie zaburzeń odżywiania powinna zapewnić pacjentom indywidualną psychoterapię obejmującą techniki poznawczo-behawioralne specyfi czne dla jadłowstrętu psychicznego (anoreksji) i żarłoczności psychicznej (bulimii), a także terapię rodzin, farmakoterapię, oraz możliwość przeprowadzenia właściwych badań laboratoryjnych. Pacjentów z zaburzeniami odżywiania wymagających opieki całodobowej najlepiej leczyć w oddziale szpitalnym specjalizującym się w zaburzeniach odżywiania. W warunkach szpitalnych najbardziej przydatne jest podejście poznawczo-behawioralne. Głównym celem leczenia szpitalnego są postępowanie lekarskie i rehabilitacja żywieniowa. W różnych formach terapii grupowej można zająć się podstawowymi problemami psychopatologicznymi wspólnymi dla różnych zaburzeń odżywiania, zaś grupowa dialektyczna terapia behawioralna może być przydatna w leczeniu rozchwiania emocjonalnego. Programy leczenia w ośrodkach stałego pobytu (residential), częściowej hospitalizacji oraz terapii w oddziale dziennym są przydatne przy przenoszeniu pacjenta z warunków szpitalnych, lub w przypadku osób, którym w jakimś stopniu potrzebne jest monitorowanie. W ramach tych programów zaleca się podawanie co najmniej jednego ustrukturalizowanego posiłku dziennie, a także poradnictwo żywieniowe, sesje terapii grupowej lub doradztwa indywidualnego. W terapii grupowej zwykle zajmujemy się takimi zagadnieniami, jak trening umiejętności społecznych, lęk społeczny, zniekształcenie obrazu ciała lub obawy związane z dojrzewaniem. Niestety, brakuje dowodów naukowych z randomizowanych, kontrolowanych badań skuteczności leczenia, na których można by oprzeć zalecenia co do istotnych komponentów kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywiania. Klinicyści z doświadczeniem w zakresie zaburzeń odżywiania doszli do wniosku, że wielodyscyplinarny zespół terapeutyczny zapewnia największą skuteczność leczenia.

SUMMARY Eating disorders are challenging and diffi cult to treat, because of the necessity of a multidisciplinary treatment team for effective outcomes and the high mortality rate of anorexia nervosa. An adequate initial assessment and evaluation requires a psychiatric assessment, a medical history and medical examination, a social history and an interview of family members or collateral informants. A comprehensive eating disorder treatment team includes a psychiatrist coordinating the treatment and appropriate medical physician specialists, nutritionists, and psychotherapists. An adequate outpatient eating disorder clinic needs to provide individual psychotherapy with cognitive behavioral techniques specifi c for anorexia nervosa and bulimia nervosa, family therapy, pharmacological treatment and the resources to obtain appropriate laboratory tests. Eating disorder patients requiring inpatient care are best treated in a specialized eating disorder inpatient unit. A cognitive behavioral framework is most useful for the overall unit milieu. Medical management and nutritional rehabilitation are the primary goals for inpatient treatment. Various group therapies can cover common core eating disorder psychopathology problems and dialectical behavior therapy groups can be useful for managing emotional dysregulation. Residential, partial hospitalization and day treatment programs are useful for transitioning patients from an inpatient program or for patients needing some monitoring. In these programs, at least one structured meal is advisable as well as nutritional counseling, group therapy or individual counseling sessions. Group therapies usually address issues such as social skills training, social anxiety, body image distortion or maturity fears. Unfortunately there is s paucity of evidence based randomized control trials to recommend the salient components for a comprehensive service for eating disorders. Experienced eating disorder clinicians have come to the conclusion that a multidisciplinary team approach provides the most effective treatment.

FORUM1:

JAK ZORGANIZOWAĆ KOMPLEKSOWY SYSTEM LECZENIA

ZABURZEŃ ODŻYWIANIA?

HOW TO ORGANIZE A COMPREHENSIVE SERVICE FOR THE MANAGEMENT

OF EATING DISORDERS?

Istotne komponenty kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywania

Salient components of a comprehensive service for eating disorders

KATHARINE A. HALMI

Eating Disorders Program, Weill Cornell Medical College, 21 Bloomingdale Road, White Plains, NY 10605, USA

1 Przedruk z World Psychiatry 2009; 8(3):150-165 – za życzliwą zgodą wydawcy. World Psychiatry jest organem Światowego Stowarzyszenia Psychiatrycznego (World Psychiatric Association). Tłumaczenie: Dr Barbara Mroziak.

6 FORUM: Jak zorganizować kompleksowy system leczenia zaburzeń odżywiania?

W ciągu ostatnich dziesięciu lat zaburzeniom odżywia-nia poświęcono wiele pełnej dramatyzmu uwagi w mediach publicznych. Trudno jednak ocenić rzeczywistą zachorowal-ność i rozpowszechnienie tych zaburzeń, z kilku powodów. Większość badań nad zachorowalnością na zaburzenia odżywiania i ich rozpowszechnieniem przeprowadzono na ograniczonych populacjach i w rozmaitych, różniących się od siebie krajach. Wiele osób z zaburzeniami odżywiania niechętnie się do nich przyznaje, wobec czego najpraw-dopodobniej liczna grupa osób z tymi problemami jest niezdiagnozowana i nieleczona. Zaburzenia odżywiania bywają przejściowe lub nawracające, a zatem punktowe wskaźniki rozpowszechnienia mogą nie w pełni odzwier-ciedlać rozmiar patologii związanej z zaburzeniami od-żywiania w populacji ogólnej. Wiele osób cierpiących na zaburzenia odżywiania nie spełnia wszystkich kryteriów diagnostycznych jadłowstrętu psychicznego lub żarłoczno-ści psychicznej, wobec czego zalicza się je do mniej pre-cyzyjnie zdefi niowanej kategorii „zaburzenia odżywiania, inaczej nie określone”. Dokładne zdefi niowanie tego ob-szaru w badaniach epidemiologicznych stanowi problem. Badania nad pacjentami podstawowej opieki zdrowot-nej w Anglii wykazały, że rozpowszechnienie jadłowstrętu psychicznego wynosi 20,2 przypadku na 100 000 ludno-ści (0,02% populacji ogólnej). Rozpowszechnienie wśród pacjentek w wieku 15-29 lat wynosiło 115,4 przypadku na 100 000 ludności (0,1%) [1]. Inne, późniejsze badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że rozpowszechnienie anoreksji w ciągu całego życia wyno-si 0,6% [2]. W próbie środowiskowej badanej przy użyciu wywiadu strukturyzowanego wskaźnik rozpowszechnie-nia bulimii wynosił 1% [3]. Standaryzowany wskaźnik umieralności dla zaburzeń odżywiania wynosi 23,14 [4], zaburzenia te mają zatem naj-wyższy wskaźnik umieralności wśród wszystkich zaburzeń psychicznych. Przyczyną zgonu może być samobójstwo, po-wikłania zdrowotne z powodu niedożywienia, lub powikła-nia związane ze współistniejącymi chorobami fi zycznymi. Jadłowstręt psychiczny jest jednym z zaburzeń psy-chicznych najtrudniejszych do leczenia. Z kilku powodów niewiele jest kontrolowanych badań nad leczeniem tego za-burzenia: (a) zaburzenie to jest stosunkowo rzadkie, trudno więc w jakimkolwiek ośrodku o uzyskanie odpowiednio licznej próby; (b) pacjenci z anoreksją przejawiają silny opór wobec leczenia oraz (c) powikłania zdrowotne często zmuszają do wycofania się z procedur leczenia zgodnych z protokołem badawczym. Niechęć do poddania się leczeniu często wykazywana przez pacjentów z anoreksją może wynikać z faktu, że za-burzenie odgrywa silną rolę pozytywną w życiu pacjenta, umożliwiając ucieczkę od awersyjnych kwestii rozwojo-wych lub stresujących zdarzeń życiowych. Zaburzenie to staje się wysoce wzmacniające, a perspektywa pozbycia się anorektycznego wzoru zachowania jest dla pacjenta prze-rażająca. Inną możliwością jest ego-syntoniczny charakter

tego zaburzenia, o którym świadczy zaprzeczanie i odma-wianie przez pacjentów przyjęcia do wiadomości, jak po-ważne są jego konsekwencje zdrowotne. Trudności dotyczą zatem pozyskania dostatecznej liczby pacjentów do badań nad skutecznością leczenia, skłonienia ich do przestrzega-nia zaleconego leczenia, oraz zatrzymania pacjentów aż do zakończenia leczenia. W badaniu przeprowadzonym niedawno na 122 losowo dobranych przypadkach ogólna liczba pacjentów z anoreksją, którzy przerwali leczenie, wynosiła 46% [5]. Przyjęcie pacjenta do szpitala bez zgody może być ko-nieczne w sytuacjach nagłego zagrożenia życia lub poważ-nego pogorszenia się stanu zdrowia, kiedy pacjent nie chce współpracować i nie leczy się. Odżywianie przez sondę no-sowo-żołądkową może być konieczne przy karmieniu przy-musowym. Badania katamnestyczne wykazały, że przyjęcie pacjenta bez jego zgody i przymusowe karmienie nie mają niekorzystnego wpływu na wynik leczenia [6]. Profesjonalne szkolenie dotyczące rozpoznania i lecze-nia zaburzeń odżywiania najlepiej przejść w renomowanym ośrodku, który prowadzi leczenie zaburzeń odżywania ambulatoryjnie, na oddziale dziennym oraz całodobowym, oraz ma wielodyscyplinarny zespół profesjonalistów zło-żony z psychiatrów, lekarzy podstawowej opieki zdrowot-nej, dietetyków, psychologów, a także terapeutów rodzin – mogą to być psychologowie lub specjalnie przeszkoleni pracownicy socjalni. W artykule podsumowano kompo-nenty idealnego ośrodka prowadzącego leczenie zaburzeń odżywiania oraz szkolenie w tym zakresie.

PORADNIA DIAGNOSTYCZNO-EWALUACYJNA

Pierwsza ocena i wstępna diagnoza pacjenta z zaburze-niami odżywiania zwykle ma miejsce w ramach poradni. W postępowaniu diagnostycznym należy uwzględnić kilka specyfi cznych cech. Po pierwsze, pacjenci z zaburzeniami odżywania często niechętnie udzielają pełnych informacji o historii choroby. Wobec tego pożądany jest udział człon-ków rodziny lub innych osób, które mogłyby takich informa-cji udzielić. W przypadku dorastających i młodszych pacjen-tów jest to konieczne. Po drugie, ocena musi być komplek-sowa: diagnoza psychiatryczna, badanie fi zykalne i wywiad dotyczący przebytych chorób, a także zebranie informacji o sytuacji społecznej i funkcjonowaniu społecznym pacjen-ta. Po trzecie, ocena taka zwykle wymaga kilku godzin. Informacje z wywiadu konieczne do rozpoznania za-burzenia odżywiania według kryteriów DSM-IV [7] pod-sumowano w tabl. 1. Większość pacjentów zaburzeniami odżywiania ma inne, często współwystępujące patologicz-ne zachowania oraz rozpoznania psychiatryczne, które na-leży uwzględnić w wywiadzie: przedstawiono je w tabl. 2. Najczęstsze odchylenia od normy stwierdzane w badaniu fi zykalnym i w badaniach laboratoryjnych zamieszczono w tabl. 3 i 4.

Słowa kluczowe: zaburzenia odżywiania / leczenie kompleksowe / opieka ambulatoryjna / opieka szpitalna Key words: Eating disorders / comprehensive treatment / outpatient / inpatient

7Istotne komponenty kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywania

Tabela 1. Informacje z wywiadu jako podstawa diagnozy jadłowstrętu psy-chicznego (anoreksji) i żarłoczności psychicznej (bulimii)

Historia wagi ciałaNajwiększa waga, jaką pacjentka osiągnęła, w jakim wiekuNajmniejsza waga (po schudnięciu), jaką pacjentka osiągnęła, w jakim wiekuObecna waga ciała

Zachowania związane z jedzeniemZmiany zwyczaju jadania posiłków razem z rodziną (np. jadanie posiłków samotnie)Sposób odżywiania się – co pacjentka je i kiedy?Epizody napadowego objadania się? Opisz

PrzeczyszczanieProwokowanie wymiotówNadużywanie środków przeczyszczającychNadużywanie środków moczopędnychLewatywy

Zaabsorbowanie i rytuały dotyczące jedzenia i wagiCzęstość ważenia się przez pacjentkęPrzeglądanie się w lustrze, komentowanie, że jest grubaZbieranie przepisów kulinarnych, zwiększone zainteresowanie gotowaniem i pieczeniemCiągłe liczenie kalorii i troszczenie się o zawartość tłuszczu w pokarmachLęk, że nie będzie w stanie przestać jeśćSpecjalne rytuały związane z przyjmowaniem pokarmu

AktywnośćBieganie – jak daleko i ile czasu poświęca na bieganieJazda na rowerze – jak daleko i ile czasu na to poświęcaĆwiczenia fi zyczne – jakiego rodzaju i ile czasu na to poświęcaOgólna nadmierna aktywność w domu (chodzi, nigdy nie siada)

Historia miesiączkowaniaWiek wystąpienia pierwszej menstruacjiData ostatniego okresuRegularność cykli miesiączkowych

Tabela 3. Nieprawidłowości w zaburzeniach odżywiania stwierdzane w ba-daniu fi zykalnym

Objawy somatyczne PrzyczynaSucha, pękająca skóra Odwodnienie, utrata podskórnej tkanki

tłuszczowej

Lanugo (meszek na ciele) ZagłodzenieModzelowata skóra na grzbiecie dłoni

Prowokowanie wymiotów przez pocieranie ręką o zęby

Okołowargowe zapalenie skóry

Wymioty

Powiększone ślinianki przyuszne

Wymioty

Nadżerki szkliwa, próchnica zębów

Wymioty

Zapalenie ozębnej WymiotyBradykardia (rzadkoskurcz)

Zagłodzenie

Obniżone ciśnienie tętnicze

Zagłodzenie i odwodnienie

Arytmie Hipokalemia spowodowana przez przeczyszczanie się

Tabela 4. Nieprawidłowości w zaburzeniach odżywiania stwierdzane w ba-daniach laboratoryjnych

Wyniki analiz laboratoryjnych PrzyczynaPełna morfologia krwi

Leukopenia ze względną limfocytozą Zagłodzenie

Anemia ZagłodzenieSurowica i plazma (osocze) krwi

HipokalemiaNadużywanie środków przeczyszczających i moczopędnych

Hipochloremiczna alkaloza metaboliczna Przeczyszczanie

Hiperamylazemia PrzeczyszczanieHipercholesterolemia Zagłodzenie

Hiperkarotynemia Spożywanie pokarmów o wysokiej zawartości karotenu

Elektrokardiogram

Zmiany Q-T i fali T Hipokaliemia, kardiomiopatia spowodowana przez ipekakuanę

Absorpcjometria fotonowaZmniejszona gęstość kości Zagłodzenie

Diagnozowanie rodziny Należy zebrać dane świadczące o zaburzeniach odży-wiania i innych zaburzeniach psychicznych, alkoholizmie, zaburzeniach związanych z nadużywaniem substancji psycho-aktywnych, oraz o występowaniu otyłości u krewnych pierw-szego stopnia i członków dalszej rodziny będących w bliskich relacjach z pacjentem. Trzeba zapytać o przypadki przemocy fi zycznej lub molestowania seksualnego w rodzinie, poznać rodzinne style komunikowania się oraz strukturę rodziny. Ważną kwestią jest zidentyfi kowanie stresorów w rodzi-nie, które mogą nasilać zaburzenie odżywiania, oraz okre-ślenie postawy rodziny wobec pacjenta; na przykład, czy

Tabela 2. Informacje z wywiadu dotyczące często współistniejących za-chowań patologicznych i rozpoznań psychiatrycznych

DepresjaZaburzenia snuDrażliwość i trudności z koncentracjąNapady płaczuMyśli samobójcze

Zachowania impulsywneNadużywanie narkotykówNadużywanie alkoholuPróby samobójczeSamookaleczanie się, nacinanie ciała

Objawy lękoweZachowania obsesyjno-kompulsyjneFobia społecznaUogólniony lęk i lękliwośćNapady lęku panicznego

Zaburzenia osobowościWzorzec niestabilności w relacjach interpersonalnych, obrazie własnejosoby, emocjachWzorzec zahamowania społecznego, poczucie niższości, nadwrażliwość na negatywne ocenyWzorzec zachowania zależnego, podporządkowanie, trudność rozstania się z rodzicamiNadmierna koncentracja na porządku, perfekcjonizm i kontrola


też oddana i dodaje mu otuchy. Takie informacje pomogą klinicyście określić stopień zaangażowania rodziny w plan leczenia.

Wielowymiarowy zespół terapeutyczny Zespół terapeutyczny prowadzący kompleksowe lecze-nie zaburzeń odżywiania oznacza zespół współpracujących ze sobą specjalistów. Wskazane, aby rolę koordynatora czy kierownika takiego zespołu i programu przyjął psychiatra. W przypadkach ostrych lub przewlekłych powikłań zdro-wotnych i stomatologicznych może być potrzebna konsul-tacja innych lekarzy specjalistów lub dentystów. Wstępne pełne badanie fi zykalne przeprowadza zwykle lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. Specjalista dietetyk pomaga w zakresie rehabilitacji żywieniowej, udzielając po-rad co do wystarczającego ilościowo i prawidłowego spoży-wania pokarmów. Psychoterapię może prowadzić psychiatra lub psycholog, zaś terapię rodzinną psychiatra, psycholog lub specjalnie przeszkolony pracownik socjalny [8].

AMBULATORYJNE LECZENIE ZABURZEŃ ODŻYWIANIA

Przychodnia prowadząca ambulatoryjnie kompleksowe leczenie zaburzeń odżywiania powinna dysponować zespo-łem terapeutycznym składającym się z psychiatrów, psycho-logów, dietetyków, lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, oraz pracowników socjalnych. Pacjenci przyjmowani do le-czenia ambulatoryjnego powinni być z medycznego punktu widzenia w stabilnym stanie zdrowia. Oznacza to, że waga pacjenta powinna wynosić ponad 75% normalnej wagi dla danego wieku, wzrostu i budowy kostnej, poziom elektro-litów w surowicy krwi powinien być w normie, elektrokar-diogram w normie, nic nie powinno też wskazywać na my-śli samobójcze lub inwalidyzujące zachowania powodujące złe funkcjonowanie i niewywiązywanie się z obowiązków w pracy, szkole, czy w domu. Ponieważ zaburzenia odżywiania wymagają leczenia rozmaitych stanów patologicznych zarówno psychicznych, jak i somatycznych przy użyciu psychoterapii, farmako-terapii i postępowania lekarskiego, byłoby wskazane, aby psychiatra był odpowiedzialny za plan leczenia każdego pa-cjenta z zaburzeniami odżywiania. Przychodnie dla osób z zaburzeniami odżywiania powin-ny móc zapewnić psychoterapię indywidualną, w tym terapię poznawczo-behawioralną specjalnie przygotowaną pod kątem zaburzeń odżywiania, terapię interpersonalną, oraz dialektycz-ną terapię behawioralną. Farmakoterapia może być potrzebna do leczenia depresji, zaburzeń lękowych, oraz skrajnego po-budzenia. Terapia rodzinna musi być dostępna dla wszystkich dorastających z zaburzeniami odżywiania. Poradnictwo diete-tyczne i edukacja żywieniowa są przydatnymi komponentami wszystkich planów leczenia zaburzeń odżywiania. Aby opracować indywidualny plan leczenia pacjenta z zaburzeniami odżywiania się konieczna jest komplekso-wa diagnoza. Zawsze będą pacjenci, w przypadku których metody leczenia oparte na dowodach naukowych nie będą skuteczne, natomiast mogą być potrzebne inne, innowacyj-

ne podejścia. Kiedy w zespole terapeutycznym są doświad-czeni psychoterapeuci, psychofarmakolodzy, dietetycy i le-karze, możliwości opracowania kreatywnego i skutecznego planu leczenia są większe.

Jadłowstręt psychiczny (anoreksja) Badania skuteczności opartych na dowodach nauko-wych metod leczenia są szczególnie rzadkie w tych zabu-rzeniach ze względu na niechęć pacjentów do udziału w ta-kich badaniach oraz na duży odsetek osób przerywających leczenie. Do indywidualnej psychoterapii ambulatoryjnej dorosłych z anoreksją wytyczne NICE [9] zalecają terapię poznawczo-behawioralną. Tego rodzaju terapię szczegóło-wo opisują Pike i in. [10] oraz Kleifi eld i in. [11]. Najbardziej solidne dowody naukowe wskazujące na skuteczność leczenia anoreksji dotyczą terapii rodzinnej wieku dorastania. Eisler i in. [12] oraz Lock i in. [13] wyka-zali, że poznawczo-behawioralny styl terapii rodzinnej jest skuteczny w przypadku osób w tym wieku [14]. Większość wytycznych medycznych zaleca, aby far-makoterapię uważać jedynie za leczenie uzupełniające w jadłowstręcie psychicznym. Randomizowane badania kontrolowane wykazały, że cyproheptadyna [14] podawa-na w dużych dawkach, do 24 mg/dziennie, może minimal-nie ułatwiać przybór wagi i zmniejszać depresję. Są także dane wskazujące, że fl uoksetyna [15] może w niektórych przypadkach pomagać w zapobieganiu nawrotom. W nie-dawnych badaniach wykazano, że olanzapina skutecznie ułatwia przybieranie na wadze oraz zmniejsza lęk i myśli natrętne u pacjentów z anoreksją [16].

Żarłoczność psychiczna (bulimia) W licznych randomizowanych badaniach kontrolowa-nych stwierdzono, terapia poznawczo-behawioralna jest najbardziej skuteczną metodą leczenia bulimii. Wiele badań podsumowali w swym artykule przeglądowym Shapiro i in. [17]. W pracach tych często szczegółowo opisywano stoso-waną technikę lub podawano dane bibliografi czne podręcz-ników, z których korzystali autorzy. Dowody naukowe świadczące o skuteczności farma-koterapii w bulimii nie są tak mocne jak te wskazujące na skuteczność terapii poznawczo-behawioralnej. Liczne ran-domizowane badania lekowe wykazują, że wszystkie inhi-bitory zwrotnego wychwytu serotoniny skutecznie ograni-czają zachowania typu „napadowe objadanie się-przeczysz-czanie” (17]. Preferuje się selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), ponieważ mają one mniej skutków ubocznych niż inne leki, które jak wykazano, rów-nież ograniczają zespół napadowego objadania się-prze-czyszczania. Dowody naukowe skuteczności samopomocy w lecze-niu bulimii są słabe, a w odniesieniu do innych interwencji – albo słabe, albo ich brak.

Zespół napadowego objadania się Nieliczne randomizowane badania kontrolowane nad skutecznością psychoterapii w leczeniu zespołu napadowego objadania się (binge eating dsorder, BED) wskazują, że me-todą z wyboru jest terapia poznawczo-behawioralna [18].


Badania farmakologiczne w BED wykazują umiar-kowaną skuteczność inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny – leki te zmniejszają częstość napadów obja-dania się oraz ciężkość choroby [19, 20]. Randomizowane kontrolowane badania topiramatu [21] i sibutraminy [22] również ujawniły ich umiarkowany wpływ na ograni-czenie zachowań związanych z napadami objadania się w przebiegu BED.

LECZENIE ZABURZEŃ ODŻYWIANIA W WARUNKACH SZPITALNYCH

Większość wymagających hospitalizacji i leczenia ca-łodobowego pacjentów z zaburzeniami odżywiania ma anoreksję. Najczęstszymi i najważniejszymi powodami do hospitalizacji w przypadkach żarłoczności psychicznej są wskazania lekarskie podane w tabl. 5. Współistniejące zabu-rzenia psychiczne, które również mogą wymagać hospitali-zacji pacjenta, przedstawiono w tabl. 6.

Środowisko szpitalne Podejście poznawczo-behawioralne jest ogólnie przy-datne w warunkach szpitalnych. Techniki ekspozycji i za-

pobiegania reakcjom można stosować po to, by nie dopuścić do przeczyszczania się i uprawiania ćwiczeń fi zycznych przez pacjentów. Terapia grupowa może służyć do rozwią-zywania konfl iktów interpersonalnych, psychoedukacji na temat żywienia, komplikacji zdrowotnych i zapobiegania nawrotom, do treningu asertywności oraz strategii samo-kontroli, do omawiania zagadnień dojrzewania i niezależ-ności, oraz problemów z ustanawianiem granic. Podczas zajęć grupowych pacjenci mogą omawiać swoje objawy i uzyskać wzrost świadomości w zakresie czynników wy-zwalających objawy, a także strategii radzenia sobie.

Struktura fi zyczna całodobowego oddziału szpitalnego Idealny oddział całodobowy dla pacjentów z zaburze-niami odżywiania powinien mieć jadalnię o odpowiednich rozmiarach, tak, aby można było bezpośrednio monitoro-wać pacjentów podczas posiłków. W miejscach pełniących funkcję pokoju dziennego również należy zaplanować możliwość monitorowania pacjentów przez personel pie-lęgniarski. W niektórych ośrodkach wprowadzono mo-nitoring przy użyciu kamer telewizji przemysłowej, aby ograniczyć ukradkowe ćwiczenia fi zyczne pacjentów. Taki system wymaga świadomej zgody pacjentów. Łazienki i toalety na takim oddziale muszą być zamykane na klucz,

Tabela 5. Najczęstsze wskazania lekarskie do hospitalizacji osób z jadłowstrętem psychicznym

– Ogólnie, waga ciała <75% oszacowanej dla danego pacjenta wagi w normie lub ostry spadek wagi wraz z odmową przyjmowania pokarmów – Dla dorosłych:

Tętno <40 /min. Ciśnienie krwi <90/60 mmHg lub podciśnienie ortostatyczne (ze wzrostem tętna >20 unm lub spadkiem ciśnienia krwi >10-20 mmHg/min. przy zmianie pozycji z leżącej na siedzącą)

– Dla dzieci:Tętno <50 unmZmiany ortostatyczne >20 /min.Ciśnienie krwi <80/50 mmHg

– Poziom glukozy we krwi <60 mg/dL, potasu <3 mEq/L – Zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipo- lub hipernatremia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokaliemia) – Temperatura ciała < 360C – Upośledzenie funkcji wątroby, nerek lub układu krążenia, zmiany narządowe wymagające leczenia w trybie ostrym

Tabela 6. Współistniejące zaburzenia psychiczne jako podstawa do hospitalizacji pacjenta z zaburzeniami odżywania

Myśli i zachowania samobójczeKonkretny plan samobójstwa o wysokim ryzyku zgonu lub zamiar: próba samobójcza, depresja psychotyczna.

MotywacjaBardzo słaba motywacja: pacjenci mogą być pochłonięci natrętnymi, powtarzającymi się myślami powodującymi głębokie zaburzenia funkcjonowania; pacjenci mogą odmawiać współpracy w leczeniu i potrzebują bardzo ustrukturyzowanego otoczenia, aby można było podjąć skuteczne leczenie.

Zespół przeczyszczania (obejmujący stosowanie środków przeczyszczających i moczopędnych)Tacy pacjenci nie są w stanie kontrolować epizodów przeczyszczania się powtarzanych wielokrotnie w ciągu dnia; epizody te są ciężkie, uporczywe i inwalidyzujące, mimo właściwych prób opieki ambulatoryjnej. Pacjenci wymagają nadzoru podczas wszystkich posiłków i po nich, także w łazience i toalecie.

Zaburzenia związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnychPacjenci tacy mogą potrzebować kompleksowego planu leczenia, obejmującego oprócz rehabilitacji żywieniowej dodatkowo odstawienie substancji psychoaktywnych w placówce całodobowej.

Stres środowiskowySilne środowiskowe stresory psychospołeczne przy niedostatecznym wsparciu społecznym mogą sprzyjać upośledzeniu funkcjonowania, a zabranie pacjenta z takiego otoczenia może być dla niego korzystne. Przykładem jest głęboki konfl ikt rodzinny lub brak rodziny, wskutek czego pacjent nie ma ustrukturyzowanego środowiska w domu, albo też mieszka sam, bez systemu wsparcia.


aby zapobiec zachowaniom związanym z oczyszczaniem się. W jednym z nowych ośrodków używa się w toaletach spłuczki uruchamianej za pomocą klucza elektroniczne-go, tak by zapewnić pacjentom prywatność – lecz muszą poczekać na pielęgniarkę, aby przed spuszczeniem wody sprawdziła zawartość toalety.

Postępowanie lekarskie i rehabilitacja żywieniowa Postępowanie lekarskie obejmuje przywrócenie wagi ciała, rehabilitację żywieniową, nawodnienie i wyrównanie poziomu elektrolitów w osoczu. Wymaga to codziennego monitorowania wagi ciała oraz ilości oddawanego moczu. Aby zapewnić właściwą opiekę, niezbędni są lekarze z do-świadczeniem w postępowaniu ze skrajnie wyniszczonymi pacjentami z anoreksją. Łączna liczba kalorii w przypadku pacjentów wyniszczonych powinna zaczynać się od spoży-wania 30-40 kcal/kg/dziennie. Można ją stopniowo zwięk-szać, jeśli nie ma obrzęków obwodowych lub objawów nie-wydolności serca. Pokarmy w postaci płynnej są korzystne, ponieważ nie tylko zawierają niezbędną ilość witamin i minerałów, ale także mogą być podawane w małych porcjach, rozłożonych na 6 równych posiłków w ciągu dnia. Randomizowane ba-danie kontrolowane rzeczywiście wykazało, że takie podej-ście podczas wczesnej hospitalizacji jest bardziej skuteczne niż wymaganie, aby pacjent jadł pokarmy stałe [23]. Na tym etapie leczenia może wystąpić hipofosfatemia w przebiegu zespołu ponownego odżywiania [refeeding], co wymaga podawania suplementów fosforanowych. Odpoczynek w łóżku może być konieczny, tak samo jak spacery z osobą towarzyszącą oraz obserwowanie pacjenta pod kątem powstawania odleżyn. Należy unikać leków, któ-re wydłużają odstępy QTc. Dla skorygowania nieprawidło-wości w poziomie elektrolitów niekiedy może być koniecz-ne podawanie roztworów dożylnie. W miarę poprawiania się stanu pacjentów, powinno się włączać poradnictwo żywieniowe obejmujące planowanie posiłków, które będą sobie przygotowywać po wypisaniu ze szpitala. Idealne kryteria kwalifi kujące do wypisu ze szpitala przedstawiono w tabl. 7. Pacjenci, którzy mają napady objadania i przeczysz-czania się, przy czym utrzymują wagę w granicach normy, zwykle wymagają tylko krótkiej hospitalizacji w celu usta-bilizowania. Często mają podwójną diagnozę – zaburzenia osobowości typu borderline, albo nadużywanie substancji

psychoaktywnych i alkoholu. Terapię odwykową lepiej przeprowadzić w specjalistycznej placówce leczenia uza-leżnień i dopiero potem przenieść pacjenta do ośrodka dla osób z zaburzeniami odżywiania. Grupowa dialektycz-na terapia behawioralna może być przydatna w leczeniu rozchwiania emocjonalnego u pacjentów typu borderline cierpiących na napadowe objadanie i przeczyszczanie się. Dowody naukowe wskazują, że prawdopodobieństwo na-wrotów jest mniejsze u pacjentów, którzy przy wypisie z placówki szpitalnej mają wskaźnik masy ciała równy 19 lub większy [24].

PROGRAMY LECZENIA ZABURZEŃ ODŻYWIANIA – OŚRODKI STAŁEGO POBYTU, CZĘŚCIOWA HOSPITALIZACJA I ODDZIAŁY DZIENNE

Różnie nazywane programy leczenia opracowano dla pacjentów przenoszących się z placówki szpitalnej (lecz-nictwa zamkniętego), lecz zbyt zinwalidyzowanych, aby podjąć leczenie ambulatoryjne. Programy te przeznaczo-ne są także dla osób leczonych ambulatoryjnie, których stan się pogorszył, lecz nie do tego stopnia, by wyma-gały hospitalizacji i leczenia w warunkach szpitalnych. Zalecany jest wieloaspektowy program ukierunkowany na zmianę objawów przy użyciu terapii poznawczo-beha-wioralnej. W literaturze opisano takie programy, w któ-rych u pacjentów z jadłowstrętem psychicznym uzyskano przybór wagi, poprawę postawy wobec zaburzeń odży-wiania się, oraz zmniejszenie nasilenia objawów depre-syjnych [25-27]. Opisano programy o różnej intensyw-ności, lecz nie przeprowadzono randomizowanych badań kontrolowanych. W tych programach wskazane jest podawanie co naj-mniej jednego posiłku strukturyzowanego, zaś poradnic-two żywieniowe i planowanie posiłków można prowadzić w ramach terapii grupowej lub specjalnych indywidualnych sesji doradztwa. Skutecznym sposobem kontynuowania te-matów podjętych podczas całodobowego leczenia szpital-nego są różne formy terapii grupowej, poświęconej takim zagadnieniom jak: trening umiejętności społecznych, lęk społeczny, zniekształcenie obrazu ciała lub obawy związa-ne z dojrzewaniem. W tego rodzaju ośrodkach lecznictwa pośredniego mu-szą być dostępni lekarze interniści prowadzący obserwację lekarską, dietetycy od poradnictwa żywieniowego, psycho-

Tabela 7. Idealne kryteria kwalifi kujące pacjentów z zaburzeniami odżywiania do wypisania ze szpitala/oddziału całodobowego

– Osiągnięcie idealnej wagi ciała– Stabilny stan zdrowia (normalny elektrokardiogram i poziom elektrolitów w osoczu)– Brak ryzyka samobójstwa– Zdolność do utrzymania idealnej wagi ciała oraz spożywania pokarmów w normalnej ilości podczas przepustek poza strukturyzowanym środowiskiem– Zdolność wybierania pokarmów spośród posiłków podawanych w rodzinie– Brak epizodów napadowego objadania i przeczyszczania się lub nadmiernych ćwiczeń fi zycznych przez co najmniej 1 tydzień– Brak zaburzeń upośledzających funkcjonowanie, spowodowanych przez współistniejące choroby– Rodzina została przeszkolona na temat danego zaburzenia odżywiania się i jest przygotowana do pomagania pacjentowi w powracaniu do zdrowia

w warunkach ambulatoryjnych– Zidentyfi kowanie ambulatoryjnego zespołu terapeutycznego i złożenie odpowiedniego skierowania


terapeuci do terapii zarówno grupowej, jak indywidualnej, oraz psychofarmakolodzy dla tych pacjentów, którzy po-trzebują leczenia farmakologicznego. Nie ma badań, które dostarczyłyby dowodów nauko-wych umożliwiających sformułowanie kryteriów wypisu z takich pośrednich programów. Generalnie wskazane jest, aby waga pacjenta osiągnęła ponad 90% normalnej wagi ciała oraz by nastąpiła poprawa zachowania funkcjonalnego, z istotnym spadkiem objawów podstawowego zaburzenia odżywiania. Dane świadczące o tym, że pacjent ma zamiar nadal korzystać z wyuczonych umiejętności poznawczo-be-hawioralnych w celu ograniczenia zachowań kluczowych w danym zaburzeniu odżywiania stanowią również cenne kryterium decyzji o przeniesieniu pacjenta do leczenia wy-łącznie ambulatoryjnego.

WNIOSKI

Mało jest dowodów naukowych opartych na rando-mizowanych badaniach kontrolowanych, które pozwoliły-by sformułować zalecenia dotyczące istotnych elementów systemu kompleksowego leczenia zaburzeń odżywiania. Renomowane ośrodki kliniczne z doświadczeniem w za-kresie leczenia zaburzeń odżywiania doszły do wniosku, że praca wielodyscyplinarnego zespołu terapeutycznego stanowi najbardziej skuteczny sposób leczenia pacjentów z tymi zaburzeniami. W skład kompleksowego systemu leczenia wchodziła-by poradnia diagnostyczno-ewaluacyjna, przychodnia, ca-łodobowy oddział szpitalny oraz program dzienny z kom-ponentem leczenia w ośrodku stałego pobytu. Psychiatra powinien być kapitanem tego wielodyscyplinarnego zespo-łu, złożonego z psychoterapeutów, psychofarmakologów, dietetyków i terapeutów rodzin. Specyfi ka owych istotnych elementów w poszczególnych krajach będzie zależała od fi nansowania oraz zakresu działalności ochrony zdrowia psychicznego.

PIŚMIENICTWO

1. Rooney B, McClelland L, Crisp A. The incidence and prevalence of anorexia nervosa in three suburban health districts in Southwest London. Int J Eat Disord 1995;18:299-307.

2. Lewinsohn P, Striegel-Moore R, Seeley J. Epidemiology and natural course of eating disorders in young women from adolescence to young adulthood. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:1284-92.

3. Garfi nkel P, Goering L, Spegg C. Bulimia nervosa in a Canadian community sample: prevalence and comparison of subgroups. Am J Psychiatry 1995; 152:1052-8.

4. Harris E, Barrowclough B. Suicide as an outcome for mental disor-ders: a meta-analysis. Br J Psychiatry 1997;170:205-28.

5. Halmi K, Agras S, Crow S et al. Predictors of treatment acceptance and completion in anorexia nervosa. Arch Gen Psychiatry2005;62:776-81.

6. Russell G. Involuntary treatment in anorexia nervosa. Psychiatr Clin North Am 2001;24:337-49.

7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical ma-nual of mental disorders, 4th ed. Washington: American Psychiatric Association, 1994.

8. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treat-ment of patients with eating disorders, 3rd ed. Washington: American Psychiatric Association, 2006.

9. National Institute for Clinical Excellence: Eating disorders – Core interventions in the treatment and management of anorexia nervosa, bulimia nervosa and related eating disorders. Clinical Guideline No. 9. London: National Institute for Clinical Excellence, 2004.

10. Pike K, Walsh B, Vitousek K et al. Cognitive therapy in the post hospi-talization treatment of anorexia nervosa. Am J Psychiatry 2003; 160: 2046-9.

11. Kleifi eld E, Wagner S, Halmi K. Cognitive behavioral treatment of anorexia nervosa. Psychiatr Clin North Am 1996;19:715-37.

12. Eisler I, Dare C, Hodes M et al. Family therapy for adolescent anorexia nervosa: the results of a controlled comparison of two family interven-tions. J Child Psychol Psychiatry All Discipl 2000;41:727-36.

13. Lock J, Agras W, Bryson S et al. A comparison of short and long term family therapy for adolescent anorexia nervosa. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44:632-9.

14. Halmi K, Eckert E, LaDu T et al. Anorexia nervosa: treatment effi cacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 177-81.

15. Kaye W, Nagata T, Weltzin T et al. Double blind placebo-controlled administration of fl uoxetine in restricting and restricting-purging type anorexia nervosa. Biol Psychiatry2001;49: 644-52.

16. Bissada H, Tasca G, Barber A et al. A double-blind randomized con-trol trial of olanzapine for anorexia nervosa. Am J Psychiatry 2008; 165:10-3.

17. Shapiro J, Berkman N, Brownley K et al. Bulimia nervosa: a systematic review of randomized controlled trials. Int J Eat Disord2007;40:1-16.

18. Wilfl y D, Welch R, Stein R et al. A randomized comparison of group cognitive behavioral therapy and group interpersonal therapy for the treatment of overweight individuals with binge eating disorder. Arch Gen Psychiatry 2002;59:713-21.

19. Arnold L, McElroy S, Hudson J et al. A placebo-controlled, randomi-zed trial of fl uoxetine in the treatment of binge eating disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:1028-33.

20. McElroy S, Casuto I, Nelson E et al. Placebo-controlled trial of sertra-line in the treatment of binge eating disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:1004-6.

21. McElroy S, Arnold L, Shapiro N et al. Topiramate in the treatment of binge eating disorder associated with obesity: a randomized, placebo controlled trial. Am J Psychiatry2003; 160:255-61.

22. Appolinario J, Bacaltchuk J, Sichieri R et al. A randomized, double-blind placebo controlled study of sibutramine in the treatment of binge eating disorder. Arch GenPsychiatry 2003; 60:1109-16.

23. Okamoto A, Yamashita T, Nagoshi Y. A behavior therapy program com-bined with liquid nutrition designed for anorexia nervosa. Psychiatry Clin Neurosci 2002; 56:515-22.

24. Howard W, Evans K, Quintero C. Predictorsof success or failure of transition to day hospital treatment for inpatients with anorexianervo-sa. Am J Psychiatry 1999;156:1697-702.

25. Dancyger I, Fornari V, Schneider M. Adolescents and eating disorders: an example of a day treatment program. Eat Weight Disord 2003; 8:242-8.

26. Heinberg A, Haug N, Freeman Y. Clinical course and short-term out-come of hospitalized adolescents with eating disorders: the success of combining adolescents and adults on an eating disorder unit. Eat Weight Disord 2003;8:326-31.

27. Zipfel S, Reas D, Thornton C. Day hospitalization programs for eating disorders: a systematic review of the literature. Int J Eat Disord 2002; 31:105-17.


K. Halmi podzieliła się z nami swoją wizją elementów, które powinny znaleźć się w każdym „kompleksowym” systemie lecznictwa w odpowiedzi na potrzeby osób z kli-nicznymi zaburzeniami odżywiania. I niewielu klinicystów z tej dziedziny zechciałoby się z nią sprzeczać o większość przedstawionych przez nią propozycji

Niektórzy szukający dziury w całym skrupulanci, tacy, jak ja, znaleźliby jednak parę spraw, do których można się przyczepić. Na przykład, liczba 23, którą autorka przytacza jako standaryzowany wskaźnik śmiertelności, jest raczej zawyżona [1, 2]. W gruncie rzeczy prawdopodobnie z tego właśnie powodu często się ją cytuje przedstawiając argu-menty, że zaburzenia odżywiania należy traktować poważ-nie. Sam tak robiłem.

Inni krytykanci mogliby kwestionować jej propo-zycję, że „kapitanem” wielodyscyplinarnych zespołów zawsze powinien być psychiatra. Ponieważ sam jestem lekarzem, wydaje mi się to absolutnie rozsądne i zgod-ne z moim poglądem na to, jak być powinno, chociaż irytująca część mego umysłu nalega, by podać przykła-dy dobrych placówek kierowanych – albo administracyj-nie, albo klinicznie, albo i jedno i drugie – przez klini-cystów nie będących lekarzami. A co z pielęgniarkami? Nie ma ich na liście Halmi. A jednak tam, gdzie pracuję, są one największą grupą zawodową, zarówno na oddzia-łach szpitalnych, co oczywiste, oraz, co mniej oczywi-ste, w zespołach ambulatoryjnych, w których po dalszym przeszkoleniu i z odpowiednim wsparciem wykonują ba-danie diagnostyczne i prowadzą terapię psychologiczną. Ale nie ma co się rozwodzić nad takimi sprawami, bo nie o to głównie chodzi. Chciałbym poruszyć i skomentować przede wszystkim dwa zagadnienia. Każde z nich poja-wiło się w tekście Halmi, ale żadnemu nie poświęcono dostatecznej uwagi.

Pierwsze zagadnienie dotyczy diagnozy i jej impli-kacji. Oczywiście, jest o tym mowa w artykule Halmi, lecz wydaje się, że terminy „zaburzenia odżywiania” i „jadłowstręt psychiczny/anoreksja” często używane są niemal zamiennie. Większość twierdzeń o tym, co jest potrzebne, dobrze pasuje do omawiania anoreksji, lecz już gorzej do zaburzeń odżywiania innego typu. Nacisk na wielodyscyplinarne zespoły, w skład których wchodzą psychiatrzy, psychologowie, dietetycy, lekarze i tak dalej, jest słuszny, jeśli chodzi o postępowanie lecznicze wobec najpoważniej chorych i zagrożonych pacjentów. Takimi stanowiącymi wyzwanie przypadkami będą głównie oso-

by z rozpoznaniem jadłowstrętu psychicznego, lecz nawet w obrębie tej kategorii diagnostycznej będą one stanowiły mniejszość. Większość zaburzeń odżywiania może nale-życie zdiagnozować i leczyć odpowiednio przeszkolony klinicysta pracujący w ambulatorium lub w gabinecie prywatnym. Tę większość – przypuszczam, że byłaby ona rzędu co najmniej 90% zgłaszających się przypadków – stanowi wiele osób z anoreksją oraz przeważająca więk-szość pacjentów z bulimią oraz różnymi formami nieokre-ślonych inaczej zaburzeń odżywiania, m.in. z zespołem napadowego objadania się. Taki klinicysta musiałby mieć świadomość zagrożenia fi zycznego, a także powinien wiedzieć, gdzie ma szukać odpowiedniej specjalistycznej konsultacji w przypadku powikłań lub niepewności. Ale wymaganie, by cały wielodyscyplinarny zespół stawał twarzą w twarz ze wszystkimi pacjentami nie jest ani ko-nieczne, ani praktyczne.

Współczesna klasyfi kacja diagnostyczna zaburzeń od-żywiania jest z różnych powodów niewystarczająca, a sta-nowisko „transdiagnostyczne” pod wieloma względami ma swoje zalety [3]. Nikt jednak nie przeczy, że bardzo niska waga ciała i związane z nią powikłania mają znacze-nie praktyczne. W skład kompleksowego systemu leczenia musi wchodzić ośrodek lub zespół, który potrafi poradzić sobie z najtrudniejszymi i obciążonymi największym ryzy-kiem przypadkami. Całodobowe leczenie szpitalne powin-no być jedną z dostępnych interwencji, jednak ta niewielka część systemu klinicznej opieki zdrowotnej dla zaburzeń odżywiania nie musi dominować i można udowodnić, że w przeszłości przywiązywano do niej zbyt dużą wagę. Tym, czego często brakuje, jest dostępność odpowiednio fi nansowanych, kompetentnych i pewnych siebie koordy-natorów przypadku (case managers), potrafi ących zająć się większością osób z zaburzeniami odżywiania.

Druga kwestia, na którą nie położono nacisku w tek-ście Halmi, dotyczy organizacji lecznictwa. Jakie mają być wzajemne relacje między różnymi elementami syste-mu kompleksowej opieki zdrowotnej? Do pewnego stopnia będzie to zależało od kontekstu ekonomiczno-polityczne-go, w jakim świadczone są usługi lecznicze. Może to być tematem drażliwym, który często pomija się w wytycz-nych klinicznych [4,5]. System opieki zdrowotnej fi nanso-wany z podatków przez państwo, taki, jak National Health Service (Narodowa Służba Zdrowia) w Zjednoczonym Królestwie, na ogół miewa problemy, lecz to samo odnosi się do systemów fi nansowanych z ubezpieczeń. Co więcej,

K O M E N T A R Z E – C O M M E N T A R I E S

Diagnoza, świadczenie usług i organizacja lecznictwa

Diagnosis, provision and service organization

ROBERT PALMER

Leicester Eating Disorders Service, Leicestershire Partnership NHS Trust, Leicester, UK

13Planowanie systemu opieki zdrowotnej dla osób z zaburzeniami odżywiania na podstawie danych epidemiologicznych

istnieje pewna zbieżność między rozwojem ogromnych systemów kompleksowej opieki zdrowotnej fi nansowanych przez fi rmy ubezpieczeniowe a próbami wprowadzania koncepcji „rynku” i „wyboru” w państwowym systemie lecznictwa. Wszelkiego rodzaju ubezpieczenia od odpo-wiedzialności cywilnej (third parties) zaczynają mieć co-raz większy wpływ. Trzeba, by klinicyści zastanowili się, w jakim stopniu i przez kogo mają być fi nansowane świad-czenia zdrowotne tak, by było to korzystne dla populacji. Musimy zająć się tymi pytaniami i znaleźć odpowiedzi istotne dla praktyki klinicznej, aby ci, którzy reprezentują bardziej odległy i głównie fi nansowy punkt widzenia nie poganiali nas lub nie narzucili nam nadmiernych ograni-czeń. Oczywiście, tym, co liczy się dla pacjenta, jest łatwy dostęp do świadczeń leczniczych dobrej jakości, spójnych i zapewniających – przy minimum zamieszania i zamętu – przejście na przykład z lecznicy dziecięcej do placówki opieki zdrowotnej dla dorosłych, czy z lecznictwa stacjo-narnego do ambulatoryjnego. Organizacje pacjentów i ich rodzin powinny być ważnym sprzymierzeńcem w tych sprawach.

Zadanie polegające na zdefi niowaniu elementów skła-dowych systemu kompleksowej opieki zdrowotnej dla

osób z zaburzeniami odżywiania jest ważne i zarówno K. Halmi, jak też World Psychiatry należą się gratulacje za zmierzenie się z tym problemem. Jest to skomplikowana kwestia, dodatkowo wzbogacona o pytanie, jak te składowe można najlepiej połączyć w praktyce. Niewątpliwie istnieje na to więcej niż jeden sposób.

PIŚMIENNICTWO

1. Harris EC, Barraclough B. Excess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry 1998; 173:11-53.

2. Neilsen S, Moller-Madsen S, Isager T et al. Standardised mortality in eating disorders – a quantitative summary of previously published and new evidence. J Psychosom Res 1998; 44: 413-34.

3. Fairburn CG, Cooper Z, Shafran R. Cognitive behaviour therapy for eating disorders: a “transdiagnostic” theory and treatment. Behav Res Ther 2003; 41:509-28.

4. National Collaborating Centre for Mental Health. Eating disorders: core interventions in the treatment and management of anorexia nervo-sa, bulimia nervosa and related eating disorders. Guideline no. CG9. London: British Psychological Society and Gaskell, 2004.

5. Palmer RL, Treasure J. Providing specialized services for anorexia ne-rvosa. Br J Psychiatry 1999; 175:306-309.

-----------------------------------------------

Planowanie systemu opieki zdrowotnej dla osób z zaburzeniami odżywiania na podstawie danych epidemiologicznych

Planning an eating disorder service on the basis of epidemiological data

HANS WIJBRAND HOEK

Parnassia Bavo Psychiatric Institute, Kiwistraat 43, 2552 DH Haga, Holandia; Department of Epidemiology, Columbia University New York, NY, USA; Department of Psychiatry, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Holandia

K. Halmi przedstawia istotne elementy składowe kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywiania. Planując taki system decydenci ustalający politykę zdro-wotną muszą znać rozpowszechnienie zaburzeń odżywiania w rejonie, któremu ma służyć ów system. Wielkość systemu przeznaczonego dla zaburzeń odżywiania zależy nie tylko od wielkości rejonu, ale także od właściwości demografi cz-nych zamieszkującej go populacji. Ponieważ zaburzenia odżywiania występują głównie u młodych kobiet, ważne jest, aby dowiedzieć się, jaki pro-cent obsługiwanej populacji ogólnej stanowi ta grupa wy-sokiego ryzyka. Ważne są jednak także cechy samego rejo-nu, takie, jak stopień urbanizacji. Na przykład, w Holandii stwierdzono, że zachorowalność na żarłoczność psychiczną (bulimię) jest pięciokrotnie wyższa w miastach niż na tere-nach wiejskich [1]. Ponadto, większość danych epidemiologicznych dotyczących zaburzeń odżywiania pochodzi z badań przeprowadzonych w krajach zachodnich, zwłaszcza w Europie zachodniej, ze względu na dostępność obszer-nych systemów rejestracji danych zdrowotnych oraz sta-

tystyk populacyjnych. W przypadku zaburzeń odżywia-nia trzeba zachować szczególną ostrożność, jeśli chodzi o korzystanie z wyników badań z krajów zachodnich przy planowaniu systemu opieki zdrowotnej w krajach nie-zachodnich. Na przykład, w szeroko zakrojonych badaniach przeprowadzonych na karaibskiej wyspie Curaçao wskaźnik zachorowalności na zaburzenia odży-wiania wśród mniejszości, czyli mieszkańców rasy mie-szanej i populacji białych, był podobny jak w Stanach Zjednoczonych i Europie zachodniej, natomiast w sta-nowiącej większość populacji czarnych nie stwierdzono żadnych tego typu przypadków [2]. W meta-analizie przedstawiającej roczne wskaźniki rozpowszechnienia na 100.000 młodych kobiet w Holandii na różnych poziomach opieki zdrowotnej [3] wykazaliśmy, że dla jadłowstrętu psychicznego wskaźnik ten wynosił 370 w społeczności lokalnej: 160 na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej oraz 127 na poziomie ambulatoryjnego i stacjonarnego lecznictwa psychiatrycznego. Odpowiednie wskaźniki dla żarłoczności psychicznej wynosiły 1500, 170 i 87. Dane te potwierdzają, że tylko mniejszość chorych


z zaburzeniami odżywiania trafi a ze środowiska do systemu psychiatrycznej opieki zdrowotnej. Odnosi się to szczegól-nie do bulimii. Te niskie wskaźniki dotyczące liczby ob-jętych opieką zdrowotną osób z zaburzeniami odżywiania wynikają prawdopodobnie z odkładania leczenia na później przez pacjenta, z powodu zaprzeczania lub wstydu, oraz opóźnienia ze strony lekarzy, spowodowanego przez niedo-stateczne wykrywanie tych ciężkich zaburzeń. W środowiskowym badaniu fi ńskich bliźniaczek [4] wskaźnik całożyciowego rozpowszechnienia żarłoczno-ści psychicznej według kryteriów DSM-IV wynosił 2,3%, lecz niewiele z tych kobiet zostało zidentyfi kowanych przez system opieki zdrowotnej. Całożyciowe rozpowszechnie-nie jadłowstrętu psychicznego według kryteriów DSM-IV wynosiło 2,2% oraz aż 4,2% dla szeroko defi niowanej ano-reksji [5]. Tylko połowa przypadków anoreksji zdiagnozo-wanych w tym badaniu została wykryta w ramach systemu opieki zdrowotnej, chociaż większość z nich chorowała na anoreksję od kilku lat. Innym godnym uwagi wynikiem cytowanych badań jest wskaźnik całożyciowego rozpo-wszechnienia jadłowstrętu psychicznego wśród młodych mężczyzn, który w Finlandii na poziomie społeczności lokalnej wynosił 0,24%, czyli był znacznie wyższy niż są-dzono wcześniej [6]. Badania przeprowadzone w Holandii i Szwecji dostar-czyły szczegółowych dowodów, że wczesne wykrycie ano-reksji ma ogromne znaczenie dla pomyślnego wyniku le-czenia [7,8]. Anoreksję nadal cechuje wysoki całożyciowy wskaźnik umieralności z przyczyn zarówno naturalnych, jak i nienaturalny [9]. Umieralność młodych pacjentek z anoreksją poddawanych leczeniu w warunkach szpital-nych w Szwecji radykalnie zmalała, co jest prawdopodob-nie związane z uruchomieniem specjalistycznych placówek leczniczych [10]. Programy leczenia zaburzeń odżywiania tradycyjnie opracowuje się dla pacjentów z jadłowstrętem psychicz-nym lub żarłocznością psychiczną. W dzisiejszych cza-sach jednak większość przypadków zaburzenia odżywia-nia można zaliczyć według DSM-IV tylko do kategorii zaburzeń odżywiania nieokreślonych inaczej (ZONOI). Należą do niej częściowo zespoły anoreksji lub bulimii, a także zespół napadowego objadania się, który zapro-ponowano jako nową kategorię DSM-IV dla celów ba-dawczych [11]. W przeprowadzonym w Portugalii bada-niu środowiskowym nad zaburzeniami odżywiania, trzy czwarte młodych kobiet z jakimś zaburzeniem odżywia-nia zaklasyfi kowano jako ZONOI [12]. Nawet w opiece ambulatoryjnej osoby z ZONOI stanowią przeciętnie oko-ło 60% wszystkich przypadków [13]. Chociaż pacjentów tych charakteryzuje podobna podstawowa psychopatolo-gia poznawcza, reprezentują oni najmniej zbadaną grupę pacjentów z zaburzeniami odżywiania.

Utworzenie systemu opieki zdrowotnej dla osób z za-burzeniami odżywiania wymaga znajomości obsługiwane-go rejonu oraz epidemiologii zaburzeń odżywiania w ogó-le. Ale chyba jeszcze ważniejsze jest uświadomienie sobie, że większość osób z zaburzeniami odżywiania nigdy nie trafi a do leczenia. Przy planowaniu opieki zdrowotnej dla osób z zaburzeniami odżywiania zasadnicze znaczenie ma uwzględnienie olbrzymiej ukrytej chorobowości tych zaburzeń w populacji oraz opracowane metod pozwalają-cych się nią zająć.

PIŚMIENNICTWO

1. Van Son GE, Van Hoeken D, Bartelds AI et al. Urbanisation and the incidence of eating disorders. Br J Psychiatry 2006; 189:562-3.

2. Hoek HW, van Harten PN, Hermans KME et al. The inci-dence of anorexia nervosa on Curaçao. Am J Psychiatry 2005; 162: 748-52.

3. Hoek HW. Incidence, prevalence and mortality of anorexia nervosa and other eating disorders. Curr Opin Psychiatry 2006; 19:389-94.

4. Keski-Rahkonen A, Hoek HW, Linna MS et al. Incidence and outcomes of bulimia nervosa: a nationwide population-based study. Psychol Med 2009; 39: 823-31.

5. Keski-Rahkonen A, Hoek HW, Susser ES et al. Epidemiology and course of anorexia nervosa in the community. Am J Psychiatry 2007; 164: 1259-65.

6. Raevuori A, Hoek HW, Susser E et al. Epidemiology of an-orexia nervosa in men: a nationwide study of Finnish twins. PLoS ONE 2009; 4: e4402.

7. Van Son GE, van Hoeken D, van Furth EF et al. Course and outcome of eating disorders in a primary care-based cohort. Int J Eat Disord (in press).

8. Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H et al. Adolescent-onset anorexia nervosa: 18-year outcome. Br J Psychiatry 2009; 194: 168-74.

9. Papadopoulos FC, Ekbom A, Brandt L et al. Excess mortal-ity, causes of death and prognostic factors in anorexia ner-vosa. Br J Psychiatry 2009; 194: 10-7.

10. Lindblad F, Lindberg L, Hjern A. Improved survival in adolescent patients with anorexia nervosa: a comparison of two Swedish national cohorts of female inpatients. Am J Psychiatry 2006; 163:1433-5.

11. Bulik CM, Brownley KA, Shapiro JR. Diagnosis and mana-gement of binge eating disorder. World Psychiatry 2007; 6: 142-8.

12. Machado PP, Machado BC, Gonçalves S et al. The preva-lence of eating disorders not otherwise specifi ed. Int J Eat Disord 2007; 40: 212-7.

13. Fairburn CG, Bohn K. Eating disorder NOS (EDNOS): an example of the troublesome ‘not otherwise specifi ed’ (NOS) category in DSM-IV. Behav Res Ther 2005; 43: 691-701.

-----------------------------------------------

15System kompleksowego leczenia musi uwzględniać elementy rozwojowe, systemowe oraz współpracę pacjenta

Ze względu na brak mocnych dowodów naukowych dotyczących leczenia zaburzeń odżywiania, nieuniknione są różnice zdań co do tego, jaki powinien być najwłaściw-szy system leczenia. Przeglądowy artykuł K. Halmi, który opisuje, co składa się na taki system, jest w dużej mierze użyteczny i nie budzi kontrowersji. W swoim komentarzu skupię się na tym, co moim zdaniem zostało pominięte, niedocenione lub jest niezgodne ze współczesnymi poglą-dami lub praktyką. Po pierwsze, pominięto aspekt rozwojowy. Szczyt zacho-rowań na zaburzenia odżywiania obserwuje się między 14. a 18. rokiem życia, czyli w wieku intensywnego dojrzewania fi zycznego i psychicznego. Zaburzenia te coraz częściej wy-stępują u dzieci przed okresem pokwitania. Możliwość de-kompensacji fi zycznej jest znacznie większa u dzieci i mło-dzieży niż u dorosłych. Szczególną uwagę należy zwracać na wzrost kości (zarówno ich długości, jak i gęstości), oraz na stan narządów rozrodczych – wszystkie są zagrożone wskutek niedostatecznego odżywiania. Wskaźnik masy cia-ła (BMI) sam w sobie jest nieprzydatny, ponieważ powinien być monitorowany z uwzględnieniem wieku, w kategoriach centyli BMI dla danej grupy wiekowej [1]. Określanie kon-kretnego BMI u pacjenta poniżej 18 roku życia i na tej pod-stawie podejmowanie decyzji jest mylące. Z psychologicznego punktu widzenia kwestie rozwojo-we odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie i utrzymywaniu się zaburzeń odżywiania, a później powinny być kluczowe dla rozpoznania i leczenia. Wiąże się z tym ogromne zna-czenie perspektywy systemowej. Dzieci i dorastający miesz-kają z rodziną, chodzą do szkoły, oraz mocno angażują się w życie grupy rówieśniczej. Historia chorób w rodzinie jest znacznie mniej istotna niż postępowanie rodziców w spra-wie choroby dziecka. Rodzice zawsze powinni być włączani zarówno w planowanie leczenia, jak i jego przebieg. Faktem jest, że wiele dowodów naukowych świadczy o skuteczno-ści opartych na rodzinie metod leczenia anoreksji w wieku dorastania i że takie podejście ma kluczowe znaczenie w wy-tycznych National Institute for Clinical Excellence (NICE, Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej) w sprawie po-stępowania w tej chorobie [2]. Zespół wielodyscyplinarny, jak proponuje Halmi, stano-wi podstawę każdego programu leczenia. Halmi jednak nic nie wspomina o pielęgniarkach, które odgrywają zasadniczą rolę w leczeniu na szpitalnych oddziałach stacjonarnych, często włączone są w pracę oddziałów dziennych, przy-

chodni ambulatoryjnych oraz uczestniczą w leczeniu domo-wym. W opisywanym przez autorkę środowisku szpitalnym oraz fi zycznej strukturze placówki stacjonarnej kładzie się nacisk na „przestrzeganie zaleceń lekarskich”, z monito-rowaniem, kontrolowaniem i ograniczaniem aktywności pacjenta. Na autonomię, prywatność, komfort i prawa pa-cjenta praktycznie nie zwraca się uwagi. Nie wspomina się też o podstawowych elementach składowych leczenia czy to stacjonarnego, czy ambulatoryjnego takich jak: (a) budo-wanie sojuszu terapeutycznego; (b) umiejętność komunika-cji; (c) empatyczna eksploracja lęków, trosk i reprezentacji poznawczych pacjenta; (d) wzmacnianie motywacji – praw-dopodobieństwo przerwania leczenia jest znacznie większe w przypadku pacjenta, któremu brak motywacji [5]. Halmi twierdzi, że w szpitalnej placówce całodobowej najlepsze jest podejście poznawczo-behawioralne. Chociaż istnieją mocne dane świadczące o skuteczności terapii po-znawczo-behawioralnej w przypadkach bulimii, jednak nie ma dowodów naukowych wskazujących, że taka terapia ma jakąkolwiek wartość w odniesieniu do pacjentów z ano-reksją, którzy mają niską wagę ciała, czyli do przeważającej większości pacjentów przyjmowanych do szpitala z powo-du zaburzeń odżywiania. Jeśli chodzi o postępowanie lekarskie, nie zgadzam się z twierdzeniem Halmi, że pacjentów leczonych w warun-kach szpitalnych należy ważyć codziennie. Takie nadmierne koncentrowanie się na wadze ciała jest lustrzanym odbiciem tego, co robią nasi pacjenci i po prostu to wzmacnia [1]. W każdym razie, waga ciała nie jest trafnym wskaźnikiem dobrostanu fi zycznego, z wielu powodów: (a) wahania wagi w ciągu każdych 24 godzin wynoszą aż 1,5 kg; (b) proces ważenia jest kompletnie nierzetelny, biorąc pod uwagę za-wodność wag (sprzętu do ważenia); (c) wagę ciała łatwo zafałszować i wielu pacjentów to robi, aby uwolnić się od przymusowego karmienia; i przeciwnie, niektóre dzieci i dorastający unikają przybrania na wadze, aby ich nie wy-pisano do domu, w którym panuje przemoc; (d) to, co sta-nowi zadowalający BMI dla jednej osoby może być zbyt wysokie lub zbyt niskie dla kogoś innego, przy ogromnym zróżnicowaniu zdrowego BMI w populacji. Waga ciała/BMI powinna być tylko jedną z miar dobro-stanu fi zycznego, przy czym trzeba uznać i uwzględniać jej nierzetelność. Wagę ciała można sprawdzać regularnie, ale nigdy nie powinna być jedynym czynnikiem, od którego zale-żą decyzje co do postępowania leczniczego, oraz z całą pew-

System kompleksowego leczenia musi uwzględniać elementy rozwojowe, systemowe oraz współpracę pacjenta

A comprehensive treatment service must include developmental, systemic and collaborative components

BRYAN LASK

Great Ormond Street Hospital, University of London, UK; Regional Eating Disorders Service, Oslo University Hospital, Oslo, Norwegia; Ellern Mede Centre, Londyn, UK


nością należy unikać codziennego ważenia. Jeśli stan fi zyczny pacjenta jest bardzo niepokojący, to znacznie bardziej przydat-ne i rzetelne informacje uzyskamy obserwując podstawowe objawy czynności życiowych oraz stan elektrolitów. Halmi nie odwołuje się do fascynujących postępów w dzie-dzinie neuronauk, dzięki którym lepiej rozumiemy podłoże za-burzeń odżywiania i jego implikacje kliniczne [4-6]. Niemal na pewno pierwotne podłoże zaburzeń odżywiania ma charakter neurobiologiczny, biorąc pod uwagę zaburzenia neuroprzekaź-ników [7,8], spójne i uporczywe odchylenia od normy w bardzo specyfi cznych aspektach funkcjonowania neuropsychologicz-nego [9-13], oraz specyfi czne, zlokalizowane i utrzymujące się nieprawidłowości ujawniane dzięki neuroobrazowaniu [5, 14, 15]. Implikacje kliniczne są doniosłe i wskazują na potrzebę metod leczenia ukierunkowanych na podłoże neurobiologicz-ne zaburzeń odżywiania. Stosowanie w terapii korygowania poznawczego (cognitive remediation therapy) daje imponują-ce wyniki, nawet w przypadkach bardzo długotrwałej choroby, przynosząc poprawę objawową zarówno objawów, jak defi cy-tów poznawczych (11, 16). I wreszcie, w artykule Halmi brak wzmianki o tym, jak ważne jest uwzględnienie w takim systemie oddziału inten-sywnej pielęgnacji (high dependency unit) oraz wzmożone-go nadzoru (secure facility) dla tych osób, które z powodu zaburzeń odżywiania wymagają znacznie bardziej inten-sywnej opieki pielęgniarskiej niż zwykle, lub których za-chowanie zagraża życiu. Dostępność placówek o stopniowo malejącej intensywności opieki, począwszy od oddziałów intensywnej pielęgnacji/wzmożonego nadzoru, poprzez specjalistyczne szpitalne oddziały stacjonarne (całodobo-we) i dzienne, a skończywszy na przychodniach ambula-toryjnych i leczeniu domowym, stanowiłaby znacznie bar-dziej kompleksowy system leczenia. Prawdziwie kompleksowy system leczenia musiałby mieć do dyspozycji specjalistów w pełnym zakresie, m.in. pielęgniarki i terapeutów wyszkolonych w terapii ukierun-kowanej na wzmacnianie motywacji oraz terapii nastawio-nej na korekcję poznawczą (cognitive remediation therapy). System musiałby być wyraźnie podzielony na dwie części, jedną dla dzieci i młodzieży, z naciskiem na kwestie roz-wojowe i systemowe, oraz drugą dla dorosłych. Etos tego kompleksowego systemu musi opierać się nie tyle na prze-strzeganiu zaleceń, przymusie i monitorowaniu, ile na soju-szu terapeutycznym.

PIŚMIENNICTWO

1. Lask B, Frampton I. Anorexia nervosa – irony, misnomer and paradox. Eur Eat Disord Rev 2009; 17:165-8.

2. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Eating disor-ders: anorexia nervosa, bulimia nervosa and related eating disorders. Understanding NICE guidance: a guide for people with eating disorders, their advocates and carers, and the public. www. nice.nhs.org.

3. Geller J. Mechanism of action of process of change – helping eating disorder clients make meaningful change in their lives. Clin Child Psychol Psychiatry 2006; 11: 225-37.

4. Katzman D, Zipursky R, Lambe E et al. A longitudinal MRI study of brain changes in adolescents with anorexia nervosa. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151:793-7.

5. Lask B, Gordon I, Christie D et al. Neuroimaging in early onset anore-xia nervosa. Int J Eat Disord 2005;37:S49-51.

6. Nunn K, Frampton I, Gordon I et al. The fault, Horatio, is not in her parents but in her insula – a neuroscience theory of anorexia nervosa. Eur Eat Disord Rev 2008; 16:355-60.

7. Bailer UF, Frank GK, Henry SE et al. Exaggerated 5-HT1A but normal 5-HT2A receptor activity in individuals ill with anorexia nervosa. Biol Psychiatry 2007; 61: 1090-9.

8. Bailer UF, Frank GK, Henry SE et al. Serotonin transporter binding after recovery from eating disorders. Psychopharmacology 2007; 195: 315-24.

9. Lena SM, Fiocco AJ, Leyenaar JAK. The role of cognitive defi cits in the development of eating disorder. Neuropsychol Rev 2004; 14: 99-113.

10. Tchanturia K, Anderluh M, Morris R et al. Cognitive fl exibility in anorexia nervosa and bulimia nervosa. J Int Neuropsychol Soc 2004; 10:513-20.

11. Tchanturia K, Davies H, Campbell IC. Cognitive remediation thera-py for patients with anorexia nervosa: preliminary fi ndings. Ann Gen Psychiatry 2007; 6:1186-214.

12. Lopez C, Tchanturia K, Stahl D et al. Central coherence in eating di-sorders: a systematic review. Psychol Med 2008; 38: 1393-404.

13. Lopez C, Tchanturia K, Stahl D et al. Central coherence in women with bulimia nervosa. Int J Eat Disord 2008; 41:340-7.

14. Rastam M, Bjure J, Vestergren E et al. Regional cerebral blood fl ow in weight restored anorexia nervosa. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 239-42.

15. Uher R, Brammer M, Murphy T et al. Recovery and chronicity in anorexia nervosa: brain activity associated with differential outcomes. Biol Psychiatry 2003; 54:934-42.

16. Tchanturia K, Davies H (eds). Cognitive remediation programme for anorexia nervosa: a manual for practitioners. London: NHS Foundation Trust, 2008.

-----------------------------------------------

Psychiatrzy, otoczenie i klej

Psychiatrists, milieu and glue

JANICE RUSSELL

Eating Disorder Programs, Royal Prince Albert Hospital, Missenden Rd., Camperdown, NSW 2050, i Northside Clinic 2, Greenwich Rd., Greenwich, NSW 2065, Australia

K. Halmi jednoznacznie stwierdza w swym szczegóło-wym artykule przeglądowym, że „kapitanem zespołu wie-

lodyscyplinarnego” powinien być psychiatra – i słusznie, ponieważ można oczekiwać, że tylko psychiatra będzie miał

17Psychiatrzy, otoczenie i klej

odpowiednie przygotowanie do tej roli. Coraz trudniej jed-nak zainteresować psychiatrów, a nawet lekarzy ogólnych podjęciem się tego zadania, natomiast coraz więcej innych profesjonalistów z dziedziny ochrony zdrowia przyciągają korzystne rabaty ubezpieczeń zdrowotnych, metody lecze-nia oparte na dowodach naukowych, a nawet prawo wypisy-wania recept. Ideał Halmi może zatem stać się coraz mniej osiągalny, o ile nie zrozumiemy, dlaczego lekarze z odpo-wiednimi kwalifi kacjami unikają zaburzeń odżywiania się i nie zajmiemy się tą kwestią.

W każdym komponencie kompleksowego programu leczenia zaburzeń odżywiania potrzebne są regularne zebrania zespołu wielodyscyplinarnego i tej potrzeby nie sposób przecenić. Zebrania takie stanowią forum, które umożliwia zwiększenie spójności zespołu, formułowa-nie celów leczenia, ocenę postępów, ciągłe poszerzanie bieżącej wiedzy o każdym pacjencie, sklaryfi kowanie roli każdego z członków zespołu, a także udzielanie im wsparcia i wskazówek dotyczących wyzwań, z jaki-mi mają do czynienia. Pacjenci i ich opiekunowie rów-nież powinni mieć prawo głosu. Kiedy wyniki leczenia nie spełniają oczekiwań, co się nierzadko zdarza, złość i rozczarowanie pacjentów, ich rodzin i opiekunów może się skrupić na psychiatrach, członkach zespołu i samym programie. Może to prowadzić nie tylko do uskarżania się, niepłacenia rachunków i kwestionowania świadczo-nej opieki zdrowotnej, ale może również stać się źródłem wielkiego lęku i zniechęcenia, będąc silnym czynnikiem demobilizującym perfekcjonistycznych klinicystów. Tym obciążeniem trzeba się dzielić z innymi, lecz w końcu prowadzący leczenie, a zwłaszcza psychiatrzy kierujący zespołem, będą musieli skorzystać z własnej superwizji, wsparcia, a często terapii.

Otoczenie stanowi ważny element wśród wszystkich komponentów programu. Pełni funkcję „przytrzyma-nia”, którą najłatwiej zdefi niować w sytuacji szpitalnego leczenia stacjonarnego, lecz która działa również w pro-gramach dziennych i leczeniu ambulatoryjnym. W pierw-szych dwóch sytuacjach obejmuje to personel pielęgniar-ski, który budzi bezwarunkowy szacunek i może służyć do identyfi kowania się i modelowania [1]. Gdy pacjenci są pod opieką przychodni, kontakt z personelem administra-cyjnym oraz otoczenie fi zyczne przyczyniają się do ich pozostawania w leczeniu w okresie, kiedy zaczynają prowadzić życie na zewnątrz. Do czynników środowi-skowych podczas leczenia całodobowego lub częściowej hospitalizacji należy również wspieranie podczas posił-ków i nadzór. W naszym własnym programie leczenia stacjonarnego, ku naszemu zdziwieniu, to właśnie było najwyżej oceniane przez pacjentów, którzy twierdzili, że zwłaszcza tego brakowało im w domu [2]. Miejmy na-dzieję, że już tak nie będzie, kiedy pacjent przejdzie przez wszystkie elementy programu, które powinny obejmować pracę z jego czy jej najbliższą grupą wsparcia.

„Metoda Maudsley” polegająca na wzmacnianiu pozy-cji rodziców anorektycznych dzieci i młodszej młodzieży, jest sposobem na zapewnienie tym pacjentom właściwszego środowiska – o ile działa. Nie wszyscy rodzice stają na wy-sokości zadania, a metoda ta może być bardzo obciążają-

ca dla rodzeństwa pacjenta. Tym niemniej, liczne badania wskazują na jej skuteczność, chociaż można oczekiwać, że począwszy od około 15. roku życia stanie się ona dla pa-cjentów rozwojowo mniej odpowiednia [3]. „Nowa metoda Maudsley” [4] opiera się na coraz bardziej realistycznym za-łożeniu, iż powrót do zdrowia u starszych pacjentów może trwać znacznie dłużej, o ile rzeczywiście wyzdrowieją, a koszty dla rodziny mogą być bardzo duże. W podręczniku opartym na umiejętnościach opisuje się przy użyciu metafor zwierzęcych pożądane i niepożądane zachowania rodziny czy opiekunów, które równie dobrze odnoszą się do profe-sjonalistów z ochrony zdrowia pracujących w wielodyscy-plinarnym zespole terapeutycznym. Rodzicom i opiekunom koniecznie trzeba dopomóc nie tylko dbać o siebie, ale także współpracować z pacjentem w jego wysiłkach ukierunko-wanych na powrót do zdrowia.

Może się wydawać, że mniej chorzy pacjenci z zabu-rzeniami odżywiania tzn. ci, których zachowanie w mniej-szym stopniu wymaga ograniczania, potrafi ą wyzdrowieć przy bardzo różnorodnych podejściach terapeutycznych i w różnego typu placówkach leczniczych. Wydaje się jednak, że grupa starszych pacjentów z przewlekłym ja-dłowstrętem psychicznym szybko rośnie i stanowi coraz większe wyzwanie. Jak dotąd, farmakologiczne i endo-krynologiczne metody leczenia przyniosły stosunkowo niewielkie efekty, przyczyniając się do tego, że wskaźniki liczby wyzdrowień nie wzrosły w ciągu ostatniego dwu-dziestolecia [5]. Co więcej, pespektywy wydają się gorsze ze względu na większą liczbę nieudanych hospitalizacji, lecz wykazano, że dłuższa hospitalizacja ogranicza rolę czynników metabolicznych w utrwalaniu się utraty wagi [6]. Są to ci pacjenci, którzy często stawiają klinicystów przed dylematem, czy należy podjąć przymusowe kar-mienie i jak długo warto je stosować [7]. Pacjenci z ja-dłowstrętem psychicznym rzadko wymagają opieki palia-tywnej, jednak często bywamy w takiej sytuacji, że na-szym zdaniem tylko to możemy im zaoferować i że jest to dalekie od ideału.

„Klejem” który łączy w całość istotne elementy sys-temu leczenia często bywa lekarz ogólny, czy też lekarz pierwszego kontaktu (podstawowej opieki zdrowot-nej), którego rola w terapii zaburzeń odżywiania polega na umówieniu się na wizytę, wczesnym rozpoznaniu oraz interwencji. Ta ostatnia może się zacząć od skierowania do specjalisty dietetyka i/lub psychologa, lecz prawdo-podobnie wkrótce będzie to skierowanie do jakiegoś ele-mentu wielodyscyplinarnego programu, a następne moni-torowanie i wspieranie pacjenta po okresie stacjonarnego leczenia szpitalnego. Lekarz podstawowej opieki zdro-wotnej czy pierwszego kontaktu ma zadanie nie do pozaz-droszczenia: musi przekonać pacjentów i ich rodziców, partnerów czy opiekunów, że trzeba wrócić do jednego z elementów programu lub kontynuować w nim leczenie.

Porozumiewanie się z personelem programu wielo-dyscyplinarnego jest absolutnie konieczne, prowadzący pacjenta lekarz ogólny czy lekarz pierwszego kontaktu musi otrzymywać wystarczające informacje, wsparcie i wskazówki, jak ma pracować z tą stanowiącą niezwykłe wyzwanie grupą pacjentów i ich rodzin.


PIŚMIENNICTWO

1. Russell J, Meares R. Paradox, persecution and the double game: psy-chotherapy in anorexia nervosa. Aust N Zeal J Psychiatry 1997; 31: 691-9.

2. Russell J, Poland T, Abraham S. Milieu in the management of eating disorders. Presented at the Royal Australian an New Zealand College of Psychiatrists Congress, Christchurch, May 2004.

3. Lock J, le Grange D, Agras WS et al. Treatment manual for anorexia nervosa: a family – based approach. New York: Guilford, 2002.

4. Treasure J, Smith G, Crane A. Skills-based learning for caring for a loved one with an eating disorder. London: Routledge, 2007.

5. Steinhausen HC. The outcome of anorexia nervosa in the 20th century. Am J Psychiatry 2002; 159:1284-93.

6. Heilbronn L, Milner KL, Kriketos A et al. Metabolic dysfunction in anorexia nervosa. Obesity Res Clin Pract 1997;1:139-46.

7. Russell J. Treating anorexia nervosa. Humbling for doctors. BMJ 1995; 311:584.

-----------------------------------------------

System leczenia zaburzeń odżywiania: co oznacza kompleksowy?

Services for eating disorders: how comprehensive is comprehensive?

TIMOTHY D. BREWERTON

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Medical University of South Carolina, Charleston, S.C., USA

Tematem mego komentarza będzie: co oznacza kom-pleksowy? Poruszę kilka zagadnień, o których nie wspo-mina K. Halmi, a które moim zdaniem są ważne dla opra-cowania kompleksowego systemu lecznictwa, a także zwrócę uwagę na kilka kwestii, o których była mowa w jej artykule. Należą do nich: (a) pojawienie się w nazewnic-twie zaburzeń odżywiania nowych pojęć; (b) potrzeba oddzielenia dzieci i młodszej młodzieży od dorosłych i starszej młodzieży w placówkach leczniczych; (c) rola wcześniejszej traumy i jej związek z współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi; (d) ogromne znaczenie po-dejścia terapeutycznego opartego na rodzinie (metody Maudsley) w leczeniu dzieci i młodzieży, oraz (e) rola uzupełniających metod leczenia.

Około połowa pacjentów leczonych w klinikach zabu-rzeń odżywiania nie spełnia wszystkich kryteriów diagno-stycznych albo jadłowstrętu psychicznego, albo żarłocz-ności psychicznej, albo zespołu napadowego objadania się, najlepiej pasując do kategorii „zaburzenie odżywiania nie określone inaczej” według DSM-IV. Istnieje już nieco prac, których celem jest bardziej precyzyjne zdefi niowa-nie tej dużej podgrupy. Jednym z obiegowych mitów jest pogląd, że pacjenci z zaburzeniem odżywiania nie okre-ślonym inaczej nie są tak ciężko chorzy jak pacjenci z peł-nymi zespołami, lecz nie musi to być prawdą. Zastanówmy się nad kimś, kto wymiotuje kilka razy dziennie, lecz nie ma napadów objadania się, w odróżnieniu od osoby, która napadowo objada się i przeczyszcza2 dwa razy na tydzień. Ukuto termin „zespół przeczyszczania” (purging disor-der) na określenie osób, które przeczyszczają organizm bez napadowego objadania się – stwierdzono, że są one równie zaburzone jak pacjenci z żarłocznością psychiczną (bulimią), oraz że mają podobną do pacjentów z bulimią [1,2] chorobowość, współistniejące zaburzenia psychicz-

ne i przebieg choroby. Bewerton i in. stwierdzili, że roz-powszechnienie dowolnej formy przeczyszczania orga-nizmu w ciągu całego życia, w dużej, reprezentatywnej próbie kobiet w Stanach Zjednoczonych wynosiło 12,6% [3]. Ta grupa miała istotnie wyższe wskaźniki występo-wania w ciągu całego życia dużej depresji, nadużywania substancji psychoaktywnych, zespołu stresu pourazowe-go (PTSD) oraz doświadczeń wiktymizacyjnych, a także wyższy wskaźnik masy ciała (BMI) oraz liczby współwy-stępujących zaburzeń psychicznych.

Jednym z zagadnień, którym Halmi się nie zajmuje, jest problem prowadzenia leczenie pacjentów z zaburze-niami odżywiania w różnym wieku. Większość specjali-stów w tej dziedzinie zaleca formy leczenia dostosowane do wieku i uważa, że optymalnym rozwiązaniem jest od-dzielenie dzieci i młodszej młodzieży od dorosłych i mło-dzieży starszej podczas leczenia w stacjonarnym oddziale szpitalnym, w ośrodku stałego pobytu (residential facili-ty), oraz w warunkach częściowej hospitalizacji i oddzia-łu dziennego [4]. Ważne, aby chronić dzieci i młodzież przed wpływem starszych pacjentów, którzy niechcący mogą „nauczyć” je nowych nieprzystosowawczych za-chowań i często mają bardzo poważne, „dorosłe” proble-my do przepracowania, m.in. traumatyczne wydarzenia życiowe.

Obecnie dobrze wiadomo, że pacjenci z zaburzeniami odżywiania o symptomatologii bulimicznej mają istot-nie wyższe wskaźniki doświadczeń wiktymizacyjnych, a w konsekwencji także pełnego lub częściowego zespołu stresu pourazowego (PTSD), który z kolei jest czynnikiem pośredniczącym dla wyższych wskaźników współistnie-jących chorób [5-7]. Tacy pacjenci mogą stanowić duże wyzwanie i są nadreprezentowani na całodobowych od-działach szpitalnych. Ze względu na to placówki systemu

2 Tzn. prowokuje wymioty i/lub nadużywa środków przeczyszczających i odwadniających (przyp. tłum.)

19System leczenia zaburzeń odżywiania: co oznacza kompleksowy?

kompleksowego leczenia zaburzeń odżywiania muszą być dobrze przygotowane do diagnozowania i leczenia osób po ciężkich urazach, a także z wszelkimi zaburzeniami związanymi z traumą (5).

Halmi zauważa, że „najbardziej solidne dowody na-ukowe wskazujące na skuteczność leczenia anoreksji do-tyczą terapii rodzinnej dorastających”. Ten bardzo ważny wynik wymaga obszerniejszego omówienia. Pierwsze liczące się badanie skuteczności terapii rodzinnej w ja-dłowstręcie psychicznym wykazało przydatność tej for-my leczenia u pacjentów, którzy odzyskali utraconą wagę ciała, co stwierdzono przy wypisie ze szpitala Maudsley [8]. Po roku leczenia pacjentów, których choroba nie była przewlekła i zaczęła się przed 19. rokiem życia, terapia rodzinna okazała się bardziej skuteczna niż terapia indy-widualna. Ponadto, bardziej prowizorycznym wynikiem było stwierdzenie, że indywidualna terapia podtrzymują-ca ma większą wartość u starszych pacjentów z bardziej przewlekłym zaburzeniem. Wyniki te potwierdzono po 5 latach w badaniu katamnestycznym [9]. Od tego czasu w innych badaniach stosowano z dobrym skutkiem oparty na rodzinie model terapii Maudsley u dzieci i młodzieży z niedostateczną wagą spowodowaną jadłowstrętem psy-chicznym [10].

W niektórych kompleksowych programach włączono specyfi czne, uzupełniające formy leczenia, m.in. ukie-runkowane na duchowość, takie, jak terapia masażem, joga, medytacja i grupy 12 Kroków. W jednym z badań masaż leczniczy istotnie zmniejszył wskaźniki niezado-wolenia z własnego ciała oraz poziom kortyzolu w oso-czu u pacjentów z anoreksją [11]. Osoby z bulimią, które otrzymywały masaż, opisywały u siebie mniejsze nasile-nie depresji i lęku, a także miały istotnie lepsze wyniki w kilku podskalach Eating Disorders Inventory (inwen-tarza zaburzeń odżywiania) [12]. Inne uzupełniające for-my leczenia, jak np. joga, mogą być skuteczną metodą zwiększania samoświadomości, osobistej refl eksji, oraz zadowolenia z ciała, a także zmniejszania lęku [13, 14]. Zasady medytacji ukierunkowanej na uważność stano-wią integralną część dialektycznej terapii behawioralnej, czyli empirycznie zweryfi kowanej metody leczenia bu-limii, zespołu napadowego objadania się, oraz zaburzeń osobowości typu borderline [15-17]. W niektórych mode-lach uwzględniono takie programy 12 Kroków jak gru-py Anonimowych Żarłoków – jak wykazano, pomagają one pacjentom z zaburzeniami odżywiania [18]. Coraz więcej dowodów naukowych wskazuje, że duchowość jest ważnym, lecz niedocenianym czynnikiem w długo-falowym procesie powracania do pełnego zdrowia u osób z zaburzeniami odżywiania [19-23], i że w komplekso-wych programach leczenia dobrze byłoby te wyniki ba-dań honorować.

PIŚMIENNICTWO

1. Keel PK, Haedt A, Edler C. Purging disorder: an ominous variant of bulimia nervosa? Int J Eat Disord 2005; 38:191-9.

2. Keel PK, Wolfe BE, Liddle RA et al. Clinical features and phy-siological response to a test meal in purging disorder and bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:1058-66.

3. Brewerton TD, Dansky BS, O’Neil PM et al. Relationship betwe-en “purging disorder” and crime victimization in the National Women’s Study. Presented at the 2004 International Conference on Eating Disorders, Orlando, April 2004.

4. Gowers S, Green L. Models of service delivery. In: Jaffa T, McDermott B (eds). Eating disorders in children and adolescents. Cambridge: Cambridge University Press, 2006: 248-59.

5. Brewerton TD. Eating disorders, victimization and PTSD: prin-ciples of treatment. In: Brewerton TD (ed). Clinical handbook of eating disorders: an integrated approach. New York: Dekker, 2004: 509-45.

6. Brewerton TD. Psychological trauma and eating disorders. Rev Eat Disord 2005; 1:137-54.

7. Brewerton TD. Eating disorders, trauma and comorbidity: focus on PTSD. Eat Disord 2007; 15:285-304.

8. Russell GF, Szmukler GI, Dare C et al. An evaluation of fami-ly therapy in anorexia nervosa and bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:1047-56.

9. Eisler I, Dare C, Russell GF et al. Family and individual therapy in anorexia nervosa. A 5-year follow-up. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:1025-30.

10. Lock J, Couturier J, Agras WS. Comparison of long-term outcomes in adolescents with anorexia nervosa treated with family therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45:666-72.

11. Hart S, Field T, Hernandez-Reif M et al. Anorexia nervosa symp-toms are reduced by massage therapy. Eat Disord 2001; 9:289-99.

12. Field T, Schanberg S, Kuhn C et al. Bulimic adolescents benefi t from massage therapy. Adolescence 1998; 33:554-63.

13. Douglass L. Yoga as an intervention in the treatment of eating di-sorders: does it help? Eat Disord 2009; 17:126-39.

14. Javnbakht M, Hejazi Kenari R, Ghasemi M. Effects of yoga on depression and anxiety of women. Complement Ther Clin Pract 2009; 15:102-4.

15. Palmer RL. Birchall H. Damani S et al. A dialectical behavior the-rapy program for people with an eating disorder and borderline personality disorder – description and outcome. Int J Eat Disord 2003; 33:281-6.

16. Safer DL, Telch CF, Agras WS. Dialectical behavior therapy for bulimia nervosa. Am J Psychiatry 2001; 158:632-4.

17. Telch CF, Agras WS, Linehan MM. Dialectical behavior therapy for binge eating disorder. J Consult Clin Psychol 2001; 69: 1061-5.

18. Wasson DH, Jackson M. An analysis of the role of Overeaters Anonymous in women’s recovery from bulimia nervosa. Eat Disord 2004; 12:337-56.

19. Berrett ME, Hardman RK, O’Grady KA et al. The role of spiritu-ality in the treatment of trauma and eating disorders: recommenda-tions for clinical practice. Eat Disord 2007; 15:373-89.

20. Espindola CR, Blay SL. Anorexia nervosa treatment from the pa-tient perspective: a metasynthesis of qualitative studies. Ann Clin Psychiatry 2009; 21:38-48.

21. Marsden P, Karagianni E, Morgan JF. Spirituality and clinical care in eating disorders: a qualitative study. Int J Eat Disord 2007; 40:7-12.

22. Matusek JA, Knudson RM. Rethinking recovery from eating di-sorders: spiritual and political dimensions. Qual Health Res 2009; 19:697-707.

23. Richards PS, Berrett ME, Hardman RK et al. Comparative effi cacy of spirituality, cognitive, and emotional support groups for treating eating disorder inpatients. Eat Disord 2006; 14:401-15.

-----------------------------------------------


K. Halmi przedstawia obszerny i stymulujący przegląd istotnych elementów systemu leczenia zaburzeń odżywia-nia. Oprócz tych elementów, zgodnie z wiedzą o wpływie silnych reakcji przeciwprzeniesienia wywołanych podczas leczenia zaburzeń odżywiania na wyniki leczenia, niezwy-kle ważną częścią takiego systemu jest superwizja.

Na przykład, w grupie 225 kanadyjskich lekarzy- staży-stów specjalizujących się w psychiatrii, 28% respondentów stwierdziło, że spotkali się z negatywnymi postawami wobec pacjentów z zburzeniami odżywiania się ze strony kolegów stażystów, personelu pielęgniarskiego, lekarzy lub innych profesjonalistów z dziedziny opieki zdrowotnej [1]. W pró-bie 90 terapeutów, 31% wskazało, że nie chce leczyć pa-cjentów z zaburzeniami odżywiania [2]. Te reakcje biorą się z wielu źródeł, między innymi z historii życia i osobistych cech terapeutów i pacjentów, oraz z uruchomienia takich procesów, intrapsychicznych i interpersonalnych, jak: iden-tyfi kacja, odrzucenie, rywalizacja, testowanie identyfi kacja projekcyjna, rozszczepienie lub procesy równoległe [3]

Praca z klientami cierpiącymi na zaburzenia odżywiania wywołuje wszystkie skutki często wiązane z wypaleniem osób prowadzących leczenie, między innymi utratę napędu i motywacji, oraz wyczerpanie psychiczne, fi zyczne i emo-cjonalne. Co więcej, zajmujący się opieką zdrowotną profe-sjonaliści pracujący z pacjentami cierpiącymi na zaburzenia odżywiania opisywali zmiany swoich nawyków żywienio-wych, obrazu ciała i wyglądu, a także podwyższoną świado-mość pokarmów i zdrowia fi zycznego [4,5].

Wszyscy terapeuci zmagają się niekiedy z reakcjami emocjonalnymi, które mogą być albo twórcze, albo de-strukcyjne dla nich samych i dla ich klientów. A zatem za-sadnicze znaczenie ma forum wrażliwej superwizji, gdzie terapeuci otrzymują od „wystarczająco dobrych rodziców” wsparcie gojące ich „rany”, zaś superwizorzy posiadają sze-roki wachlarz umiejętności i cech osobistych, dzięki którym ośmielają się wkraczać w drażliwe obszary z osobami, któ-rych superwizję prowadzą [6].

Co więcej, niezwykle ważna rola środowiska terapeu-tycznego polega na tym, że działa ono jako otoczenie do-dające członkom zespołu odwagi, by wykorzystali swoje emocje związane z przeciwprzeniesieniem jako drogę pro-wadzącą w głąb, do odkrycia podłoża ich własnych emo-cji. Środowisko terapeutyczne powinno dostarczać silnie wzmacniających okazji do nowych wzorów myślenia, od-czuwania i działania, a także wyrażania i badania starych wzorów i motywów [4]. Interwencja w obrębie tego śro-dowiska musi przerwać błędne koło złych transformacji, w których spostrzegana potrzeba czułości wobec pacjenta

automatycznie wywołuje przewidywanie lęku lub bólu ze strony terapeuty. Poprzez odpowiednią interpretację po-staw i zachowań oraz leżących u ich podstaw przeniesień i przeciwprzeniesień, członkowie środowiska terapeutycz-nego mogą stworzyć otoczenie, które hamuje zjawiska ne-gatywne i oferuje zdrowsze możliwości wyrażania inten-sywnych, lecz uzasadnionych stanów emocjonalnych [7].

K. Halmi powiada, że „psychiatra powinien być ka-pitanem tego wielodyscyplinarnego zespołu”. Jeśli chodzi o lecznictwo ambulatoryjne, można argumentować, że cho-ciaż „zaburzenia odżywiania wymagają leczenia różnorod-nych stanów chorobowych”, to jednak prowadzenie takich przypadków jest dziedziną, w której najlepsze kwalifi kacje na stanowisko kapitana mają osoby z najbardziej odpowied-nimi umiejętnościami koordynacji.

Prowadzenie placówki leczniczej dla osób z zaburze-niami odżywiania wymaga radzenia sobie z narastającymi żądaniami i przeciążeniem emocjonalnym pacjentów, ich rodzin, oraz członków zespołu. Oprócz umiejętności kli-nicznych kapitan powinien zatem mieć doskonałe umie-jętności interpersonalne i funkcjonowania w relacjach z innymi, zdolność negocjowania i omawiania z odpowie-dzialnymi klinicystami planów koordynacji terapii zdolność do kontaktowania się i współdziałania z urzędami i władza-mi społeczności lokalnej, a także korzystania z superwizji, ocen i opinii kolegów, oraz procedur odreagowania psycho-logicznego zarówno w kwestiach klinicznych, jak i w spra-wach pracowników.

Umiejętności te człowiek przyswaja sobie głównie po-przez intuicję i doświadczenie, nie zaś drogą specjalnego szko-lenia zawodowego. Tym niemniej psychiatra odgrywa kluczo-wą rolę w zakresie diagnozy psychiatrycznej i farmakoterapii, oraz służy terapeutom i pacjentom jako konsultant.

W obecnym stanie rzeczy, wiele placówek leczniczych dla osób z zaburzeniami odżywiania prowadzą profesjo-naliści, którzy nie są psychiatrami. W Izraelu trzy spośród pięciu środowiskowych ośrodków leczenia zaburzeń odży-wiania prowadzą pracownicy socjalni lub inni pracownicy opieki zdrowotnej, a ich placówki cieszą się powszechnym uznaniem i znakomicie funkcjonują.

Cawley [8] omawiając szkolenie psychiatrów w XXI wieku powiada: „Kto powinien przewodzić, a kto po-dążać za przywódcą? W tego rodzaju kontekście nikt nie może wygrać. Kwestie obowiązków i odpowiedzialności są skomplikowane, lecz niewątpliwie dadzą się rozwiązać, jeśli członkowie zespołu widzą jego wspólny cel i siłę oraz zdają sobie sprawę, jak marne staną się ich wysiłki, jeśli się nie zintegrują.”

Środowisko terapeutyczne w zaburzeniach odżywiania się

The eating disorders milieu

MOIRA GOLAN

Shahaf Community Services for Eating Disorders, Tel-Hai Academic College, Upper Galilee and Hebrew University of Jerusalem, Izrael

21Terapeutyczne podejście do zaburzeń odżywiania: podłoże biologiczne

Omawianie problemu psychoterapii osób z zaburzenia-mi odżywiania przekracza zakres tego artykułu. Tym nie-mniej uważam, że pacjenci z zaburzeniami odżywiania, zwłaszcza ci, który mają trudności z samoregulacją i komu-nikacją werbalną, mogą odnieść większe korzyści przy sto-sowaniu narzędzi projekcyjnych. Nasi pacjenci często mają ograniczoną zdolność korzystania z psychoterapii werbal-nej ze względu na defi cyt w zakresie funkcji refl eksyjnej, objawy o charakterze acting-out, a także dlatego, że mogą wpaść w pułapkę konkretności symboliki ciała [9].

Co więcej, wielu pacjentów posługuje się racjonaliza-cją, a niektórzy bardzo dużo mówią, odwracając uwagę od rzeczywistego konfl iktu. Arteterapia, biofeedback i inne niewerbalne metody terapii, głównie w począt-kowych etapach leczenia mogą skuteczniej niż zwykła terapia poznawczo-behawioralna rozładować napięcie i internalizować samoregulację. Konkludując, dla unik-nięcia „drzwi obrotowych” w ambulatoryjnym leczeniu zaburzeń odżywiania melodia może być ważniejsza niż słowa. Najcenniejszym elementem programu jest to, jak klinicyści reagują i jak podchodzą do tej choroby i klien-tów (pacjentów i ich rodzin). Cała sztuka polega na tym, by zaburzenie odżywiania trzymać na krótkiej wodzy i ćwiczyć (nurture) pacjenta.

PIŚMIENNICTWO

1. Williams M, Leichner P. More training needed in eating disorders: a time cohort comparison study of Canadian psychiatry residents. Eat Disord 2006; 14:323-34.

2. Burket RC, Schramm LL. Therapists’ attitudes about treating pa-tients with eating disorders. South Med J 1995; 88:813-8.

3. Golan M, Yeruslavski A, Stein D. Managing eating disorders – Countertransference and other dynamic processes in the therapeutic milieu. Int J Child Adolesc Health (in press).

4. Shisslak CM, Gray N, Crago M. Health care professionals’ reactions to working with eating disorders patients. Int J Eat Disord 1989; 8:689-94.

5. Warren SC, Crowley ME, Olivardia R et al. Treating patients with eating disorders: an examination of treatment providers’ experien-ces. Eat Disord 2009; 17:27-45.

6. Hawkins P, Shohet R. Supervision in the helping professions. Buckingham: Open University Press, 2000.

7. Wheeler S. What shall we do with the wounded healer? The supervi-sor’s dilemma. Psychodynamic Practice 2007; 13: 245-56.

8. Cawley RH. Educating the psychiatrist of the 21st century. Br J Psychiatry 1990; 157:174-81.

9. Skarderud F. Eating one’s words, Part I: ‘Concretised metaphors’ and refl ective function in anorexia nervosa. Eur Eat Disorders Rev 2007; 15:163-74.

-----------------------------------------------

Terapeutyczne podejście do zaburzeń odżywiania: podłoże biologiczne

Therapeutic approach to eating disorders: the biological background

PALMIERO MONTELEONE, FRANCESCA BRAMBILLA

Department of Psychiatry, University of Naples SUN, Neapol, Włochy

Panuje wielka niepewność w kwestii odpowiedzi zabu-rzeń odżywiania na leczenie. Częściowo wynika to z fak-tu, że nie tylko etiologia i podłoże patogenetyczne tych zaburzeń, ale także ich klasyfi kacja, rozpowszechnienie, przebieg, współistniejące choroby i rokowanie są ciągle oceniane i defi niowane od nowa. Zaburzenia odżywiania są wyrazem patologii zarówno psychicznej, jak i fi zycznej. Każdy z tych komponentów od czasu do czasu bierze górę, a ich dominacja zmienia się także w zależności od bada-nia, skłaniając do różnych diagnoz i uzasadniając różne metody leczenia.

W dzisiejszych czasach komponent psychiczny uważany jest za podstawę zaburzeń odżywiania, natomiast komponent fi zyczny uważa się tylko za konsekwencję nieprawidłowych zachowań związanych z odżywianiem się. Jest to jednak do pewnego stopnia wątpliwe, ponieważ niektóre fi zyczne odchylenia od normy mają udział w powstawaniu pewnych aspektów psychopatologii, przyczyniając się do ich utrzy-mywania się, rokowania i odpowiedzi na leczenie.

Czynniki genetyczne, biologiczne, temperamentalne i rodzinno-społeczne uważano z kolei za pierwotne przy-

czyny powstawania zaburzeń odżywiania, lecz prawdo-podobnie mają one takie działanie tylko wtedy, gdy wy-stępują wszystkie razem jako przyczyny współistniejące [1-4]. Nasuwa to intrygujące pytania dotyczące leczenia zaburzeń odżywiania: z którymi czynnikami etiopatogene-tycznymi musimy się zmierzyć w leczeniu? Którymi po-winniśmy się zająć najpierw? Czy może powinniśmy wal-czyć z wszystkimi naraz? Niestety, w tej chwili nie mamy rozstrzygającej odpowiedzi na te pytania.

K. Halmi opisuje coś, co można dzisiaj uznać za optymalne podejście do leczenia zaburzeń odżywiania. Dlaczego wyniki tego podejścia nie są przewidywalne i nie zawsze bywają zadowalające? Jednym z powodów może być to, że nie wiemy dokładnie, jakie odchylenie od normy istnieją w mózgu pacjentów z zaburzeniami odżywiania podczas objawowych stadiów tej choroby, po wyzdrowieniu, oraz wtedy, gdy zaburzenie staje się przewlekłe. Opisano zmiany neuroprzekaźników w ośrod-kowym układzie nerwowym w małych grupach pacjen-tów, polegające na obniżeniu poziomu serotoniny, nora-drenaliny, oraz mózgowego czynnika neurotrofi cznego,


a także podwyższeniu poziomiu neuropeptydu Y i wzro-ście wydzielania endokanabinolu u pacjentów z anorek-sją, a w niektórych przypadkach – z bulimią [5-7]. Jeśli chodzi o dopaminę dane są rozbieżne, wskazują albo na obniżenie wydzielania, albo nadmierne wydzielanie tej aminy w anoreksji, oraz na obniżony lub normalny poziom jej wydzielania w bulimii [8,9]. Wszystkie te zmiany odzwierciedlają jednak średnie wartości w ba-danych grupach. Nie wiemy, czy zmiany te występują u każdego pacjenta, czy też tylko u niektórych, odpowia-dając za rokowanie zaburzeń odżywiania lub za niektóre aspekty psychopatologii charakteryzujące podgrupy pa-cjentów. Nie mamy obecne wystarczających danych, aby rozstrzygnąć tę kwestię, lecz możliwa zmienność bioche-miczna wyrażająca się różnicami między poszczególny-mi pacjentami lub zmianami w czasie przebiegu choroby, może być jedną przyczyn stosunkowo niespójnych i nie-przewidywalnych odpowiedzi na leczenie [10].

Ponadto, niektóre zmiany neuroprzekaźników utrzymują się jeszcze długo po ustąpieniu zaburzeń odżywiania i być może odpowiadają za nawroty i przewlekły charakter choro-by. Wzrost liczby receptorów 5-HT2A w anoreksji i bulimii oraz spadek liczby receptorów 5-HT1A, a także zwiększo-ne wiązanie receptorów D2/D3 w anoreksji obserwowano w określonych okolicach mózgu w rok po wyzdrowieniu; wysunięto przypuszczenie, że hiperaktywność związana z poziomem serotoniny i/lub dopaminy w o.u.n. może repre-zentować biologiczną cechę podatności na zaburzenia odży-wiania, wymagającą korekcji po to, by zapobiec pogarszaniu się stanu pacjenta i/lub nawrotom choroby [11-13]. Nie prze-prowadzono dotychczas żadnych konkretnych badań psycho-farmakologicznych, aby zweryfi kować tę hipotezę.

Jak pisze Halmi w niedawno opublikowanym artyku-le wstępnym [14]: „mało prawdopodobne, aby metoda leczenia jadłowstrętu psychicznego (a sądzimy, że także innych zaburzeń odżywiania) o przewidywalnej skutecz-ności była osiągalna, dopóki nie odszyfrujemy wzmacnia-jącego mechanizmu neurobiologicznego, podtrzymujące-go te zaburzenia”.

PIŚMIENNICTWO

1. Gillberg C, Rastman M. The etiology of anorexia nervosa. In: Hoek HW, Treasure JL, Katzman MA (eds). Neurobiology in the treatment of eating disorders. Chichester: Wiley, 1998: 127-41.

2. Palmer RL. The aetiology of bulimia nervosa. In: Hoek HW, Treasure JL, Katzman MA (eds). Neurobiology in the treatment of eating di-sorders. Chichester: Wiley, 1998: 143-59.

3. Keel PK, Klump KL, Miller KB et al. Shared transmission of eating disorders and anxiety disorders. Int J Eat Disord 2005; 38: 99-105.

4. Bulik C, Sullivan P, Tozzi F et al. Prevalence, heritability and pro-spective risk factors for anorexia nervosa. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:305-12.

5. Brambilla F, Cavagnini F, Invitti C et al. Alpha-2-adrenoceptor sen-sitivity in anorexia nervosa: GH responses to clonidine or GHRH stimulation. Biol Psychiatry 1989; 25: 256-64.

6. Kaye WH, Frank GK, Meltzer GC et al. Altered serotonin 2A re-ceptor activity in women who have recovered from bulimia nervosa. Am J Psychiatry 2001;158:1152-5.

7. Monteleone P, Castaldo E, Maj M. Neuroendocrine dysregulation of food intake in eating disorders. Regulat Peptides 2008;149:39-50.

8. Kaye WH, Frank GK, McConaha C. Altered dopamine activity after recovery from restricting-type anorexia nervosa. Neuropsy cho phar-macology 1999; 21:503-6.

9. Brambilla F, Bellodi L, Arancio C et al. Central dopaminergic func-tion in anorexia nervosa – a psychoneuroendocrine approach. Psy-cho neuroendocrinology 2001; 26:393-410.

10. Bulik CM, Brownley KA, Shapiro JR. Diagnosis and management of binge eating disorder. World Psychiatry 2007; 6: 142-8.

11. Frank GK, Bailer UF, Henry SE et al. Increased dopamine D2/D3 receptor binding after recovery from anorexia nervosa. Am J Psychiatry 2005; 58:908-12.

12. Bailer UF, Frank GK, Henry SE et al. Altered brain serotonin 5HT1A receptor binding after recovery from anorexia nervosa measured by positron emission tomography and [Carbonyll 1C] WAY-100635. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:1032-41.

13. Bailer UF, Frank GK, Henry SE et al. Exagerated 5HT1A but normal 5HT2A receptor activity in individuals ill with anorexia nervosa. Biol Psychiatry 2007; 61:1090-9.

14. Halmi KA. The perplexities of conducting randomized, double-blind, placebo-controlled treatment trials in anorexia nervosa pa-tients. Am J Psychiatry 2008; 165:1227-8.

-----------------------------------------------

Uważność (mindfulness) w leczeniu zaburzeń odżywiania

Mindfulness in the management of eating disorders

TOSHIHIKO NAGATA

Department of Neuropsychiatry, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abunoku, Osaka 545-8585, Japonia

K. Halmi przedstawia znakomite podsumowanie naj-nowszych postępów w leczeniu zaburzeń odżywiania. Nie ma wątpliwości co do przydatności ustrukturyzowanych od-działów dla osób z jadłowstrętem psychicznym (anoreksją) oraz terapii poznawczo-behawioralnej (CBT) w przypad-kach żarłoczności psychicznej (bulimii).

Strukturyzowane oddziały kliniczne wymagają wielo-dyscyplinarnego (wielowymiarowego) zespołu, w skład którego wchodzą pielęgniarki, dietetycy, psychologowie, a także pracownicy socjalni i terapeuci rodzinni. Tak do-świadczony personel można jednak zorganizować tylko w środowisku, w którym nasza specjalizacja ma wyso-

23Postępowanie w zaburzeniach odżywiania: leczenie optymalne a minimalne

ką pozycję. Nawet w szpitalach uniwersyteckich często zdarza się, że personel pielęgniarski przenoszony jest okresowo na inne oddziały, a zatem zatrzymanie dobrze wyszkolonych pielęgniarek może być trudne. Co więcej, większość placówek psychiatrycznych ma charakter ogól-ny, a uruchomienie specjalistycznego oddziału czy podod-działu może być niełatwe. Z drugiej strony, intensywnego programu ambulatoryjnego czy leczenia w ośrodku stałe-go pobytu (residential care) nie można zastąpić oddziałem strukturyzowanym: wszystkie te formy powinny być czę-ścią kompleksowego systemu lecznictwa.

Dla pacjentów, którzy przejawiają zachowania typu napadowego objadania się/przeczyszczania i utrzymują przy tym wagę ciała w granicach normy, terapia poznaw-czo-behawioralna (CBT) stała się metodą standardową. Wiele osób jednak nie reaguje na tę formę leczenia, lub przedwcześnie przerywa leczenie. Większość pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami odżywiania doświadczyła już nieudanej CBT w ciągu swojej długiej historii choro-by i nie poprawia się po krótkotrwałych rozmowach mo-tywacyjnych. Terapia transdiagnostyczna i wspomagana CBT okazały się obiecujące [1], lecz trzeba udokumen-tować, że są one bardziej skuteczne niż rutynowa CBT w zwykłych warunkach klinicznych.

Zaburzenia odżywiania powstają jako sposób ucieczki przed trudnościami, jakie mogą mieć pacjenci. W obliczu tych zagrażających życiu zaburzeń musimy być uważni [2,3], uczciwi, oraz świadomi swoich ograniczeń. Celem leczenia w oddziałach strukturyzowanych i wspomaganej CBT jest szybka zmiana zachowania lub schematów myślo-wych, lecz pacjenci chroniczni są zwykle niezmiernie mało elastyczni i zmiany następują powoli. W psychologicznym „dżudo” podczas rozmów motywacyjnych kładzie się na-

cisk raczej na wykorzystanie „momentu bezwładności” pa-cjentów w celu uzyskania zmian, niż na bezpośrednią kon-frontację z ich nieustannym dążeniem do szczupłości.

W Azji relacje między matką a córką są bliższe niż w krajach zachodnich. Chociaż podobny odsetek pacjentów z zaburzeniami odżywiania to osoby impulsywne [4], więk-szość pacjentów ma wsparcie rodziny. Wsparcie rodziny jest mieczem obosiecznym (ze względu na ryzyko nadmiernego zaangażowania oraz poddawania manipulacji), lecz istnieje możliwość, że rodzina rzeczywiście pomoże.

Leczenie zaburzeń odżywiania jest zawsze wyzwaniem. Surowe podejście jednak usztywni pacjentów.

My, psychiatrzy mający do czynienia z pacjentami cier-piącymi na zaburzenie odżywiania, nie powinniśmy z nimi postępować agresywnie, lecz raczej okazywać zrozumienie dla bolesnych przeżyć pacjenta oraz nadzieję na jego powrót do zdrowia. Ważne, aby opracować system na małą skalę, który będzie w stanie poprowadzić zaledwie jeden psychia-tra, chociaż może to być z różnych względów trudne

PIŚMIENNICTWO

1. Fairburn CG, Cooper Z, Doll HA et al. Transdiagnostic cognitive-behavioral therapy for patients with eating disorders: a two-site trial with 60-week follow-up. Am J Psychiatry 2009; 166:311-9.

2. Linehan MM, Hayes SC, Follette VM. Mindfulness and acceptance: expanding the cognitive behavioral tradition. New York: Guilford, 2004.

3. Nhat Hanh T. Zen Keys. A guide to Zen practice. Paris: Seghers, 1973.

4. Nagata T, Kawarada Y, Kiriike N et al. Multi-impulsivity of Japanese patients with eating disorders: primary and secondary impulsivity. Psychiatry Res 2000; 94: 239-50.

-----------------------------------------------

Postępowanie w zaburzeniach odżywiania: leczenie optymalne a minimalne

Management of eating disorders: optimal vs. minimum treatment

MANFRED M. FICHTER

Roseneck Hospital for Behavioral Medicine affi liated by University of Münich, D-83209 Prien, Niemcy

Jak zauważa K. Halmi, jadłowstręt psychiczny jest tym zaburzeniem psychicznym młodych ludzi, które ma najwyż-szy wskaźnik śmiertelności. Wprawdzie wskaźniki śmiertel-ności, jakie Harris i Barrowclough wskazali dla jadłowstrętu psychicznego w roku 1997 [1] są nadal prawdziwe, jednak dane, które przedstawili dla żarłoczności psychicznej oraz zespołu napadowego objadania się oparte były na zbyt ma-łej liczbie przypadków. Według późniejszych danych doty-czących większych serii przypadków, procentowy wskaźnik śmiertelności w grupie leczonych przypadków bulimii wy-nosi 2,04%, dla zespołu napadowego objadania się 2,94%, natomiast wskaźnik śmiertelności dla anoreksji wynosi 7,7% w okresie 12 lat (2-4). Czynniki przyczyniające się

do tych wysokich wskaźników umieralności, zwłaszcza ja-dłowstręcie psychicznym, to zaprzeczanie chorobie, ukry-wanie objawów oraz opór przed leczeniem. Nadal stanowią one wyzwanie dla skutecznego zaplanowania i wdrożenia kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywiania.

K. Halmi słusznie podkreśla niedostatek kontrolowa-nych badań skuteczności leczenia opartych na dowodach randomizowanych, na podstawie których moglibyśmy re-komendować określone, istotne komponenty komplekso-wego systemu leczenia zaburzeń odżywiania. Popierano podejście polegające na opiece kroczącej, które oznacza-łoby, że każdy pacjent otrzymuje minimum potrzebnego mu leczenia. Z punktu widzenia najbliższej rodziny czy


przyjaciół należałoby jednak opowiedzieć się za optymal-nymi warunkami leczenia. Wybierając opiekę kroczącą zapominano czasem, że im bardziej intensywne leczenie zastosuje się na początku, tym mniejsze jest prawdopodo-bieństwo, że przebieg choroby będzie przewlekły. Badania katamnestyczne przeprowadzone przez psychiatrów dzieci i młodzieży, którzy leczyli pacjentów z anoreksją w młod-szym wieku wykazują, że rokowanie jest znacznie lepsze w przypadkach osób leczonych wcześnie i intensywnie niż u osób leczonych przez psychiatrów w placówkach dla do-rosłych z zaburzeniami odżywiania [5]. Psychiatrzy w pla-cówkach dla dorosłych często leczą przypadki, w których zaburzenia stały się chroniczne, ponieważ osoby te nie otrzymały właściwego leczenia na czas lub odmówiły ta-kiego leczenia.

Różne kraje świata znacznie się różnią pod względem świadczeń medycznych i psychoterapeutycznych dla osób z zaburzeniami odżywiania. W niektórych krajach bardzo ogranicza się leczenie stacjonarne w warunkach szpitalnych. W wielu krajach duża część populacji nie ma (dostateczne-go) ubezpieczenia zdrowotnego. Często ilość pieniędzy wy-dawanych przez towarzystwa ubezpieczeniowe lub z budże-tu państwa na opiekę zdrowotną dla osób z zaburzeniami odżywiania jest niedostateczna, zwłaszcza w porównaniu z takimi chorobami, na rzecz których poparcie jest bardziej aktywne, jak cukrzyca, rak czy nadciśnienie. W wielu kra-jach zaburzenia odżywiania uważa się za drugoplanowe, nie mieszczące się w głównym nurcie psychiatrii.

Jednak w ciągu ubiegłych kilkudziesięciu lat w kra-jach uprzemysłowionych liczba i jakość świadczeń zdro-wotnych dla osób z zaburzeniami odżywiania poprawiła się, zaś rolę i znaczenie tych zaburzeń oraz ich leczenia w coraz większym stopniu doceniają laicy i profesjonaliści.

Powstało specjalistyczne kompleksowe lecznictwo dla pacjentów z zaburzeniami odżywiania, zwykle oferujące metody leczenia ukierunkowane na samo zaburzenie od-żywiania (lęki związane z dojrzewaniem, zniekształcenia obrazu ciała, lęk dotyczący jedzenia i przybrania na wa-dze), poradnictwo żywieniowe, trening umiejętności spo-łecznych. Często oferowane są również specjalistyczne metody leczenia ukierunkowane na zaburzenia współist-niejące takie, jak zaburzenia osobowości typu borderline (dialektyczna terapia behawioralna), depresja, lęk społecz-ny i fobie. Często dobrze rozwinięta jest sieć kontaktów i współdziałanie z lekarzami pierwszego kontaktu oraz grupami samopomocy. Dokonuje się obecnie oceny moż-liwości korzystania ze specjalistycznych programów kom-puterowych w ramach kompleksowego systemu leczenia zaburzeń odżywiania.

PIŚMIENNICTWO

1. Harris E, Barrowclough B. Suicide as an outcome for mental disorders: a meta-analysis. Br J Psychiatry 1997; 170: 205-28.

2. Fichter MM, Quadfl ieg N. Twelve-year course and outcome of buli-mia nervosa. Psychol Med 2004; 34: 1395-406.

3. Fichter MM, Quadfl ieg N, Hedlund S. Long-term course of binge eating disorder and bulimia nervosa: relevance for nosology and dia-gnostic criteria. Int J Eat Disord 2008; 41: 577-86.

4. Fichter MM, Quadfl ieg N, Hedlund S. Twelve-year course and out-come predictors of anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2006; 39: 87-100.

5. Herpertz-Dahlmann B, Mueller B, Herpertz S et al. Prospective 10-year follow-up in adolescent anorexia nervosa – course, outco-me, psychiatric comorbidity and psychosocial adaptation. J Child Psychol Psychiatry 2001; 42: 603-12.

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010; 19(1): 25–30Praca oryginalnaOriginal paper© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Jakość życia chorych na schizofrenię – 7 do 12 lat po pierwszej hospitalizacji*

Quality of life in patients with schizophrenia – 7 to 12 years after their fi rst hospitalization

ANDRZEJ CECHNICKI1, MIQUEL VALDEZ2, ŁUKASZ CICHOCKI1, ANETA KALISZ3, HUBERT KASZYŃSKI3

1. Pracownia Psychiatrii Środowiskowej Katedry Psychiatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego2. Departamento de Psiquiatria Universidad Autonoma de Nuevo Leon, Monterrey, Meksyk3. Oddział Dzienny Kliniki Psychiatrii Dorosłych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie

STRESZCZENIECel. Jakość życia osób z rozpoznaniem schizofrenii żyjących w środowisku poza szpitalnym badana jest stosunkowo rzadko. Celem

tej pracy jest ocena zmian jakości życia po dłuższym czasie trwania choroby w grupie chorych korzystających z systematycznej opieki ambulatoryjnej.

Metoda. W grupie 64 chorych z rozpoznaniem schizofrenii wg kryteriów DSM-IV leczonych od wielu lat w specjalnym programie ambulatoryjnym w Krakowie, w siódmym (K7) i dwunastym (K12) roku po pierwszej hospitalizacji porównano subiektywne i obiektywne wskaźniki jakości życia. Do oceny wykorzystano polską wersję „Kwestionariusza jakości życia” wg Lehmana.

Wyniki. Subiektywne wskaźniki jakości życia w badanym okresie okazały się względnie stabilne – jedynie ocena relacji społecznych zmieniła się (uległa poprawie) w sposób istotny (p<0,01). Równocześnie nastąpiło obniżenie ocen obiektywnych wskaźników jakości życia w zakresie: relacji społecznych (p=0,01), fi nansów (p<0,01), zdrowia (p<0,01) i religii (p<0,01)

Wnioski: Między siódmym a dwunastym rokiem od pierwszej hospitalizacji zaobserwowano u osób chorujących na schizofrenię wzrost satysfakcji z pozarodzinnych relacji społecznych przy równoczesnym obniżeniu obiektywnych wskaźników jakości życia tym zakre-sie a także w zakresie fi nansów, zdrowia i religii.

SUMMARYObjectives. Relatively little research has been done on the quality of life (QoL) of community-living people diagnosed with

schizophrenia. The aim of this study was to assess changes in the quality of life in a group of patients with a relatively long duration of the illness, receiving systematic outpatient care.

Methods. Participants were 64 patients diagnosed with schizophrenia by the DSM-IV criteria and treated for many years under a special outpatient care program in Cracow. Subjective and objective indicators of their QoL measured at seven (K7) and twelve (K12) years after their fi rst hospitalization using a Polish adaptation of the Lehman Quality of Life Interview were compared.

Results. Subjective QoL indicators turned out to be relatively stable over the period under study – a signifi cant change (improvement) was found only as regards self-estimated social relations (p<0,01). At the same time a decrease was noted in objective QoL indicators in the following spheres: social relations (p=0,01), fi nancial situation (p=0,01), health (p=0,01), and religion (p=0,01).

Conclusions. In persons suffering from schizophrenia an increase in subjective satisfaction with extrafamilial relationships was noted in the period between 7 and 12 years from their fi rst hospitalization, with a simultaneous decrease in objective QoL indicators in this sphere, as well as in these regarding their fi nancial situation, health and religion.

Słowa kluczowe: jakość życia / schizofrenia / badania prospektywneKey words: quality of life / schizophrenia / prospective study

* Praca powstała w krakowskiej „Grupie badawczej nad przebiegiem schizofrenii”

Jakość życia (JŻ) osób z rozpoznaniem schizofrenii ży-jących w środowisku pozaszpitalnym zbadano zaledwie w niewielkim stopniu a tylko nieliczne prace badawcze skupiają się na zagadnieniu dynamiki zmian jakości życia prześledzonej w czasie (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7). Większość w tej grupie badań, dotyczy analizy zmian jakości życia przed i po deinstytucjonalizacji. Uzyskane wyniki dostarczają przede wszystkim odpowiedzi na pytanie, czy istotne zmiany w warunkach obiektywnych, w tym przypadku przejście ze szpitala do środowiska, mają wpływ na ocenę subiektywną?

Przykładem tego typu analiz może być badanie przeprowa-dzone przez Barry i Crosby’ego wykorzystujące kwestiona-riusz jakości życia Lehmana [1]. Praca badawcza obejmowa-ła okres przed i po wyjściu ze szpitala. Analiza wyników wykazała, że w ciągu jednego roku, poza wzrostem satys-fakcji z sytuacji mieszkaniowej, w grupie osób poddanych dezinstytucjonalizacji nie zaszły inne istotne zmiany.

Okin i Pearshall badali jakość życia 53 pacjentów wypi-sanych ze szpitala w wyniku procesu dezinstytucjonalizacji w trzech punktach czasowych: miesiąc przed wypisem, po

26 Andrzej Cechnicki, Miquel Valdez, Łukasz Cichocki, Aneta Kalisz, Hubert Kaszyński

trzech i po jedenastu latach od tego zdarzenia [2]. Pacjenci zostali skierowani do dobrego, pod względem opieki pro-fesjonalnej, programu leczenia środowiskowego. Chociaż wykazano, że w porównaniu z życiem szpitalnym w śro-dowisku występowała poprawa satysfakcji z życia, to nie stwierdzono dalszych zmian jakości życia po 3 i 11 latach od wypisu ze szpitala

W innym badaniu, niedotyczącym już procesu dezinsty-tucjonalizacji, zmierzono subiektywną jakość życia w trak-cie hospitalizacji i po upływie jednego roku, w warunkach ambulatoryjnych. Grupa badawcza z Instytutu Zdrowia Psychicznego z Missouri zbadała grupę 156 pacjentów spełniających powyższe warunki [3]. Analiza uzyskanych rezultatów wykazała istotny wzrost satysfakcji ogólnej i w sześciu szczegółowych obszarach: mieszkanie, relacje z przyjaciółmi, relacje z innymi ludźmi, świadczenia zdro-wotne i sytuacja ekonomiczna.

Badania prospektywne nad jakością życia, które nie skupiają się na wpływie zmian formy leczenia i miejsca zamieszkania, obejmują przeważnie krótki okres katamne-styczny. Do tej kategorii zalicza się badanie nad jakością życia przeprowadzone w ramach Iowa Longitudinal Study of Recent Onset Psychoses [4]. Zbadano 50 osób z rozpo-znaniem schizofrenii według kryteriów DSM-III-R w trakcie pierwszej hospitalizacji i po upływie dwóch lat od tego zda-rzenia. Wyniki wskazują na pogorszenie jakości życia bada-nych w ciągu dwóch lat od pierwszej hospitalizacji. Wyniki te muszą być traktowane z ostrożnością, bowiem dokonu-jąc porównania ocen jakości życia w wymienionych dwóch punktach czasowych nie przeprowadzono analizy statystycz-nej. Wniosek o pogorszeniu się jakości życia został wycią-gnięty na podstawie dwóch ogólnych kryteriów: poważnego obniżenia ogólnego poziomu adaptacji społecznej i wyniku skali GAS (<40 pkt), przy czym, według autorów, 50% ba-danych spełniało te kryteria. Ponadto, metoda i narzędzia do oceny wskaźników jakości życia wybrane przez badaczy dostarczyły informacji tylko o obiektywnym obszarach jak: zatrudnienie, dochód, relacje rodzinne i społeczne, umie-jętności prowadzenia domu, zajęcia w wolnym czasie, bez uwzględnienia subiektywnego aspektu jakości życia.

Badanie prospektywne obejmujące hospitalizowanychpacjentów z przewlekłą schizofrenią przeprowadzili Meltzera i wsp. z Uniwersytetu z Cleveland [5]. Celem była analiza wpływu sześciomiesięcznego leczenia klozapiną na jakość życia. W grupie 38 pacjentów uznanych wczesniej za „opornych” na działanie neuroleptyków klasycznych ocena jakości życia wykazała znaczny wzrost (prawie 60%) w sto-sunku do pierwotnego pomiaru. W interpretacji autorów le-czenie klozapiną było powiązane ze wzrostem oceny jakości życia. Badanie to jest reprezentatywne dla takiego kierunku wnioskowania, w którym badacze łączą poprawę jakości ży-cia osób chorujących na schizofrenię z wpływem regularnie przyjmowanego, konkretnego leku przez względnie krótki okres czasu. Długi okres badania longitudinalnego zawiera praca Tempiera, Mercier, Leouffre i Carona [6]. Ta grupa badaczy z Montrealu zbadała subiektywną jakość życia u 53 osób przewlekle chorujących psychicznie, w tej grupie u 63% z diagnozą schizofrenii, leczonych w środowisku po-zaszpitalnym w dwóch miastach prowincji Quebec. Średnia

wieku badanych oscylowała wokół późnych lat 5. dekady życia (40-49), co jest o tyle istotne, że w tym okresie życia chorzy na schizofrenię zaczynają lepiej oceniać swoją sa-tysfakcję z życia. Pacjenci badani przez zespół z Montrealu, po wypisaniu ze szpitala, brali udział w programie oparcia środowiskowego, w ramach którego funkcjonowały przy-chodnia psychiatryczna, kilka domów opieki, mieszkania chronione, halfway house i hostel. Oferowano również pro-gram rehabilitacji zawodowej a zespół nieprofesjonalnych opiekunów zajmował się treningiem zarządzania budżetem, zażywania leków i podstawowej higieny. Porównano su-biektywną jakość życia po upływie roku i następnie sied-miu lat od tej zmiany. Brak istotnych zmian w wyrażanej przez pacjentów satysfakcji autorzy tłumaczą stabilnością ich warunków życiowych. Warto zwrócić uwagę na ob-serwację, że w miarę upływu czasu pacjenci w większym stopniu korzystali ze świadczeń dostępnych w programie. Autorzy wysuwają hipotezę, że wiąże się to z niskim funk-cjonowaniem społecznym lub procesem starzenia się. W ich opinii szeroka baza świadczeń zdrowotnych i socjalnych być może odgrywała istotną rolę w utrzymywaniu poziomu jakości życia badanych. Warto zwrócić również uwagę, że pod tą opinią kryje się oczekiwanie, że naturalny przebieg schizofrenii pogarsza jakość życia.

Inna grupa badaczy analizując wskaźniki jakości ży-cia u osób z rozpoznaniem schizofrenii podziela opinię, iż największe istotne zmiany w satysfakcji z życia zachodzą w okresie przejścia ze szpitala do środowiska, a następnie pojawia się okres stabilizacji [2, 7].

CEL BADANIA I METODA

Celem tej pracy jest ocena zmiany jakości życia w grupie osób z rozpoznaniem schizofrenii (wg kryteriów DSM-IV), le-czonych w ambulatoryjnym programie w Krakowie. Dokonano oceny jakości życia w dwu punktach czasu, a następnie porów-nano zmiany w zakresie różnych wskaźników jakości życia pomiędzy siódmym a dwunastym rokiem od pierwszej hospi-talizacji. Sformułowano trzy szczegółowe pytania badawcze.– Czy są istotne różnice w zakresie obiektywnych wskaź-

ników różnych aspektów JŻ pomiędzy siódmym a dwu-nastym rokiem od pierwszej hospitalizacji?

– Czy są istotne różnice zakresie subiektywnych wskaźni-ków różnych aspektów JŻ pomiędzy siódmym a dwuna-stym rokiem od pierwszej hospitalizacji?

– Czy jest istotna różnica ogólnego zadowolenia z JŻ po-między siódmym a dwunastym rokiem od pierwszej ho-spitalizacji?

METODA

Po dwunastu latach od pierwszej hospitalizacji psychia-trycznej zbadano klinicznie 64 osoby z 66 osobowej grupy, która badano już wcześniej, siedem lat od pierwszej hospi-talizacji. Ogólne funkcjonowanie oceniano przy pomocy skali GAS (Global Assessment of Functioning z DSM-III) a nasilenie objawów przy użyciu skali BPRS-LA (Brief

27Jakość życia chorych na schizofrenię – 7 do 12 lat po pierwszej hospitalizacji

Psychiatric Rating Scale w poszerzonej wersji opracowanej na Uniwersytecie w Los Angeles). W obu punktach pomiaru wypełniano również specjalną kartę katamnestyczną.

Opis subiektywnych i obiektywnych wskaźników ja-kości życia osób chorujących na schizofrenię na początku pięcioletniej obserwacji prospektywnej, jak również analizę samego konstruktu jakości życia z oceną jego wewnętrz-nych korelacji i czynników wyjaśniających przedstawiono we wcześniejszych publikacjach [8, 9]. Do oceny JŻ wy-korzystano polską wersję „Kwestionariusza jakości życia” Lehmana [10]. Części dotyczące każdej z dziedzin życia są skonstruowane w ten sposób, że najpierw zbierane są in-formacje na temat obiektywnych wskaźników jakości ży-cia, a następnie – na temat subiektywnej oceny respondenta w odpowiednim zakresie. Uzyskane obiektywne i subiek-tywne wskaźniki jakości życia w badanych aspektach są podstawą modelu oceny jakości życia. Wszystkie subiek-tywne wskaźniki jakości życia są uzyskiwane na podstawie 7-stopniowej skali zadowolenia. Obiektywne wskaźniki do-tyczą z jednej strony oceny funkcjonowania (np. częstości kontaktów społecznych lub działań w ciągu dnia), z drugiej zaś dostępności źródeł lub możliwości ich wykorzystania przez respondenta (np. zasobów fi nansowych lub opieki).

Ogólne zadowolenie z życia mierzono jako średnią sumy pierwszego i ostatniego punktu kwestionariusza. Badacze klasyfi kowali odpowiedzi w skali likertowskiej (1-7). Wymiar obiektywny był kształtowany przez sumę pytań a subiektywny przez sumę subiektywnych skal w każdym obszarze. Różnicę pomiędzy ogólnym i poszczególnymi zakresami subiektywnej i obiektywnej JŻ w dwu punktach pomiarowych oceniono wykorzystując testy McNemara, Wilcoxona lub Studenta.

BADANE OSOBY

Charakterystykę 64 osób badanych po siedmiu (K-7) i po dwunastu (K-12) latach od pierwszej hospitalizacji poddano analizie statystycznej (tabl.1).

Proporcja kobiety w badanej grupie (38, tj. 58%) nie różniła się istotnie od proporcji mężczyzn (p=0,31). Średni wiek w chwili rozpoczęcia badania wynosił 34 lata. W ba-daniu po siedmiu latach od pierwszej hospitalizacji 44% badanych pozostawało w związku małżeńskim, 35% było zatrudnionych, 63% korzystało z renty. Odsetki te nie ule-gły w okresie 5 lat istotnej zmianie. Nie uległo też istotnej zmianie otoczenie badanych – znaczna większość mieszka-ła w obu punktach pomiaru wraz z rodziną (94% i 89%).

Stan psychiczny w chwili rozpoczęcia badania (K7), oceniano za pomocą BPRS-LA utrzymywał się na pozio-mie pomiędzy oceną „objawy nie występują” a „objawy bardzo słabo nasilone”. Po pięciu latach wyniki zarówno w ocenie sumarycznej, jak i na podskali objawów pozy-tywnych wskazały na istotne pogorszenie w stosunku do poprzedniego pomiaru. Wyniki podskal objawów ne-gatywnych i depresyjnych okazały się stabilne. Średnia liczba rehospitalizacji po siedmiu latch od pierwszej ho-spitalizacji wynosiła 1,56, natomiast po dwunastu wzrosła do 2,57. Średni łączny czas trwania rehospitalizacji wzrósł między siódmym a dwunastym rokiem od pierwszej ho-spitalizacji z 13,7 do 21,2. Warto podkreślić jednak, że procent czasu spędzonego w szpitalu w stosunku do całego okresu katamnezy utrzymał się na stałym poziomie (3,8% i 3,3%), co jest zgodne z wynikami uzyskanymi w innych badaniach skuteczności leczenia w trybie ambulatoryjnym [2] (Okin i Pearshall, 1993) i może być uważane za jeden ze

Tabela 1. Charakterystyka demografi czno-społeczna i kliniczna grupy chorych (n=64) badanej po siedmiu i dwunastu latach od pierwszej hospitalizacji. Table 1. Socio-demographic and clinical characteristics of patients (n=64) examined at seven and twelve years from their fi rst hospitalization.

Opis grupy Po siedmiu latachK-7

Po dwunastu latachK-12 Poziom istotności

Charakterystyka demografi czno-społecznaPłeć (kobiety) 58% 58% naWiek (średnia±SD) 34±6 39±6 naMałżeństwa 44% 48% nsPraca 35% 34% nsRenta 63% 69% nsZamieszkanie:– z rodziną generacyjną 47% 41%– z rodziną prokreacyjną 47% 51% ns– samodzielnie 4,5% 8%– inne 1,5%

Charakterystyka klinicznaSkala BPRS sumarycznie (średnia±SD) 1,40 ± 0,43 1,58 ± 0,42 p <0,011

Objawy pozytywne wg BPRS (średnia±SD) 1,42 ± 0,67 1,53 ± 0,60 p=0,021

Objawy negatywne wg BPRS (średnia±SD) 1,48 ± 0,66 1,63 ± 0,68 nsObjawy depresyjne wg BPRS (średnia±SD) 1,20 ± 0,52 1,29 ± 0,52 nsLiczba rehospitalizacji (średnia±SD) 1,56 ± 1,92 2,57 ± 2,68 p<0,0011

Łączny czas rehospitalizacji (średnia w tyg. i % czasu trwania choroby)

13,7 tyg. 3,8%

21,2 tyg.3,3%

p<0,0011

nsSkala GAS (średnia±SD) 55 pkt, ± 12,81 63 pkt, ± 15,88 p < 0,012

1 Test Wilcoxona, 2 Test Studenta ns – nieistotne; na – nie dotyczy SD – odchylenie standardowe


wskaźników skuteczności krakowskiego programu lecze-nia osób chorujących na schizofrenię i ich rodzin. Poprawił się poziom ogólnego funkcjonowania – średni wynik skali GAS wzrósł istotnie między siódmym a dwunastym ro-kiem od pierwszej hospitalizacji z55 do 63 (p<0,01).

WYNIKI

Różnice w przeżywaniu satysfakcji w poszczególnych aspektach życia, ogólnego zadowolenia. jak również war-tości obiektywnych wskaźników mierzono zmianami śred-nich wartości wyników uzyskanych w dwóch punktach cza-sowych za pomocą kwestionariusza Lehmana (tabl. 2, 3).

Wskaźniki subiektywne. Zmiany średnich wartości wska-zują, że ogólne zadowolenie otrzymało jedną z najniższych ocen w porównaniu ze szczegółowymi obszarami subiek-tywnymi i nie różniło się istotnie w obu pomiarach (4,0-4,1; p=0,43). Satysfakcja z sytuacji mieszkaniowej uzyskała w obu pomiarach oceny najwyższe i nie różniące się istotnie (>4,9; p=0,69), a subiektywna ocena sytuacji fi nansowej od-czuwana była jako najsłabsza i również stała (3,6; p=0,92).

Tabela 2. Zmiany subiektywnej jakości życia i ogólnego zadowolenia pomię-dzy siódmym a dwunastym rokiem po pierwszej hospitalizacji.

Table 2. Changes in the subjective quality of life and general satisfaction level in the period between 7 and 12 years after the fi rst hospitali-zation.

Subiektywnajakość życia

Czas badania(średnia±SD) Test Studenta

po 7 latach

po 12 latach t p

Mieszkanie 5,0 ± 0,8 4,9 ± 0,9 -0,40 nsCzas wolny 4,3 ± 1,1 4,4 ± 0,9 0,75 nsRodzina 4,6 ± 1,3 4,8 ± 1,2 1,01 nsRelacje społeczne 4,0 ± 1,7 4,7 ± 0,8 2,73 < 0,01Finanse 3,6 ± 1,2 3,6 ± 1,3 -0,10 nsPraca 4,5 ± 0,6 4,6 ± 1,1 0,08 nsBezpieczeństwo 4,4 ± 1,1 4,3 ± 1,0 -0,73 nsZdrowie 4,6 ± 0,9 4,6 ± 0,8 -0,02 nsReligia 4,8 ± 1,3 4,8 ± 1,1 -0,10 nsOgólne zadowolenie 4,0 ± 1,4 4,1 ± 1,3 -0,79 nsns - nieistotne; na – nie dotyczy SD – odchylenie standardowe

Wskaźniki subiektywne JŻ w badanym okresie są więc względnie stabilne, a różnice w badanych obszarach okaza-ły się najczęściej nieistotne. Jedyny obszar, w którym su-biektywna ocena zmieniła się w sposób istotny (na korzyść) są relacje społeczne (od 4,0 do 4,7; p<0.01). Dwanaście lat od pierwszej hospitalizacji pacjenci wyrażali większą satys-fakcję z relacji społecznych w porównaniu z okresem po siedmiu latach.

Wskaźniki obiektywne. Dwanaście lat od pierwszej ho-spitalizacji, obserwuje się względną stabilizację średnich wartości obiektywnych wskaźników JŻ pod względem sy-tuacji mieszkaniowej, sposobu spędzania czasu wolnego i liczby porównywanych działań, a także: częstotliwości kontaktów z rodziną, ilości godzin pracy w ciągu tygodnia i poczucia bezpieczeństwa, a szczególnie niebycia ofi arą przestępstwa (tabl. 3).

Istotne pogorszenie średnich wartości wskaźników obiektywnej jakości życia zaobserwowano w czterech za-kresach: kontakty społeczne oceniane na podstawie licz-by pozarodzinnych relacji społecznych (p=0,01), sytuacja fi nansowa oceniana za pomocą wskaźnika dochodu mie-sięcznego, obliczonego jako iloraz średniej pensji krajowej przez dochód badanego (p<0,01), ogólna ocena zdrowia i jej wpływu na ilość wykonywanej pracy lub ograniczenie innych czynności (p<0,01) oraz w praktyki religijne oce-niane poprzez deklaracje uczestnictwa w nabożeństwach (p<0,01). Aspekt praktykowania religii wprowadzony do kwestionariusza Lehmana jako odrębny wymiar w adaptacji niemieckiej dokonanej przez Lauera, okazał się dla naszych respondentów bardzo ważny [8, 9].

DYSKUSJA

W krakowskim badaniu jakości życia osoby chorujące na schizofrenię i leczone w programie środowiskowym nie różnią się istotnie w okresie pomiędzy siódmym a dwuna-stym rokiem po pierwszej hospitalizacji zarówno w ocenach ogólnego zadowolenia, jak też większości obszarów su-biektywnych Wyjątkiem, również w porównaniu do innych badań, jest zwiększona satysfakcja z relacji społecznych. Fakt niezmienności ocen subiektywnych opisywano już w literaturze [6, 3] i zaproponowano różne hipotezy dla jej

Tabela 3. Zmiany obiektywnych wskaźników jakości życia między 7 a 12 rokiem po pierwszej hospitalizacji (mediany).Table 3. Changes in the objective quality of life indicators between 7 and 12 years after the fi rst hospitalization (median scores).

Wskaźniki obiektywneCzas

mediana (rozpiętość) Test

po 7 latach po 12 latach z pKomfort mieszkaniowy 9 (3-10) 10 (1-10) -1,01 ns¹Liczba aktywności w czasie wolnym 8 (4-13) 8 (0-13) -0,33 ns¹Częstotliwość kontaktów z rodziną 6 (1- 6) 6 (1-6) -0,88 ns¹Częstotliwość kontaktów z przyjaciółmi 6 (2-10) 6,50 (4-10) -2,43 0,01¹Dochód miesięczny³ 2,55 (0,8-15) 2,15 (0,7-13) -5,38 <0,01¹Tygodniowa ilość godzin pracy 40 (9-60) 40 (15-60) -1,10 ns¹Bycie ofi arą przestępstwa 15,60% 12,50% - ns²Zdrowie 76,5(61-97) 90,5 (57-113) -5,75 <0,01¹Uczestnictwo w nabożeństwach 5 (0-6) 3 (0-6) -4,99 <0,01¹¹ Test znaków rangowanych Wilcoxona ² Test Mc Nemara ns – nieistotne ³ Wskaźnik: średnia pensja krajowa/dochód badanego

29Jakość życia chorych na schizofrenię – 7 do 12 lat po pierwszej hospitalizacji

wytłumaczenia. Tempier i wsp. w prospektywnym badaniu subiektywnej jakości życia u 60 chronicznych pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii usiłującym uchwycić zmiany ocen subiektywnej jakości życia, nie znajdowali w siedmio-letnim okresie objętym badaniem różnic ani w zakresie ogól-nym, ani w żadnym aspekcie szczegółowym. Wnioskowali, że zaobserwowaną stałość ocen zawdzięcza się szerokiemu programowi środowiskowemu opartemu na świadczeniu różnorodnych usług wspierających, co odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu jakości życia pacjentów [6].

Brak zmian w ocenach subiektywnych grupy badanej może także wynikać z takich przyczyn wymienianych przez innych badaczy [3], jak: (1) obiektywne warunki ba-danych pozostawały stabilne w okresie objętym badaniem, (2) terapia ambulatoryjna pacjentów z rozpoznaniem schi-zofrenii wpływa na stabilność subiektywnych ocen, (3) su-biektywną jakość życia należy rozumieć raczej jako stabil-ną cechę osobowości (taką jak np. samoocena, optymizm lub chęć zmiany), niż ulotny subiektywny stan. Chociaż opinia ta podzielana jest również przez innych autorów [2, 3, 11, 13] to wskazane byłyby takie badania jakości ży-cia, które mogłyby ją potwierdzić w różnych kontekstach. Lehman uważa, iż subiektywna jakość życia jest stabilną samooceną warunków życiowych, na którą oddziałują oczekiwania, wczesne doświadczenia i spostrzeganie wa-runków obecnych. Wyniki pomiarów subiektywnej jako-ści życia nie powinny więc ulegać wyraźnym zmianom w krótkich okresach, z wyjątkiem tych sytuacji, w których w warunkach obiektywnych zachodzą wielkie zmiany [12]. Podobnie Cheng jest zdania, że jeżeli na początku badania nie mamy do czynienia z grupą charakteryzującą się skraj-nie niekorzystnymi warunkami obiektywnymi, to mało prawdopodobne będzie, że oceny subiektywnych dziedzin JŻ będą dobrymi wskaźnikami skuteczności programów terapeutycznych [13].

W obszarze obiektywnym komfort mieszkaniowy, liczba zajęć w czasie wolnym, częstotliwość kontaktów z własną ro-dziną i tygodniowa liczba godzin pracy okazały się stabilne. Jednak częstotliwość kontaktów pozarodzinnych, zwłaszcza z przyjaciółmi, istotnie się obniżyły. Wyniki te są zgodne z in-nymi badaniami, w których dowodzono, że sieć społeczna pacjentów psychotycznych w miarę upływu czasu redukuje się [14], prawdopodobnie z powodu asymetrii i braku wza-jemności pomiędzy chorymi a innymi osobami [15].

Wzrost satysfakcji z relacji społecznych przy równo-czesnym spadku częstotliwości kontaktów z przyjaciółmi w okresie objętym badaniem można tłumaczyć tym, że kontakty owe stały się jakościowo lepsze. Jednak jedynie badania nad jakością sieci społecznej tej grupy mogłyby po-twierdzić taki wniosek. Są to więc wyniki niespójne z tezą Phillips, która uważa, że jest to proces wzajemny, w któ-rym mniejsza sieć społeczna wywiera niekorzystny wpływ na satysfakcję, a mało satysfakcjonujące relacje społecznye oddziałują negatywnie na częstotliwość kontaktów społecz-nych [16]. Podobny wynik potwierdzający znaczenie rela-cji społecznych w ocenie jakości życia uzyskali Cechnicki i Wojciechowska [17] stwierdzając, że zarówno subiektyw-na, jak i obiektywna jakość życia oceniana w siedem lat od pierwszej hospitalizacji wykazuje w zależność od sieci spo-

łecznej, jej zakresu i ilości oparcia wyrażanego zwłaszcza przez jeden wskaźnik „kontakty społeczne”.

Badani, zarówno 7 jak i 12 lat po pierwszej hospita-lizacji, żyją w bezpiecznych warunkach nieulegających większym zmianom. Stopień wiktymizacji w badanej gru-pie, w porównaniu z innymi badaniami [18], utrzymuje się na niskim poziomie, w obu punktach pomiarowych. Brak zmian w tym obszarze może być wyjaśniony tym, że badani nie przejawiają znanych predyktorów podatności na wikty-mizację, takich jak uzależnienie od narkotyków i niestabilne warunki mieszkaniowe [19].

Pogorszenie oceny zdrowia w ostatnich pięciu latach może wynikać z wcześniej rozpoczynającego się procesu starzenia, skutków ubocznych przyjmowanych leków, jak również z takich czynników uznanych za ryzykowne dla zdrowia, jak np. palenie papierosów, czy wreszcie z braku aktywności prozdrowotnej (np. uprawiania sportu lub re-gularnych ćwiczeń fi zycznych). W chwili rozpoczynania prospektywnej obserwacji Cechnicki wskazał, że pacjenci przeważnie spędzają wolny czas w sposób nie wymagający aktywności fi zycznej, np. oglądając telewizję (92%), słu-chając radia (82%) i czytając prasę (80%) [8]. Jednak po-twierdzenie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy wymienionymi powyżej zachowaniami a pogorszającą się, w miarę upływu czasu, oceną własnego zdrowia wymaga porównania z populacją ogólną, co jednak wykraczało poza cele tego opracowania. Hipotezę tę należałoby weryfi kować w dalszych badaniach.

Wyraźny okazał się w badanej grupie spadek uczestnic-twie w praktykach religijnych (nabożeństwach), mimo utrzy-mującego się wysokiego poziomu satysfakcji z życia religij-nego. Prawdopodobnie część badanych spostrzega praktyki religijne jako mniej pomocne lub dająca mniej oczekiwanego oparcia, a ich religijność staje się bardziej osobista.

WNIOSKI

1. Pomiędzy siódmym a dwunastym rokiem od pierwszej hospitalizacji zaobserwowano u osób chorujących na schizofrenię wzrost satysfakcji z pozarodzinnych relacji społecznych przy utrzymującej się stabilności ocen in-nych subiektywnych wskaźników jakości życia.

2. W tym samym okresie zaobserwowano istotne obniżenie obiektywnych wskaźników jakości życia w zakresie relacji społecznych, fi nansów, zdrowia i praktykowania religii.

PIŚMIENNICTWO

1. Barry MM, Crosby C. Quality of life as an evaluative measure in asses-sing the impact of community care on people with long-term psychiatric disorders. The British Journal of Psychiatry. 1996, 168: 210-216.

2. Okin RL, Pearsall D. Patients’ Perceptions of Their Quality of Life 11 Years After Discharge From a State Hospital. Hosp Community Psychiatry. 1993, 44: 236-240.

3. Evenson R C, Vieweg B W. Using a quality of life measure to investi-gate outcome in outpatient treatment of severely impaired psychiatric clients. Comprehensive psychiatry. 1998, 39, (2): 57-62.


4. Beng-Choon Ho, Nopoulos P, Flaum M, Arndt S, Andreasen NC. Two-Year Outcome in First-Episode Schizophrenia: Predictive Value of Symptoms for Quality of Life. Am.J.Pscychiatry. 1998, 155: 1196-1201.

5. Meltzer HY, Burnett S, Bastani B, Ramirez LF. Effects of Six Months of Clozapine Treatment on the Quality of Life of Chronic Schizophrenic Patients. Hospital and Community Psychiatry. 1990, 41 (8).

6. Tempier R, Mercier C, Leouffre P, Caron J. Quality of life and social integration of severely ill patients: a longitudinal study. Journal of psy-chiatry & neuroscience.1997, 22 (4): 249-55.

7. Pinnkey AA, Gerber GJ, Lafave HG. Quality of life after psychiatric rehabilitation: the clients’perspective. Acta Psychiatr. Skand. 1991, 83: 89-91.

8. Cechnicki A. The quality of life of schizofrenic patients. Part one – re-search results the psychosocial treatment programme. W: Archives of Psychiatry and Psychotherapy. 2003, 5 (1): 45-57.

9. Cechnicki A. Jakość życia osób chorych na schizofrenię. Część II – konstrukt, wewnętrzne zależności i czynniki wyjaśniające. W: Psy cho-terapia. 2001, 2 (117): 19-29.

10. Lehman AF. Quality of Life Interview. Core Version Manual. 1991.11. Lehman AF. Developing an outcomes-oriented approach for the treat-

ment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999, 60, suppl 19: 30-35.

12. Lehman AF. The Well-being of Chronic Mental Patients. Arch Gen Psychiatry. 1983, 40.

13. Cheng S-T. Subjective quality of life in the planning and evaluation of programs. Evaluation and Program Planning Journal. 1988, 11 (2): 123-134.

14. Westermeyer J, Pattison ME. Social Networks and Mental Illness in a Peasant Society. Schizophr Bull. 1981, 7: 125-134.

15. Pattison ME, M Pattison BA. Analysis of a Schizophrenic Psychosocial Network. Schizophrenia Bulletin. 1981, 7 (1): 135-143.

16. Philips SL. Network Characteristics Related to the Well-Being of Normals: A Comparative Base. Schizophr. Bull. 1981, 7 (1): 117-124.

17. Cechnicki A, Wojciechowska A, Valdez M. Sieć społeczna a jakość życia osób chorujących na schizofrenię w siedem lat od pierwszej ho-spitalizacji, w: Psychiatria Polska. Kraków 2007, t XLI 4: 527-537.

18. Lehman AF, Possidente S, Hawker F. The quality of life of chronic in a state hospital and in community residences. Hosp. Comm. Psychiatry. 1986, 37: 901-907.

19. Hiday VA, Schwarz M S, Swanson J W, Borum R, Wagner H R. Criminal victimization of persons with severe mental illness. Psy chia-tric Services. 1999, 50 (1): 62- 68.

Wpłynęło: 22.06.2009. Zrecenzowano: 01.07.2009. Przyjęto: 04.11.2009.

Adres do korespondencji: Dr Andrzej Cechnicki, Pracownia Psychiatrii Społecznej CM UJ, Pl. Sikorskiego 2/8, 31-115 Kraków; tel. (12) 421 51 17; e-mail: mzcechnicki@[email protected]

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010, 19(1): 31–38Praca oryginalnaOriginal paper© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Rozpoznawanie otępienia z ciałami Lewy’ego w praktyce klinicznej

Diagnosing dementia with Lewy bodies in clinical practice

STEFAN KRZYMIŃSKI, GRZEGORZ ROSSA, MIROSŁAWA KORDACKA

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny dla Nerwowo i Psychicznie Chorych Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Ciborzu

STRESZCZENIECel. Próba identyfi kacji przypadków otępienia z ciałami Lewy’ego (DLB) na podstawie informacji z historii chorób pacjentów,

u których pierwotnie rozpoznano inne postacie otępienia. DLB jest uważane za drugą co do częstości występowania, po otępieniu typu Alzheimera (AD), postać otępienia pierwotnie zwyrodnieniowego. Mimo, że aktualne kliniczne kryteria diagnostyczne DLB odznaczają się znaczną czułością i swoistością oraz wydają się stosunkowo proste, w zwykłej praktyce klinicznej jest ono rozpo-znawane rzadko.

Metoda. Kliniczne kryteria diagnostyczne DLB odniesiono do zapisów w historiach chorób pacjentów z rozpoznaniem innych po-staci otępienia, głównie AD i naczyniowego (VaD). W ten sposób zidentyfi kowano 22 przypadki prawdopodobnego lub możliwego DLB. W przypadkach tych defi cytom funkcji poznawczych towarzyszyły objawy uznawane za osiowe dla DLB – fl uktuacje funkcjonowania poznawczego, parkinsonizm, omamy wzrokowe. Porównano je z 22 przypadkami prawdopodobnego AD.

Wyniki. Grupa uznana za przypadki DLB wykazywała szereg różnic w porównaniu z grupą AD. Niektóre z nich osiągnęły poziom istotności statystycznej. Mianowicie chorzy z AD istotnie lepiej kopiowali rysunek przecinających się pięciokątów, natomiast u chorych z DLB istotnie częściej występowały objawy wspomagające to rozpoznanie. Fluktuacje okazały się najczęstszym objawem osiowym DLB ale istotnie częstsze były tylko od omamów wzrokowych. Rozpoznano je za pomocą Fluctuations Composite Scale [Ferman i wsp. 2004], oraz zmienności wyników skali MMSE.

Wnioski. Rozpoznanie DLB w zwykłej praktyce psychogeriatrycznej jest możliwe. Poza identyfi kacją objawów uznawanych za osio-we dla DLB ważne jest stwierdzenie niezdolności do poprawnego kopiowania rysunku pięciokątów, przy stosunkowo wysokim poziomie funkcjonowania poznawczego.

SUMMARYObjective. An attempt was made to identify cases of dementia with Lewy bodies (DLB) on the grounds of medical records of

psychogeriatric patients primarily diagnosed with other dementias. DLB is considered to be the second most common type of degenerative dementia after Alzheimer’s disease (AD). Even though current clinical diagnostic criteria for DLB characterized by a considerable sensitivity and specifi city seem to be relatively simple, DLB is seldom diagnosed in everyday clinical practice.

Method. The clinical diagnostic criteria for DLB were applied to data obtained from medical records of patients who had been diagnosed with some other type of dementia, mostly AD or vascular dementia (VaD). Using this approach 22 cases of probable or possible DLB were identifi ed, with cognitive defi cits accompanied by symptoms considered to be axial for DLB, i.e. fl uctuations in cognitive functioning, parkinsonism, and visual hallucinations. The patients were compared with 22 cases of probable AD.

Results. The group identifi ed as DLB cases differed from AD patients in a number of ways. Some of the differences achieved the level of statistical signifi cance. Namely, AD patients performed signifi cantly better on the task of copying a line drawing of overlapping pentagons, while the DLB group had signifi cantly more symptoms supporting their diagnosis. Fluctuations turned out to be the most frequent axial symptom of DLB, occurring however signifi cantly more often only as compared to visual hallucinations. Fluctuations were diagnosed using the Fluctuations Composite Scale [Ferman et al. 2004], and on the grounds of the MMSE scores variability.

Conclusions. It is feasible to diagnose DLB in everyday psychogeriatric practice. It is important not only to identify the symptoms considered to be axial for DLB, but also to establish that the patient with a relatively high level of cognitive functions is incapable of adequate copying the picture of pentagons.

Słowa kluczowe: otępienie z ciałami Lewy’ego / rozpoznawanie kliniczneKey words: dementia with Lewy bodies / clinical diagnosis

Otępienie z ciałami Lewy’ego (dementia with Lewy bo-dies, DLB) uważane jest za drugą co do częstości, po otępieniu w chorobie Alzheimera (Alzheimer disease, AD), postać otę-pienia pierwotnie zwyrodnieniowego [1, 2, 3, 4]. Poprawiane w minionych kilkunastu latach kryteria diagnostyczne DLB

osiągnęły znaczną czułość i swoistość [5]. Zgodność roz-poznania DLB nawet przez doświadczonych badaczy bywa jednak niska [6]. Sądzi się, że 20% chorych z rozpoznaniem klinicznym AD to przypadki DLB [7]. Zdarza się też, że DLB bywa rozpoznawane jako otępienie naczyniowe (vascular

32 Stefan Krzymiński, Grzegorz Rossa, Mirosława Kordacka

dementi, VaD) [5, 8, 9]. W sumie wskazuje się na nadmierne rozpoznawanie AD, a zbyt rzadkie DLB [6, 10].

Poprawione kliniczne kryteria diagnostyczne DLB McKeith i wsp. z 2005 r. [wg 3 i 11] obejmują:

− postępujące otępienie jako objaw zasadniczy,− trzy objawy osiowe (podstawowe)

• zmienne nasilenie zaburzeń funkcji poznawczych (fl uktuacje),

• omamy wzrokowe i• parkinsonizm.

Dwa z nich niezbędne są do rozpoznania prawdopodob-nego DLB, jeden dla rozpoznania możliwego. Ważną rolę odgrywają objawy sugerujące rozpoznanie DLB:

− zaburzenia ruchowe związane ze stadium REM snu (RBD),− nadwrażliwość na neuroleptyki i− niski wychwyt dopaminy w zwojach podstawy mózgu,

widoczny w badaniach tomografi i komputerowej emisji pojedynczego fotonu (SPECT) lub pozytronowej tomo-grafi i emisyjnej (PET).

Obecność jednego z tych objawów i jednego objawu osiowego pozwala na rozpoznanie prawdopodobnego DLB. Jeden objaw sugerujący pozwala na rozpoznanie możliwe-go DLB. Zwykle też obecne są objawy dodatkowe, wspo-magające rozpoznanie DLB:

− omamy inne niż wzrokowe,− urojenia,− depresja,− niewyjaśnione zaburzenia świadomości,− ciężka dysfunkcja autonomiczna,− powtarzające się upadki i omdlenia,− względne zachowanie środkowej części płata skronio-

wego w badaniach za pomocą tomografi i komputero-wej/magnetycznego rezonansu jądrowego (TK/MRI),

− zwolnienie czynności zapisu elektroencefalografi cznego (EEG) z falami ostrymi w odprowadzeniach skroniowych.

Mimo prostoty tych kryteriów przyżyciowe rozpoznanie DLB uważane jest za trudne [6, 12, 13]. Być może dlatego, że wymienione objawy spotykane są także w AD, chorobie Parkinsona, VaD [14, 15, 16, 17]. Z tą różnicą, że w DLB na przykład omamy wzrokowe pojawiać się mają przy sto-sunkowo wysokim poziomie funkcjonowania poznawczego [18], a parkinsonizm pojawia się niemal równocześnie z de-fi cytami funkcji poznawczych, nie później niż w rok od ich ujawnienia [3, 11]. Kryteria diagnostyczne DLB wskazują, że w początkowym okresie jego rozwoju zaburzenia pamię-ci nie są pierwszoplanowe. Przede wszystkim zaznaczają się zaburzenia uwagi, funkcji wzrokowo-przestrzennych, wzrokowo-percepcyjnych, konstrukcyjnych. W porównaniu z AD są one nieproporcjonalnie ciężkie [3, 9, 11, 19, 20]. Stąd sugestie by w diagnostyce klinicznej DLB skupić się na wczesnym rozpoznawaniu tych objawów i cech profi lu neu-ropsychologicznego DLB, które szczególnie odróżniają je od innych postaci otępienia i mogą być zidentyfi kowane w spo-

sób możliwie prosty. Dotyczy to przede wszystkim fl uktuacji, zaburzeń wzrokowo-przestrzennych i konstrukcyjnych [21].Fluktuacje uważane są za objaw dla DLB bardziej swoisty niż omamy wzrokowe i parkinsonizm [5, 21], lecz trudny do rozpoznania [9]. Występują one również w AD, VaD, choro-bie Creutzfeldta-Jakoba, a w pewnych warunkach także u lu-dzi zdrowych [9, 14, 22, 23].

Opracowano skale służące rozpoznawaniu fl uktuacji w DLB. Opierają się one na informacjach dotyczących funk-cjonowania pacjenta, uzyskiwanych od jego opiekuna [22, 24]. Najprostsza w zastosowaniu wydaje się Fluctuations Composite Scale (FCS) [22]. Odnosi się ona do zachowa-nia pacjenta w miesiącu poprzedzającym badanie. Obejmuje cztery objawy fl uktuacji związane z zaburzeniami czuwania i dezorganizacją mowy. Mianowicie [22 i wg 11]: codzienne epizody wzmożonej senności; codzienne przynajmniej dwu-godzinne drzemki (przed godz.19); „zapatrywanie się w prze-strzeń” przez długi czas; epizody dezorganizacji mowy. Występowanie co najmniej trzech z tych objawów wiąże się z 83% pewnością kliniczną rozpoznania DLB wobec al-ternatywnego rozpoznania AD. Mniej niż trzy objawy dają 70% prawdopodobieństwo wykluczenia DLB na korzyść rozpoznania AD [22]. Fluktuacje mogą być także ujawniane przez różnice w wykonywaniu takich przesiewowych testów jak „Krótka skala oceny stanu psychicznego” (MMSE), test rysowania zegara (TRZ), testy oceniające poziom codziennej aktywności [25, 26]. Stwierdzono, że u chorych z DLB wyni-ki MMSE z dnia na dzień zmieniały się o 50% [9]. Stąd suge-stia, że zmienianie się wyników w tym teście o 5 lub więcej punktów, w trzech badaniach w ciągu sześciu miesięcy, może być uznane za kryterium występowania fl uktuacji [26].

Defi cyty wzrokowo-przestrzenne, konstrukcyjne, uchwyt-ne są między innymi w teście rysowania zegara, kopiowaniu fi gur [19, 27, 28]. Wydaje się, że w DLB występuje rozsz-czepienie umiejętności konstrukcyjnych i ogólnego poziomu funkcjonowania poznawczego [12]. W wykrywaniu tego de-fi cytu u chorych z DLB szczególnie przydatna ma być ocena wykonania kopiowania rysunku dwóch przecinających się pięciokątów (jednego z zadań MMSE). Magierski i wsp. [29] stwierdzili, że zadanie to niepoprawnie wykonało 15,4% pa-cjentów z AD i 61,5% z DLB. Ala i wsp. [30] przyjęli dwa rodzaje kryteriów oceny kopiowania rysunku pięciokątów. Mianowicie kryteria ścisłe, przyjęte w MMSE – obecność dwóch pięciokątów, których dwa kąty przecinają się two-rząc czworokąt, oraz kryteria rozszerzone – obecność dwóch przecinających się fi gur, z których przynajmniej jedna ma pięć kątów. Gdy autorzy ci posługiwali się kryteriami ści-słymi niewłaściwe kopiowanie pięciokątów z 88% czułością i 59% swoistością odnosiło się do DLB. Trzy czwarte pacjen-tów z DLB i punktacją w MMSE>25 wykonało kopiowanie źle. Wszyscy chorzy z AD i taką samą punktacją w MMSE wykonali je dobrze. Przy przyjęciu rozszerzonych kryteriów oceny, różnice między obu grupami były nieistotne. Badanie to objęło przypadki z rozpoznaniem potwierdzonym anato-mopatologicznie i punktacją w MMSE≥13. Podobne wyniki uzyskali Cormack i wsp. [12] w grupie chorych z punktacją w MMSE≥8.

Test rysowania zegara w diagnostyce różnicowej DLB nie wydaje się przydatny. W jednym z badań stwierdzono,

33Rozpoznawanie otępienia z ciałami Lewy’ego w praktyce klinicznej

że ludzie zdrowi w wieku podeszłym i chorzy z AD lepiej wykonywali kopiowanie rysunku zegara niż samo jego ry-sowanie, a chorzy z DLB odwrotnie [31]. Inne badania nie potwierdziły różnicującej wartości TRZ [29, 32].

Badania neuroobrazowe wykazują słabe, raczej ilościo-we, różnice między DLB i AD. Jednak, jak wspomniano, w poprawionych kryteriach diagnostycznych DLB spadek wychwytu dopaminy włączono do objawów sugerujących, a względne zachowanie struktury środkowego płata skro-niowego do objawów wspomagających [3, 8]. Wskazuje się także, iż redukcja przepływu krwi w płatach potylicznych su-geruje DLB i powinna skłaniać do poszukiwania innych jego objawów [33]. Poza zmianami w zapisie EEG zaliczonymi do objawów wspomagających, w badaniu tym u chorych z DLB stwierdzono także występowanie falowania czynności delta w okresach 90-sekundowych, co może odzwierciedlać fl uktuacje występujące na poziomie klinicznym [9].

Mimo tych licznych wskazówek pozwalających na iden-tyfi kowanie przypadków co najmniej możliwego DLB jest ono rozpoznawane, poza wyspecjalizowanymi ośrodkami, rzadko. Jednocześnie wskazuje się na potrzebę częstszego rozpoznawania DLB w codziennej praktyce klinicznej [7, 10]. Potrzeba ta uzasadniana jest względami leczniczymi. U połowy chorych z DLB ma występować znaczna nad-wrażliwość na neuroleptyki. Jednocześnie chorzy z DLB mają być bardziej podatni na leczenie inhibitorami choli-nesteraz [3, 10, 12, 29, 34, 35]. Wypowiadany jest pogląd, że zanim rozpozna się AD lub inną postać otępienia, należy wykluczyć DLB [10].

Spostrzeżenia nasze potwierdzają, iż w codziennej prak-tyce oddziału psychogeriatrycznego DLB nie jest rozpo-znawane. W związku z tym podjęliśmy próbę identyfi kacji przypadków prawdopodobnego i możliwego DLB, odnosząc jego aktualne kryteria diagnostyczne i niektóre ze wspomnia-nych wyżej metod do zapisów w historiach chorób pacjentów z rozpoznaniem innych postaci otępienia, diagnozowanych w oddziale psychogeriatrycznym szpitala psychiatrycznego.

BADANA GRUPA

Spośród osób leczonych w oddziale psychogeriatrycz-nym w latach 2001–2005 z rozpoznaniem otępienia w cho-robie Alzheimera, innych postaci otępienia oraz zaburzeń psychicznych z zaznaczonymi w końcowym rozpoznaniu defi cytami funkcji poznawczych, wybrano co dziesiąty przypadek według kolejności przyjęć do oddziału. Następnie z grupy tej wybrano 22 kolejne przypadki odpowiadające kryteriom diagnostycznym otępienia w chorobie Alzheimera według klasyfi kacji ICD-10 [36]. Kwalifi kując pacjentów do tej grupy wyłączano przypadki, w których dokumentacji od-notowana była obecność objawów uważanych za osiowe dla DLB. Do nich z kolei dołączono przypadki z objawami osio-wymi DLB wyłonione z grupy pacjentów z rozpoznaniem innych niż AD postaci otępienia lub zaburzeń psychicznych z defi cytami poznawczymi. W ten sposób powstała licząca 22 przypadki grupa pacjentów z DLB prawdopodobnym lub możliwym (odpowiednio 8 i 14 osób). Żaden z przypadków do niej włączonych nie miał pierwotnie takiego rozpoznania.

Do obu grup włączono, za Ala i wsp. [30], tylko pacjentów, którzy w MMSE uzyskali co najmniej 13 punktów. Zawarte w historiach chorób wyniki tego testu przeliczono z uwzględ-nieniem wieku i wykształcenia. Przeliczenia wyników doko-nano za pomocą wzoru zaproponowanego przez Mungasa i wsp. [wg 3]. Po przeliczeniu okazało się, że sześcioro pa-cjentów z grupy AD i jedenaścioro z grupy DLB uzyskało wynik od 24 do 28 punktów. Pod tym względem mieścili się więc w przedziale odpowiadającym łagodnym zaburze-niom funkcji poznawczych [7]. Jednak zapisy w historiach chorób wskazywały, że spełniali oni kryteria otępienia ła-godnego klasyfi kacji ICD-10, pkt. G1 (1) [36]. Dodatkowo u wszystkich tych pacjentów z grupy AD i dziewięciorga z grupy DLB występowały nieprawidłowości w obrazie to-mografi cznym mózgu i/lub nieprawidłowości zapisu EEG, odruchy prymitywne. Przyjęto, iż potwierdza to rozpoznanie u nich klinicznie łagodnego otępienia.

METODA

W obu grupach zwrócono uwagę na cechy demografi cz-ne pacjentów. Szczególną uwagę zwrócono na możliwości identyfi kacji fl uktuacji u chorych z DLB. Oceniono również kopiowanie rysunku przecinających się pięciokątów przez pacjentów z obu grup. W ocenie tej posłużono się ścisłymi i rozszerzonymi kryteriami kopiowania, przyjętymi przez Ala i wsp. [30]. Oceniono także wykonanie testu rysowania zegara (Clock Completion Test) w wersji Watson i wsp. [37, wg 38]. Zwrócono uwagę na występujące u pacjentów z obu grup choroby somatyczne, obecność odruchów prymityw-nyc, oraz wykonane badania neuroobrazowe.

Analiza statystyczna. Przy weryfi kacji statystycznej otrzymanych wyników stosowano test niezależności χ2. Dla liczebności 20<N<40 i którejkolwiek z liczebności oczeki-wanych <5, zastosowano poprawkę Yatesa. Dla oceny siły występujących związków obliczono współczynnik φ Yule’a. Przyjęto poziom istotności α=0,05 [39].

WYNIKI

Charakterystykę obu grup przedstawia tablica 1.W obu grupach, w zbliżonej proporcji przeważały kobiety.

Chorzy z DLB byli starsi od pacjentów z AD. Siedemdziesiąt i więcej lat miało 95,5% osób z DLB, w grupie AD 68,2%. Była to różnica istotna statystycznie, przy przyjętym pozio-mie istotności, współczynnik φ=0,412.

Pacjenci z AD częściej poprawnie kopiowali rysunek pięciokątów, przy przyjęciu ścisłych kryteriów oceny. Przykłady wykonania tego zadania przez pacjentów z obu grup o takiej samej lub zbliżonej punktacji w MMSE przedstawia rysunek 1. W grupie DLB jedyną poprawną kopię wykonała pacjentka, która w MMSE uzyskała 28 punktów. W grupie AD kopie poprawnie wykonali pacjen-ci z punktacją wyższą, równą i niższą od 24. Ta różnica między grupami była istotna statystycznie, współczynnik φ=0,379. Wszelkie inne wynikające z tablicy różnice mię-dzy obu grupami nie osiągnęły poziomu istotności.


Jedynie wtedy, gdy występowanie odruchów prymityw-nych odniesiono do wieku pacjentów okazało się, że w gru-pie DLB występowały one istotnie częściej u osób w wieku ≥75lat, φ=0,414.

W żadnym przypadku w badaniu elektroencefalogra-fi cznym wykonanym metodą mapowania EEG (QEEG), nie stwierdzono zmian uważanych za objaw wspomagający rozpoznanie DLB. W obu grupach, stwierdzone badaniem tomografi cznym zmiany strukturalne w mózgu, miały cha-rakter nieswoisty.

Jak wspomniano żaden z pacjentów zakwalifi kowanych do grupy DLB nie miał takiego rozpoznania pierwotnie. Analiza dokumentacji pozwoliła na uznanie ośmiu przy-padków za prawdopodobne i czternastu za możliwe DLB. Tabl. 2 przedstawia pierwotne rozpoznania u tych pacjentów. W niemal połowie przypadków rozpoznano otępienie w cho-robie Alzheimera, w prawie co piątym otępienie naczyniowe. Więcej niż co dziesiąty przypadek potraktowano jako otępie-nie mieszane, łączące cechy alzheimerowskie i naczyniowe. Te trzy kategorie obejmowały 3/4 przypadków. Pozostałe mieściły się w szerokim spektrum diagnostycznym.

Tabela 1. Charakterystyka pacjentów z rozpoznaniem otępienia z ciałami Lewy’ego i choroby Alzheimera.

Table 1. Characteristics of patients diagnosed with dementia with Lewy bodies and with Alzheimer’s disease.

ZmiennaCzęstość

DLBn ( %)

ADn ( %)

Płeć− kobiety 15 (68,2) 14 (63,6)− mężczyźni 7 (31,8) 8 (36,4)Wiek: średnia±SD 76,4±1,35 73,2±5,2Wykształcenie: lata±SD 7,7±1,1 7,1± 3,7Wynik MMSE: średnia±SD 22,1±1,7 19,1±2,2Kopiowanie pięciokątów:− poprawne 1 (4,5) 9 (40,9)− błędne 21 (95,5) 13 (59,1)Test rysowania zegara− poprawnie 2 (10,0) 4 (18,2)− błędnie 18 (90,0) 18 (81,8)Choroby somatyczne 20 (90,9) 20 (90,9)Odruchy prymitywne 7 (31,8) 4 (18,2)Wynik badania (Q) EEG*:− prawidłowy 3 (14,3) -− nieprawidłowy 8 (87,5) 18 (100)Tomografi a komputerowa: − prawidłowa 2 (12,5) 4 (22,2)− nieprawidłowa 14 (87,5) 14 (77,8)* Badania nie wykonano u wszystkich pacjentów DLB – otępienie z ciałami Lewy’ego AD – choroba AlzheimeraQEEEG – mapowanie przestrzenne EEG

Tablica 2. Pierwotne rozpoznania w grupie chorych z otępieniem z ciałami Lewy’go.

Table 2. Primary diagnoses in the group of patients with dementia with Lewy bodies.

Rozpoznanie Częstośćn (%)*

Otępienie w chorobie Alzheimera 10 (45,5)Otępienie naczyniowe 4 (18,2)Otępienie mieszane 3 (13,6)Otępienie z parkinsonizmem 1 (4,5)Organiczna chwiejność afektywna 1 (4,5)Zaburzenie urojeniowe z zaburzeniami świadomości 1 (4,5)

Epizod depresji 1 (4,5)Zaburzenia adaptacyjne 1 (4,5)Razem 22 (100)* Odsetek wśród ogółu pacjentów

Pod rysunkami inicjały pacjentów i punktacja w MMSE. Przyjmując ścisłe kryteria oceny wykonania tego zadania – obecne 10 kątów, dwa przecinają się tworząc czworokąt – za poprawne spośród przedstawionych przykładów uznano w grupie DLB kopię WR, w grupie AD kopię MG, JM, RM. Według kryteriów rozszerzonych możliwe do zaakceptowania byłyby w grupie DLB rysunki KM i AM, w grupie AD rysunek AM. W grupie DLB uwagę zwraca rysunek KM. Po zamknięciu linii kopia ta w pełni odpowiadałaby ścisłym kryteriom. Takie „niezamknięte kopiowanie” wykonało 4 pacjentów z DLB – trzech z punktacją w MMSE ≥ 24 i jeden z punktacją niższą oraz jeden pacjent z grupy AD z punktacją w MMSE<24. Różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.

Rycina 1. Przykłady kopiowania rysunku pięciokątów przez pacjentów z otępieniem z ciałami Lewy’ego i chorobą Alzheimera z taką samą/zbliżoną punk-tacją w MMSE.

Figure 1. Examples of copying the picture of pentagons in dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease by patients with the same or similar MMSE scores.


W tabl. 3 przedstawiono częstość występowania obja-wów osiowych DLB, objawów wspomagających i sugeru-jących jego rozpoznanie, w obu grupach.

DLB prawdopodobne rozpoznano gdy występowały dwa jego objawy osiowe lub jeden objaw osiowy i jeden suge-rujący rozpoznanie. Takich przypadków było odpowiednio 6 i 2. Jedynym zidentyfi kowanym objawem sugerującym rozpoznanie były zaburzenia ruchowe w fazie REM snu (RBD). U 15 (68,2%) chorych z AD i 13 (59,1%) z DLB stosowano leki neuroleptyczne. W żadnym przypadku nie odnotowano silnej nadwrażliwości na nie.

Z objawów osiowych DLB fl uktuacje występowały istot-nie częściej od omamów wzrokowych, φ=0,365. Różnica w częstości występowania między fl uktuacjami i parkin-sonizmem nie osiągnęła poziomu istotności. W jednym przypadku parkinsonizm pojawił się niemal rok wcześniej niż uchwytne defi cyty poznawcze. W pozostałych przypad-kach objawy parkinsonizmu pojawiły się w ciągu roku od ujawnienia defi cytów poznawczych (5 przypadków) lub „w ciągu kilkunastu miesięcy” (2 przypadki). Treść ży-wych, barwnych omamów wzrokowych stanowiły postacie ludzkie, zwierzęta, pojazdy.

Z objawów wspomagających rozpoznanie DLB najczę-ściej w obu grupach występowały urojenia, podobne w tre-ści. Przeważały urojenia okradania, rzadsze były urojenia prześladowcze i zazdrości. Pojęcie depresji, w obu grupach, odnoszono do pojedynczych objawów – obniżenia nastroju, lęku, płaczliwości. W jednym przypadku zakwalifi kowa-nym jako DLB wystąpił epizod depresji spełniający odpo-wiednie kryteria.

Objawy traktowane jako wspomagające rozpoznanie DLB występowały u tych chorych istotnie częściej niż w gru-pie AD, φ=0,362. Także pojedynczo występowały u chorych z DLB istotnie częściej niż u osób z AD, φ=0,321.

Z objawów osiowych DLB najtrudniejsze było stwier-dzenie obecności fl uktuacji. Tablica 4 przedstawia kryteria, jakimi posłużono się w celu ich identyfi kacji.

Informacje zawarte w dokumentacji pozwoliły na iden-tyfi kację trzech z czterech objawów ujętych w skali FCS. Objawem, którego nie odnotowano w żadnym przypadku były powtarzające się, co najmniej dwugodzinne drzemki, przed godziną siódmą wieczorem. Posłużenie się FCS pozwo-liło na rozpoznanie fl uktuacji u ośmiu pacjentów. W pięciu przypadkach rozpoznanie ich oparto na zmianach punktacji w MMSE równych lub przekraczających 20% w dwóch ba-daniach wykonanych w odstępie do czterech tygodni. Jeden pacjent spełnił oba kryteria. Relacje fl uktuacji z pozostałymi objawami osiowymi DLB przedstawia tabl. 5.

Fluktuacje częściej występowały same, parkinsonizm jed-nakowo często sam i w skojarzeniu z innymi objawami osio-wymi. Omamy wzrokowe częściej występowały w skojarzeniu niż same. Różnice te miały jedynie charakter numeryczny.

W tabl. 6 przedstawiono choroby somatyczne rozpozna-ne u chorych z obu grup.

Średnio u jednego chorego z DLB rozpoznano dwie choroby somatyczne i niemal tyle samo u jednego chore-go z AD. W obu grupach najczęstsze i niemal równie czę-ste były choroby układu krążenia. W 7 przypadkach DLB i 10 przypadkach AD było to nadciśnienie tętnicze. Choroby

Tablica 3. Objawy osiowe, wspomagające i sugerujące rozpoznanie otę-pienia z ciałami Lewy’go u chorych z tym rozpoznaniem i ich występowanie u chorych z chorobą Alzheimera

Table 3. Frequency of axial symptoms supporting and suggesting the diagnosis of dementia with Lewy bodies in patients with this dis-ease and in Alzheimer disease patients.

Objawy ocenianeCzęstość

DLBn (%)*

ADn (%)*

Objawy osioweFluktuacje 14 (63,6) –Parkinsonizm 8 (36,4) –Omamy wzrokowe 6 (27,3) –Objawy wspomagająceUrojenia 11 (50,0) 7 (31,8)Omamy inne 2 (9,1) 2 (9,1)Depresja 7 (31,8) 5 (22,7)Upadki i omdlenia 5 (22,7) 2 ( 9,1 )Dysfunkcje autonomiczne 2 (9,1) –Zaburzenia świadomości 1 (4,5) –Objawy sugerująceZaburzenia ruchowe w stadium REM snu (RBD ) 2 (9,1) –

DLB – otępienie z ciałami Lewy’ego AD – choroba Alzheimera** Odsetek wśród ogółu pacjentów (n=22)

Tablica 4. Rozpoznawanie fl uktuacji w grupie chorych z otępieniem z ciała-mi Lewy’ego

Table 4. Diagnosing fl uctuations in the group of patients with dementia with Lewy bodies

Podstawa rozpoznania Częstośćn (%)

Kryteria wg skali FCS 8 (57,1)*Zmiana wyniku w MMSE (20% w 4 tyg. ) 5 (35,7)*FCS + MMSE 1 (7,1)*Razem 14 (63,6)**

* Odsetek wśród pacjentów z fl uktuacjami ((N=14)** Odsetek wśród ogółu pacjentów (N=22)FCS – Fluctuations Composite Scale MMSE – Mini Mental Sate Examination

Tablica 5. Fluktuacje i inne objawy osiowe w grupie z otępieniem z ciałami Lewy’ego

Table 5. Fluctuations and other axial symptoms in the group with demen-tia with Lewy bodies.

Objawy Częstość (%)*Fluktuacje tylko fl uktuacje 10 (45,5) fl uktuacje + parkinsonizm 2 (9,1) fl uktuacje + omamy wzrokowe 2 (9,1) fl uktuacje+parkinsonizm+ omamy wzrokowe -Parkinsonizm tylko parkinsonizm 4 (18,2) parkinsonizm + omamy wzrokowe 2 (9,1)Omamy wzrokowe tylko omamy wzrokowe 2 (9,1)* Odsetek wśród ogółu pacjentów (N=22)


metaboliczne częstsze były u chorych z AD. W obu grupach była to cukrzyca typu II, poza jednym przypadkiem niedo-czynności tarczycy u chorej z AD. Choroby oczu występo-wały częściej u osób z DLB. U chorych z AD i w 7 przypad-kach DLB była to zaćma. U równej liczby chorych z obu grup rozpoznano niedokrwistość z niedoboru żelaza. Stwierdzone różnice nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej.

OMÓWIENIE

Przedstawiona analiza ma szereg ograniczeń. Należy do nich mała liczba pacjentów w obu porównywanych grupach. Głównym ograniczeniem był jednak sposób doboru przypad-ków do grupy DLB. Decydującym kryterium była, odnoto-wana w dokumentacji, obecność co najmniej jednego z ob-jawów uważanych za osiowe dla DLB. Objawy takie wystę-pują jednak i w innych postaciach otępienia, również w AD, w różnych okresach jego rozwoju [7, 15]. Przyjęty sposób doboru wykluczył więc możliwość porównania przypadków uznanych za DLB z przypadkami AD, w których obecne były omamy wzrokowe, fl uktuacje. Nie można wykluczyć, iż nie-które przypadki z grupy DLB były w rzeczywistości przy-padkami AD. Za ograniczenie uznać można również fakt, że jedynymi metodami psychometrycznymi zastosowanymi u pacjentów były najczęściej stosowane metody przesiewowe – test MMSE i test rysowania zegara. Pozwalają one jednak na rozpoznanie toczącego się procesu zwyrodnieniowego i obserwowanie jego postępu [7]. Są też wobec siebie kom-plementarne [40].

Mimo tych niewątpliwych ograniczeń grupa obejmująca przypadki zakwalifi kowane jako prawdopodobne i możli-we DLB spełniła wiele warunków, które według aktualnych kryteriów diagnostycznych, pozwoliły na postawienie roz-poznania. Grupę tę cechowało też szereg różnic w porów-naniu z grupą AD. Większość z nich nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej. W tym badaniu chorzy z DLB byli istotnie starsi od chorych z AD. Trudno to jednak uznać

za wskazówkę diagnostyczną. W piśmiennictwie spotkać można spostrzeżenia odwrotne [21, 30]. Najistotniejsze było stwierdzenie, że chorzy z DLB, w porównaniu z oso-bami z AD, istotnie rzadziej kopiowali poprawnie rysunek przecinających się pięciokątów, przy zachowaniu ścisłych kryteriów oceny. Nie miały zaś wartości różnicującej roz-szerzone kryteria oceny. Odpowiada to cytowanemu wcze-śniej piśmiennictwu [22, 30]. Zgodny z piśmiennictwem był również brak istotnej różnicy między obu grupami w wyko-naniu testu rysowania zegara [29, 32].

Z trzech objawów osiowych DLB rozpoznanie omamów wzrokowych i parkinsonizmu nie nastręczało trudności. Nie we wszystkich przypadkach z parkinsonizmem zachowana była „zasada jednego roku” (parkinsonizm przed upływem roku od ujawnienia defi cytów poznawczych). Zasada ta obec-nie uważana jest za mniej znaczącą [3, 21], a w żadnym z ana-lizowanych przypadków odstęp ten nie przekroczył kilkunastu miesięcy. Obecność fl uktuacji była trudniejsza do ustalenia. Poza skalą FCS, w ich identyfi kacji pomocne było stwierdze-nie zmian w wynikach uzyskanych przez pacjentów w MMSE w krótkim okresie czasu. Odstęp między badaniami (do 4 tygo-dni) wynikał z ograniczonego czasu hospitalizacji. Natomiast 20% próg zróżnicowania punktacji odpowiadał najmniejszej różnicy między dwoma badaniami, stwierdzonej u tego same-go pacjenta. Dobrze ilustruje to jedyny przypadek poprawne-go skopiowania rysunku pięciokątów w grupie DLB (W.R. – ryc. 1). Pacjentka ta, badana zaraz po przyjęciu do oddziału, uzyskała w MMSE 22 punkty, a wykonana przez nią kopia rysunku pięciokątów mieściła się zaledwie w rozszerzonych kryteriach oceny. Badana ponownie, po dwóch tygodniach, w MMSE uzyskała 28 punktów, a rysunek spełniał ścisłe kryteria kopiowania. Fluktuacje były najczęstszym objawem osiowym w badanej grupie. Istotnie częstsze były jednak tylko od omamów wzrokowych, ale nie parkinsonizmu. Nie w pełni odpowiadało to poglądowi, że fl uktuacje są dla DLB bardziej swoiste od parkinsonizmu i omamów wzrokowych [5, 21].

Jedynym objawem sugerującym rozpoznanie DLB, za-pisanym w dokumentacji pacjentów, były zaburzenia ru-chowe w fazie REM snu. W żadnym przypadku DLB i AD nie odnotowano nadwrażliwości na neuroleptyki mimo, że otrzymywała je ponad połowa pacjentów. Trudno odnieść się do tego. Nie mogło to wynikać ze sposobu doboru pa-cjentów, a na szczególną nadwrażliwość na neuroleptyki chorych z DLB wskazywano od dawna [34]. Być może był to wynik niedostatków dokumentacji.

Objawom dodatkowym, wspomagającym rozpozna-nie DLB, nie przypisuje się diagnostycznej swoistościi [3, 11]. Jednak porównanie obu grup wykazało istotnie częst-sze występowanie tych objawów, pojedynczego lub kilku jednocześnie, w przypadkach uznanych za DLB. Być może spostrzeżenie to, potwierdzone w liczniejszych grupach cho-rych, mogłoby być pomocne w różnicowaniu DLB i AD.

Odruchy prymitywne istotnie częściej występowały u chorych z DLB najstarszych wiekiem (≥75 lat). Nie było takiej zależności w grupie AD. Mogło to jednak wynikać z tego, iż chorzy ci byli istotnie młodsi od chorych z DLB. Odruchy prymitywne nie są specyfi czne dla żadnej posta-ci otępienia. Stwierdzano, że odruchy te, zwłaszcza odruch chwytny, u chorych z AD były skojarzone z ciężkością defi -

Tablica 6. Choroby somatyczne u chorych z otępieniem z ciałami Lewy’ego i choroba Alzheimera.

Table 6. Somatic diseases in dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease patients.

ChorobyCzęstość

DLB n (%)*

AD n (%)*

Układu krążenia 16 (72,7) 17 (77,3)Układu oddechowego - 2 (9,1)Układu pokarmowego 4 (18,2) 1 (4,5)Metaboliczne 3 (13,6) 6 (27,2 )Układu moczowego 3 (13,6) 1 (4,5)Narządu ruchu 3 (13,6) 2 (9,1)Nowotworowe 1 (4,5) 2 (9,1)Oczu 8 (36,4) 3 (13,6)Słuchu - 1(4,5)Niedokrwistość 5 (22,7) 5 (22,7)Razem 44 (100) 39 (100)DLB – otępienie z ciałami Lewy’ego AD – choroba Alzheimera*Odsetek ogółu pacjentów (N=22)


cytów poznawczych [41]. W omawianych grupach odruchy prymitywne częściej występowały u chorych z DLB i w tej grupie częściej u osób z lepszym poziomem funkcjonowania poznawczego. Różnice te nie osiągnęły poziomu istotności.

Interesujące jest, iż średnia ilość chorób somatycznych przypadających na jednego pacjenta w każdej grupie była niemal identyczna. Polipatia narządowa, czyli występowanie u jednej osoby kilku chorób, zwykle przewlekłych, wiąże się głównie z wiekiem podeszłym [42, 43]. Rodzaj i częstość występowania chorób somatycznych, rozpoznanych w obu grupach, nie różni się od stwierdzanych u ogółu polskiej po-pulacji w porównywalnym wieku [43]. Natomiast wyraźnie niższa, w porównaniu z ogółem populacji, była ilość chorób występujących, średnio, u pacjentów z obu grup. Przed laty już zwrócono uwagę, że chorzy z AD są zdrowsi fi zycznie od osób w wieku podeszłym bez zaburzeń psychicznych, lub z takimi zaburzeniami, lecz bez otępienia. U chorych z AD stwierdzano na przykład średnio trzy choroby somatyczne, u pozostałych badanych w wieku podeszłym średnio 5 cho-rób [44]. Być może jest to również cecha chorych z DLB.

Jak wspomniano, u żadnemu z pacjentów zakwalifi -kowanych tu do grupy DLB pierwotnie nie rozpoznano tej choroby. Rozkład rozpoznań u tych pacjentów zgodny był z cytowanymi wcześniej danymi o częstości rozpoznawania otępienia alzheimerowskiego, naczyniowego zamiast DLB, [5, 7, 9]. Ponad trzy czwarte pacjentów, zaliczonych do grupy DLB, pierwotnie uznano za AD, VaD lub otępienie mieszane. Bliskie to jest aktualnym poglądom, iż AD, VaD lub połą-czenie obu tych jednostek chorobowych odpowiada za około 90% wszystkich zdiagnozowanych przypadków otępienia [14, 45]. Przyjęty sposób włączania przypadków do obu grup uniemożliwił w miarę rzetelną ocenę jak często zamiast DLB było rozpoznawane otępienie alzheimerowskie, naczyniowe i mieszane. Odsetek przypadków błędnie rozpoznanych jako AD zamiast DLB, wydaje się zbyt wysoki, w świetle cytowa-nego piśmiennictwa [7]. Odsetek błędnych rozpoznań otępie-nia naczyniowego/mieszanego, zamiast DLB, jest bardziej bliski doniesieniu, że w 31% przypadków DLB stwierdzano również patologię naczyniową [5]. Być może sprzyja to po-myłkom diagnostycznym na poziomie klinicznym.

Mimo niewątpliwych ograniczeń, przedstawiona ana-liza wydaje się wskazywać, że identyfi kacja przypadków możliwego, a nawet prawdopodobnego DLB w codziennej praktyce psychogeriatrycznej jest możliwa. Warunkiem jest uwzglednienie tej postaci otępienia w diagnostyce różnicowej. Możliwość DLB należy rozpatrywać u pacjenta z parkinsoni-zmem, który ujawnił się w krótkim czasie od pojawienia się defi cytów poznawczych, z omamami wzrokowymi, z zabu-rzeniami ruchowymi w stadium REM snu, z objawami fl uk-tuacji, na przykład ujętymi w skali FCS. Podejrzenie DLB powinno nasuwać niepoprawne kopiowanie rysunku przeci-nających się pięciokątów przez pacjenta ze stosunkowo wy-soką punktacją w MMSE. Stosowanie w praktyce klinicznej badania SPECT mogłoby wzmocnić prawdopodobieństwo rozpoznania DLB. Celowość identyfi kacji przypadków DLB wynika ze wspomnianych już przesłanek leczniczych. Z jed-nej strony lepszej ich podatności na leczenie inhibitorami cho-linesteraz, z drugiej zaś nadwrażliwości na leki neuroleptycz-ne [46, 47]. Trudno to jednak odnieść do omawianej grupy.

Inhibitory cholinesteraz otrzymywało tylko kilku pacjentów z tych, u których pierwotnie rozpoznano AD i zbyt krótko, by ocenić ich skuteczność. Nie odnotowano też nadwrażliwości na neuroleptyki. Pamiętać należy, że diagnostyka różnicowa postaci otępienia, na poziomie klinicznym, możliwa jest na ich łagodnym i umiarkowanym etapie. W miarę pogłębiania się defi cytów poznawczych różnice ulegają zatarciu [25, 29, 48].

WNIOSKI

Rozpoznawanie DLB w zwykłej praktyce psychogeria-trycznej, w oparciu o aktualne kryteria diagnostyczne wy-daje się możliwe.1. Na tę postać otępienia wskazuje występowanie objawów

uznawanych za osiowe, podstawowe dla DLB – fl uktu-acji, parkinsonizmu, omamów wzrokowych.

2. Rozpoznawanie fl uktuacji ułatwiają odpowiednie skale, na przykład skala FCS. Pomocna jest też ocena zmienności wykonywania takich przesiewowych testów jak MMSE.

3. Ważnym objawem, ukierunkowującym proces diagno-styczny na rozpoznanie DLB, jest niezdolność do po-prawnego kopiowania rysunku przecinających się pię-ciokątów, przy stosunkowo wysokim ogólnym poziomie funkcjonowania poznawczego.

PIŚMIENNICTWO

1. Paradowski B. Otępienia o różnej etiologii – różnicowanie. W: Leszek J. red. Choroby otępienne. Teoria i praktyka. Wrocław: Wydawnictwo Continuo; 2003. s.257–270.

2. Sobów T, Wojtera M, Kłoszewska I. Charakterystyka kliniczna pa-cjentów Konsultacyjnej Poradni Zaburzeń Pamięci Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Psychogeriatr Pol. 2005; 2 (1): 43–50.

3. Barcikowska M, Bień B, Bidzan L, Bilikiewicz A, Gabryelewicz T, Grabiec U, Grodzicki T, Kłoszewska I, Klich-Rączka A, Kądzielawa D, Kotapka-Minc S, Leszek J, Motyl R, Ochudło S, Opala G, Paradowski B, Parnowski T, Pfeffer A, Sławek J, Sobów T, Szczudlik A, Vetulani J. Rozpoznawanie i leczenie otępień. Rekomendacje Interdyscyplinarnej Grupy Ekspertów Rozpoznawania i Leczenia Otępień (IGERO 2006). Lublin: Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.; 2006.

4. Gabryelewicz T. Rozpoznawanie i leczenie otępienia z ciałami Lewy’ego. III Kongres Polskiego Towarzystwa Psychogeriatrycznego. Streszczenia. Psychogeriatr Pol. 2006; 3 (4): 237–8.

5. McKeith IG, Ballard CG, Perry RH, Ince PG, O’Brien JT, Heill D, Lowery K, Jaros E, Barber R, Thompson P, Swann A, Fairbairn AF, Perry EK. Prospective validation of Consensus criteria for the diagno-sis of dementia with Lewy bodies. Neurology. 2000; 54: 1050–8.

6. Lopez OL, Litvan I, Catt KE, Stowe R, Klunk W, Kaufer DJ, Becker JT, DeKosky ST. Accuracy of four diagnostic criteria for the diagnosis of neurodegenerative dementias. Neurology. 1999; 53: 1292–9.

7. Barcikowska M, Bilikiewicz A. Choroba Alzheimera w teorii i praktyce klinicznej. Biblioteka Neurologii Praktycznej. Lublin: Wydawnictwo Czelej Sp. zoo; 2004.

8. McKeith IG, Perry EK, Perry RH. Report of the Second Dementia with Lewy bodies International Workshop. Diagnosis and treatment. Neurology. 1999; 53: 902–5.

9. Walker MP, Ayre GA, Cummings JL, Wesnes K, McKeith IG, O’Brien JT, Ballard CG. Quantifying fl uctuation in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurology. 2000; 54: 1616-24.


10. McKeith IG, O’Brien JT, Ballard C. Diagnosing dementia with Lewy bodies. Lancet. 1999; 354: 1227–8.

11. Magierski R, Kłoszewska I, Sobów T. Otępienie z ciałami Lewy’ego. W: Sobów T, Sławek J. red. Zaburzenia poznawcze i psychiczne w cho-robie Parkinsona i innych zespołach parkinsonowskich. Wrocław: Wydawnictwo Continuo; 2006. s.87–112.

12. Cormack A, Aarsland D, Ballard C, Tovee MJ. Pentagon drawing and neuropsychological performance in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease with dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2004; 19: 371–7.

13. Lopez OL, Hamilton RL, Becker JT, Wisniewski S, Kaufer J, DeKosky ST. Severity of cognitive impairment and the clinical diagnosis of AD with Lewy bodies. Neurology. 2000; 54: 1780–7.

14. Farlow MR. Stosowanie leków przeciwotępiennych w otępieniu naczy-niopochodnym: poza chorobą Alzheimera. Neurologia po Dyplomie. 2007; 2 (4): 37–47.

15. Paulsen JS, Salmon DP, Thal LJ, Romero R, Weisstein-Jenkins C, Galasko D, Hofstetter CR, Thomas R, Grant I, Jeste DV. Incidence of and risk factors for hallucinations and delusions in patients with probable AD. Neurology. 2000; 54: 1965–71.

16. Aarsland D, Ballard C, McKeith I, Perry RH, Larsen JP. Comparison of extrapyramidal signs in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001; 13 (3): 374–9.

17. Arnulf I, Bonnet RM, Damier P, Beijani BP, Seilhean D, Devenne JP, Agid I. Hallucinations, REM sleep, and Parkinson’s disease. A medical hypothesis. Neurology. 2000; 55: 281–8.

18. Ballard C, Holmes C, McKeith I, Neill D, O’Brien J, Cairns N, Lantos P, Perry E, Ince P, Perry R. Psychiatric morbidity in dementia with Lewy bodies: a prospective clinical and neuropathological comparative study with Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry. 1999; 156: 1039–49.

19. Bilikiewicz A, Parnowski T, Liberski PP, Bratosiewicz J. Choroby ukła-du nerwowego przebiegające z otępieniem. W: Bilikiewicz A, Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J. red. Psychiatria. T II. Psychiatria klinicz-na. Wrocław: Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner; 2002. s.43–99.

20. Pąchalska M, Kurzbauer H, Grochmal-Bach B, McQueen BD, Kna-pik H. Różnicowanie neuropsychologiczne otępienia o typie Alzhei-me rowskim z otępieniem z ciałami Lewy’ego. Rocznik Psy cho ge ria-tryczny. 2002; 5: 23–35.

21. Bradshaw J, Saling M, Hopwood M, Anderson V, Brodtmann A. Flu c-tuating cognition in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s dise-ase is qualitatively distinct. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 382–7.

22. Ferman TJ, Smith GE, Boeve BF, Ivnik RJ, Petersen R, Knopman D, Kraft-Radford N, Parisi J, Dickson DW. DLB fl uctuations. Specifi c features that reliably differentiate DLB from AD and normal aging. Neurology. 2004; 62: 181–7.

23. Snowden JS, Mann DMA, Neary D. Objawy neuropsychologiczne charakterystyczne dla choroby Creutzfeldta-Jakoba. Neurologia dla Praktyka. 2004; 1: 12–23.

24. Walker MP, Ayre GA, Cummings JL, Wesnes K, McKeith IG, O’Brien JT, Ballard CG. The Clinician Assessment of Fluctuation and One Day Fluctuation Assessment Scale. Brit J Psychiatry. 2000; 177: 252–4.

25. Byrne EJ. Diffuse Lewy body disease. W: Arie T. red. Recent advances in psychogeriatrics. Nr 2. Edinburgh, London, New York: Churchill-Livingstone; 1992. s.32–43.

26. Mega MS, Masterman DL, Benson F, Vinters HV, Tomiyasu U, Craig AH, Foti DJ, Kaufer D, Scharre DW, Fairbanks L, Cummings JL. Dementia with Lewy bodies: Reliability and validity of clinical and pathologic criteria. Neurology. 1996; 47: 1403–9.

27. Tierney MC, Szalai JP, Snow WG, Fisher RH, Dunn E. Domain specifi -city of the Mini-Mental State Examination. Arch Neurol. 1997; 713–6.

28. Bourke J, Castleden CM, Stephen R, Dennis M. Short report: a com-parison of clock and pentagon drawing in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 1995; 10: 703–5.

29. Magierski R, Karlińska I, Sobów T, Kłoszewska I. Porównanie obrazu neuropsychologicznego w otępieniu z ciałami Lewy’ego (DLB) oraz w otępieniu typu Alzheimerowskiego (AD). Psychogeriatr Pol. 2005; 2 (1): 57–64.

30. Ala TA, Hughes LF, Kyrouac GA, Ghabrial MW, Elbie RJ. Pentagon coping is more impaired in dementia with Lewy bodies than in Alzheimer’s disease. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 70: 483–8.

31. Gnanalingham KK, Byrne EJ, Thorton A. Clock-face drawing to differentiate Lewy body and Alzheimer type syndromes. Lancet. 1996; 347: 596–7.

32. Swanwick GRJ, Coen RF, Maguire CP, Coakley D, Lawlor BA. Clock-face drawing to differentiate dementia syndrome. Lancet. 1996; 347: 115.

33. Lobotesis K, Fenwick JD, Phipps A, Ryman A, Swann A, Ballard C, McKeith IG, O’Brien JT. Occipital hypoperfusion on SPECT in de-mentia with Lewy bodies but not AD. Neurology. 2001; 56: 643–9.

34. McKeith J, Fairbairn A, Perry R, Thompson P, Perry E. Neuroleptic sensitivity in patients with senile dementia of Lewy body type. Brit Med J. 1992; 305: 673–8.

35. Bilikiewicz A, Parnowski T. Zaburzenia psychiczne, problemy psy-chologiczne i społeczne związane ze starzeniem się (psychogeria-tria). W: Bilikiewicz A, Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J. red. Psychiatria. T II. Psychiatria kliniczna. Wrocław: Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner; 2002. s.697–733.

36. Klasyfi kacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Badawcze kryteria diagnostyczne. Kraków-War szawa: Uniwersyteckie Wy- dawnictwo Medyczne “Vesalius” i Instytut Psychiatrii i Neurologii; 1998.

37. Watson YI, Arfken CL, Birge SJ. Clock completion: an objective screening test for dementia. J Am Geriatr Soc. 1993; 41: 1235–40.

38. Krzymiński S. Test rysowania zegara. Post Psychiatr Neurol. 1995; 4, suplement 1 (2): 21–30.

39. Stanisz A. Przystępny kurs statystyki z zastosowaniem STA TI STI-CA PL na przykładach z medycyny. Tom 1. Statystyki podstawowe. Kraków: StatSoft Polska Sp. z o.o.; 2006.

40. Kotapka-Minc S. Badania neuropsychologiczne w chorobie Alzhei-mera. W: Barcikowska M, Bilikiewicz A. Choroba Alzhei mera w teo-rii i praktyce klinicznej. Biblioteka Neu-rologii Praktycznej. Lublin Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.; 2004. s. 106–117.

41. Förstl H, Burns A, Levy R, Cairns N, Luthert P, Lantos P. Neuro logic signs in Alzheimer’s disease. Results of prospective clinical and neu-ropathologic study. Arch Neurol. 1992; 49: 1038–42.

42. Lubczyńska-Kowalska W. Problemy zdrowotne ludzi w wieku se-nioralnym. W: Leszek J. red. Choroby otępienne. Teoria i praktyka. Wrocław: Wydawnictwo Continuo; 2003. s. 473–487.

43. Szczerbińska K. Problemy zdrowotne starzejącego się społeczeństwa Polskiego. W: Szczerbińska K. red. Dostępność opieki zdrowotnej i pomocy społecznej dla osób starszych w Polsce. Raport z badań. Kraków: Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego; 2006. s.29-43.

44. Wolf-Klein GP, Silverstone FA, Brad MS, Levy A, Foley CJ, Termotto V, Bruer J. Are Alzheimer patients healthier? Am J Geriatr Soc. 1988; 36: 219–224.

45. Barcikowska M. Komentarz. Neurologia po Dyplomie. 2007; 2 (4): 47.46. Weisman D, Mc Keith J. Dementia with Lewy bodies. Seminars in

Neurology. 2007; 27 (1): 42–7.47. Tarawneh R, Galvin JE. Distinguishing Lewy body dementias from

Alzheimer’s disease. Expert Review of Neurotherapeutics. 2007; 7 (11): 1499–516.

48. Bilikiewicz T. Psychiatria kliniczna. Bilikiewicz A. red. T II. Warszawa: PZWL; 1989.

Wpłynęło: 15.11.2007. Zrecenzowano: 10.12.2007. Przyjęto: 15.09.2008.Adres do korespondencji: Dr Stefan Krzymiński, Cibórz 36/2, 66-213 Skąpe, e-mail: [email protected]

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010; 19(1): 39–45Praca poglądowaReview© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Genetyczne i psychospołeczne uwarunkowania impulsywności

Genetic and psychosocial aspects of impulsiveness

ANDRZEJ JAKUBCZYK1,2, MARCIN WOJNAR1,2,3

1. Katedra i Klinika Psychiatryczna Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2. Szpital Nowowiejski w Warszawie3. University of Michigan, Department of Psychiatry, Ann Arbor, MI, USA

STRESZCZENIECel. Impulsywność – jako cecha dziedziczna, będąca objawem wielu zaburzeń psychicznych a jednocześnie cechą osób prawidłowo

funkcjonujących, spełnia kryteria endofenotypu. W artykule przedstawiono przegląd badań dotyczących genetycznych i środowiskowych uwarunkowań impulsywności.

Poglądy. Około 45% zmienności poziomu impulsywności u bliźniąt ma pochodzenie genetyczne, zaś za pozostałą część odpowiadają czynniki demografi czne i psychospołeczne, takie jak wiek, wykształcenie czy sytuacja materialna, modyfi kujące i kształtujące poziom impulsywności od okresu wczesnodziecięcego. Dotychczas uzyskane wyniki wskazują, że największe znaczenie w genetycznej regulacji nasilenia impulsywności ma funkcjonalny polimorfi zm genów układu dopaminergicznego oraz serotoninergicznego. Wykazano, że warianty genetyczne odpowiedzialne za dużą aktywność receptorów D2 i D4, oraz małą aktywność transportera dopaminy oraz COMT wiążą się z mniejszym nasileniem impulsywności. Spośród genów wpływających na aktywność układu serotoninergicznego najważniejszą rolę przypisuje się genom TPH2, MAOA, 5HTR2A oraz SLC6A4. Badania genetyczne potwierdzają tezę, że mała aktywność układu serotoninergicznego może prowadzić do wzrostu poziomu impulsywności.

Wnioski. Poziom impulsywności jest wynikiem swoistych interakcji pomiędzy czynnikami środowiskowymi a genetycznymi.

SUMMARYObjectives. Impulsiveness as a heritable characteristic being both a symptom of many mental disorders and a personality trait of

healthy individuals meets the criteria for an endophenotype. The article presents a review of the research literature on genetic and environmental determinants of impulsivity.

Background. Genetic factors are responsible for about 45% of variation in impulsiveness levels in twins, while the remaining variation is accounted for by demographic and psychosocial factors including age, education and economic situation that modify and shape the level of impulsiveness since early childhood. Genetic research fi ndings to date indicate that functional polymorphisms in the dopaminergic and serotonergic system genes are crucial to the regulation of impulsivity. Genetic variants responsible for high activity of D2 and D4 receptors as well as low activity of the dopamine transporter and COMT have been found to be associated with lower levels of impulsiveness. As regards the effect on the serotonergic system activity, the most important role is ascribed to TPH2, MAOA, 5HTR2A and SLC6A4 genes. Genetic analyses confi rm the hypothesis that low serotonin activity may lead to increased levels of impulsiveness.

Conclusions. The level of impulsivity is a result of specifi c interactions between genetic and environmental factors.

Słowa kluczowe: impulsywność / endofenotyp / polimorfi zm genetycznyKey words: impulsiveness / endophenotype / genetic polymorphism

IMPULSYWNOŚĆ JAKO ENDOFENOTYP

Poszukiwanie związków pomiędzy polimorfi zmem ge-netycznym a obrazem klinicznym jest niekiedy niezwykle trudne ze względu na złożoność obrazu klinicznego jed-nostek chorobowych, a zwłaszcza zaburzeń psychicznych. W poszukiwaniu bardziej bezpośrednich zależności wyod-rębnia się tzw. endofenotypy, czyli fenotypy pośrednie [1, 2], które są elementami bardziej złożonych zaburzeń, a któ-rych związek z polimorfi zmem genetycznym jest łatwiej-szy do zdefi niowania i zbadania. Endofenotyp (fenotyp po-średni) jest więc czynnikiem łączącym materiał genetyczny

ze złożonym zaburzeniem psychicznym czy somatycznym. Rola endofenotypu polega między innymi na tym, że może on pomóc w badaniach nad interakcją genotypu i środowi-ska w powstawaniu zaburzeń psychicznych [3].

Celem wyodrębniania fenotypów pośrednich jest lepsze zrozumienie etiologii kompleksowych zaburzeń, a także poszukiwanie podstaw genetycznych cech występujących u osób prawidłowo funkcjonujących [1]. W tym kontek-ście impulsywność można uznać za “idealny” endofeno-typ, ponieważ jest cechą występującą z różnym nasileniem w populacji ogólnej, a jednocześnie jest składową bardzo wielu zaburzeń psychicznych. Trudno zidentyfi kować geny

40 Andrzej Jakubczyk, Marcin Wojnar

odpowiedzialne za występowanie osobowości dyssocjalnej, ADHD, czy uzależnienia od alkoholu. Dużo łatwiejszym zadaniem jest wyodrębnienie wariantów genetycznych wa-runkujących impulsywność, która jest istotnym elementem powyższych zaburzeń.

Ze względu na ścisły związek z genotypem cechą en-dofenotypu powinna być dziedziczność, którą w przypadku impulsywności zaobserwowano zarówno na materiale ludz-kim, jak i zwierzęcym [4]. Opisano wyższy poziom impul-sywności u potomstwa pacjentów z zaburzeniami osobowo-ści [5, 6]. W badaniach na bliźniętach wykazano, że czyn-niki genetyczne odgrywają ważna rolę warunkującą poziom impulsywności [2, 7]. Zarówno w pracy wykorzystującej Kwestionariusz Osobowości Karolinska [8], jak i kwestio-nariusz BIS-11 [9], uzyskano wyniki wskazujące, że około 45% zmienności impulsywności u bliźniąt ma pochodzenie genetyczne.

Dziedziczenie nasilenia impulsywności wykazano po-nadto w badaniach na myszach [10] oraz małpach [11]. W badaniach prowadzonych na populacji osób uzależnio-nych od alkoholu potwierdzono, że u osób impulsywnych problemy z nadużywaniem alkoholu rozpoczynają się wcze-śniej i częściej też występują u tych osób problem uzależ-nienia w rodzinie [12, 13]. W pracy Saundersa i wsp. [14] udowodniono, że pacjenci nieuzależnieni, ale z wywiadem w kierunku uzależnienia w rodzinie cechowali się większa impulsywnością niż osoby bez takiego wywiadu.

IMPULSYWNOŚĆ A UWARUNKOWANIA GENETYCZNE

Co prawda wykazano, że materiał genetyczny wpływa na poziom impulsywności, jednak większość szczegóło-wych prac dotyczyła zachowań agresywnych oraz samo-bójczych, które często, ale nie zawsze, łączą się z dużym nasileniem impulsywności [4]. Badano przede wszystkim geny związane z aktywnością układu dopaminergicznego oraz serotoninergicznego, które we wcześniejszych opraco-waniach wiązane były z regulacją poziomu impulsywności. Warto podkreślić, że wcześniejsze prace oparte na testach czynnościowych, analizie gęstości receptorów w badaniu pośmiertnym, a także pomiarach stężeń metabolitów neuro-przekaźników w płynie mózgowo–rdzeniowym nie w pełni odzwierciedlały rzeczywistą aktywność poszczególnych układów w ośrodkowym układzie nerwowym. Analiza funkcjonalnego polimorfi zmu genów otworzyła natomiast drogę do łatwej i bezpośredniej oceny wyjściowej aktywno-ści układów neuroprzekaźnikowych w OUN.

GENY UKŁADU DOPAMINERGICZNEGO

W dotychczasowych pracach nad genetycznymi uwa-runkowaniami impulsywności opisywano znaczenie genu kodującego receptor dopaminergiczny typu D4 (DRD4). Polimorfi zm zmiennej liczby powtórzeń tandemowych (VNTR – Variable Number of Tandem Repeats) odpowie-dzialny za małą aktywność tego receptora (7 powtórzeń)

wiązano z występowaniem objawów ADHD [4, 7, 15], a także z zaburzeniami osobowości, których objawem jest wysoki poziom impulsywności [4, 16]. Wyniki dużej me-taanalizy [17] nie potwierdziły jednak związku polimorfi -zmu genu receptora D4 z nasileniem impulsywności.

Kolejnym genem związanym z aktywnością ukła-du dopaminergicznego badanym w kontekście związków z ADHD był gen transportera dopaminy (DAT – dopamine transporter). Wykazano, że polimorfi zm VNTR wiążący się z dużą aktywnością transportera (10 powtórzeń) jest czynni-kiem ryzyka dużego nasilenia impulsywności w przebiegu ADHD [7, 15]. W bardziej bezpośrednich testach powiąza-no ten polimorfi zm z upośledzeniem hamowania behawio-ralnego [18]. Powyższe wyniki tłumaczono faktem, że duża aktywność DAT prowadzi do szybkiego zmniejszania stęże-nia dopaminy w przestrzeni synaptycznej [7].

Rezultaty niektórych badań wskazują, że fenotypowa manifestacja genów transportera dopaminy zależy od in-nych zmiennych, takich jak iloraz inteligencji, wiek, inne objawy ADHD [18]. Opisano także możliwe interakcje po-między genem DAT a genem DRD4. W najnowszych bada-niach Congdon i wsp. z 2008 roku [15] przeprowadzonych w grupie 119 zdrowych ochotników oceniano bezpośredni związek pomiędzy poziomem impulsywności motorycznej mierzonej testem komputerowym stop-signal task a poli-morfi zmem genów DRD4 i DAT. Analiza wyników wyka-zała rozkład alleli zgodny z prawem Hardy’ego Weinberga. W pracy tej opisano istotny statystycznie związek pomiędzy genotypem związanym z małą aktywnością DRD4 a wyso-kim poziomem impulsywności. Zauważono również trend w kierunku wpływu polimorfi zmu w obrębie genu DAT. Najważniejszym jednak wynikiem badania wydaje się ob-serwacja, że największym poziomem impulsywności cha-rakteryzują się te osoby, u których jednocześnie występują warianty genetyczne teoretycznie odpowiedzialne za wyso-ką impulsywność. Najbardziej impulsywni okazali się więc ochotnicy, u których stwierdzono równocześnie 7 powtó-rzeń tandemowych w genie DRD4 i 10 powtórzeń tande-mowych w genie DAT. Podobne wyniki uzyskano w pracy Roman i wsp. [19], w której stwierdzono wysoki poziom impulsywności przede wszystkim u dzieci z ADHD, u któ-rych współwystępowały genotypy odpowiedzialne za wy-soki poziom impulsywności.

Z kolei w badaniu Eisenberga i wsp. [2] uwidoczniono możliwy wpływ polimorfi zmu receptora D2 i D4 na poziom impulsywności mierzonej testem DDT (delay discounting task). Badanie to przeprowadzono w grupie 195 zdrowych ochotników. Najwyższym poziomem impulsywności cha-rakteryzowały się osoby ze współistniejącymi specyfi cz-nymi genotypami, odpowiedzialnymi za małą aktywność receptorów. W przypadku genu DRD4 badano wspomniany wyżej polimorfzm VNTR (7 powtórzeń i więcej wiązano z małą aktywnością receptora), w genie DRD2 analizowano funkcjonalny polimorfi zm pojedynczego nukleotydu TaqIA (SNP – Single Nucleotide Polymorphism): obecność allelu A wiązano z mniejszą aktywnością receptora D2. Największy poziom impulsywności stwierdzono u osób, u których opi-sano współwystępowanie allelu A i 7 powtórzeń tandemo-wych. Opisywane zależności okazały się niezależne od płci

41Genetyczne i psychospołeczne uwarunkowania impulsywności

oraz pochodzenia etnicznego, które w badaniu Eisenberga i wsp. dokładnie analizowano. Rozkład alleli był również zgodny z prawem Hardy’ego Weinberga. Praca ta potwier-dza istnienie interakcji pomiędzy różnymi genami układu dopaminergicznego w zakresie kontroli impulsywności.

Warto podkreślić, że w badaniu Congdon i wsp. [15], jak i w badaniu Eisenberga i wsp. [2] nie wykazano związków pomiędzy badanym polimorfi zmem genetycznym a wyni-kami kwestionariusza BIS-11, który zastosowano w celu subiektywnego pomiaru poziomu impulsywności. Wydaje się, że testy stop-signal task i DDT mają ściślejszy zwią-zek z polimorfi zmem genetycznym, ponieważ są niezależ-ne od wpływu licznych czynników, które modyfi kują obraz uzyskany w subiektywnym badaniu ankietowym [15].

W ostatnio opublikowanej pracy White i wsp. [20] w gru-pie 72 zdrowych ochotników badano znaczenie występo-wania allelu A1 genu ANKK-1 (Ankyrin Repeat and Kinase Domain Containing-1) powodującego mniejszą gęstość re-ceptorów D2 na nasilenie impulsywności. Według ostatnich doniesień polimorfi zm ten jest tożsamy ze wspomnianym po-limorfi zmem Taq1A [20], który w przeszłości umiejscawiano w obrębie genu DRD2, natomiast obecnie uważa się, że do-tyczy on genu ANKK1. W badaniu tym zastosowano dwa rodzaje obiektywnych testów oceniających impulsywność zarówno poznawczą (brak wrażliwości na obecność nagro-dy i kary), jak i motoryczną (niezdolność do zahamowania reakcji). Okazało się, że obecność allelu A wiązała się z wyż-szym poziomem obu aspektów impulsywności. Zależność ta nie była modyfi kowana przez obecność czynników stresu-jących. Opisane wyniki różnią się od tych uzyskanych przez Limosina i wsp. [21], którzy stwierdzili, że obecność allelu A1 wiązała się z mniejszym nasileniem impulsywności u 72 osób uzależnionych od alkoholu. Trzeba jednak zauważyć, że w tym badaniu do oceny impulsywności posłużono się wyłącznie metodą kwestionariuszową (BIS-11).

Niewiele badań podejmowało zagadnienie wpływu po-limorfi zmu genu katecholo-O-metylotransferazy (COMT) na poziom impulsywności. COMT jest niezwykle ważnym dla aktywności układu dopaminergicznego enzymem, bio-rącym udział w rozkładzie amin katecholowych, w tym również dopaminy. Szczególnie ważną rolę COMT od-grywa w korze czołowej, anatomicznie związanej z regu-lacją impulsywności. W tym obszarze OUN nie występuje transporter dopaminy, także całość aktywności dopaminer-gicznej (poza regulacją receptorową) zależy od aktywności katecholo-O-metylotransferazy [22]. W literaturze opisano funkcjonalny polimorfi zm SNP metionina/walina: obecność metioniny powoduje 2-3 krotny spadek aktywności COMT w stosunku do produktu genu zawierającego walinę [23]. Mała aktywność enzymu (obecność metioniny) prowadzi do powolnego rozkładu dopaminy, a więc do dużej aktyw-ności dopaminergicznej. Duża aktywność COMT (obecność waliny) powoduje z kolei małą aktywność dopaminergiczną [22, 23]. W dotychczasowych badaniach wykazano wpływ opisanego funkcjonalnego polimorfi zmu COMT na funkcje wykonawcze [24, 25]. Polimorfi zm odpowiedzialny za dużą aktywność COMT był ponadto związany z zachowaniami agresywnymi oraz próbami samobójczymi [26, 27, 28], a także z wysokim poziomem cechy poszukiwania nowości

[29]. Nie ma natomiast w literaturze prac ukierunkowanych bezpośrednio na zbadanie związków pomiędzy polimorfi -zmem COMT a bezpośrednimi pomiarami impulsywności.

GENY UKŁADU SEROTONINERGICZNEGO

Podobnie jak w przypadku genów układu dopaminer-gicznego niewielka ilość badań dotyczyła bezpośrednio związków pomiędzy funkcjonalnym polimorfi zmem ge-nów układu serotoninowego a nasileniem impulsywności. W dotychczasowych pracach opisano związek polimorfi -zmu C102T genu receptora 5-HT2A (5HTR2A) z często-ścią myśli samobójczych w czasie trwania dużego epizodu depresji [30]. Pacjenci z homozygotami C/C w badanym polimorfi zmie częściej deklarowali myśli samobójcze niż osoby z genotypem T/C lub T/T. W bezpośrednio odnoszą-cym się do nasilenia impulsywności badaniu Preussa i wsp. [31] przeprowadzonym w grupie 135 osób uzależnionych od alkoholu wykazano wpływ polimorfi zmu w regionie pro-motorowym 5HTR2A. Udowodniono ponadto, że opisany związek jest niezależny od współwystępujących u uczest-ników zaburzeń osobowości. Badany polimorfi zm genu 5HTR2A nie miał jednak charakteru funkcjonalnego, stąd trudno na podstawie tych wyników wnioskować o możli-wym wpływie aktywności układu serotoninergicznego. W badaniu Preussa i wsp. oceniano impulsywność przy po-mocy Skali Impulsywności Barratta (BIS-11). Zastosowano więc subiektywną metodę podlegającą wpływowi różno-rodnych dodatkowych czynników.

W pracy Bjork i wsp. [32], w której zastosowano obiek-tywne metody oceny impulsywności, potwierdzono wpływ polimorfi zmu genu 5HTR2A na poziom impulsywności 31 zdrowych ochotników. Osoby będące homozygotami C/C w badanym polimorfi zmie T102C charakteryzowały się istotnie większym poziomem impulsywności. W tym przy-padku polimorfi zm ten również nie miał charakteru funk-cjonalnego. Warto podkreślić, że większość grupy badanej stanowiły w tym przypadku kobiety.

Z kolei w badaniu Stoltenberga i wsp. [33] poddano anali-zie wpływ polimorfi zmu w obrębie genu hydroksylazy trypto-fanu typu 2 (TPH2). Hydroksylaza tryptofanu jest kluczowym enzymem w syntezie serotoniny i ma zasadnicze znaczenie w limitowaniu stopnia jej dostępności. W 2003 roku odkry-to istnienie genu TPH2 znajdującego się na chromosomie 12, który koduje drugą postać izoformiczną enzymu TPH2 [34]. Okazało się, że nowo opisany TPH2 ma ekspresję wy-łącznie w ośrodkowym układzie nerwowym i jedynie ten gen odgrywa istotną funkcję w regulacji ośrodkowej aktywności układu serotoninowego [35, 36]. Analizując uwarunkowania genetyczne poziomu impulsywności u 199 zdrowych ochot-ników Stoltenberg i wsp. [33] wykazali, że istotnie większą impulsywnością cechowali się pacjenci z genotypem T/T w polimorfi zmie rs1386483 TPH2. Autorzy postawili hipo-tezę, że ten genotyp może być odpowiedzialny za niską ak-tywność enzymu syntetyzującego serotoninę. W obliczu cią-gle niepewnej wiedzy co do wpływu układu 5-HT na poziom impulsywności wniosek ten nie wydaje się do końca upraw-niony. W przypadku mężczyzn uzyskano wynik statystycznie


istotny, w przypadku kobiet obserwowano jedynie statystycz-ny trend w opisywanym kierunku [33].

Warty podkreślenia jest fakt, że w badaniu Stoltenberga i wsp. [33] użyto obiektywnej metody pomiaru impulsyw-ności motorycznej – testu komputerowego stop-signal task. W badaniu tym nie stwierdzono natomiast związków po-między wynikami testu a polimorfi zmami funkcjonalnymi innych genów związanych z aktywnością serotoninergicz-ną: genu monoaminooksydazy typu A (MAOA) oraz genu receptora serotoninowego typu 1B (5HTR1B).

W innych pracach opisywano istotny związek polimor-fi zmu genu 5HTR1B z impulsywnymi zachowaniami agre-sywnymi oraz ryzykiem uzależnienia [37, 38]. Podobnie polimorfi zm genu TPH1 wiązano z zaburzeniami pośrednio wskazującymi na wysoki poziom impulsywności: zachowa-niami agresywnymi, ADHD, tendencjami samobójczymi [39, 40, 41, 42].

W odniesieniu do genu MAOA, kodującego enzym bio-rący udział w rozkładzie serotoniny i noradrenaliny, w pra-cy Manucka i wsp. [43] wykazano, że u 125 zakwalifi kowa-nych do badania mężczyzn, genotyp związany z mniejszą aktywnością MAO-A (czyli większą aktywnością 5-HT i NA) wiązał się u zdrowych ochotników z mniejszym nasi-leniem impulsywności mierzonym za pomocą skali Barratta. Ten sam genotyp wiązał się ponadto z większym wzrostem stężenia prolaktyny po podaniu fenfl uraminy, co wskazuje na większą podatność układu serotoninergicznego na sty-mulację u osób cechujących się niższym nasileniem impul-sywności. W nowszej pracy Huanga i wsp. [44] potwierdzo-no możliwy związek funkcjonalnego polimorfi zmu VNTR genu MAOA z nasileniem impulsywności u mężczyzn. W polskich badaniach prowadzonych przez Samochowca i wsp. [45] wykazano związek polimorfi zmu genu mono-aminoksydazy typu A z występowaniem uzależnienia od al-koholu u osób z osobowością dyssocjalną.

W kilku pracach opisywano ponadto wpływ polimorfi -zmu genu transportera serotoniny (SLC6A4) na częstość prób samobójczych oraz impulsywnych zachowań agresywnych [46, 47, 48, 49]. Opisany polimorfi zm insercyjno–delecyj-ny w regionie promotorowym polega na obecności allelu L (long) liczącego 528 par zasad lub allelu S (short), krótszego od allelu L o 44 pary zasad. Wykazano, że u homozygot L/L aktywność transportera serotoniny jest dwukrotnie większa niż u osób z innymi genotypami [50]. Transporter serotoni-ny odgrywa kluczową rolę w procesie wychwytu zwrotnego serotoniny z przestrzeni synaptycznej do neuronu presynap-tycznego [51]. Uzyskiwane wyniki sugerują, że mała aktyw-ność transportera (obecność allelu S) może predysponować do zachowań impulsywnych. Mała aktywność transportera prawdopodobnie prowadzi do kumulacji 5-HT w szczelinie synaptycznej, co może powodować pobudzanie hamujących auoreceptorów presynaptycznych oraz desensytyzację recep-torów postsynaptycznych (down-regulation) [49]. W ostatecz-nej konsekwencji opisane procesy oznaczają spadek aktywno-ści serotoninergicznej. Wymienione wyniki uzyskano zarów-no w grupie zdrowych ochotników [48], jak i w grupie osób uzależnionych od alkoholu [46, 47]. W badaniu Preussa i wsp. z 2000 roku przeprowadzonym w grupie 72 uczestników nie potwierdzono jednak wpływu polimorfi zmu genu SLC6A4

na poziom impulsywności u osób uzależnionych od alkoholu [52]. W pracy Retza i wsp. [49] przeprowadzonej na populacji 153 mężczyzn wykazano natomiast związek allelu L (odpo-wiedzialnego za dużą aktywność 5-HTT, czyli dużą aktyw-ność serotoninergiczną) z występowaniem objawów ADHD w dzieciństwie.

IMPULSYWNOŚĆ A UWARUNKOWANIA PSYCHOSPOŁECZNE

W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że poziom impulsywności związany jest nie tylko z uwa-runkowaniami genetycznymi, ale także zależy od wpływu czynników demografi cznych i psychospołecznych. Znane są wyniki badań, z których wynika, że poziom impulsywności zależy od uwarunkowań genetycznych tylko w 16–30% [9]. W większości prac wpływ ten szacuje się jednak na ok. 45% [7, 8], co oznacza, że w ponad 50% poziom impulsywności zależy od szeroko rozumianych czynników zewnętrznych czyli środowiskowych.

Pedersen i wsp. [8] wykazali, że wpływ środowiska rodzinnego na poziom impulsywności jest minimalny, a nasilenie tej cechy u osoby dorosłej zależy (poza uwa-runkowaniami genetycznymi) od tych czynników, które nie są wspólne dla wychowujących się w jednej rodzinie bliźniąt (a więc uwarunkowań, które sprawiają, że człon-kowie rodziny różnią się od siebie). Z drugiej strony warto przytoczyć wyniki badania Olson i wsp. [53], którzy wy-kazali, że na poziom impulsywności wpływa rodzaj relacji dziecko–rodzic już w okresie niemowlęcym. Okazuje się, że duże nasilenie stymulacji poznawczej oraz niski poziom “surowości” (restrictiveness) matki w okresie niemowlę-cym owocuje większą kontrolą behawioralną, a więc mniej-szą impulsywnością w wieku późniejszym. W pojedynczym badaniu przeprowadzonym w grupie kobiet uwidoczniono ponadto wpływ wykorzystywania fi zycznego i seksualnego w okresie dzieciństwa. Kobiety wykorzystywane w dzie-ciństwie charakteryzowały się większym poziomem impul-sywności w okresie dorosłości [54].

W licznych pracach opisywano istotny związek po-między wykształceniem (ilość lat edukacji) a poziomem impulsywności [55, 56]. Każdy kolejny rok systematycz-nego kształcenia owocuje niższym poziomem impulsywno-ści w okresie dorosłości. W swoim teoretycznym modelu Becker i Mulligan [57] podkreślają rolę szkoły w uczeniu planowania i w skierowaniu uwagi dziecka na przyszłość. Według wspomnianego modelu impulsywność zmienia się wraz z wiekiem. Jej nasilenie obniża się w okresie dzieciń-stwa w miarę jak dziecko uczy się planowania i patrzenia na przyszłość. Z perspektywy neurofi zjologicznej obserwu-je się coraz mniejszą pobudliwość OUN w miarę postępu-jącej mielinizacji włókien nerwowych [7]. W teoretycznym modelu impulsywność poznawcza osiąga swoje minimum w wieku średnim, by później ponownie rosnąć wraz z upły-wem lat. W miarę zbliżania się okresu późnej starości w na-turalny sposób rośnie wartość doraźnych gratyfi kacji kosz-tem długofalowego planowania. Teoretyczny model Bekera i Mulligana nie został w pełni potwierdzony w badaniach.


Wykazano niższy poziom impulsywności u młodzieży w porównaniu z dziećmi [58], natomiast nie uwidoczniono nasilenia impulsywności w okresie starzenia się [55, 56], choć opisywano większy poziom impulsywności poznaw-czej u osób na emeryturze [56].

W licznych pracach podnoszono także kwestię wpływu płci na poziom impulsywności. Według ewolucyjnej teorii Bjorklunda i Kippa [59] cechą osób płci żeńskiej jest więk-sza umiejętność kontroli zachowań seksualnych. Rezygnacja ze spełniania własnych, doraźnych potrzeb ma służyć za-pewnieniu lepszej, długofalowej perspektywy dla potom-stwa. W świetle tej teorii kobiety powinny charakteryzować się więc mniejszą impulsywność poznawczą. Koncepcja ta nie została w pełni potwierdzona w badaniach. W dużej metaanalizie przeprowadzonej przez Silvermana [60] doko-nano oceny wyników 33 prac dotyczących impulsywności poznawczej u kobiet i mężczyzn. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic, a jedynie trend w kierunku mniejszego poziomu impulsywności poznawczej u kobiet.

Opisywano ponadto związek pomiędzy sytuacją mate-rialną a poziomem impulsywności. Osoby znajdujące się w lepszej sytuacji materialnej charakteryzują się mniejszą impulsywnością poznawczą [55, 56]. Posiadanie oszczęd-ności czy domu wydaje się być wyznacznikiem stabiliza-cji, co sprzyja patrzeniu w przyszłość i planowaniu. Z tego samego powodu dobry stan zdrowia również wydaje się sprzyjać niskiemu poziomowi impulsywności [55]. Warto jednakże zwrócić uwagę, że w przytaczanych badaniach nad znaczeniem sytuacji materialnej mierzono impulsywność poznawczą poprzez testy z wyborem gratyfi kacji fi nanso-wej (mniejszej – natychmiastowej lub większej – odroczo-nej). Zmienia to perspektywę oceny wyników w tym sensie, że zła sytuacja materialna skłania do wyboru szybkiego do-chodu z przyczyn pragmatycznych, w dużym stopniu nieza-leżnych od poziomu impulsywności poznawczej.

Poziom impulsywności może ulegać modyfi kacji pod wpływem przewlekłej intoksykacji alkoholem. Opisano wzrost poziomu impulsywności w okresie picia alkoholu i w czasie trwania alkoholowego zespołu abstynencyjnego [61, 62, 63, 64] oraz spadek nasilenia impulsywności w okre-sie abstynencji. U osób uzależnionych trwały wzrost impul-sywności wiąże się toksycznym wpływem etanolu na płaty czołowe mózgu [65, 66]. Modyfi kację poziomu impulsyw-ności może również wywoływać palenie papierosów, choć wyniki prac na ten temat nie są jednoznaczne. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że ekspozycja na niko-tynę powoduję wzrost poziomu impulsywności motorycznej i poznawczej [67]. Wyniki nielicznych prac prowadzonych u ludzi wykazały odwrotną zależność [67]. W przeprowa-dzonych na niewielkiej grupie osób Mitchell [68] wykazała, że w przebiegu zespołu abstynencyjnego od nikotyny nie ob-serwuje się wzrostu poziomu impulsywności.

PODSUMOWANIE

Analizując przedstawione wyniki należy stwierdzić, że przeprowadzone badania w dużym stopniu potwierdza-ją tezę, iż w procesie regulacji nasilenia impulsywności

kluczowa jest aktywność układu dopaminergicznego i se-rotoninergicznego. Istnienie genetycznego podłoża impul-sywności nie jest jednakże bezsprzeczne. W wielu pracach uzyskano wyniki sugerujące brak związku pomiędzy ba-danym polimorfi zmem a poziomem impulsywności. Prace dotyczące impulsywności u ludzi opierają się zazwyczaj na pośrednich dowodach (impulsywne próby samobójcze, zachowania agresywne), rzadko odnoszą się do bezpośred-nich pomiarów. W badaniach, w których wykorzystano narzędzia bezpośredniego pomiaru impulsywności zwra-cają uwagę rozbieżności pomiędzy wynikami badań kwe-stionariuszowych a testami obiektywnej oceny, takimi jak stop-signal task. Różnice te można tłumaczyć złożonością konstruktu impulsywności, jak również faktem, że na wy-nik badania kwestionariuszowego wpływ mają dodatkowe czynniki i wyniki te należy uznać za subiektywną ocenę pacjenta. Należy pamiętać, że polimorfi zm genetyczny, także funkcjonalny, nie zawsze przekłada się na aktywność ocenianego enzymu, o czym, poprzez mechanizmy epige-netyczne, mogą decydować uwarunkowania środowiskowe. W literaturze opisano szereg czynników demografi cznych i psychospołecznych, modyfi kujących i kształtujących od najmłodszych lat poziom impulsywności. Wydaje się, że ostateczny efekt – a więc obserwowany poziom impul-sywności, jest wynikiem swoistych interakcji pomiędzy czynnikami środowiskowymi a genetycznymi. Dokładna analiza tych interakcji wymaga dalszych, poprawnych me-todologicznie badań.

PIŚMIENNICTWO

Gottsman II, Gould TD. The Endophenotype Concept of Psy-chiatry: 1. Etymology and Strategic Intentions. Am J Psychiatry. 2003; 160: 636-45.Eisenberg DT, Mackillop J, Modi M, Beauchemin J, Dang D, Lisman 2. SA, Lum JK, Wilson DS. Examining impulsivity as an endophenotype using a behavioral approach: a DRD2 TaqI A and DRD4 48-bp VNTR association study. Behav Brain Funct 2007; 3. (dostępne online).Battaglia M, Marino C, Maziade M, Molteni M, D’Amato F. Gene-3. environment interaction and behavioral disorders: a developmental perspective based on endophenotypes. Novartis Found Symp. 2008; 293: 31-41.Congdon E, Canli T. The endophenotype of impulsivity: reaching con-4. silience through behavioral, genetic, and neuroimaging approaches. Behav Cogn Neurosci Rev. 2005; 4 (4): 262-81.Siever LJ, Torgersen S, Gunderson JG, Livesley WJ, Kendler KS. The 5. borderline diagnosis III: Identifying endophenotypes for genetic stu-dies. Biol Psychiatry. 2002; 51 (12): 964-8.Dougherty DM, Bjork JM, Moeller FG, Harper RA, Marsh DM, Mathias 6. CW, Swann AC. Familial transmission of Continuous Performance Test behavior: attentional and impulsive response characteristics. J Gen Psychol. 2003; 130 (1): 5-21.Congdon E, Canli T. A neurogenetic approach to impulsivity. J Pers. 7. 2008; 76 (6): 1447-84.Pedersen NL, Plomin R, McClearn GE, Friberg L. Neuroticism, extra-8. version, and related traits in adult twins reared apart and reared toge-ther. J Pers Soc Psychol. 1988; 55 (6): 950–7.Seroczynski AD, Bergeman CS, Coccaro EF. Etiology of the impulsi-9. vity/aggression relationship: genes or environment? Psychiatry Res. 1999; 86 (1): 41-57.


Isles AR, Humby T, Walters E, Wilkinson LS. Common genetic effects 10. on variation in impulsivity and activity in mice. J Neurosci. 2004; 24 (30): 6733-40.Fairbanks LA, Newman TK, Bailey JN, Jorgensen MJ, Breidenthal 11. SE, Ophoff RA, Comuzzie AG, Martin LJ, Rogers J. Genetic contribu-tions to social impulsivity and aggressiveness in vervet monkeys. Biol Psychiatry. 2004; 55 (6): 642-7.Dom G, D’Haene P, Hulstijn W, Sabbe B. Impulsivity in abstinent early- 12. and late-onset alcoholics: differences in self-report measures and a disco-unting task. Addiction. 2006; 101 (1): 50-9.Lykouras L, Moussas G, Botsis A. Examination of type I/type II alcoho-13. lism typology in a Greek hospital treatment population. Eur Psychiatry. 2004; 19 (4): 214-8.Saunders B, Farag N, Vincent AS, Collins FL, Jr., Sorocco KH, Lovallo 14. WR. Impulsive errors on a Go-NoGo reaction time task: disinhibitory traits in relation to a family history of alcoholism. Alcohol Clin Exp Res. 2008; 32 (5): 888-94.Congdon E, Lesch KP, Canli T. Analysis of DRD4 and DAT polymor-15. phisms and behavioral inhibition in healthy adults: implications for impulsivity. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008; 147B (1): 27-32.Ebstein RP, Novick O, Umansky R, Priel B, Osher Y, Blaine D, Bennet 16. ER, Nemanov L, Katz M, Belmaker RH. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking. Nature Genetics. 1996; 12: 78-80.Schinka JA, Letsch EA, Crawford FC. DRD4 and novelty seeking: 17. Results of meta-analyses. Am J Med Genet. 2002; 114 (6): 643-8.Cornish KM, Manly T, Savage R, Swanson J, Morisano D, Butler N, 18. Grant C, Cross G, Bentley L, Hollis CP. Association of the dopamine transporter (DAT1) 10/10-repeat genotype with ADHD symptoms and response inhibition in a general population sample. Mol Psychiatry. 2005; 10 (7): 686-98.Roman T, Schmitz M, Polanczyk G, Eizirik M, Rohde LA, Hutz MH. 19. Attention-defi cit hyperactivity disorder: A study of association with both the dopamine transporter gene and the dopamine D4 receptor gene. Am J Med Genet. 2001; 105 (5): 471-8.White MJ, Morris CP, Lawford BR, Young RM. Behavioral phenoty-20. pes of impulsivity related to the ANKK1 gene are independent of an acute stressor. Behav Brain Funct. 2008; 4. (dostępne online).Limosin F, Loze JY, Dubertret C, Gouya L, Ades J, Rouillon F, 21. Gorwood P. Impulsiveness as the intermediate link between the do-pamine receptor D2 gene and alcohol dependence. Psychiatr Genet. 2003; 13 (2): 127-9.Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, 22. Kolachana BS, Hyde TM, Herman MM, Apud J, Egan MF, Kleinman JE, Weinberger DR. Functional analysis of genetic variation in cate-chol-O-methyltransferase (COMT): Effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am J Hum Genet. 2004; 75 (5): 807-21.Lotta T, Vidgren J, Tilgmann C, Ulmanen I, Melen K, Julkunen I, 23. Taskinen J. Kinetics of human soluble and membrane-bound cate-chol O-methyltransferase: A revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme. Biochemistry. 1995; 34 (13): 4202-10.Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, 24. Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (12): 6917-22.Blasi G, Mattay VS, Bertolino A, Elvevag B, Callicott JH, Das S, 25. Kolachana BS, Egan F, Goldberg TE, Weinberger DR. Effect of cate-chol-O-methyltransferase val158met genotype on attentional control. J Neurosci. 2005; 25 (20): 5038-45.Jones G, Zammit S, Norton N, Hamshere ML, Jones J, Milham C, 26. Sanders RD, McCarthy GM, Jones LA, Cardno AG, Gray M, Murphy

KC, Owen MJ. Aggressive behaviour in patients with schizophre-nia is associated with catechol-O-methyltransferase genotype. Br J Psychiatry. 2001; 179: 351-5.Rujescu D, Giegling I, Gietl A, Hartmann AM, Moller HJ. A functio-27. nal single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits. Biol Psychiatry. 2003; 54 (1): 34-9.Strous RD, Nolan KA, Lapidus R, Diaz L, Saito T, Lachman HM. 28. Aggressive behavior in schizophrenia is associated with the low en-zyme activity COMT polymorphism: A replication study. Am J Med Genet: B Neuropsychiatr Genet. 2003; 120 (1): 29-34.Benjamin J, Osher Y, Kotler M, Gritsenko I, Nemanov L, Belmaker 29. RH, Ebstein RP. Association between tridimensional personali-ty questionnaire (TPQ) traits and three functional polymorphisms: dopamine receptor D4 (DRD4), serotonin transporter promoter re-gion (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT). Mol Psychiatry. 2000; 5 (1): 96-100.Du L, Bakish D, Lapierre YD, Ravindran AV, Hrdina PD. Association 30. of polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major depressive disorder. Am J Med Genet. 2000; 96 (1): 56-60.Preuss UW, Koller G, Bondy B, Bahlmann M, Soyka M. Impulsive 31. traits and 5-HT2A receptor promoter polymorphism in alcohol depen-dents: possible association but no infl uence of personality disorders. Neuropsychobiology. 2001; 43 (3): 186-91.Bjork JM, Moeller FG, Dougherty DM, Swann AC, Machado MA, 32. Hanis CL. Serotonin 2a receptor T102C polymorphism and impaired impulse control. Am J Med Genet. 2002; 114 (3): 336-9.Stoltenberg SF, Glass JM, Chermack ST, Flynn HA, Li S, Weston 33. ME, Burmeister M. Possible association between response inhibition and a variant in the brain-expressed tryptophan hydroxylase-2 gene. Psychiatr Genet. 2006; 16 (1): 35-8.Walther DJ, Peter JU, Bashammakh S, Hortnagl H, Voits M, Fink H, 34. Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science. 2003; 299 (5603): 76.Zhang X, Beaulieu JM, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG. 35. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis. Science. 2004; 305 (5681): 217.Shaltiel G, Shamir A, Agam G, Belmaker RH. Only tryptophan hy-36. droxylase (TPH) -2 is relevant to the CNS. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005; 136 (1): 106.Ramboz S, Saudou F, Amara DA, Belzung C, Segu L, Misslin R, Buhot 37. MC, Hen R. 5-HT1B receptor knock out – behavioral consequences. Behav Brain Res. 1996; 73: 305-12.Rocha BA, Scearce-Levie K, Lucas JJ, Hiroi N, Castanon N, Crabbe 38. JC, Nestler EJ, Hen R. Increased vulnerability to cocaine in mice lac-king the serotonin-1B receptor. Nature. 1998; 393: 175-8.Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J, Eggert M, Brown GL, Long 39. JC, Goldman D, Linnoila M. A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55 (7): 593-602.Tsai SJ, Hong CJ, Wang YC. Tryptophan hydroxylase gene polymor-40. phism (A218C) and suicidal behaviors. Neuroreport. 1999; 10 (18): 3773-5.Turecki G, Zhu Z, Tzenova J, Lesage A, Séguin M, Tousignant M, 41. Chawky N, Vanier C, Lipp O, Alda M, Joober R, Benkelfat C, Rouleau GA. TPH and suicidal behavior: a study in suicide completers. Mol Psychiatry. 2001; 6: 98-102.Sheehan K, Lowe N, Kirley A, Mullins C, Fitzgerald M, Gill M, Hawi 42. Z. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene variants associated with ADHD. Mol Psychiatry. 2005; 10 (10): 944-9.Manuck SB, Flory JD, Ferrell RE, Mann JJ, Muldoon MF. A regulato-43. ry polymorphism of the monoamine oxidase-A gene may be associated with variability in aggression, impulsivity, and central nervous system serotonergic responsivity. Psychiatry Res. 2000; 95 (1): 9-23.


Huang YY, Cate SP, Battistuzzi C, Oquendo MA, Brent D, Mann JJ. 44. An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase a gene promoter, impulsive traits and early abuse experiences. Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (8): 1498-505.Samochowiec J, Lesch KP, Rottmann M, Smolka M, Syagailo YV, 45. Okladnova O, Rommelspacher H, Winterer G, Schmidt LG, Sander T. Association of a regulatory polymorphism in the promoter region of the monoamine oxidase A gene with antisocial alcoholism. Psychiatry Res. 1999; 86 (1): 67-72.Gorwood P, Batel P, Ades J, Hamon M, Boni C. Serotonin trans-46. porter gene polymorphisms, alcoholism, and suicidal behavior. Biol Psychiatry. 2000; 48 (4): 259-64.Preuss UW, Koller G, Soyka M, Bondy B. Association between suici-47. de attempts and 5-HTTLPR-S-allele in alcohol-dependent and control subjects: further evidence from a German alcohol-dependent inpatient sample. Biol Psychiatry. 2001; 50 (8): 636-9.Joiner TEJ, Johnson F, Soderstrom K. Association between serotonin 48. transporter gene polymorphism and family history of attempted and completed suicide. Suicide Life Threat Behav. 2002; 32 (3): 329-32.Retz W, Retz-Junginger P, Supprian T, Thome J, Rosler M. Association 49. of serotonin transporter promoter gene polymorphism with violence: relation with personality disorders, impulsivity, and childhood ADHD psychopathology. Behav Sci Law. 2004; 22 (3): 415-25.Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, 50. Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996; 274 (5292): 1527-31.Lesch KP, Gross J, Franzek E, Wolozin BL, Riederer P, Murphy DL. 51. Primary structure of the serotonin transporter in unipolar depression and bipolar disorder. Biol Psychiatry. 1995; 37: 215–23.Preuss UW, Koller G, Bahlmann M, Soyka M, Bondy B. No associa-52. tion between suicidal behavior and 5-HT2A-T102C polymorphism in alcohol dependents. Am J Med Genet. 2000; 96 (6): 877-8.Olson SL, Bates JE, Sandy JM, Schilling EM. Early developmental 53. precursors of impulsive and inattentive behavior: from infancy to mid-dle childhood. J Child Psychol Psychiatry. 2002; 43 (4): 435-47.Möhler E, Matheis V, Poustka L, Marysko M, Finke P, Kaufmann C, 54. Reck C, Cierpka M, Resch F. Mothers with a history of abuse tend to show more impulsiveness. Child Abuse Negl. 2009; 33 (3): 123-6.

Godoy R, Byron E, Reyes-Garcia V, Leonard WR, Patel K, Apaza L, 55. Perez E, Vadez V, Wilkie D. Patience in a foraging -horticultural society: a test of competing hypotheses. J Anthrop Res. 2004; 60: 179-202.Harrison GW, Lau MI, Williams MB. Estimating Individual Discount Rates 56. in Denmark: A Field Experiment. Am Econ Rev. 2002; 92 (5): 1606-17.Becker GS, Mulligan CB. The endogenous determination of time pre-57. ference. Quart J Econ. 1997; 112: 729-59.Scheres A, Dijkstra M, Ainslie E, Balkan J, Reynolds B, Sonuga-Barke 58. E, Castellanos F. Temporal and probabilistic discounting of rewards in children and adolescents: Effects of age and ADHD symptoms. Neuropsychologia. 2006; 44 (11): 2092-103.Bjorklund DF, Kipp K. Parental investment theory and gender differen-59. ces in the evolution of inhibition mechanisms. Psychol Bull. 1996; 120: 163-88.Silverman I. Gender differences in delay of gratifi cation: A meta-ana-60. lysis. Sex Roles. 2003; 49 (9-10): 451-63.Dougherty DM, Marsh DM, Moeller FG, Chokshi RV, Rosen VC. 61. Effects of moderate and high doses of alcohol on attention, impulsivity, discriminability, and response bias in immediate and delayed memory task performance. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24 (11): 1702-11.Olmstead MC, Hellemans KG, Paine TA. Alcohol-induced impulsivity 62. in rats: an effect of cue salience? Psychopharmacology. 2006; 184 (2): 221-8.Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Mouse lines selec-63. ted for alcohol consumption differ on certain measures of impulsivity. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1839-45.Petry NM. Delay discounting of money and alcohol in active-64. ly using alcoholics, currently abstinent alcoholics, and controls. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 243-50.Pfefferbaum A, Sullivan EV, Mathalon DH, Lim KO. Frontal lobe vo-65. lume loss observed with magnetic resonance imaging in older chronic alcoholics. Alcohol Clin Exp Res. 1997; 21 (3): 521-9.Moselhy HF, Georgiou G, Kahn A. Frontal lobe changes in alcoholism: 66. a review of the literature. Alcohol. 2001; 36 (5): 357-68.Mitchell SH. Measuring impulsivity and modeling its association with 67. cigarette smoking. Behav Cogn Neurosci Rev. 2004; 3 (4): 261-75.Mitchell SH. Effects of short-term nicotine deprivation on decision-68. making: Delay, uncertainty and effort discounting. Nicot & Tob Res. 2004; 6: 819-26.


Adres do korespondencji: Prof. nadzw. dr hab. n. med. Marcin Wojnar, Katedra i Klinika Psychiatryczna WUM, ul. Nowowiejska 27; 00-665 Warszawa, [email protected]

46


Zespół Gansera

Ganser’s syndrome

WALDEMAR KRYSZKOWSKI, MONIKA TALAROWSKA, KINGA BOBIŃSKA, ANTONI FLORKOWSKI, PIOTR GAŁECKI

Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

STRESZCZENIECel. Praca omawia klasyfi kację, trudności diagnostyczne oraz znaczenie sądowo-psychiatryczne zespołu Gansera. Wykorzystano

informację z baz ProQuest, ScienceDirect, PubMed (słowo kluczowe „zespół Gansera”) oraz dostępne publikacje.Poglądy. Zespół po raz pierwszy opisał w 1898 roku Sigbert Josef Maria Ganser. Wcześniejsze klasyfi kacje psychiatryczne oraz

dostępne publikacje wskazują, że podejście do problematyki związanej z tym zespołem ciągle się zmieniało. Obecnie zakwalifi kowany jest zarówno w ICD-10, jak i w DSM-IV do zaburzeń dysocjacyjnych (konwersyjnych). Przez niektórych autorów zaliczany jest ponadto do psychoz więziennych, gdyż najczęściej występuje u osób oskarżonych i osadzonych.

Wnioski. Zespół Gansera stanowi ważny, lecz obecnie nie doceniany problem w psychiatrii. Zagadnienia z nim związane są szczególnie ważne w orzecznictwie sądowo-psychiatrycznym, gdzie wymaga różnicowania z symulacją i zaburzeniami pozorowanymi. Mimo ustalonych kryteriów diagnostycznych, wielu autorów podnosi problem subiektywności w ocenie poszczególnych objawów, co niejednokrotnie może prowadzić do fałszywie pozytywnych wyników i stanowi przeszkodę w porównywaniu przeprowadzonych badań.

SUMMARYObjective. The paper presents past and present classifi cations, forensic-psychiatric meaning of the Ganser’s syndrome. Data from the

ProQuest, ScienceDirect, PubMed databases (keyword “Ganser syndrome”) and from available publications on the subject were taken into account.

Background. The syndrome was described for the fi rst time in 1898 by Sigbert Josef Maria Ganser. An analysis of earlier psychia-tric classifi cations and current publications shows considerable changes over time in the approach to this syndrome. At present it is included among dissociative or conversion disorders (both in the ICD-10 and DSM-IV). Moreover, some authors classify the Ganser syndrome as prison psychosis, because it is most common among the accused and detained.

Conclusions. The Ganser syndrome is an important but still underestimated problem in psychiatry. Questions concerning Ganser’s syndrome are especially important in the provision of forensic-psychiatric expert opinions, where this condition has to be differentia-ted from malingering and fake disorders. Despite established diagnostic criteria for the syndrome, many authors point out subjectivity in the evaluation of particular symptoms of Ganser’s syndrome, which may frequently result in false-positive diagnoses and make comparisons across studies diffi cult.

Słowa kluczowe: zespół Ganser/symulacja/przybliżone odpowiedzi/puerylizmKey words: Ganser/syndrome/malingering/approximate answers/puerilism

Zespół Gansera (ZG) jest rzadko występującym zabu-rzeniem dysocjacyjnym. Najbardziej charakterystyczne dla niego są tzw. “przybliżone odpowiedzi” na zadawane pytania. Towarzyszą mu często inne objawy: omamy, za-burzenia ruchowe, lękowe i świadomości. Niejednokrotnie przemija tak szybko, jak się pojawił, a okres choroby po-krywa niepamięć. W literaturze spotkać można wiele sy-nonimów tej jednostki chorobowej: zespół przybliżonych odpowiedzi, psychoza więzienna, nonsense syndrome [1]. Mimo, że wciąż stanowi ważne zagadnienie psychiatrycz-ne, szczególnie orzecznicze, jest problemem rzadko poru-szanym w dzisiejszych publikacjach,.

WYSTĘPOWANIE

W praktyce „czysty” zespół Gansera, spełniający wszyst-kie kryteria diagnostyczne, występuje bardzo rzadko. Opisano około stu potwierdzonych przypadków. Dokładna częstość nie jest znana, ponieważ większość zarejestrowanych rozpo-znań nie opiera się na pełnych kryteriach, ale opisuje tylko najbardziej charakterystyczny objaw – przybliżone odpowie-dzi. Przed 1955 rokiem opisano w anglojęzycznej literaturze jedynie 14 przypadków ZG [1]. McGrath i McKenna stwier-dzili 50 przypadków wśród 8000 więźniów [2], natomiast Tsoi opisał w liczącej 1200 osób populacji 10 przypadków [3].

48 Waldemar Kryszkowski, Monika Talarowska, Kinga Bobińska, Antoni Florkowski, Piotr Gałecki

Zdecydowana większość badań wskazuje, iż zespół czę-ściej występuje u mężczyzn [4]. Prawdopodobny stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 3 lub 4:1, ze średnią wieku ok. 30 lat [5]. Wyjaśnieniem takiego stanu rzeczy w pewnej mierze może być dobór populacji, ponieważ większość badań przepro-wadzono na osobach osadzonych w więzieniach. Niezależnie od tego, badania wskazują na osoby odbywające karę lub oskarżone stanowią grupę, w której zespół ten obserwuje się najczęściej [4]. Zespół Gansera opisano także u dzieci [6].

HISTORIA

Nazwa pochodzi od nazwiska niemieckiego psychiatry, Sigberta Josefa Marii Gansera, który jako pierwszy w 1898 roku opisał grupę objawów określaną dziś jego nazwiskiem [7]. Klasyfi kacja od początku budziła kontrowersje. Autor u zaliczył ją, ze względu na zaburzenia świadomości i obja-wy określanych dzisiaj jako konwersyjne, do szeroko poję-tych zaburzeń histerycznych. Na przestrzeni lat klasyfi kacja zmieniała się. Przez długi czas zaliczany był do zaburzeń pozorowanych, czemu zdecydowanie przeciwstawił się sam Ganser. Jest to problem do dziś aktualny i ważny, szczególnie w orzecznictwie sądowym. Pojawiły się też propozycje roz-różnienia zespołu i objawu Gansera. Ten ostatni miał wystę-pować częściej, a obejmowałby tylko jeden, najbardziej cha-rakterystyczny objaw – przybliżone odpowiedzi [8]. Po pew-nym czasie pojawiła się krytyka takiego podziału, skupiona przede wszystkim na subiektywnej ocenie objawu, jakim w tym przypadku są “przybliżone odpowiedzi”, tzn. na braku jednoznacznej granicy, kiedy dana odpowiedź jest przybliżo-na, a kiedy po prostu błędna [9]. Aktualnie ZG został umiesz-czony zarówno w ICD-10 [10] jak i w DSM-IV [11]. Obie wspomniane klasyfi kacje traktują go jako jedno z zaburzeń dysocjacyjnych. Uzasadnieniem takiego umiejscowienia ze-społu jest częste współistnienie objawów charakteryzujących tę grupę chorób. Trzeba zwrócić uwagę, że zgodnie z tą dru-gą klasyfi kacją do rozpoznania ZG wystarcza potwierdzenie przybliżonych odpowiedzi oraz wykluczenie fugi oraz amne-zji dysocjacyjnej, nie jest natomiast konieczne stwierdzenie innych objawów. Poprzednie wersje DSM opisywały ZG jako “reakcję korekcyjną” (2 wersja) albo jako synonim dla “nienaturalnego zaburzenia” (3 wersja). To ostatnie określe-nie odnosi się do ludzi, którzy odczuwają potrzebę postrzega-nia ich jako chore, nawet kosztem poddania się licznym bada-niom i świadczeniom medycznych, nie robią tego natomiast dla uzyskania konkretnych korzyści. W 3 wydaniu DSM zostało po raz pierwszy użyte określenie “przybliżonych od-powiedzi”. Zdaniem A. Bilikiewicza zespół Gansera należy do zespołów adaptacyjnych, które z kolei stanowią składową zaburzeń reaktywnych. Jednocześnie stwierdza on, że zespół ten leży na pograniczu psychozy i symulacji.

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE

Z powodu wielu niejasności, dotyczących nie tylko obja-wów, ale samego istnienia schorzenia, Enoch i Trethowan za-proponowali podstawowe kryteria diagnostyczne, w których

skład wchodzą: przybliżone odpowiedzi, zaburzenia świa-domości, halucynacje (wzrokowe i słuchowe) oraz objawy konwersyjne [12]. Stanowią one cenne narzędzie edukacyjne i pomagają w dość jasny sposób rozpoznać zespół Gansera u badanej osoby. Nie ustrzegły się jednak słów krytyki, doty-czących przede wszystkim pierwszego punktu.

PATOFIZJOLOGIA

Dokładna patogeneza nie jest znana. W związku z tym, że zespół Gansera często występuje po wydarzeniach stre-sowych, zakwalifi kowano go do zaburzeń reaktywnych. Pogląd ten oraz fakt występowania ZG po, niekiedy nie-wielkich, urazach głowy pozwolił na powiązanie jego etiologii z PTSD [13]. Ruggies podaje przykłady współ-istnienia ZG z demencją, opisuje także przypadki jego jednoczesnego wystąpienia z zespołem maniakalnym [14]. Stwierdzenie zespołu u osób chorujących na schizofrenię nasunęło podejrzenie psychotycznego podłoża schorzenia. Organicznej przyczyny ZG dopatrywano się na podstawie porównania do zespołu majaczeniowego oraz do obserwa-cji stosunkowo częstego występowania po urazach głowy [6, 15] lub udarach mózgu, zwłaszcza dotyczących płatów czołowych [16]. Przypomnieć należy, że u 2 z 3 opisanych przez Gansera pacjentów odnotowano w wywiadzie ta-kie zdarzenia. Zmianami organicznymi w mózgu niektó-rzy autorzy tłumaczą występowanie zaburzeń funkcji po-znawczych i mowy (parafazja, afazja, błędna identyfi kacja osób) [16]. Natomiast fakt częstego występowania u ludzi oskarżonych nasunęło podejrzenie symulowania objawów. Krótki czas trwania, a także późniejsza amnezja pozwalają zaliczyć ZG do szczególnego rodzaju zaburzeń dysocjacyj-nych. Pogląd ten potwierdza ostatnia aktualizacja klasyfi -kacji DSM i ICD.

Uważa się, że zespół Gansera, jak też inne zaburzenia reaktywne, występują u ludzi predysponowanych do tego typu reakcji. Nie potwierdzono do tej pory podłoża ro-dzinnego. Natomiast cechą sprzyjającą mają być zaburze-nia osobowości: dyssocjalna, histrioniczna, borderline. Pierwsza charakteryzuje się m.in. swoistym brakiem wglą-du (nazywanym „otępieniem semantycznym”) oraz nieroz-różnieniem granicy między rzeczywistością a fi kcją. Drugą cechuje skłonność do manipulowania otoczeniem oraz po-stawa roszczeniowa wobec ludzi [17]. Cechy te stwierdzono u osób z omawianym zespołem.

Pojedyncze badania wykazują obniżenie metaboli-zmu w płacie potylicznym i ciemieniowym, dowiedzione za pomocą PET [18]. Badań takich nie prowadzono jed-nak na większą skalę. Wykonując EEG u chorujących nie stwierdzono odchyleń od normy, nie wykazano zmian typu organicznego [19].

OBJAWY

Etiologia, klasyfi kacja i objawy są nadal przedmiotem dyskusji. W skład zespołu wchodzi kilka objawów, które opisał jego twórca. Zaliczają się do nich przede wszystkim

49Zespół Gansera

tzw. „odpowiedzi przybliżone”. Polegają one na udzielaniu przez pacjenta odpowiedzi nieprawidłowych, niekiedy ab-surdalnych, na najprostsze nawet pytania. Podawane są z re-guły po chwili zastanowienia, z widocznym wysiłkiem, lecz zdecydowanie szybciej niż w przypadku osób z demencją, co może pomóc w odróżnieniu obu tych schorzeń. Pacjenci ci np. nieprawidłowo określają swój wiek, datę urodzenia, aktualną datę. Jednak odpowiedzi te są na tyle zbliżone do prawdy, że pozwalają twierdzić, iż pytania są w pełni rozumiane. Niekiedy wypowiedź pacjenta niejako „mija się z prawdą”, co określane jest jako tzw. mówienie mimo [20]. Używanu tu niemieckie słowo vorbeigehen dosłownie ozna-cza “mijać” [21]. Jest to jednocześnie jedna z większych trudności związanych z ewentualną symulacją. Pamiętać na-leży, że omawiany objaw nie jest charakterystyczny dla ZG, może występować także w innych chorobach, np. w schizo-frenii. Osoby chorujące na ZG często opacznie wykonują czynności. Opisywane jest często zapalanie zapałki nieod-powiednim końcem czy nieprawidłowe wykonywanie po-leceń. Innym charakterystycznym objawem są częściowe zaburzenia świadomości, ujawniane tylko w okresie trwania choroby. Cecha ta może ulegać zmianom, niekiedy bardzo znacznym. Występują także objawy wytwórcze, najczęściej pod postacią omamów. Są z reguły bardziej „barwne” niż w schizofrenii. Z opisanym stanem zdrowia współistnieją często objawy konwersyjne: niedowłady, drżenia, głuchota. Po ustąpieniu zespołu Gansera, pacjent nie potrafi opisać jego przebiegu (niepamięć wsteczna).

Opisano także inne symptomy: nadmierną senność, ka-tatonię, echolalię. Jednak ze względu na rzadkość występo-wania nie należy ich traktować jako cech składowych ZG. Stan pacjenta może ulegać znacznym (a niekiedy również szybkim) zmianom: od pobudzenia, z towarzyszącymi za-chowaniami agresywnymi, poprzez nastrój graniczący z hi-pomanią do stuporu.

Pojawienie się powyższych objawów mogą poprzedzać poważne zaburzenia osobowości. Objawy mijają najczęściej całkowicie [22] i spontanicznie.

DIAGNOSTYKA

Diagnostyka zespołu Gansera jest trudna. Składa się na to wiele przyczyn. Podstawowymi wydają się wspo-mniane wcześniej płynność i subiektywizm objawów, do-tyczące przede wszystkim oceny podawanej przez chorego odpowiedzi. Innym problemem jest mała częstotliwość wy-stępowania, co powoduje brak doświadczenia psychiatrów w jego rozpoznawaniu. Utrudnienie stanowi także fakt sy-mulacji u wielu pacjentów, u których podejrzewa się ZG.

Przeprowadzenie dokładnego badania fi zykalnego, ze zwróceniem uwagi na aspekty neurologiczne, rozpo-czyna proces diagnostyczny. Większość badaczy zaleca się wykonanie podstawowych badań morfologicznych krwi oraz uzupełnienie ewentualnych niedoborów witamin. Tomografi a komputerowa (CT) lub rezonans magnetycz-ny (NMR) pozwalają wykluczyć przyczyny organiczne. W niejasnych przypadkach należy przeprowadzić konsulta-cję neurologiczną [23].

Prawidłowe rozpoznanie utrudnia obserwowane nie-raz współistnienie objawów ZG z innymi zaburzeniami, w tym psychicznymi. Opisano przybliżonych odpowiedzi u pacjentów chorujących na schizofrenię [3], choroby afek-tywne [24, 25] czy otępienie [26]. Badania często wykazują urazy głowy [27, 28].

RÓŻNICOWANIE

Mechanizm powstawania ZG każe różnicować go z ostrymi krótkotrwałymi zaburzeniami psychotycznymi, konwersją histeryczną, zamroczeniem organicznym, psy-chozą i symulacją [29]. Został on opisany ponadto jako zwiastun schizofrenii [21], a także następstwo zaburzeń psychicznych – depresji [24]. Nieprawidłowe odpowie-dzi pacjent może ujawniać we wczesnym etapie otępienia na podłożu organicznym, na co warto zwrócić szczególną uwagę [30]. Niektórzy autorzy postulują diagnostykę w kie-runku padaczki [21].

ZG zwany jest także “psychozą więzienną” [31]. Powstanie tego określenia jest spowodowane częstym wy-stępowaniem zespołu u więźniów. Nie jest to jednak okre-ślenie zgodne ze współczesną nomenklaturą, gdyż ZG nie należy do psychoz. Poza tym, do psychoz więziennych zali-czany jest nie tylko zespół Gansera, ale także pseudodemen-cja oraz puerylizm.

Pseudodemencja klinicznie przypomina zespół Gansera. Różnica polega na braku lub znacznie mniejszych zaburze-niach świadomości występujących w ZG. Niektórzy autorzy przekonują o możliwości przejścia pseudodemencji w ZG. Zgodnie z tym poglądem zespół Gansera stanowi „rozwi-nięcie” pseudodemencji, spotęgowanie jej objawów [32]. Mimo wielu prób nie ustalono mechanizmu powstawania nieprawidłowych odpowiedzi w pseudodemencji. Podstawą obu tych jednostek jest mechanizm ucieczki od stresującej sytuacji, mniej zaznaczony w ZG.

Do zaburzeń reaktywnych zalicza się także puerylizm. W tym przypadku postępowanie pacjentów podobne jest do zachowań u dzieci. Pacjenci ci podczas rozmowy uży-wają zdrobnień, bawią się w czasie spożywania pokarmów, a całe zachowanie jest często niedostosowane do sytu-acji. Przy badaniu intelektu demonstrują brak wiadomości i orientacji. Zaburzenie może zakończyć się wyzdrowie-niem lub przejściem w jedno z analizowanych tu zabuirzeń [17]. Główne różnice między zespołem Gansera, pseudode-mencją i puerylizmem przedstawia tabl. 1.

Najważniejsze wydaje się jednak różnicowanie z zabu-rzeniami pozorowanymi i symulacją. Warto w tym miejscu wyjaśnić różnicę między tymi pojęciami. Pierwsze z nich zaliczane jest według ICD-10 do zaburzeń osobowości, a polega „wytwarzeniu” przez osobę objawów, mających na celu upodobnienie ich do prawdziwych. Niejednokrotnie prowadzi to do samookaleczenia i jest powodem przepro-wadzenia wielu procedur diagnostycznych i operacji chirur-gicznych. Nie udało się dotąd wyjaśnić przesłanek takiego postępowania – nie stanowią ich przyczyny somatyczne ani psychiczne. Rozpoznanie ustalone zostaje najczęściej przez wykluczenie innych przyczyn.

50 Waldemar Kryszkowski, Monika Talarowska, Kinga Bobińska, Antoni Florkowski, Piotr Gałecki

Symulowanie powodowane jest przez czynniki „ze-wnętrzne”, do których zalicza się m.in. chęć uniknięcia kary lub wyłudzenia odszkodowania. Zawsze ma na celu osiągnięcie z góry założonego celu. W odróżnieniu od zabu-rzeń pozorowanych (które występują wśród osób nie wcho-dzących w konfl ikt z prawem), najczęściej zdarza się wśród oskarżonych i osadzonych.

ORZECZNICTWO SĄDOWO-PSYCHIATRYCZNE

Orzekanie w sprawach, w których podejrzewa się ze-spół Gansera (a także inne zaburzenia reaktywne) nie jest łatwe. Chodzi przede wszystkim o różnicowanie z symula-cją. Od potwierdzenia lub wykluczenia ZG zależy nie tyl-ko postępowanie medyczne, ale także udział oskarżonego w postępowaniu [33].

Wyróżnia się symulację zwykłą i powiązaną z zaburze-niami reaktywnymi. Ten drugi rodzaj jest częstszy, a zabu-rzenie psychiczne w nim występujące mogą pojawić się przed, w trakcie lub po rozpoczętym przez pacjenta „pro-dukowaniu” objawów. Ze względu na swą złożoność, tzn. współistnienie patologii i symulacji, diagnozowanie i orze-kanie w takich przypadkach jest szczególnie trudne [20].

Nie ma algorytmu postępowania, pozwalającego na jed-noznaczne potwierdzenie lub wykluczenie świadomego produkowania objawów. Są jednak pewne zasady, któ-rych przestrzeganie pozwala zmniejszyć ryzyko pomyłki. Trzeba zatem pamiętać, że w przypadku symulacjia (lub wyolbrzymiania doznań, tj. agrawacja) chodzi zazwyczaj o osiągnięcie jakiegoś z góry założonego celu. Najczęściej są nimi korzyści majątkowe (np. renta) lub uniknięcie odpowiedzialności karnej. Objawy symulowane są przez osobę badaną przeważnie bardzo eksponowane, szczegól-nie zaburzenia pamięci i orientacji. Pacjent taki ma duże poczucie choroby, niekiedy sam o tym informuje bada-nego, czasem wiąże je z określoną jednostką chorobową. Jednak analiza wszystkich zgłaszanych doznań i demon-strowanych zachowań pokazuje, że nie układają się w lo-giczną całość.

Na koniec warto przypomnieć o dwóch faktach waż-nych z orzeczniczego punktu widzenia. Po pierwsze – sy-mulacja lub nawet przyznanie się do tego, nie wyklucza istnienia “prawdziwej” choroby. Po drugie – podanie przez pacjenta nieprawdziwych informacji o przebyciu danej choroby (psychicznej) nie jest symulowaniem. Staje się nim dopiero, gdy badany potwierdza nieprawdziwe (tzn. obecnie niewystępujące u niego) doznania, co określane jest jako „produkowanie objawów”.

LECZENIE

Hospitalizacja może być niezbędna w ostrej fazie obja-wów, gdy pacjent stanowi zagrożenie dla siebie lub innych. Leczenie polega na odpowiednio wczesnym rozpozna-niu i ograniczeniu zbędnych procedur diagnostycznych. Podejmowano próby włączenia leków z różnych grup, głów-nie benzodiazepin i przeciwdepresyjnych. Z powodu nie do końca zadowalających rezultatów, nie jest to standardo-we postępowanie [34]. Należy natomiast zastosować właści-we leki przy współistnieniu innych chorób, np. depresji czy psychozy. Terapia powinna być stosowana przez możliwie krótki czas, by pacjent nie przekonał się do ich długotermi-nowego stosowania [17]. Podstawę leczenia stanowi psycho-terapia (3 z 2). Niektórzy autorzy przekonują o pozytywnym wpływie hipnozy [34]. Ze względu na krótki czas trwania objawów należy chorującą osobę obserwować i ewentualnie stosować leczenie objawowe. Niekiedy usunięcie czynnika wyzwalającego, którym najczęściej jest silnie stresująca sytuacja, skutkuje samoistnym ustąpieniem zespołu. W po-wrocie do zdrowia ważną rolę pełni także odpowiednia po-stawa otoczenie, szczególnie personelu medycznego [17]. Bagatelizowanie, wyśmiewanie i pouczanie go nie tylko utrudnia i opóźnia zdrowienie, ale może spowodować przej-ście w inne zaburzenie psychiczne. Powikłaniem ZG jest, wspomniana wcześniej amnezja wsteczna. Może wystąpić epizod depresyjny o różnym nasileniu. Nie potwierdzono dotychczas skutecznych metod prewencji tego zaburzenia.

PIŚMIENNICTWO

Enoch D, Trethowan W. Ganser’s syndrome. W: Uncommon psychiatric 1. syndromes. London: Butterworth-Heinemann; 1991. s.75-89.McGrath SD, McKenna J. The Ganser syndrome: a critical review. 2. Proceedings of the 3rd World Congress of Psychiatry in Montreal. 1961.Tsoi WF. The Ganser syndrome in Singapore: a report on ten cases. 3. Br J Psychiatry. 1973; 123: 567-72.Brugha T, Singleton N, Meltzer H, Bebbington P, Farrell M, Jenkins 4. R, Coid J, Fryers T, Melzer D, Lewis G. Psychosis in the community and in Prisons: a report from the British National Survey of psychiatric morbidity. Am J Psychiatry. 2005; 162 (4): 774–80.Cocores JA, Santa WG, Patel M. The Ganser syndrome: evidence 5. suggesting its classifi cation as a dissociative disorder. Int J Psychiatry Med. 1984; 14: 47–56.Miller P, Bramble D, Buxton N. Case study: Ganser syndrome in chil-6. dren and adolescents. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1997; 36 (1): 112–5.Ganser S. Über einen eigenartigen hysterischen Dämmerzu-stand. 7. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten. 1898; 30: 633-640.

Tabela 1. Główne różnice między zespołem Gansera, pseudodemencją i puerylizmem.Table 1. Major differences between the Ganser syndrome, pseudodementia and puerilism.

Cecha\Zaburzenie Zespół Gansera Pseudodemencja PuerylizmZaburzenia świadomości wyraźnie zaznaczone (największe*) brak lub słabo zaznaczone występująGłówne objawy** przybliżone odpowiedzi demonstrowanie głębokiego otępienia zachowania podobne do dziecięcych* spośród wymienionych w tabeli** objawy wysuwające się na plan pierwszy

51Zespół Gansera

Scott PD. The Ganser syndrome. The British Journal of Cri mi nology. 8. 1977; 5: 127-31.Lishman WA. Organic psychiatry, 2nd edition. Oxford: Black well 9. Scientifi c; 1987.WHO. Międynarodowa klasyfi kacja chorób i problemów zdrowot-10. nych. Warszawa: PZWL; 1992.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 11. Wrocław: Urban&Partner; 2000.Enoch MD, Trethowan WH. The Ganser syndrome. W: Uncommon 12. psychiatric syndromes. Bristol: John Wright and Sons; 1979. s.50-62.Dalfen AK, Feinstein A Head injury, dissociation and the Ganser syn-13. drome. Brain Injury. 2000; 14 (12): 1101–1105.Ruggles AH. Observations on Ganser’s Syndrome. American Journal 14. of Insanity. 1905; 62: 307-311.Lishman WA. Organic psychiatry, 3rd edn. Oxford: Blackwell Science; 15. 1998.Anupama M, Nagaraja Rao K, Dhananjaya S. Ganser syndrome and 16. lesion in the temporoparietal region. Indian J Psychiatry. 2006; 48: 123-125.Snyder SL, Buchsbaum MS, Krishna RC. Unusual visual symptoms 17. and Ganser-like state due to cerebral injury: a case study using (18) F-deoxyglucose positron emission tomography. Behav Neurol. 1998; 11 (1): 51-54.Cocores JA, Schlesinger LB, Gold MS. A review of the EEG literature 18. on Ganser‘s syndrome. International journal of psychiatry in medicine. 1986; 16 (1): 59–65.Uszkiewiczowa L. Zaburzenia reaktywne i symulacja w praktyce są-19. dowo-psychiatrycznej. Warszawa: PZWL; 1966. s.36.Dwyer J, Reid S. Ganser`s syndrome. Lancet. 2004; 364: 471-71.20. Wright P, Stern J, Phelan M. (red. wyd. pol.: Rybakowski J, Rybakowski 21. F.). Sedno Psychiatria. Wrocław: Urban&Partner; 2008.

Carney MW, Chary TK, Robotis P, Childs A. Ganser syndrome and its 22. management. The British Journal of Psychiatry: the journal of mental science. 1987; 151: 697–700.Haddad PM. Ganser syndrome followed by major depressive episode. 23. Br J Psychiatry. 1993; 162: 251-3.Duggal HS, Subash CG, Soumay B. Ganser syndrome: A report of two 24. unusual presentations. Indian J Psychiatry. 2001; 43: 273-5.Hampel H, Berger C, Muller N. A case of Ganser’s state presenting as 25. a dementia syndrome. Psychopathology. 1996; 29: 236-41.Lee BH, Koeinig T. A case of Ganser syndrome: Organic or hysterical? 26. Gen Hosp Psychiatry. 2001; 23: 230-31.Ouyang D, Harpreet SD, Jacob NJ. Neurobiological basis of Ganser 27. syndrome. Indian J Psychiatry. 2003; 45: 255-6.Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R, McIntosh A. Oksfordz ki pod-28. ręcznik psychiatrii. Lublin: Czelej; 2007.Ricki L, Ladowsky-Brooks C, Fischer E. Ganser symptoms in a case 29. of frontal-temporal lobe dementia: is there a common neural substrate? Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 2003; 25 (http://www.informaworld.com/smpp/title~db=all~content=t713657736~tab= issueslist~branches =25 – _blank6): 761-768.Kaplan H, Sadock B. Synopsis of psychiatry. 8th edition. New York: 30. Lippincott, Williams and Wilkins; 1997.Dreszer R. Zarys psychiatrii sądowej. Warszawa: PZWL; 1964.31. Bilikiewicz A, Strzyżewski W. Psychiatria: podręcznik dla studentów 32. medycyny. Warszawa: PZWL; 1992. s. 512Hajdukiewicz D. Podstawy prawne opiniowania sądowo-psychia trycz-33. nego w postępowaniu karnym, w sprawach o wykroczenia oraz w spra-wach nieletnich. Warszawa: Instytut Psychiatrii i Neurologii; 2007.Lauerma H, Hypen K. Ganser syndrome, organic dementia and hyp-34. nosis – A Case Study. Journal of Trauma & Dissociation. 2004; 5 (3): 93-99.


Adres do korespondencji: lek. Waldemar Kryszkowski, Klinika Psychiatrii Dorosłych UM w Łodzi, ul. Czechosłowacka 8/10, 92-216 Łódź, e-mail: [email protected]

52


Analiza molekularna neuroplastyczności mózgu alkoholików – perspektywa genomiczna i neuropsychologiczna

Molecular analysis of neuroplasticity of the brain of alcoholics – a genomic and neuropsychological perspective

MARIUSZ PANCZYK1, PAWEŁ KRUKOW2

1. Zakład Dydaktyki i Efektów Kształcenia Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego2. Zakład Psychologii Klinicznej i Neuropsychologii Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie

STRESZCZENIECel. Przedstawiono przegląd badań z zakresu molekularnej analizy wybranych struktur mózgu osób nadużywających alkoholu

z uwzględnieniem swoistości mechanizmów neuroplastyczności podlegających patologicznym zmianom w wyniku intoksykacji alkoholowej.

Poglądy. System mezokortykolimbiczny jest głównym szlakiem w układzie nagrody stanowiącym cel większości obecnie stosowanych leków w terapii uzależnienia od alkoholu. Zmiany neuroadaptacyjne, jakie zachodzą pod wpływem alkoholu w tym regionie mózgu, leżą u podstaw rozwoju tolerancji i uzależnienia. W ostatniej dekadzie kilka zespołów naukowych, badając post mortem tkankę mózgową alkoholików, podjęło próbę opisu zmian w ekspresji kilku tysięcy genów celem określenia zespołów genów „alkoholowo-wrażlliwych”. W świetle wyników, jakie uzyskali różni badacze, wspólny jest przede wszystkim opis zmian w panelu genów odpowiedzialnych za stres oksydacyjny oraz szlaków biochemicznych odpowiedzialnych za dostarczanie energii. Ponadto, w tkance pozyskanej z regionu jądra półleżącego oraz brzusznego obszaru nakrywki stwierdzono zmiany w ekspresji genów odpowiedzialnych za przekaźnictwo nerwowe (neuroprzekaźniki, transportery i receptory synaptyczne) oraz transdukcję sygnałów wewnątrzkomórkowych.

Wnioski. Obserwowane zmiany ekspresyjne w regionach korowych mózgu mają związek z procesami patologicznymi wywołanymi długotrwałym eksponowaniem tkanki nerwowej na działanie alkoholu i jego metabolitów. Ponadto, całość zmian opisanych na poziomie molekularnym dotyczącym szlaku dopaminergicznego systemu mezokortykolimbicznego, przekłada się na wydolność neuroplastyczną systemu neurochemicznego mózgu. Wskazane wydaje się zatem ponowne rozpatrzenie tradycyjnych neuropsychiatrycznych i neuro-psychologicznych poglądów na uwarunkowania degeneracji tkanki mózgowej u alkoholików.

SUMMARYObjective. The paper presents a review of research on molecular analysis of selected brain structures in alcohol abusers, with particular

emphasis on specifi c characteristics of neuroplasticity mechanisms subject to pathological changes resulting from alcohol intoxication.Review. The mesocorticolimbic system constitutes the main pathway in the reward system targeted by most medications presently

used in alcohol dependence treatment. Neuroadaptive changes induced in that cerebral area by alcohol use provide a substrate for the development of alcohol tolerance and dependence. During the past decade attempts have been made by a few research teams to describe changes in expression of several thousand genes in autopsy studies using alcohol-dependent persons’ brain tissue, in order to identify alcohol-sensitive gene groups. Research fi ndings reported by different authors have in common, fi rst and foremost, the description of changes in the gene panel responsible for oxidative stress, as well as biochemical pathways responsible for energy provision. Moreover, in tissues acquired from the nucleus accumbens and ventral tegmental areas changes were found in expression of genes responsible for neurotransmission (i.e. neurotransmitters, transporters, and synaptic receptors) and for transduction of intercellular signals.

Conclusions. Expression changes found in cortical areas of the brain are associated with pathologic processes caused by a long-term exposure of nervous tissue to the impact of alcohol and its metabolites. Moreover, the body of changes described in the mesocorticolimbic dopaminergic pathway at the molecular level are related to the neuroplastic effi cacy of the cerebral neurochemical system. Therefore, it seems that the traditional neuropsychiatric and neuropsychological views on the determinants of nervous tissue degeneration in the alcoholic brain should be re-examined.

Słowa kluczowe: neuroplastyczność / alkoholizm / kora przedczołowa / układ nagrodyKey words: neuroplasticity / alcoholism / prefrontal cortex / reward system

Aktualnie, w neuronaukach klinicznych – z neuropsy-chiatrią i neuropsychologią na czele – mechanizmy neuro-plastyczności stanowią jeden z głównych obszarów zainte-

resowań empirycznych i praktycznych. Neuroplastyczność defi niowana jest przez Rybakowskiego jako „procesy związane ze zdolnością mózgu do adaptacji czynnościowej

54 Mariusz Panczyk, Paweł Krukow

i strukturalnej pod wpływem bodźców zewnętrznych i we-wnętrznych” [1, str. 144]. Z kolei Herzyk uznaje, że „pla-styczność neuronalną można określić jako fundamentalną właściwość żywego mózgu, zachodzącą we wszystkich sta-diach jego rozwoju, która pozwala na neuroadaptacyjne zmia-ny do mobilnych warunków środowiskowych oraz zwięk-sza szanse przetrwania i zdrowienia mózgu uszkodzonego” [2, str. 95]. Zjawisko neuroplastyczności może być rozumiane jako jeden z głównych mechanizmów rozwoju biologicznego mózgu, ale także jako jeden z wielu mechanizmów samona-prawczych aktywujących się w mózgu uszkodzonym.

Degeneracyjny wpływ nadużywania alkoholu na mózg został potwierdzony w badaniach klinicznych już wiele dziesięcioleci wcześniej [3]. Jednak przed szerokim roz-powszechnieniem metod neuroobrazowania uznawano, że wpływ ten jest pośredni, to znaczy akcentowano niedo-bór witamin i niedożywienie w toku przewlekłego alkoho-lizmu jako główne przyczyny neurodegeneracji – na czele z syndromem Korsakowa.

Ujęcie współczesne – którego elementy zostaną opisane niżej – nawiązuje do przemian w rozumieniu genezy i rozwo-ju zaburzeń neuropsychiatrycznych, które charakteryzuje od-chodzenie od interpretowania patologii mózgu i zachowania jako wyniku zakłóceń neuroprzekaźnictwa w kierunku analiz zmian w obrębie procesów neuroplastyczności [1]. Zjawisko alkoholizmu, a także wpływ alkoholu na mózg, coraz częściej rozumiane jest jako zespół dynamicznych przemian funkcjo-nowania mózgu aktywujących się w różnych miejscach wy-miaru neuroplastyczność–neurodegeneracja.

Hipoteza przyspieszonego starzenia się mózgu autorstwa Oscar-Berman i współpracowników jest jednym z nawiązań koncepcyjnych do takiego podejścia [4, 5, 6]. Według niej, nadużywanie alkoholu powoduje takie zmiany w funkcjo-nowaniu i strukturach mózgu, które są charakterystyczne dla osób w starszym wieku niż osoba nadużywająca. Innymi słowy, mózg alkoholika jest zawsze neurobiologicznie i po-znawczo “starszy”, niż mózg jego niepijącego równolatka. Rozróżnia się dwa szczegółowe wyjaśnienia:

hipoteza efektów skumulowanych – alkoholizmowi to- −warzyszy przedwczesne wystąpienie neuroanatomicz-nych i behawioralnych zmian zwykle związanych z po-deszłym wiekiem,hipoteza zwiększonej podatności – starzejący się mózg −jest bardziej podatny na negatywne działanie toksyn, w tym także alkoholu.Hipoteza zwiększonej podatności sugeruje, że główny

efekt – przyspieszone starzenie się mózgu – wystąpi przede wszystkim u osób po 50 roku życia, natomiast u osób młod-szych neurodegenrecja tego typu może nie następować, lub też zachowując abstynencję mają oni większe szanse na od-wrócenie negatywnych zmian neuronalnych. W świetle ba-dań Pfefferbauma i współpracowników [7] druga wersja jest bardziej adekwatna. Wykazali oni na podstawie analiz neuropatologicznych, że w zakresie objętości i metabolizmu struktur takich jak kora mózgu, ciało modzelowate, hipo-kamp i móżdżek, obserwuje się redukcję będącą skutkiem alkoholizmu, ale tylko u osób po 50 roku życia. Ważnym aspektem tych badań było odkrycie istotnej korelacji tych zmian neuropatologicznych z obniżeniem takich parame-

trów neuropsychologicznych, jak pamięć operacyjna oraz funkcje wzrokowo-przestrzenne [7].

Wydaje się, że jednym z najważniejszych odkryć doty-czących współczesnego, neuronaukowego podejścia do ba-dań nad alkoholizmem, było empiryczne udowodnienie moż-liwości zahamowania neurogenezy w mózgu dorosłego już osobnika (szczura), spowodowane spożyciem alkoholu [8]. Eksperyment Nixona i Crews wykazał, że po podaniu ilości alkoholu odpowiadającej trzem porcjom spożywanym przez ludzi, proliferacja neuronalnych komórek macierzystych spada o 40%. Zahamowanie to dotyczy jednego z głównych obszarów, w którym zachodzi neurogeneza – zakrętu zęba-tego hipokampa. Częściowe zatrzymanie proliferacji spowo-dowało zaburzenie migracji komórek nerwowych, nieprawi-dłowości w różnicowaniu a następnie ich śmierć. Autorzy ci wskazują na jeszcze jeden istotny fakt dotyczący zakłóceń neurogenezy. Już na początku lat 80., Walker ze współpra-cownikami wykazali, że w wyniku podawania zwierzęciu alkoholu przez 5 miesięcy bez przerwy dochodzi do utraty od 20 do 25% komórek zakrętu zębatego [9]. Jest to wartość bardzo zbliżona do tej, jaką otrzymałoby się obliczając ile ko-mórek w tym rejonie nie powstanie w wyniku zahamowania neurogenezy pod wpływem alkoholu. Dlatego uzasadniona staje się hipoteza, według której obserwowane przez wiele lat zaniki mózgu u przewlekłych alkoholików mogą być nie tylko wynikiem uszkodzeń neuronów przez toksyczne dzia-łanie alkoholu, ale także efektem braku nowych neuronów, które zastąpiły by te obumierające – nawet przez działanie prawidłowych procesów apoptotycznych – nowymi, powsta-łymi w skutek neurogenezy. Wydaje się, że powyższe wyniki badań i sugestie teoretyczne wystarczająco uzasadniają ko-nieczność podjęcia szczegółowych neurobiologicznych i mo-lekularnych analiz uwarunkowań patologii funkcjonowania mózgu w wymiarze neuroplastyczność–neurodegeneracja.

BADANIA MOLEKULARNE GENOMU

Różnorodność typów komórek nerwowych w central-nym układzie nerwowym ssaków ma swoje odzwiercie-dlenie w specyfi cznym profi lu ekspresyjnym tych komórek w zależności od lokalizacji i pełnionej funkcji w mózgu. Genom człowieka stanowi około 30.000 genów [10] z cze-go prawdopodobnie od 1/3 do 1/2 całej puli ulega specyfi cz-nej ekspresji w mózgu [11]. Transkrypcja (ekspresja genów) jest skomplikowanym, uporządkowanym procesem, który zachodzi w wyniku wybiórczego oddziaływania wielu róż-nych białek z określonymi regionami genomu. Ponieważ białka te – zwane czynnikami transkrypcyjnymi – są rów-nież kodowane przez geny, to genom można określić jako układ samoregulujący się.

Wzajemne interakcje w pętli... – gen – białko – gen – białko – ... pozwalają wyrazić określoną odpowiedź mole-kularną na wielokrotnie oddziaływujące czynniki środowi-skowe adekwatnie do częstotliwości i czasu trwania tych oddziaływań.

Odpowiednie kształtowanie się aktywności synaptycznej jest kluczowym elementem w modulowaniu rozwoju okre-ślonych funkcji w różnych regionach mózgu pod wpływem

55Analiza molekularna neuroplastyczności mózgu alkoholików – perspektywa genomiczna i neuropsychologiczna

doświadczania jednostki [12]. Czynniki chemiczne, w tym alkohol, mogą w znacznym stopniu zmieniać fi zjologicz-ną zdolność sieci synaptycznej do organizowania nowych aktywnych połączeń między kształtującymi się w procesie neurogenezy neuronami. Obserwowane klinicznie zmia-ny w funkcjonowaniu poznawczym osób uzależnionych od alkoholu mają swoje odzwierciedlenie w procesach za-chodzących na poziomie molekularnym, a w szczególności w aktywności transkrypcyjnej genomu [12].

Analiza mikromacierzy molekularnych (microarray ana-lysis) to technika badania ekspresji niemal całego genomu w pojedynczym eksperymencie [11]. Wprowadzenie techniki mikromacierzy DNA (DNA microarrays) zrewolucjonizowa-ło nauki biologiczne, gdyż stały się one bardziej ekonomicz-ne, ale równocześnie bardziej efektywne. Metoda ta opiera się na zasadach opracowanych już we wczesnych latach 70. przez Southerna. Immobilizowane na powierzchni szkła lub folii nylonowej fragmenty DNA lub RNA łączą się na zasa-dzie komplementarności z DNA lub RNA (proces hybrydyza-cji) pochodzącym z badanej próbki. Połączenie “pasujących” do siebie fragmentów (komplementarnych) DNA/RNA jest następnie odczytywane w detektorze (mierzy się fl uorescen-cję). Dzięki tej metodzie możliwe stało się wykonanie ana-lizy nawet do 20.000 genów w jednym eksperymencie [13]. Ponieważ w toku podjętej analizy uzyskanych wyników, prze-prowadza się grupowanie genów pod względem funkcji jaką pełnią ich produkty białkowe, możliwe jest określenie różnic funkcjonalnych poszczególnych neuronów z typowanych regionów mózgu. Ponadto technika ta umożliwia wskazanie wzajemnych relacji między różnymi genami, również tymi, których funkcja nie jest jasno określona. Dane takie pozwa-lają w konsekwencji na ustalenie dokładnych szlaków mole-kularnej odpowiedzi komórek nerwowych na różne czynniki endogenne oraz środowiskowe [14]. Modyfi kacje tej metody pozwalają na oznaczanie nie tylko profi lu ekspresyjnego, ale również oznaczanie polimorfi zmów różnych typów, znanych mutacji, a także oznaczanie profi lu białkowego w badaniach proteomicznych (mikromacierze białkowe) [13].

ROLA DOPAMINERGICZNEGO SYSTEMU MEZOKORTYKOLIMBICZNEGO

Dopaminergiczny system mezokortykolimbiczny (me-socorticolimbic dopaminergic system, MDS) jest obszarem w mózgu składającym się z brzusznego obszaru nakrywki (ventral tegmental area, VTA) łączącego się z jądrem pół-leżącym (nucleus accumbens, NA) oraz przegrodą (septum) i korą przedczołową (prefrontal cortex, PFC). System te stano-wi szlak określany jako “układ nagrody”, którego pobudzenie ujawnia się pod wpływem jedzenia, seksu oraz po spożyciu alkoholu, narkotyków jak również przy nadużywaniu niektó-rych leków psychotropowych. Układ ten odpowiada za mo-tywację poprzez uzyskanie nagrody, dochodzi więc do pozy-tywnego wzmocnienia i z czasem do rozwoju uzależnienia [15, 16, 17, 18, 19, 20]. W badaniach na modelach zwierzę-cych wykazano, że oddziaływanie alkoholu na szlak MDS jest złożone, a reakcja na poziomie genomu jest regioswoista. Na przykład ekspresja genu dla receptora dopaminergicznego

D2 rośnie w regionie NA i prążkowiu [21], a ekspresja licz-nych podtypów receptora NMDA glutaminergicznego, głów-nego w szlaku pobudzającego w mózgu, rośnie w obszarze kory [22]. Ponadto, zmiany składu podjednostek złożonego receptora NMDA w szlaku MDS u szczurów traktowanych alkoholem są neuro- i regioswoiste [23].

W mózgu człowieka, zmiany ekspresji genów ujaw-niające się pod wpływem alkoholu są wypadkową kilku czynników. Jedną z ważnych determinant jest wzorzec genetyczny, predysponujący daną osobę do uzależnienia. Czynniki genetyczne w odpowiednich warunkach środo-wiskowych oraz pod wpływem długotrwałej ekspozycji na alkohol, mogą sprzyjać utrwalaniu się patologicznych zmian w strukturze i funkcjonowaniu komórek nerwo-wych, co w konsekwencji przekłada się na neuroadapta-cyjną przebudowę MDS [24, 25]. Obraz zmian związany z wpływem alkoholu na mózg jest skomplikowany, ponie-waż różne regiony mózgu poprzez swoją odmienną patofi -zjologię, manifestują odmienne skutki, które możemy ob-serwować klinicznie u pacjenta. Osoby uzależnione od al-koholu wykazują się osłabieniem funkcji poznawczych, zdolnością do planowania, zmniejszeniem plastyczności [26, 27]. Zmiany powyższe mają swoje źródło w uszko-dzeniu PFC, która odpowiada za funkcje wykonawcze. Ponadto zaobserwowano znaczną utratę istoty białej [28] i szarej [29, 30] u długoletnich alkoholików w PCF co kon-trastuje z brakiem zmian neuromorfologicznych w pozosta-łym obszarze MDS. Natomiast zmiany molekularne takie jak identyfi kacja wzorca w profi lu ekspresyjnym genów z regionu MDS, może się przyczynić do lepszego zrozu-mienia mechanizmów komórkowych, które przekładają się na plastyczność MDS. Badania z wykorzystaniem wysoko wydajnych technik analizy genomu, takich jak analiza mi-kromacierzy molekularnych w połączeniu z możliwością uzyskania odpowiedniej ilości i jakości materiału gene-tycznego z niewielkich struktur mózgowych (NA i VTA) pozwoliły na opis zmian ekspresyjnych w MDS [31, 32, 33, 34, 35, 36]. Współczesna technologia w badaniach ge-nomicznych umożliwia więc kompleksowe analizowanie złożonych mechanizmów zachodzących na poziomie mo-lekularnym w wybranych obszarach mózgu.

BADANIA EKSPRESYJNE KORY PRZEDCZOŁOWEJ

Kora przedczołowa jest głównym obszarem, w którym dochodzi do widocznych uszkodzeń w istocie szarej i bia-łej, które możemy zaobserwować u alkoholików z kilkulet-nim stażem uzależnienia [28, 29, 30]. Skutki te, są przede wszystkim spowodowane toksycznym działaniem etanolu i jego bezpośredniego metabolitu – aldehydu octowego – na neurony. Ponadto, dochodzi do zaburzenia bilansu w ob-rocie dwoma neurotransmiterami: działającym hamująco – kwasem γ-aminomasłowym (GABA) oraz pobudzającym kwasem glutaminowym. Obraz zmian jest szczególnie wi-doczny w okresie odstawienia, kiedy to zwiększona w wy-niku neuroadaptacji wrażliwość układa glutaminergicznego wywołuje zespół abstynencyjny [37, 38, 39, 40, 41].


Kilka grup naukowych zajęło się badaniem zmian eks-presyjnych, jakie zachodzą u alkoholików w tkance kory przedczołowej. Lewohl i współpracownicy w 2000 r. oraz Mayfi eld i współpracownicy w 2002 r. wykonali analizę profi lu ekspresyjnego w PFC używając dwóch technik hy-brydyzacyjnych, odpowiednio: techniki mikromacierzy oli-gonukleotydowych (bardzo krótkie fragmenty jednonicio-wego DNA) oraz techniki mikromacierzy cDNA (komple-mentarne do mRNA fragmenty DNA) [33, 36]. Określono między innymi zmiany w ekspresji genów dla czynników transkrypcyjnych. Produkty białkowe tych genów odpo-wiadają za procesy włączania (enhancer) lub wyłączania (repressor) ekspresji innych genów poprzez oddziaływania z regionami regulatorowymi. Stanowią one cześć swoistego mechanizmu regulującego aktywność ekspresyjną geno-mu. Jednakże w badaniach Lewohl z 2000 r. oraz Mayfi eld z 2002 r., spośród analizowanej puli genów niewiele było “al-koholo-wrażliwych” czynników transkrypcyjnych [33, 36]. W opozycji do tych wyników, późniejsze badania Flatscher-Bader i współpracowników z 2005 r. wskazały, że spośród typowanych genów wrażliwych, aż 15% stanowiły czynniki transkrypcyjne. Dodatkowo, niewielkie zmiany w ekspresji regionów regulatorowych dla AP-1 (Activator Protein 1) oraz CREB (cAMP Responsive Element Binding Protein) [31]. Uzupełnieniem tych wyników pozostają badania ze-społu Iwamoto i współpracowników z 2004 r. potwierdza-jące znaczny udział zmian w obrębie genów regulujących transkrypcję w tkance z PFC [35]. Natomiast Liu i współ-pracownicy w 2004 r. zidentyfi kowali około 2800 genów o zmienionej ekspresji, ale wśród nich nie było genów dla czynników transkrypcyjnych. Jednakże spora liczba genów nie została zakwalifi kowana do żadnej z klas funkcyjnych, być może część z nich stanowią nieopisane jeszcze czyn-niki transkrypcyjne [32]. Nie jest jasne czy obserwowane zmiany funkcjonowania elementów regulatorowych w PFC są odzwierciedleniem późniejszych zmian ekspresji genów odpowiedzialnych za neuroprotekcję i naprawę powstałych uszkodzeń, a w konsekwencji za plastyczność mózgu.

Niektóre spośród analizowanych badań wskazu-ją na zmiany ekspresyjne w obrębie genów związanych z mielogenezą zachodzącą w PFC u osób uzależnionych od alkoholu. Lewohl i współpracownicy w 2000 r. opisali znaczące obniżenie poziomu (down-regulation) ekspresji genów zaangażowanych w mielinizację [36]. Jednakże wy-niki opisywanych badań nie są jednoznaczne w tej kwestii. W zależności od użytej strategii analitycznej, obserwowa-no również brak zmian [33], a także podwyższenie pozio-mu ekspresji (up-regulation) tej klasy genów [35]. Analiza pojedynczych przypadków (osobne pule mRNA) znacznie różniła się uzyskanymi wynikami w porównaniu z analizą łącznych pul mRNA ekstrahowanych z tkanek pochodzą-cych od różnych pacjentów. Mimo że, w badaniu zespołu Flatscher-Bader w 2005 r. powyższe rozbieżności również się ujawniły, to interesujące jest zidentyfi kowanie zmniej-szonej ekspresji genu PMP22 (peripheral myelination pro-tein 22 gene) we wszystkich badanych przypadkach [31] co koresponduje z wynikami opisanymi przez zespół Liu w 2004 r. [32]. W fi zjologicznych warunkach ekspresja genu PMP22 zaznacza się szczególnie silnie w komórkach

Schwanna odpowiedzialnych za proces tworzenia osłonki mielinowej włókien nerwowych. Zaburzenia dynamiki pro-cesu wykształcania osłonki mielinowej aksonów przez ko-mórki glejowe i oligodendrocyty w obrębie ośrodkowego układu nerwowego może świadczyć o zmniejszeniu zdol-ności regeneracyjnych mózgu i objawiać się negatywnymi skutkami w jego funkcjonowaniu. Jednakże badania tkanki mózgowej alkoholików nie dają jednoznacznej odpowiedzi na faktyczny udział procesu remielinizacji w odpowiedzi tkanki mózgowej na intoksykację alkoholem. Przyczyną powyższych rozbieżności jest prawdopodobnie wysoka he-terogeniczność badanych grup, dodatkowym czynnikiem komplikującym interpretacje wyników jest pojawianie się w badanych grupach pacjentów z tzw. podwójną diagnozą, a więc takich, u których alkoholizm rozwija się na tle innej, wcześniej ujawniającej się choroby psychicznej – na przy-kład schizofrenii, co może świadczyć o niepoprawnym do-braniu kryteriów włączających przypadki do badania [42]. Takie nakładanie się na siebie u jednej osoby dwóch lub więcej zaburzeń neuropsychiatrycznych utrudnia wnio-skowanie, czy obserwowane zmiany w aktywności genów zaangażowanych w mielogenezę są faktycznie uwarunko-wane oddziaływaniem alkoholu, czy też mają swoje źródło w innych uwarunkowaniach [43].

W badaniach prowadzonych na modelach zwierzę-cych, stwierdzono związek między stresem oksydacyjnym, a uszkadzającym wpływem alkoholu na PFC. Długotrwała ekspozycja szczurów na etanol wywoływało pęknięcia w niciach DNA oraz wzrost poziomu białek szoku cieplne-go w korze mózgowej [44, 45]. Powyższa hipoteza została potwierdzona w badaniach na tkance ludzkiej pochodzącej z PFC; stwierdzono znaczny wzrost aktywności genów związanych z naprawą DNA oraz genów kodujących licz-ne białka szoku cieplnego (Heat shock proteins, HSP) [31, 35, 33]. HSP to tzw. białka opiekuńcze odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie proteomu (wszystkie białka występujące w komórce) poprzez zapewnienie odpowied-niego przebiegu procesów fałdowania, oligomeryzacji, translokacji oraz degradacji innych białek. Ekspresja genów kodujących HSP znacznie wzrasta w tkankach narażonych na czynniki uszkadzające takie jak: podwyższona tempera-tura, toksyny, promieniowanie UV, niedotlenienie etc. Poza zmianami w ekspresji HSP, dodatkowo zaobserwowano znaczny wzrost ekspresji genów kodujących czynniki an-tyoksydacyjne (wymiatacze wolnych rodników tlenowych). Przyczyny pojawienia się stresu oksydacyjnego induko-wanego alkoholem można upatrywać w zakłóceniu funk-cji mitochondriów komórkowych. Stwierdzono bowiem obniżenie ekspresji genów mitochondrialnych związanych z procesem transportu elektronów w łańcuchu oddecho-wym, który jest głównym źródłem energii dla komórki [31, 32]. Rozprzęgniecie tych szlaków mitochondrialnych pro-wadzi do nagromadzenia reaktywnych form tlenu (rodniki), które uszkadzają DNA, RNA oraz białka. Komórki broniąc się przed tymi negatywnymi skutkami aktywują procesy ochronne, co manifestuje się wzrostem ekspresji genów dla czynników przeciwrodnikowych oraz HSP.

Analiza ekspresyjna panelu genów związanych z prze-kaźnictwem sygnałów wewnątrzkomórkowych nie daje


jednoznacznych wyników. Zidentyfi kowane geny, ich liczba oraz szlaki sygnałowe w które produkty białkowe tych genów są zaangażowane, charakteryzują się zróżnico-waniem i nie dają w sumie możliwości postawienia jakiś ogólnych wniosków.

Sumując wyniki powyższych badań można stwierdzić, że obserwowane zmiany w profi lu ekspresyjnym genów w tkance pozyskanej z PFC mają charakter subtelny, gdyż poziomy różnic w ekspresji były w większości przypadków mniejsze niż 2-krotny. Ponadto tyko niewielka liczba ziden-tyfi kowanych “alkoholo-wrażliwych” genów była wspólna dla wszystkich badań. Różnice w doborze przypadków, rodzaj użytej techniki badawczej (typ mikromacierzy mo-lekularnej, rodzaj techniki hybrydyzacyjnej) i analitycznej (łączne i rozdzielne pule mRNA, różnice w opracowaniu statystycznym) mogą być przyczyną różnic w wyselekcjo-nowaniu tych samych genów przez różne zespoły nauko-we. Nie bez znaczenia pozostaje również odpowiedni dobór grupy kontrolnej oraz stan pozyskanej tkanki mózgowej. Bezpośrednia przyczyna zgonu, pH tkanki, czas jaki upły-ną od zgonu do pobrania, stopień oczyszczenia RNA, będą bezpośrednio wpływać na końcowe wyniki i mogą przyczy-niać się do odmiennych obserwacji w różnych badaniach. Ponadto charakterystyka poszczególnych przypadków kli-nicznych powinna uwzględniać czas trwania uzależnienia, wiek pacjenta w chwili śmierci, stopień uzależnienia, obec-ność politoksymanii oraz chorób współtowarzyszących, w szczególności zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i schizofrenii. Jednak mimo tych problemów metodologicz-nych bezsporny jest udział grup genów zaangażowanych w procesy naprawy DNA i stresu oksydacyjnego w neuro-patologii PFC u alkoholików [46].

BADANIA EKSPRESYJNE UKŁADU MEZOLIMBICZ NEGO – NEUROPLASTYCZNOŚĆ MÓZGU

W analizach z wykorzystaniem mikromacierzy moleku-larnych zidentyfi kowano w sumie 125 genów wytypowa-nych jako “alkoholo-wrażliwe” w VTA, 68 w PFC oraz 51 w NA. Jednak żaden z nich nie był wspólny dla wszyst-kich 3 regionów, a mniej niż 4% było wspólne dla któregoś z dwóch [46]. W regionach NA i VTA wskazuje się na po-dobieństwo w stosunku do grup funkcyjnych genów o zmie-nionej ekspresji w porównaniu z PFC. W NA tylko kilka genów należało do grupy kodującej czynniki transkrypcyj-ne w przeciwieństwie do VTA. Ponadto, nie stwierdzono w NA i VTA istotnych zmian dotyczących genów związa-nych z funkcjonowaniem proteomu: translacji, modyfi kacji potranslacyjnej oraz translokacji białek. W przeciwieństwie do PFC, również w dwóch pozostałych regionach nie było zmian wśród czynników zaangażowanych w szlaki dostar-czające energii. Jeśli chodzi o system przekaźnictwa we-wnątrzkomórkowego to najistotniejsza jest zmiana opisana dla VTA i dotyczy genu dla cAMP i szlaku sygnałowego związanego z jonami wapnia [46].

Jednym z najważniejszych paradygmatów dotyczących podstaw reakcji neurochemicznej mózgu na substancje uza-

leżniające jest aktywacja szlaku dopaminergicznego w ukła-dzie MDS. W badaniach z udziałem szczurów stwierdzono, że długotrwałe podawanie alkoholu wywołuje sensytyza-cję neuronów dopaminergicznych w obszarze VTA [47]. Stwierdza się również obniżenie aktywności dopaminergicz-nej w regionie NA zarówno u zwierząt i ludzi [48, 49, 50]. Nadaktywność kanałów wapniowych typu L została zapro-ponowana jako możliwy mechanizm osłabionego uwalniania dopaminy [51]. Ponadto stwierdzono zmniejszenie ekspresji genów dla receptorów dopaminergicznych D2 i D3 w obsza-rze NA i ciała migdałowatego u osób uzależnionych od alko-holu [52]. Opisano również zmiany ekspresyjne kilku genów tworzących wspólny klaster transporterów dla kwasu gluta-minowego: SLC1A2, SLC17A6 i SLC17A7 w VTA [53]. Transporter SLC1A2 odpowiada za modulowanie uwalniania glutaminianu do szczeliny synaptycznej oraz za plastyczność w obrębie hipokampa [54]. SLC17A7 jest odpowiedzialny za magazynowanie glutaminianu w pęcherzykach presynap-tycznych oraz reguluje uwalnianie neuroprzekaźnika w sy-napsach pobudzających [55, 56]. Konsekwencją opisanych neuroadaptacji może być zmiana wrażliwości całego układu pobudzającego, co w miarę pogłębiania się uzależnienia pro-wadzi do utraty nad nim kontroli. Ponadto pojawiające się problemy z uczeniem i zapamiętywaniem mają bezpośredni związek z molekularnymi mechanizmami adaptacyjnymi za-chodzącymi w hipokampie.

Wśród obserwowanych zmian ekspresyjnych w regio-nach NA i VTA najważniejsze są te dotyczące neuropla-styczności. Do genów o zróżnicowanej ekspresji należą odpowiedzialne za cytoszkielet i architekturę komórki, białka zaangażowane w procesy adhezji komórek. Duże zmiany wykazano również względem genów zaangażowa-nych w neuroprzekaźnictwo, aczkolwiek większe dla VTA niż NA. W badaniach dotyczących plastyczności mózgu alkoholików stwierdzono zmiany w ekspresji genu NTRK2 (Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor, type 2). Aktywność tego genu jest regulowana w procesie remodelowania mózgu przez czynnik BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) [57, 58]. Ta ścieżka sygnałowa jest uważana za kluczo-wy element w plastyczności synaptycznej, umożliwiająca zwiększenie uwalniania neurotransmiterów z pęcherzyków synaptycznych, głównie kwasu glutaminowego. Szczególna aktywność tego szlaku zaznacza się w procesach uczenia i zapamiętywania zachodzących w hipokampie [59, 60]. Również liczne geny kodujące białka cytoszkieletu oraz odpowiadające za tworzenie dendrytów zostały zidenty-fi kowane w regionie VTA jak np. SYNPO (Synaptopodin) [61] oraz gen NRXN1 (Neurexin 1) zaangażowany w proces tworzenia synaps pobudzających i hamujących [62]. Taka strukturalna neuroplastyczność w obrębie VTA może być późnym następstwem długotrwałego oddziaływania alko-holu na ten obszar MDS. Zmian takich nie opisano dla PFC, co koresponduje również w różnicach dotyczących genów zaangażowanych w stres oksydacyjny oraz genów regulują-cych wzrost i podziały komórek, które nie zostały opisane dla NA i VTA.

Sumując można stwierdzić, że o ile zmiany obserwowa-ne w regionach NA i VTA są zbliżone i dotyczą procesów neuroplastyczności, o tyle zmiany w PFC dotyczą przede


wszystkim procesów naprawy powstałych uszkodzeń o cha-rakterze neurodegeneracyjnym. Odkrycia te dobrze nawią-zują do obrazu klinicznego osób uzależnionych od alkoholu. Przyszłe badania nad rozwojem, funkcjonowaniem i pato-fi zjologią mózgu będą wymagały integracji genomiki, pro-teomiki i neuropsychologii. Takie zintegrowane podejście we współczesnych neuronaukach pozwala na kompleksowy opis mechanizmów od poziomu molekularnego do obserwo-wanego klinicznie obrazu zmian w funkcjonowaniu pacjen-ta. Poza wpływem substancji uzależniających jak alkohol, również takie zjawiska jak polimorfi zm genetyczny czy mu-tacje skutkujące zmianami w ekspresji genów odpowiedzial-nych za neurogenezę, wpływają na zmniejszenie zdolności poznawczych pacjentów. W wielu przypadkach takie endo-genne uwarunkowania mogą znacznie utrudnić prowadzenie skutecznej rehabilitacji neuropsychologicznej [63].

PODSUMOWANIE

Neuronauki korzystają z bogatego zasobu wiedzy zdo-bytej przez ostatnie dwie dekady badań genomicznych w kilku obszarach. Jednym z nich jest poznanie szczegó-łowych uwarunkowań rozwoju wielu chorób psychicznych, co wskazało na możliwość stosowania nowych strategii terapii. Współczesna psychofarmakologia stoi przed pro-blemami leczenia chorób neurodegeneracyjnych oraz ogra-niczenia skutków urazów mózgowych. Znajomość natu-ralnych mechanizmów obrony komórek nerwowych przed negatywnym oddziaływaniem czynników zewnętrznych pozwala na opracowanie terapii opartej o strategię neuro-protekcyjną. Opis molekularnych ścieżek aktywujących się podczas neurogenezy ma istotne znaczenie dla farma-kologicznego wspomagania procesów rehabilitacji neu-ropsychologicznej. Również wykorzystanie neuronalnych komórek macierzystych, których zastosowanie w psychia-trii i neurologii budzi spore nadzieje, nie będzie możliwe bez znajomości mechanizmów kierujących różnicowaniem i implementacją funkcjonalną w strukturę istniejącej tkanki mózgowej. Substancje określane, jako leki prokognitywne mają rozpoznawać takie punkty uchwytu, które jako ele-menty molekularne są szczególnie zaangażowane w tworze-nie nowych połączeń synaptycznych oraz odbudowę uszko-dzonego drzewa synaptycznego. Nowa generacja farmaceu-tyków tzw. przeciwciała monoklonalne (np. natalizumab, Tysabri®) zostały opracowane dzięki zaawansowanym tech-nikom analizy molekularnej gnomicznej i proteomicznej.

Wielkoskalowe analizy badające ekspresję kilku tysię-cy genów w pojedynczym materiale biologicznym pozwa-la na zidentyfi kowanie złożonych zmian, jakie zachodzą w typowanych obszarach mózgu pod wpływem długotrwa-łej ekspozycji na alkohol. Nakreślenie obrazu zmian pato-logicznych w takich obszarach mózgu jak VTA czy NA po-zwala lepiej rozumieć podłoże i skutki kliniczne obserwo-wane u pacjentów uzależnionych. Poznanie mechanizmów neurodegeneracyjnych oraz zdolności plastycznych i ada-ptacyjnych mózgu dają nadzieję na opracowanie skutecz-niejszych niż obecnie stosowane metod terapii, opartych o selektywnie działające leki nacelowane na wybrane pro-

cesy mózgowe. Poza tym, warto wskazać, że zmiany neu-rodegeneracyjne powstające w toku uzależniania się mogą w swoisty sposób wpływać lub nawet determinować dalszy rozwój uzależnienia.

Omawianym strukturom układu mezokortykolimbicz-nego przypisane są określone funkcje neuropsychologiczne. VTA jest strukturą o pierwszorzędnym znaczeniu dla ludz-kiego systemu motywacji oraz regulacji zachowań opartych o wzmocnienie pozytywne [64]. Wykazanie zakłócenia w funkcjonowaniu tego obszaru na poziomie molekularnym i nieprawidłowości procesów neuroplastyczności można uznać nie tylko za fi nalny skutek uzależnienia i nadużywa-nia toksycznie działającego na mózg alkoholu, ale również jako jedną z potencjalnych przyczyn eskalowania głodu al-koholowego pojawiającego się w ciągu rozwoju uzależnie-nia. Do tego zjawiska dołączają również patologiczne zmia-ny w korze przedczołowej. Struktura ta, odpowiedzialna za funkcje wykonawcze – a więc planowanie, wyciąganie wniosków, samokrytycyzm, przewidywanie następstw wła-snych działań [65] – w przypadku uszkodzeń na poziomie mikro- i makrostrukturalnym może pogłębiać poziom uza-leżnienia poprzez odebranie potencjalnie uzależnionej oso-bie kompetencji automonitoringu i refl eksyjnego podejścia do swojego funkcjonowania. Taka charakterystyka relacji między zmianami na poziomie komórkowym obszarów mózgu i istotnych, z punktu widzenia rozwoju uzależnienia, cech neurobehawioralnych skłania do zadania nowych py-tań – uzasadnionych jak się wydaje badawczo i klinicznie; czy rozpoczęcie używania szkodliwego alkoholu jest w sta-nie wygenerować takie zmiany w wybranych parametrach molekularnych i neuropsychologicznych mózgu, że przy-spiesza uzależnienie niejako samoczynnie? Czy zakłócenie ekspresji genów związanych z neuroplastycznością wybra-nych okolic mózgowia będzie można w przyszłości zatrzy-mać lub nawet odwrócić przy pomocy celowanej terapii le-kami z komponentą neuroprotekcyjną? I w końcu – czy fakt cofania się zmian degeneracyjnych u osób zachowujących abstynencję może być wartościowym empirycznie prototy-pem opracowania koncepcji zatrzymywania innych – obok alkoholowej – typów demencji, o coraz lepiej poznawanych uwarunkowaniach genetycznych.

PIŚMIENNICTWO

Rybakowski J. Wpływ leków psychotropowych na plastyczność 1. neuronalną. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii. 2005; 2: 143-153.Herzyk A. Wprowadzenie do neuropsychologii klinicznej. Warszawa. 2. Wyd Scholar; 2006.Israel Y, Mardones J. Biological basis of alcoholism. New York: 3. Wiley; 1971.Oscar-Berman M, Marinković K. Alcohol: effects on neurobehavioral 4. functions and the brain. Neuropsychol Rev. 2007; 17 (3): 239-257.Ellis RJ, Oscar-Berman M. Alcoholism, aging, and functional cerebral 5. asymmetries. Psychol Bull. 1989; 106 (1): 128-147.Oscar-Berman M, Schendan HE. Asymmetries of brain function 6. in alcoholics: Relationship to aging. W: Obler L, Connor LT. red. Neurobehavior of language and cognition: Studies of normal aging and brain damage. New York: Kluver Academic Press; 2000: 213-240.


Pfefferbaum A, Adelsteinsson F, Sullivan EV. Dysmorphology and 7. microstructural degradation of the corpus collosum: Interaction of age and alcoholism. Neurobiol Aging. 2006; 27 (7): 994-1009.Nixon K, Crews FT. Binge ethanol exposure decreases neurogenesis in 8. adult rat hippocampus. J Neurochem. 2002; 83 (5): 1087-1093.Walker DW, Barnes DE, Zornetzer SF. Neuronal loss in hippocampus 9. induced by prolonged ethanol consumption in rats. Science. 1980; 209 (4457): 711-713.Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC. i wsp. 10. International Human Genome Sequencing Consortium: Initial se-quencing and analysis of the human genome. Nature. 2001; 409 (6822): 860-921.Colantuoni C, Purcell AE, Bouton CM, Pevsner J. High throughput 11. analysis of gene expression in the human brain. J Neurosci Res. 2000; 59 (1): 1-10.Flavell SW, Greenberg ME. Signaling mechanisms linking neuronal 12. activity to gene expression and plasticity of the nervous system. Annu Rev Neurosci. 2008; 31: 563-590.Blanchard AP, Friend SH. Cheap DNA arrays-it’s not all smoke and 13. mirrors. Nat Biotechnol. 1999; 17 (10): 953.Nelson SB, Hempel C., Sugino K. Probing the transcriptome of neuronal 14. cell types. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16 (5): 571-576.Bradley KC, Meisel RL. Sexual behavior induction of c-Fos in the nu-15. cleus accumbens and amphetamine-stimulated locomotor activity are sensitized by previous sexual experience in female Syrian hamsters. J Neurosci. 2001; 21 (6): 2123-2130.Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, 16. Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamine and drug ad-diction: the nucleus accumbens shell connection. Neuropharmacology. 2004; 47 (suplement 1): 227-241.Hernandez L, Hoebel BG. Food reward and cocaine increase extracel-17. lular dopamine in the nucleus accumbens as measured by microdialy-sis. Life Sci. 1988; 42 (18): 1705-1712.Mobbs D, Greicius MD, Abdel-Azim E, Menon V, Reiss AL. Humor 18. modulates the mesolimbic reward centers. Neuron. 2003; 40 (5): 1041-1048.Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, 19. Phillips AG, Fibiger HC. Sexual behavior enhances central dopamine transmission in the male rat. Brain Res. 1990; 530 (2): 345-348.Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa 20. T, Tanaka M. Eating and drinking cause increased dopamine release in the nucleus accumbens and ventral tegmental area in the rat: measure-ment by in vivo microdialysis. Neurosci Lett. 1992; 139 (1): 73-76.Kim MO, Lee YK, Choi WS, Kim JH, Hwang SK, Lee BJ, Kang SG, 21. Kim K, Baik SH. Prolonged ethanol intake increases D2 dopamine receptor expression in the rat brain. Mol Cells. 1997; 7 (5): 682-687.Freund G, Ballinger WE. Loss of synaptic receptors can precede mor-22. phologic changes induced by alcoholism. Alcohol Alcohol Suppl. 1991; 1: 385-391.Darstein MB, Landwehrmeyer GB, Feuerstein TJ. Changes in NMDA 23. receptor subunit gene expression in the rat brain following withdrawal from forced long-term ethanol intake. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000; 361 (2): 206-213.Bassareo V, De Luca MA, Aresu M, Aste A, Ariu T, Di Chiara G. 24. Differential adaptive properties of accumbens shell dopamine respons-es to ethanol as a drug and as a motivational stimulus. Eur J Neurosci. 2003; 17 (7): 1465-1472.Ericson M, Molander A, Löf E, Engel JA, Söderpalm B. Ethanol el-25. evates accumbal dopamine levels via indirect activation of ventral teg-mental nicotinic acetylcholine receptors. Eur J Pharmacol. 2003; 467 (1-3): 85-93.Ratti MT, Bo P, Giardini A, Soragna D. Chronic alcoholism and the 26. frontal lobe: which executive functions are impaired? Acta Neurol Scand. 2002; 105 (4): 276-281.

Pfefferbaum A, Desmond JE, Galloway C, Menon V, Glover GH, 27. Sullivan EV. Reorganization of frontal systems used by alcoholics for spatial working memory: an fMRI study. Neuroimage. 2001; 14 (1): 7-20.Harper CG, Kril JJ, Holloway RL. Brain shrinkage in chronic alcohol-28. ics: a pathological study. Br Med J (Clin Res Ed). 1985; 290 (6467): 501-504.Kril JJ, Harper CG. Neuronal counts from four cortical regions of alco-29. holic brains. Acta Neuropathol. 1989; 79 (2): 200-204.Kril JJ, Halliday GM, Svoboda MD, Cartwright H. The cerebral cortex 30. is damaged in chronic alcoholics. Neuroscience. 1997; 79 (4): 983-998.Flatscher-Bader T, van der Brug M, Hwang JW, Gochee PA, Matsumoto 31. I, Niwa S, Wilce PA. Alcohol-responsive genes in the frontal cortex and nucleus accumbens of human alcoholics. J Neurochem. 2005; 93 (2): 359-370.Liu J, Lewohl JM, Dodd PR, Randall PK, Harris RA, Mayfi eld RD. 32. Gene expression profi ling of individual cases reveals consistent tran-scriptional changes in alcoholic human brain J Neurochem. 2004; 90 (5): 1050-1058.Mayfi eld RD, Lewohl JM, Dodd PR, Herlihy A, Liu J, Harris RA. 33. Patterns of gene expression are altered in the frontal and motor cortices of human alcoholics. J Neurochem. 2002; 81 (4): 802-813.Sokolov BP, Jiang L, Trivedi NS, Aston C. Transcription profi ling re-34. veals mitochondrial, ubiquitin and signaling systems abnormalities in postmortem brains from subjects with a history of alcohol abuse or dependence. J Neurosci Res. 2003; 72 (6): 756-767.Iwamoto K, Bundo M, Yamamoto M, Ozawa H, Saito T, Kato T. 35. Decreased expression of NEFH and PCP4/PEP19 in the prefrontal cortex of alcoholics. Neurosci Res. 2004; 49 (4): 379-385.Lewohl JM, Wang L, Miles MF, Zhang L, Dodd PR, Harris RA. Gene 36. expression in human alcoholism: microarray analysis of frontal cortex. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24 (12): 1873-1882.Freund G, Anderson KJ. Glutamate receptors in the frontal cortex of 37. alcoholics. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (7): 1165-1172. Hoffman PL, Tabakoff B. The role of the NMDA receptor in ethanol 38. withdrawal. EXS. 1994; 71: 61-70.Jasmin L, Wu MV, Ohara PT. GABA puts a stop to pain. Curr Drug 39. Targets CNS Neurol Disord. 2004;3 (6): 487-505.Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. Ethanol regulation of gamma-40. aminobutyric acid A receptors: genomic and nongenomic mechanisms. Pharmacol Ther. 2004; 101 (3): 211-226.Nagy J. The NR2B subtype of NMDA receptor: a potential target for 41. the treatment of alcohol dependence. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3 (3): 169-179.Lambert TJ, Velakoulis D, Pantelis C. Medical comorbidity in schizo-42. phrenia. Med J Aust. 2003; 178: S67-70.Hakak Y, Walker JR, Li C, Wong WH, Davis KL, Buxbaum JD, 43. Haroutunian V, Fienberg AA. Genome-wide expression analysis re-veals dysregulation of myelination-related genes in chronic schizo-phrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (8): 4746-4751.Calabrese V, Renis M, Calderone A, Russo A, Reale S, Barcellona ML, 44. Rizza V. Stress proteins and SH-groups in oxidant-induced cellular in-jury after chronic ethanol administration in rat. Free Radic Biol Med. 1998; 24 (7-8): 1159-1167.Renis M, Calabrese V, Russo A, Calderone A, Barcellona ML, 45. Rizza V. Nuclear DNA strand breaks during ethanol-induced oxidative stress in rat brain. FEBS Lett. 1996; 390 (2): 153-156.Flatscher-Bader T, van der Brug MP, Landis N, Hwang JW, Harrison 46. E, Wilce PA. Comparative gene expression in brain regions of human alcoholics. Genes Brain Behav. 2006; 5 (suplement 1): 78-84.Brodie MS. Increased ethanol excitation of dopaminergic neurons of 47. the ventral tegmental area after chronic ethanol treatment. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26 (7): 1024-1030.


Diana M, Pistis M, Carboni S, Gessa GL, Rossetti ZL. Profound dec-48. rement of mesolimbic dopaminergic neuronal activity during ethanol withdrawal syndrome in rats: electrophysiological and biochemical evidence. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90 (17): 7966-1969.Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. Mesolimbic dopaminergic re-49. duction outlasts ethanol withdrawal syndrome: evidence of protracted abstinence. Neuroscience. 1996; 71 (2): 411-415.Thielen RJ, Engleman EA, Rodd ZA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, 50. McBride WJ. Ethanol drinking and deprivation alter dopaminergic and serotonergic function in the nucleus accumbens of alcohol-preferring rats. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 309 (1): 216-225.Rossetti ZL, Isola D, De Vry J, Fadda F. Effects of nimodipine on 51. extracellular dopamine levels in the rat nucleus accumbens in ethanol withdrawal. Neuropharmacology. 1999; 38 (9): 1361-1369.Tupala E, Hall H, Bergström K, Särkioja T, Räsänen P, Mantere T, 52. Callaway J, Hiltunen J, Tiihonen J. Dopamine D(2)/D(3)-receptor and transporter densities in nucleus accumbens and amygdala of type 1 and 2 alcoholics. Mol Psychiatry. 2001; 6 (3): 261-267.Flatscher-Bader T, Zuvela N, Landis N, Wilce PA. Smoking and alco-53. holism target genes associated with plasticity and glutamate transmis-sion in the human ventral tegmental area. Hum Mol Genet. 2008; 17 (1): 38-51.Huang YH, Sinha SR, Tanaka K, Rothstein JD, Bergles DE. Astrocyte 54. glutamate transporters regulate metabotropic glutamate receptor-me-diated excitation of hippocampal interneurons. J Neurosci. 2004; 24 (19): 4551-4559. Wojcik SM, Rhee JS, Herzog E, Sigler A, Jahn R, Takamori S, Brose 55. N, Rosenmund C. An essential role for vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1) in postnatal development and control of quantal size. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (18): 7158-7163.Wilson NR, Kang J, Hueske EV, Leung T, Varoqui H, Murnick JG, 56. Erickson JD, Liu G. Presynaptic regulation of quantal size by the

vesicular glutamate transporter VGLUT1. J Neurosci. 2005; 25 (26): 6221-6234.Koponen E, Lakso M, Castrén E. Overexpression of the full-length 57. neurotrophin receptor trkB regulates the expression of plasticity-relat-ed genes in mouse brain. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 130 (1-2): 81-94.Xu B, Gottschalk W, Chow A, Wilson RI, Schnell E, Zang K, Wang D, 58. Nicoll RA, Lu B, Reichardt LF. The role of brain-derived neurotrophic factor receptors in the mature hippocampus: modulation of long-term potentiation through a presynaptic mechanism involving TrkB. J Neurosci. 2000; 20 (18): 6888-6897.Tyler WJ, Pozzo-Miller LD. BDNF enhances quantal neurotransmit-59. ter release and increases the number of docked vesicles at the active zones of hippocampal excitatory synapses. J Neurosci. 2001;21 (12): 4249-4258.Bolton MM, Pittman AJ, Lo DC. Brain-derived neurotrophic factor 60. differentially regulates excitatory and inhibitory synaptic transmission in hippocampal cultures. J Neurosci. 2000; 20 (9): 3221-3232.Deller T, Korte M, Chabanis S, Drakew A, Schwegler H, Stefani GG, 61. Zuniga A, Schwarz K, Bonhoeffer T, Zeller R, Frotscher M, Mundel P. Synaptopodin-defi cient mice lack a spine apparatus and show defi -cits in synaptic plasticity. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (18): 10494-10499.Graf ER, Zhang X, Jin SX, Linhoff MW, Craig AM. Neurexins induce 62. differentiation of GABA and glutamate postsynaptic specializations via neuroligins. Cell. 2004; 119 (7): 1013-1026.Valor LM, Grant SG. Integrating synapse proteomics with transcrip-63. tional regulation. Behav Genet. 2007; 37 (1): 18-30.Panksepp J. Affective Neuroscience: Foundation of human and animal 64. emotion. New York: Oxford University Press; 1998.Jodzio K. Neuropsychologia intencjonalnego działania. Koncepcje 65. funkcji wykonawczych. Warszawa: Wyd. Scholar; 2008.


Adres do korespondencji: Dr Mariusz Panczyk, ul. Żwirki i Wigury 61, 02-091 Warszawa, tel. 600-044-356, mail: [email protected].


Kwas kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego układu nerwowego

Kynurenic acid – a neuroprotective substance in diseases of the central nervous system

DANUTA TURZYŃSKA1, JANUSZ SZYNDLER2, PIOTR MACIEJAK1,2, ALICJA SOBOLEWSKA1, ADAM PŁAŹNIK1,2

1. Zakład Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie2. Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej w Warszawie

STRESZCZENIECel. Przedstawienie kwasu kynureninowego – neuroaktywnego metabolitu tryptofanu oraz omówienie jego potencjalnej neuropro-

tekcyjnej roli w niektórych procesach patologicznych zachodzących w o.u.n.Poglądy. Kwas kynureninowy (KYNA) jest jedynym endogennym antagonistą jonotropowych receptorów dla aminokwasów pobu-

dzajacych w mózgach ssaków. KYNA wykazuje słabe powinowactwo do miejsc wiązania receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających, a z większą siłą wiąże się z miejscem glicynowym receptora NMDA. Ponadto, kwas kynureninowy jest również niekom-petycyjnym antagonistą receptorów α7 nikotynowych dla acetylocholiny (nAch). Sugeruje się udział KYNA w patofi zjologii niektórych chorób mózgu np.: padaczki, choroby Alzheimera, zespołu Downa, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona.

Wnioski. Z uwagi na istotne różnice w zawartości kwasu kynureninowego u chorych i ludzi zdrowych można przypuszczać, że odgry-wa on istotną rolę w różnorodnej patologii o.u.n.

SUMMARYObjectives. The aims of the paper are to describe kynurenic acid, a neuroactive metabolite of tryptophan, and to outline its poten-

tial neuroprotective role in some pathological processes occurring in the CNS.Background. Kynurenic acid (KYNA) is the only known endogenous antagonist of ionotropic receptors for excitatory aminoacids

(EAA) in the mammalian brain. KYNA has a weak affi nity for ionotropic EAA receptors, and a high affi nity for the glycine site of the NMDA receptor complex. Moreover, kynurenic acid non-competitively blocks α7 nicotinic acetylocholine (nACh) receptors. It is sug-gested that KYNA is involved in the pathophysiology of some brain disorders including epilepsy, Alzheimer’s disease, Down syndrome, Parkinson’s disease, Huntington’s disease.

Conclusion. In view of signifi cant differences between ill and healthy people in kynurenic acid brain concentration it is conceivable that KYNA may play an important role in various CNS pathologies.

Słowa kluczowe: kwas kynureninowy/mechanizm działania/choroby neurodegeneracyjne/neuroprotekcjaKey words: kynurenic acid / mechanism of action / neurodegenerative diseases / neuroprotection

Słownik skrótów:AMPA – kwas α-amino-2,3-dihydro-5-metylo-

3-oksoizoksazolopropionowy;AOAA – kwas aminooksyoctowy;Bax – białko proapoptyczne;Bcl-2 – białko antyapoptyczne;7-Cl-KYNA – kwas 7-chlorokynureninowy;5,7-Cl-KYNA – kwas 5,7-dichlorokynureninowy;DA – dopamina;DPAG – grzbietowy rejon istoty szarej okołowodociągowej;E-ESBA – (S) -4- (etylosulfono) benzyloalanina;GABA-A – jonotropowy receptor dla kwasu γ-aminomasłowego;GFAP – kwaśne włókienkowe białko glejowe;3-HANA – kwas 3-hydroksyantranilowy;5-HIAA – kwas 5-hydroksyindolooctowy;HVA – kwas homowanilinowy;KYNA – kwas kynureninowy;KAT I i II – aminotransferazy kynureninowe;L-AP4 – kwas L (+) -2-amino-4-fosfonomasłowy;L-KYN – L-kynurenina;mitAAT – mitochondrialna aminotransferaza asparaginianu;MK-801 – dizocylpina, antagonista receptora NMDA;

mNBA – m-nitrobenzoyloalanina;MPTP – 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;nAChR – nikotynowe receptory cholinergiczne;NMDA – kwas N-metylo-D-asparaginowy;3-NPA – kwas 3-nitropropionowy;3-OH-KYN – 3-hydroksykynurenina;o.u.n. – ośrodkowy układ nerwowy;PCP – fencyklidyna, antagonista receptora NMDA;PNU 156561A – inhibitor 3-hydroksylazy kynureniny;PTZ – pentylenetetrazol;QUIN – kwas chinolinowy;Ro 61-8048 – 3,4-dimetoksy-N- [4- (3-nitrofenylowy) thiazol-2-ylo]

-benzenesulfonoamid;S 100B – białko, marker stopnia uszkodzenia komórek mózgu;SCH 23390 – agonista receptorów dopaminowych typu D1;t-ACPD – kwas (±) -1-aminocyklopentano-trans-1,3-dikarboksylowy;TDO – 2,3-dihydrooksygenaza tryptofanowa;VTA – brzuszna część jąder nakrywki;WAG/Rij – rasa szczurów z genetycznie uwarunkowaną skłonnością

do spontanicznych napadów padaczkowych

62 Danuta Turzyńska, Janusz Szyndler, Piotr Maciejak, Alicja Sobolewska, Adam Płaźnik

Kwas kynureninowy (KYNA) jest aminokwasem o naz-wie chemicznej: kwas 4-hydroksychinolino-2-karboksylowy (ryc. 1).

Rycina 1. Kwas kynureninowyFigure 1. Kynurenic acid

Substancja została zidentyfi kowana w moczu psa przez niemieckiego chemika Justusa von Liebiga już w XIX wieku (1853 r.) [1]. Pół wieku później stwierdzono, że KYNA jest produktem metabolizmu tryptofanu. Dopiero w 1988 roku od-kryto obecność kwasu kynureninowego w mózgu, gdzie jak się okazało moduluje czynność receptorów dla aminokwa-sów pobudzających, które mają istotne znaczenie w napadach padaczkowych i procesach neurodegeneracyjnych. Kwas kynureninowy jest nieselektywnym antagonistą wszystkich typów jonotropowych receptorów dla aminokwasów pobu-dzających w mózgu oraz niekompetycyjnym antagonistą receptorów nikotynowych α-7, które odgrywają istotną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych (choroby zwyrodnienio-we ośrodkowego układu nerwowego – o.u.n.), takich jak np.: choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), cho-roba Alzheimera (AD). Biorąc pod uwagę fakt, że w pato-mechanizmie tych chorób mózgu mogą brać udział zjawiska ekscytotoksyczności wydaje się prawdopodobne, że wzrost stężenia KYNA w o.u.n. będzie wywierać działanie neuro-protekcyjne. Z drugiej jednak strony jego niedobór może wiązać się z nasileniem procesów patologicznych.

KWAS KYNURENINOWY W O.U.N.

Kwas kynureninowy został zidentyfi kowany w więk-szości narządów. W najwyższym stężeniu występuje w ner-kach (298±10 pmol/g tkanki) i wątrobie (87±8 pmol/g), zaś najniższym w mózgu (14±2 pmol/g) [2, 3]. Najwięcej tej substancji znaleziono w mózgu człowieka (14-158 pmol/g), nieco mniej w mózgu królika (27 pmol/g), świnki morskiej (16 pmol/g) i szczura (14-18 pmol/g), a najmniej w mózgu myszy (6 pmol/g) [3, 4]. Rozmieszczenie KYNA w mózgu nie jest jednorodne (tabl. 1).

U człowieka najwyższe stężenie stwierdzono w jądrze ogoniastym oraz wzgórzu, mniejsze w hipokampie i korze czołowej, a najmniejsze w móżdżku [3, 4, 5]. Stężenie kwasu kynureninowego w przestrzeni międzykomórkowej wynosi około 1,6-17 nM, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka – 5 nM [3, 6, 7]. Wykazano także, że stężenie KYNA różni się w zależności od wieku zwierząt doświad-czalnych. Najwyższe jest w okresie płodowym i znacznie zmniejsza się w pierwszej dobie po porodzie oraz w ciągu

pierwszego tygodnia [8]. Autorzy sugerują, że wysokie stęże-nia kwasu kynureninowego mogą być niezbędne dla ochrony mózgu przed efektem cytotoksycznym niedotlenienia pod-czas narodzin. Zastanawiano się także nad wpływem KYNA na funkcję synaps, ponieważ w niedojrzałym mózgu recep-tory NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy) dla kwasu glutaminowego odgrywają ważną rolę w tworzeniu połączeń synaptycznych oraz w migracji neuronów [9].

Tabela 1. Rozmieszczenie kwasu kynureninowego w strukturach mózgu człowieka (wg. [5])

Table 1. Kynurenic acid distribution in human brain structures (after [5])

Struktura mózgu Stężenie kwasu kynureninowego(pmol/g tkanki)

jądro ogoniaste 158wzgórze 111gałka blada 98hipokamp 42kora ciemieniowa 39kora czołowa 29móżdżek 14

METABOLIZM KWASU KYNURENINOWEGO

Kwas kynureninowy jest jednym z wielu aktywnych me-tabolitów tryptofanu. Ta droga metabolizmu tryptofanu zo-stała nazwana w 1947 roku szlakiem kynureninowym, któ-ry prowadzi do powstania z L-kynureniny (L-KYN) dwóch neuroaktywnych substancji: kwasu chinolinowego (QUIN) i kwasu kynureninowego (KYNA) oraz związków generu-jących syntezę wolnych rodników: 3-hydroksykynureniny (3-OH-KYN) i kwasu 3-hydroksyantranilowego (3-HANA) [4, 10, 11, 12] (rys. 2).

Endogenny kwas kynureninowy powstaje dzięki nieod-wracalnej transaminacji L-kynureniny a jego synteza jest kontrolowana przez enzym – aminotransferazę kynureni-nową (KAT) [12, 13, 14, 15, 16, 17]. Enzym ten zidenty-fi kowano w różnych tkankach obwodowych badanych ssa-ków, m.in. w wątrobie, nerkach, jelicie cienkim, mięśniach szkieletowych, siatkówce, sercu [2, 18, 19]. W mózgu ami-notransferaza kynureninowa jest rozmieszczona nierówno-miernie i najwyższą jej aktywność zaobserwowano w wę-chomózgowiu, a najniższą w móżdżku, gdzie zlokalizowana jest głównie w cytoplazmie komórek glejowych (astrocyty), a znikome jego ilości znajdują się w komórkach nerwowych [6, 13, 19, 20]. Natomiast w rdzeniu kręgowym prawie takie same ilości enzymu znajdują się w komórkach glejowych, jak i w neuronach, w których skupia się w niewielkie ziar-na wiążące się z błoną komórkową. W mózgu człowieka i zwierząt stwierdzono obecność dwóch izoform transami-nazy kynureninowej I i II (KAT I i KAT II), mających różną aktywność, powinowactwo do kofaktorów oraz odmienne umiejscowienie subkomórkowe [15, 19]. Aminotransferaza kynureninowa I wykazuje powinowactwo do kwasu piro-gronowego, optimum jej działania mieści się w granicach pH=9,5-10,0 i jest hamowana przez glutaminę, tryptofan i fenyloalaninę [13, 15, 21]. Natomiast aminotransferaza kynureninowa II wykazuje powinowactwo do kwasu piro-

63Kwas kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego układu nerwowego

gronowego i 2-ketoglutarowego, jej optimum aktywności wynosi pH=7,4-8,0 i jest blokowana przez kwas kwiskwali-nowy [13, 15]. Uważa się, że KAT II jest odpowiedzialna za syntezę KYNA w mózgu szczurów, ze względu na fakt, że optimum aktywności występuje granicach fi zjologicznego pH [15, 22]. Ostatnio, w mózgu wykazano obecność trzecie-go enzymu o aktywności aminotransferazy kynureninowej – KAT III, który został zidentyfi kowany jako mitochondrialna aminotransferaza asparaginianu (mitAAT) [23, 24]. Jednak jego rola w produkcji KYNA wymaga dalszych badań.

Około 80% kwasu kynureninowego w mózgu powstaje w komórkach glejowych, w których nie jest on jednak ma-gazynowany, ale uwalniany do przestrzeni pozakomórko-

wej na drodze dyfuzji biernej [3, 25]. KYNA przenika przez barierę krew-mózg tylko w niewielkiej ilości, dlatego jego obecność w mózgu jest związana z syntezą de novo [25]. Natomiast L-kynurenina łatwo przechodzi z krwi do mó-zgu, a komórki glejowe gromadzą ten związek dzięki specy-fi cznemu dla tego aminokwasu mechanizmowi wychwytu i transportu o dużym powinowactwie, niezależnemu od jo-nów sodu [14, 25]. Do chwili obecnej nie zidentyfi kowano systemu wychwytującego KYNA, ani też nie zaobserwo-wano by związek ten podlegał metabolizmowi [3]. Jednak jako potencjalny metabolit kwasu kynureninowego uważa się kwas kwinaldinowy [26]. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że kwas kwinaldinowy działa neuroprotekcyjnie

L-TRYPTOFAN(L-TRP)

2,3-dioksygenaza tryptofanowa/indolowa

(TDO/IDO)

N-FORMYLO-L-KYNURENINA(F-KYN)

formamidaza(FK)

L-KYNURENINA(L-KYN)

KWAS ANTRANILOWY KWAS KYNURENINOWY (AA) (KYNA)

3-HYDROKSYKYNURENINA(3-HKYN)

KWAS 3-HYDROKSYANTRANILOWY (3-HAA)

KWAS CHINOLINOWY (QA)

NAD+

kynureninaza(KZ)

3-hydroksylaza kynureninowa

(HK)

aminotransferazakynureninowa

(KAT)

kynureninaza(KZ)

3,4-dioksygenaza kwasu 3-hydroksyantranilowego

(3-HAO)

fosforybozylotransferazakwasu chinolinowego

(QPRT)

Rycina 2. Schemat szlaku kynureninowegoFigure 2. A diagram of the kynurenic pathway


poprzez blokowanie działania kwasu chinolinowego, który jest swoistym agonistą receptorów dla aminokwasów pobu-dzających NMDA [27, 28]. KYNA szybko przechodzi z mó-zgu do krwi i następnie do moczu [29]. O wysokości stężenia kwasu kynureninowego w mózgu decyduje szybkość dyfu-zji z mózgu do krwi. Związkiem, który hamuje ten proces jest probenecid – pochodna kwasu benzoesowego. Podanie szczurom probenecidu było związane z ponad dwukrotnym wzrostem stężenia KYNA w mózgu [4, 18, 25, 30].

REGULACJA SYNTEZY KWASU KYNURENINOWEGO

Synteza kwasu kynureninowego w mózgu jest regulowana przez różne czynniki, takie jak: podaż kynureniny (prekurso-ra KYNA), kwas aminooksyoctowy (AOAA – nieselektyw-ny inhibitor aminotransferaz kynureninowych), aminokwasy pobudzające [31, 32, 33, 34]. Wykazano, że kwas aminook-syoctowy hamuje syntezę KYNA w mózgu zarówno in vitro jak i in vivo [13, 35, 36, 37]. Jego działanie wynikało z hamu-jącego wpływu na aminotransferazę kynureninową. AOAA podany domózgowo lub obwodowo, powoduje wystąpienie drgawek oraz obumieranie komórek nerwowych w prążkowiu [38, 39]. Przypuszcza się, że zmniejszenie produkcji KYNA, wywołane tym związkiem, prowadzi do zjawiska ekscytotok-syczności, a w efekcie do zmian neurodegeneracyjnych.

Substancjami regulującymi syntezę kwasu kynureni-nowego w mózgu wydają się także aminokwasy, takie jak: kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, DL-tryptofan, L-cysteina, L-fenyloalanina, L-glutamina, które zmniejszają produkcję KYNA proporcjonalnie do wzrostu stężenia tych aminokwasów [40]. Korową syntezę kwasu kynureninowego w mózgu hamują również agoniści receptorów metabotro-powych: L-AP4 (kwas L (+) -2-amino-4-fosfonomasłowy, agonista grupy III receptorów mGluR) i t-ACPD (kwas (±) -1-aminocyklopentano-trans-1,3-dikarboksylowy, agonista grupy I) [41, 42].

W modelach niedokrwienia mózgu wykazano, że toksy-ny uszkadzające mitochondria (zaburzające fosforylację tle-nową) tj.: kwas 3-nitropropionowy (3-NPA, nieodwracalny inhibitor dehydrogenazy bursztynianowej) oraz 1-metylo-4-fenylopirydyna (MPP+), hamują syntezę KYNA. 3-NPA zmniejsza aktywność KAT I, a aktywność KAT II jest ha-mowana przez obie substancje [43, 44]. Homocysteina, niezależny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy i choroby Alzheimera, wywołuje dwufazowe zmiany syntezy KYNA, ponieważ w niskich stężeniach nasila, a w wysokich hamu-je jego powstawanie [17, 40, 45]. Istotny wpływ na syn-tezę KYNA wywierają warunki hipoksji i hipoglikemii [14]. Badania Turskiego i wsp. [35] wykazały zmniejszenie poziomu KYNA do 39,5% pod wpływem środowiska po-zbawionego glukozy i tlenu w skrawkach mózgu szczura. Natomiast, pirogronian odwracając hipoglikemię, przywra-ca syntezę kwasu kynureninowego [46].

Udział zarówno układu cholinergicznego i KYNA w wie-lu procesach patologicznych oraz antagonistyczne działanie KYNA na receptor nikotynowy α-7 stał się podstawą do badań nad wpływem nikotyny na syntezę kwasu kynureni-

nowego in vitro i in vivo. Cztero- lub sześciodniowe poda-wanie nikotyny szczurom w dawce 1 mg/kg powodowało spadek zawartości KYNA w mózgu o 20-40% w stosunku do grupy kontrolnej (in vitro) [47]. Natomiast przedłużone podawanie nikotyny (10 dni) w dawce 1-10 mg/kg znacząco podnosiło poziom KYNA w hipokampie, prążkowiu, korze szczurów, ale nie w surowicy [47]. Działanie nikotyny może wynikać z jej wpływu na nikotynowe receptory choliner-giczne (nAChR) znajdujące się w dopaminergicznym ukła-dzie nagrody lub być konsekwencją zmian adaptacyjnych w metabolizmie tryptofanu na skutek długotrwałego poda-wania nikotyny.

W regulacji syntezy kwasu kynureninowego istotną rolę odgrywa także skład środowiska jonowego, szcze-gólnie ważne jest prawidłowe stężenie jonów sodu i pota-su. Wykazano, że zarówno niedobór jak i wysokie stęże-nie jonów K+ lub brak jonów Cl- hamuje syntezę KYNA [35]. Środowisko pozbawione jonów Na+ i Mg2+, znacząco zmniejsza syntezę kwasu kynureninowego [14]. Wyniki te sugerują, że stany patologiczne powodujące zmianę stężenia podstawowych jonów w mózgu mogą powodować zmiany w produkcji KYNA, co może być przyczyną wystąpienia procesów neurodegeneracyjnych.

Ponadto, wydaje się, że na syntezę kwasu kynureni-nowego może wpływać aktywność układu tlenku azotu. Zastosowanie inhibitorów syntazy tlenku azotu (NO) – L-nitroargininy i jej estru metylowego zmniejszało produk-cję KYNA, a efekt ten był odwracany przez zastosowanie donora tlenku azotu, L-argininy [48].

Podsumowując, należy stwierdzić, że synteza KYNA podlega wielu skomplikowanym mechanizmom regulują-cym, co stwarza możliwość wielopunktowych interwencji farmakologicznych.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Kwas kynureninowy jest jedynym znanym endogennym nieselektywnym antagonistą wszystkich typów receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających w mózgu ssaków [10, 29]. W niskich stężeniach jest kompetycyjnym antagonistą strychninoniezależnej glicynowej części kom-pleksu receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) (EC50~8 μM) a w wyższych (milimolarnych) także receptora kwasu α-amino-2,3-dihydro-5-metylo-3-oksoizoksazolopropionowego (AMPA) i receptora kwasu kainowego [12, 16, 17, 20, 49, 50]. Neuroprotekcyjne wła-ściwości kwasu kynureninowego przypisuje się zdolności blokowania receptorów dla aminokwasów pobudzających. Zagadnienie to nadal budzi kontrowersje, ponieważ w wa-runkach fi zjologicznych stężenia KYNA są zbyt niskie do za-blokowania receptorów dla aminokwasów pobudzających [3, 31]. Stosunkowo niedawno wykazano, że KYNA w niskich fi -zjologicznych stężeniach silniej blokuje autoreceptory NMDA położone na presynaptycznych zakończeniach nerwowych, przez co znacznie hamuje uwalnianie glutaminianu [51].

Kwas kynureninowy jest również niekompetycyjnym antagonistą receptorów nikotynowych α-7 (EC50~7 μM), blokując je może również hamować uwalnianie glutami-


nianu [52, 53, 54, 55]. Podjednostki á7 nAChR występują głównie w korze mózgowej i układzie limbicznym. Zmiany w syntezie kwasu kynureninowego mogą wpływać na trans-misję dopaminergiczną. Podanie inhibitora transaminazy kynureninowej II – E-ESBA ((S) -4- (etylosulfono) ben-zyloalaniny) do prążkowia szczurów zmniejszało stężenie KYNA o 35%, czemu towarzyszył 270% wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego dopaminy (DA) [56]. Lokalne po-danie związków regulujących poziom DA, np. E-ESBA, może mieć korzystne znaczenie w leczeniu chorób, w któ-rych dochodzi do nadaktywności transmisji dopaminowej (np. choroba Huntingtona, schizofrenia) [56].

Podanie inhibitora 3-hydroksylazy kynureniny (PNU 156561A) wywoływało wzrost stężenia endogennego KYNA, co przekładało się z kolei na zwiększenie aktywno-ści dopaminergicznych neuronów w VTA (brzuszna część jąder nakrywki) u szczurów [30, 57]. Lokalne podanie kwasu kynureninowego, redukowało wewnątrzkomórkowy poziom dopaminy w prążkowiach u szczurów, poprzez blokowanie receptorów α7-nACh [58, 59]. Powyższe wyniki wskazują, że nawet niewielki wzrost poziomu KYNA w mózgu może modulować transmisję dopaminową. Wykazano także, że układ dopaminergiczny również może wpływać na poziom endogennego KYNA. Aktywacja przekaźnictwa dopaminer-gicznego poprzez podanie apomorfi ny oraz D-amfetaminy powodowała szybki, ale przejściowy spadek stężenia KYNA w prążkowiu szczurów [60, 61]. Dodatkowo wykazano, że podanie antagonisty receptorów D1 (SCH 23390; 1 mg/kg ip) czy receptorów D2 (raklopryd; 2 mg/kg ip) 15 min przed podaniem D-amfetaminy (5 mg/kg), zapobiegało spadkowi stężenia KYNA. Podanie samego antagonisty receptorów D1 SCH 23390 w dawce 1 mg/kg skutkowało wzrostem stęże-nia KYNA jedynie u młodych szczurów tj. w 7 i 14 dniu od narodzin, natomiast nie miało wpływu na poziom KYNA w późniejszym okresie życia [60]. Nie jest jednak znany molekularny i komórkowy mechanizm interakcji między układem dopaminowym oraz spadkiem poziomu KYNA. Autorzy przypuszczają, że efekt ten może być spowodowa-ny poprzez astrocytarne receptory D1, D2, jak również może być wynikiem interakcji między neuronami DA i astrocyta-mi w prążkowiu [61].

Wykazano dodatnie korelacje pomiędzy wysokim poziomem kwasu kynureninowego a metabolitem dopa-miny, kwasem homowanilinowym (HVA) oraz kwasem 5-hydroksyindolooctowym (5-HIAA), metabolitem sero-toniny w płynie mózgowo-rdzeniowym zdrowych ludzi, co sugeruje, że wzrost poziomu KYNA jest związany ze wzrostem transmisji układu dopaminianergicznego i/lub “obrotem” dopaminy oraz serotoniny [62].

POTENCJALNE ZNACZENIE KWASU KYNURENINOWEGO W CHOROBACH O.U.N.

Wykazano, że kwas kynureninowy wywiera działa-nie przeciwdrgawkowe i neuroprotekcyjne i dlatego uwa-ża się, że zmiana poziomu KYNA może mieć znaczenie w niektórych schorzeniach o.u.n., których patomechanizm związany jest ze zjawiskiem ekscytotoksyczności [63, 64].

Zaburzenia poziomu aktywności szlaku kynureninowego opisywano u zwierząt i ludzi w przebiegu takich chorób, jak: padaczka, depresja, zaburzenia lękowe, schizofrenia, choroba Alzheimera, zespół Downa, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, choroba Huntingtona, niedokrwie-nie/niedotlenienie mózgu (tabl. 2 i 3).

Padaczka

Wiadomo, że u podłoża pojawiania się napadów drgaw-kowych leżą zaburzenia równowagi między aktywnością układów neuroprzekaźnikowych o charakterze pobudzają-cym i hamującym o.u.n. Jak już wspomniano, istotną rolę w pobudzeniu neuronów odgrywają receptory jonotropo-we dla kwasu glutaminowego: NMDA, AMPA i kainowe, które są również zaangażowane w procesy epileptogenezy. Badając zmiany zawartości KYNA w o.u.n. w przebiegu pa-daczki, uzyskano niejednoznaczne wyniki (tabl.2).

Tabela 2. Zmiany stężenia kwasu kynureninowego w padaczceTable 2. Changes in kynurenic acid concentration in epilepsy

Rodzaje napadów Struktura Kwas kynureninowy

Napady częściowezłożone

płyn mózgowo--rdzeniowy = [72]

osocze ↓ [72]Napady toniczno-kloniczne(grand mal)

płyn mózgowo--rdzeniowy

= [71]

Napady ogniskowo potyliczne = [71]

Zespół Westa (WS) ↓ [71]

Badania przedkliniczne

hipokamp ↑ [66]jądro półleżące ↑ [68]kora czołowa ↓ [70]

kora gruszkowata ↑ [69]jądro migdałowate ↑ [69]

kora móżdżku ↑ [69]↑ wzrost; ↓ spadek; = brak zmian

W badaniach eksperymentalnych u zwierząt poddanych procedurze rozniecania drgawek z użyciem antagonisty re-ceptorów GABA-A, pentylenetetrazolu (PTZ, 35 mg/kg), zaobserwowano postępujące obniżenie stężenia KYNA w jądrze ogoniastym, korze entorhinalnej, gruszkowatej, ciałach migdałowatych i hipokampie. Autorzy sugerowa-li, iż obniżenie stężenia KYNA w hipokampie może być związane z rozwojem drgawek w tym modelu napadów drgawkowych [65]. Dodatkowo, porównano stężenia kwa-su kynureninowego u zwierząt poddanych rozniecaniu drgawek i zwierząt, które otrzymały pojedynczą iniekcję PTZ wywołującą ostre drgawki (55 mg/kg). Wykazano, że rozniecanie drgawek powoduje inne efekty niż wystąpienie pojedynczego epizodu ostrych drgawek [65].

W zwierzęcym modelu drgawek rozniecanych elek-trycznie, odnotowano wzrost stężenia kwasu kynureni-nowego (1,7 razy) w hipokampie [66]. W innym doświad-czeniu wykazano 1,5–3-krotne zwiększenie stężenia KYNA w hipokampie szczurów w wyniku drgawek wy-wołanych podaniem różnych substancji prodrgawkowych (pentylenetetrazol – 60 mg/kg, pilokarpina – 325 mg/kg,


bikukulina – 6 mg/kg, kwas kainowy – 10 mg/kg) [67]. Prawdopodobnie, wzrost zawartości KYNA w przestrze-ni pozakomórkowej może stanowić mechanizm przeciw-działający następstwom drgawek, bądź też stanowić pró-bę zapobiegania nadmiernej pobudliwości neuronów [3]. Podwyższenie stężenia kwasu kynureninowego zaobser-wowano również w jądrze półleżącym szczurów, u któ-rych wywołano drgawki rozniecane, stosując bodźce elektryczne (model padaczki skroniowej) [68]. Ten wynik tłumaczono reakcją adaptacyjną na nadmierną aktywność neuronalną i pobudzenie układów pobudzających [68]. Ponadto, wykazano zmniejszenie “obrotów” dopaminy w jądrze półleżącym, związane ze wzrostem wrażliwości dopaminergicznych receptorów w tym regionie mózgu. W modelu kainowym padaczki, stwierdzono wzrost stę-żenia KYNA (200-500%) w korze gruszkowatej, jądrze migdałowatym i korze mózgowej zwierząt [69].

Spadek zawartości kwasu kynureninowego odnotowa-no również w korze czołowej u szczurów z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do spontanicznych napadów padaczkowych (WAG/Rij) [70]. Selektywny defi cyt endo-gennego KYNA był związany ze zwiększoną pobudliwo-ścią w badanym regionie mózgu.

W badaniach klinicznych, u dzieci z zespołem Westa, poziom KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym był zna-cząco obniżony w porównaniu z pacjentami kontrolny-mi [71]. Nie odnotowano natomiast zmian w zawartości kwasu kynureninowego w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci, u których występowały napady drgawek typu grand mal oraz z ogniska w okolicy potylicznej [71].

W innych badaniach [72] przeprowadzonych na cho-rych z napadami częściowymi złożonymi, nie uzyskano statystycznie istotnych zmian stężenia KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym, natomiast zaobserwowano spadek tej substancji w osoczu.

Przeprowadzono także badania oceniające wpływ le-ków przeciwpadaczkowych na syntezę kwasu kynureni-nowego [73]. Klasyczne leki przeciwpadaczkowe (karba-mazepina, fenobarbital, fenytoina) oraz felbamat i lamo-trygina zwiększały syntezę KYNA i nasilały aktywność aminotransferazy kynureninowej I, natomiast wigabatry-na, gabapentyna, tiagabina zmniejszały syntezę KYNA w skrawkach kory mózgowej. Na syntezę kwasu kynure-ninowego i aktywność aminotransferaz kynureninowych nie wpływały pochodne benzodiazepin (midazolam, dia-zepam) i kwas walproinowy [73, 74].

Depresja i zaburzenia lękowe

Kwas kynureninowy może odgrywać ważną rolę w pa-tofi zjologii depresji. Neurodegeneracyjną hipotezę tej cho-roby zaproponowali Myint i wsp. [75]. Ma być konsekwen-cją zachwiania równowagi pomiędzy neuroprotekcyjnymi i neurotoksycznymi metabolitami szlaku kynureninowego. Stężenie KYNA oraz neuroprotekcyjny współczynnik, określany przez stosunek stężenia kwasu kynureninowego do stężenia kynureniny w osoczu, były istotnie niższe u cho-rych na depresję niż u zdrowych. Otrzymane wyniki suge-rują, że metabolizm kynureniny był głównie skierowany na

powstawanie neurotoksycznego kwasu chinolinowego, który wybiórczo indukuje apoptozę w ludzkich astrocytach [75].

Liczne badania przedkliniczne potwierdzają poten-cjalną przeciwlękową aktywność syntetycznych pochod-nych kwasu kynureninowego. Po jednorazowym obwo-dowym podaniu kwasu 5,7-dichlorokynureninowego (5,7-Cl-KYNA), efekty charakterystyczne dla leków przeciwlękowych (diazepam, buspiron) uzyskano w te-ście izolacji noworodków szczurzych, w którym u około 10-dniowych zwierząt, po odłączeniu od matki, rejestru-je się wokalizację o wysokiej częstotliwości [76]. Kwas 5,7-dichlorokynureninowy hamował wokalizację nowo-rodków szczurzych. W teście Vogla, polegającym na ha-mowaniu picia wody u spragnionych szczurów, poprzez zastosowanie słabego szoku elektrycznego (bodziec bó-lowy), działanie przeciwkonfl iktowe obserwowano po dokomorowym podaniu 5,7-Cl-KYNA (5,0 μg), który ni-welował działanie bodźca awersyjnego i zwiększał kon-sumpcję wody [77]. Natomiast w teście labiryntu krzy-żowego, w którym szczury niechętnie przebywają na od-słoniętej i dobrze oświetlonej części pola, KYNA i kwas 5,7-chlorokynureninowy podane obwodowo oraz kwas 7-chlorokynureninowy (7-Cl-KYNA) podany do rejonu grzbietowego istoty szarej okołowodociągowej (DPAG), zwiększały czas przebywania zwierząt na odsłoniętych ramionach labiryntu [78, 79, 80].

Z uwagi na to, że kwas kynureninowy oraz jego pochod-ne słabo przechodzą przez barierę krew-mózg, wciąż trwają poszukiwania nowych antagonistów glicynowego miejsca receptora NMDA, o wysokiej selektywności i lepszej pene-tracji do mózgu.

Schizofrenia

Zaburzenia przemian L-kynureniny opisywano rów-nież u chorych na schizofrenię (tabl. 3). Według po-wszechnie przyjętej “hipotezy dopaminowej” przyczy-ną objawów towarzyszących schizofrenii są zaburzenia funkcji dopaminergicznego układu mezolimbicznego i mezokortykalnego. Wydaje się, że występowanie sta-nów psychotycznych (np. omamy, urojenia) jest wy-nikiem nadaktywności neuronów dopaminergicznych części mezolimbicznej, co przejawia się zwiększonym wydzielaniem dopaminy oraz stymulacją receptorów dopaminergicznych D2. Natomiast obniżona aktywność neuronów dopaminergicznych części mezokortykalnej, powodująca zmniejszoną stymulację receptorów D1 na neuronach kory przedczołowej, determinuje występo-wanie objawów negatywnych (np. anhedonia, zaburze-nia mowy) [81]. Teoria dopaminergiczna schizofrenii została zmodyfi kowana i rozszerzona o interakcje z in-nymi układami przekaźnikowymi. Istnieje wiele danych opisujących związek między systemem dopaminergicz-nym i kwasu glutaminowego w mózgu. Zmniejszenie przekaźnictwa glutaminianergicznego może być istot-nym czynnikiem w schizofrenii. Hipotezy te wynikają z podobieństwa wielu objawów schizofrenii do zaburzeń psychicznych obserwowanych po ketaminie, fencykli-dynie (PCP), MK-801 (dizocylpina), które są niekompe-


tycyjnymi antagonistami receptorów NMDA dla kwasu glutaminowego [81].

Liczne badania post mortem wykazały wysoki poziom kwasu kynureninowego w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w korze mózgowej chorych na schizofrenię [81, 82, 83, 84, 85]. Konsekwencją wyższego poziomu KYNA w mózgu może być zwiększenie aktywności dopaminer-gicznej, co może mieć znaczenie w generowaniu symp-tomów tej choroby. Przyczyny wzrostu poziomu KYNA w schizofrenii nie są znane. Badania post mortem wyka-zały, że ekspresja enzymu 2,3-dihydrooksygenazy tryp-tofanowej (TDO), który katalizuje pierwszy etap szlaku kynureninowego, była zwiększona w korze przedczoło-wej u pacjentów chorych na schizofrenię [86]. Wydaje się, że zwiększenie stężenia kwasu kynureninowego w prze-biegu schizofrenii może być związane z zaburzeniami funkcji astrocytów, z uwagi na fakt, że KYNA jest w nich syntetyzowany [87]. W badaniach post mortem chorych na schizofrenię nie zauważono astroglejozy, co sugeru-je bardziej wzrost aktywności astrocytów niż ich ilości. Zwiększona reaktywność astrocytów (ekspresja kwaśne-go włókienkowego białka glejowego GFAP, glial fi bril-lary acidic protein) jest charakterystycznym markerem dla procesów neurodegeneracji. Brak astroglejozy może sugerować dysfunkcję molekularnych procesów podczas rozwoju lub dojrzewania mózgu [87].

Choroba Alzheimera

Za jeden z czynników prowadzących do nasilenia przewle-kłych procesów zwyrodnieniowych w chorobie Alzheimera jest uważane nadmierne pobudzenie receptorów NMDA, pro-wadzące do uszkodzenia neuronów w procesach apoptozy lub nekrozy. Baran i wsp. [88] wykazali wzrost stężenia kwasu kynureninowego i aktywności aminotransferazy kynurenino-wej I i II w prążkowiu osób cierpiących na to schorzenie, który korelował ze wzrostem KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu. Podniesiony poziom KYNA w początkowej fazie cho-roby Alzheimera stanowi być może reakcję obronną przed nad-miernym pobudzeniem neuronów i ekscytotoksycznością. Inni autorzy stwierdzili natomiast zmniejszenie zawartości kwasu kynureninowego (tabl. 3) w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w osoczu krwi i erytrocytach chorych [89, 90]. Być może, sprzeczność ta wynikała z różnic pomiędzy poziomami kwasu kynureninowego w grupach kontrolnych (odpowiednio: 3,49 nM i 0,49 nM) lub stopnia zaawansowania choroby [89, 88]. Ponadto, zaburzenia metabolizmu KYNA mogą być efektem zwiększonego katabolizmu tryptofanu i jego niższej zawar-tości w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów. Zmiana metabolizmu kwasu kynureninowego w krwi może wpływać na rozwój choroby, jednak związek tego procesu w tkance obwodowej i w mózgu oraz patomechanizm tych relacji nadal pozostają do wyjaśnienia [90].

Tabela 3. Zmiany stężenia kwasu kynureninowego i aktywności aminotransferazy kynureninowej I i II w wybranych chorobach neurodegeneracyjnychTable 3. Changes in kynurenic acid concentration and activity of kynurenine aminotransferase I and II in selected neurodegenerative diseases

Choroba Struktura Kwas kynureninowy Aminotransferaza kynureninowa I

Aminotransferaza kynureninowa II

Choroba Alzheimera

kora czołowa = [88] = [88] = [88]jądro ogoniaste ↑ [88] ↑ [88] ↑ [88]

skorupa ↑ [88] ↑ [88] = [88]hipokamp = [88] = [88] = [88]móżdżek = [88] = [88] = [88]osocze ↑ [88]; ↓ [90] = [90] = [90]

krwinki czerwone ↓ [90] = [90] = [90]płyn mózgowo-rdzeniowy ↑ [88]; ↓ [89]

ZespółDowna

kora czołowa ↑ [91] ↓ [91] = [91]kora skroniowa ↑ [91] ↓ [91] = [91]

Choroba Parkinsona

kora czołowa ↓ [94]jądro ogoniaste = [94]

skorupa ↓ [94]istota czarna = [94]

płyn mózgowo-rdzeniowy ↓ [93]osocze = [95] ↓ [95] ↓ [95]

krwinki czerwone ↑ [95] ↑ [95]prążkowie ↓ [22]

Choroba Huntingtona

kora czołowa = [101, 112] ↓ [93] = [112]kora motoryczna ↑ [101]jądro ogoniaste = [101] ↓ [99] = [112]

skorupa ↓ [99] ↓ [99]gałka blada = [101]

móżdżek = [93]płyn mózgowo-rdzeniowy ↓ [89, 100]

Schizofreniapłyn mózgowo-rdzeniowy ↑ [84, 82]

kora przedczołowa ↑ [83]↑ wzrost; ↓ spadek; = brak zmian


Zespół Downa

U osób z zespołem Downa stwierdzono wzrost stężenia kwasu kynureninowego w korze czołowej i skroniowej [91]. Jednocześnie zaobserwowano obniżenie aktywności ami-notransferazy kynureninowej I w tych strukturach mózgu (tabl. 3). W zespole Downa dochodzi do podobnych zmian neurodegeneracyjnych jak te występujące w chorobie Alzhei-mera, dlatego także tu podwyższenie poziomu KY NA może być traktowane jako reakcja obronna.

Choroba Parkinsona

W chorobie Parkinsona, która charakteryzuje się progre-sywną degeneracją neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej w warstwie zbitej, zauważono spadek stężenia kwa-su kynureninowego [92]. Obniżenie poziomu KYNA obser-wowano w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z chorobą Parkinsona [93]. W innych badaniach wykazano również obniżenie zawartości KYNA w korze czołowej i skorupie chorych [94]. Znaczący spadek aktywności enzymów: KAT I i KAT II zaobserwowano w osoczu chorych, natomiast w krwinkach czerwonych odnotowano istotne zwiększenie stężenia kwasu kynureninowego, które korelowało ze wzro-stem aktywności KAT II (tabl. 3) [95].

W ostatnich latach dużo uwagi poświęcono substancjom działającym na układ glutaminianergiczny, a szczególnie an-tagonistom receptora NMDA. W chorobie Parkinsona defi cyt dopaminergiczny w prążkowiu powoduje zachwianie równo-wagi między neuroprzekaźnikami w obrębie zwojów podsta-wy w wyniku czego dochodzi do przewagi układów glutami-nianergicznego i cholinergicznego w stosunku do układu do-paminergicznego. Jest prawdopodobne, że zwiększenie aktyw-ności układu glutaminianergicznego może być konsekwencją niedoboru KYNA w przebiegu tej choroby. W mysim modelu choroby Parkinsona, wywoływanym przez podanie toksyny – 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP), która wybiórczo uszkadza układ nigro-striatalny powodując dege-nerację komórek dopaminergicznych, wykazano zmniejszenie ekspresji KAT I w prążkowiu [22]. Kwas kynureninowy od-grywa istotną rolę w apoptozie neuronów indukowanej przez jon MPP+ [96]. KYNA wykazał działanie antyapoptyczne po-przez regulację “w dół” białek Bax (białko proapoptyczne) na korzyść białek Bcl-2 (białko antyapoptyczne) [96]. W świetle poznanych danych można przypuszczać, że niedobór KYNA przyspiesza obumieranie neuronów dopaminergicznych.

Stwardnienie rozsiane

Zaburzenia syntezy kwasu kynureninowego w mózgu mogą stanowić ważny czynnik związany nie tylko z procesami neurodegeneracji, ale także z procesami zapalnymi stwierdzo-nymi w patogenezie stwardnienia rozsianego. U pacjentów, w stabilnej, przewlekłej fazie choroby, wykazano istotny spa-dek poziomu KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym [97]. Natomiast, u pacjentów podczas ostrego rzutu chorobowego zaobserwowano podwyższone poziomy kwasu kynureninowe-go oraz markerów stanu zapalnego: tlenków azotu oraz białka S 100B (białko wiążące wapń obecny w komórkach glejowych).

Dodatkowo, opisano korelację pomiędzy podwyższonym stę-żeniem KYNA a poziomem białka S 100B [98].

Choroba Huntingtona

Badając zmiany stężenia kwasu kynureninowego w mó-zgu pacjentów z chorobą Huntingtona otrzymano niejedno-znaczne wyniki (tabl. 3) [49]. W badaniach post mortem wy-kazano istotne obniżenie syntezy KYNA w jądrze ogoniastym oraz redukcję obu izoform aminotransferazy kynureninowej w prążkowiu chorych [99]. Inne zespoły badawcze również odnotowały spadek poziomu kwasu kynureninowego w pły-nie mózgowo-rdzeniowym i korze mózgowej [89, 93, 100].

W korze motorycznej otrzymano odmienne wyniki w ba-daniu post mortem chorych, u których stwierdzono zwięk-szenie poziomu KYNA [101]. W eksperymentalnym modelu choroby Huntingtona, wywołanym podaniem kwasu chinoli-nowego do prążkowia szczurów (model ekscytotoksycznego uszkodzenia prążkowia), obserwowano również podniesienie zawartości kwasu kynureninowego w tej strukturze, w róż-nych odstępach czasu od podania neurotoksyny (po 2 godz., 2 i 7 dobach i po 1 i 1,5 miesiącach) [102]. Wzrost ten był tłu-maczony rozplemem gleju, w wyniku śmierci neuronów spo-wodowanej działaniem neurotoksyny. Dodatkowo, stwier-dzono zwiększenie aktywności aminotransferazy kynureni-nowej II, od 7 doby do zakończenia eksperymentu. Wydaje się, że wzrost stężenia kwasu kynureninowego i aktywności enzymu KAT II mogą zapobiegać zmianom neurodegenera-cyjnym wywołanym przez kwas chinolinowy.

Niedokrwienie/niedotlenienie mózgu

Poziom kwasu kynureninowego zmniejsza się w warun-kach niedokrwienia mózgu (niedotlenienie lub hipoglikemia). W modelach doświadczalnego niedokrwienia mózgu uzyskano efekty neuroprotekcyjne w wyniku podania gerbilom i szczu-rom inhibitorów hydroksylazy 3-kynureniny (HK, enzym ka-talizujący konwersję L-kunureniny do 3-hydroksykynureniny) – substancji nasilających syntezę KYNA np.: mNBA (m-n-itrobenzoyloalanina) i Ro 61-8048 (3,4-dimetoksy-N- [4- (3-nitrofenylowy) thiazol-2-ylo] -ben zenesulfonoamid) [103]. W badaniach in vivo wykazano podniesienie poziomu kwa-su kynureninowego w korze ciemieniowej i w grzbietowym hipokampie u gerbili. Po podaniu innego silnego inhibitora HK – PNU 156561 ((R, S) -3,4-dichlorobenzoyloalanina) za-obserwowano czterokrotny wzrost poziomu KYNA w mózgu szczurów [82]. Zmiany w syntezie kwasu kynureninowego wykazano również w mózgu noworodków szczurów w mo-delu zamartwicy (inkubacja macicy z płodami szczurzymi w wodzie o temp. 37°C) [104]. Zauważono gwałtowny wzrost stężenia KYNA o 44% w mózgu noworodków szczurów już po 5 minutach niedotlenienia i o 302% po 20 minutach hipok-sji. W kolejnym badaniu, analizowano in vitro wpływ ostre-go niedotlenienia na syntezę KYNA i 3-HK w mózgu płodu szczura, między dziesiątą minutą a 24 godziną niedotlenie-nia [105]. Wyniki sugerują, że zwiększenie syntezy KYNA o 160-267% po 6 godzinach od niedotlenienia i jednoczesne zmniejszenie produkcji 3-HK w niedotlenionym mózgu pło-du szczura ma na celu przesunięcie szlaku kynureninowego


w kierunku zwiększenia produkcji substancji neuroprotekcyj-nej i przeciwdziałania następstwom niedotlenienia.

Inne

W badaniach przedklinicznych, w eksperymentalnym modelu encefalopatii wątrobowej, wywołanej trzykrotnym, dootrzewnowym podaniem tioacetamidu w dawce 0,27 g/kg m.c. w odstępach 24-godzinnych, synteza KYNA i ak-tywność KAT II w skrawkach kory mózgowej szczurów była zwiększona średnio o 150%, co prawdopodobnie jest wyrazem reakcji adaptacyjnej i może mieć również znacze-nie neuroprotekcyjne [106].

Natomiast, znaczny spadek stężenia KYNA wykazano w opuszce i rdzeniu kręgowym szczurów charakteryzują-cych się występowaniem samoistnego nadciśnienia tętni-czego [107].

Ponadto, obniżenie stężenia kwasu kynureninowego zaobserwowano w płynie mózgowo-rdzeniowym osób cho-rych na anoreksję [49, 108].

U pacjentów z infekcją wirusem HIV odnotowano wzrost stężenia KYNA i aktywności KAT I i KAT II w płynie mó-zgowo-rdzeniowym i w korze czołowej [109, 110, 111].

PODSUMOWANIE

Kwas kynureninowy jest jedynym znanym endogennym antagonistą receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających w mózgu. Ponadto, jest niekompetycyjnym antagonistą receptorów nikotynowych α7. Endogenny KYNA jest syntetyzowany na drodze nieodwracalnej transaminacji L-kynureniny katalizowanej przez aminotransferazę kynu-reniny KAT I i KAT II, enzymy różniące się aktywnością i powinowactwem do kofaktorów. Synteza i uwalnianie kwa-su kynureninowego są regulowane przez wiele czynników: stężenie prekursora, aktywność aminotransferazy kynureni-nowej, skład środowiska jonowego, kwas glutaminowy i nie-które aminokwasy, hipoksję i hipoglikemię, kwas aminook-syoctowy. Produkty szlaku przemian L-kynureniny mogą odgrywać istotną rolę zarówno w fi zjologii, jak i patologii o.u.n. Liczne badania zachęcają do poszukiwania leków no-wej generacji modyfi kujących szlak przemian L-kynureniny. Wydaje się, że w przyszłości mogą pełnić ważną rolę w tera-pii stanów niedotlenienia mózgu i w chorobach neurodege-neracyjnych. Zaburzenia szlaku kynureninowego opisywano u zwierząt i ludzi w przebiegu takich chorób, jak: padaczka, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zespół Downa, stwardnienie rozsiane, niedokrwienie mózgu. Sugeruje się, że niedobór KYNA może być związany ze zjawiskiem eks-cytotoksyczności w patomechanizmie chorób mózgu, na-tomiast wzrost stężenia KYNA w mózgu może wywierać działanie neuroprotekcyjne. Odkrycie mechanizmów regu-lujących syntezę i dystrybucję KYNA może potwierdzać potencjalną rolę tego związku w procesach fi zjologicznych i patologicznych w o.u.n.

Z uwagi na istotne różnice w zawartości kwasu kynure-ninowego u chorych i ludzi zdrowych można przypuszczać, że odgrywa on istotną rolę w różnorodnej patologii o.u.n.

Dane literaturowe zachęcają do prowadzenia dalszych ba-dań i poszukiwania leków nowej generacji modyfi kujących szlak kynureninowy.

PIŚMIENNICTWO

1. Ellinger A. Die entstehung der Kynurensaure. Z Physiol Chem. 1904; 43: 325-37.

2. Carlá V, Lombardi G, Beni M, Russi P, Moneti G, Moroni F. Identifi cation and measurement of kynurenic acid in the rat brain and other organs. Anal Biochem. 1988; 169 (1): 89-94.

3. Turski WA. Endogenni antagoniści pobudzających aminokwasów. W: Pilc A, Popik P. red. Pobudzające aminokwasy 2000 – Aspekty zwią-zane z fi zjologią oraz patologią i terapią schorzeń neuropsychiatrycz-nych. Kraków: Instytut Farmakologii PAN; 2000. s.65-76.

4. Moroni F, Russi P, Lombardi G, Beni M, Carlà V. Presence of kynurenic acid in the mammalian brain. J Neurochem. 1988; 51 (1): 177-80.

5. Turski WA, Nakamura M, Todd WP, Carpenter BK, Whetsell WO Jr, Schwarcz R. Identifi cation and quantifi cation of kynurenic acid in hu-man brain tissue. Brain Res. 1988; 454 (1-2): 164-9.

6. Swartz KJ, Matson WR, MacGarvey U, Ryan EA, Beal MF. Measurement of kynurenic acid in mammalian brain extracts and cerebrospinal fl uid by high-performance liquid chromatography with fl uorometric and coulometric electrode array detection. Anal Biochem. 1990; 185 (2): 363-76.

7. Jauch DA, Sethy VH, Weick BG, Chase TN, Schwarcz R. Intravenous administration of L-kynurenine to rhesus monkeys: effect on qui-nolinate and kynurenate levels in serum and cerebrospinal fl uid. Neuropharmacology. 1993; 32 (5): 467-72.

8. Cannazza G, Chiarugi A, Parenti C, Zanoli P, Baraldi M. Changes in kynurenic, anthranilic, and quinolinic acid concentrations in rat brain tissue during development. Neurochem Res. 2001; 26: 511-4.

9. Komuro H, Rakic P. Modulation of neuronal migration by NMDA receptors. Science. 1993; 260 (5104): 95-7.

10. Stone TW. Neuropharmacology of quinolinic and kynurenic acids. Pharmacol Rev. 1993; 45 (3): 309-79.

11. Myśliwiec P, Pawlak D. Szlak kinureninowy w zdrowiu i w chorobie. Post Hig Med Dośw. 2000; 54 (2): 239-52.

12. Németh H, Toldi J, Vécsei L. Role of kynurenines in the central and peripheral nervous systems. Curr Neurovasc Res. 2005; 2 (3): 249-60.

13. Okuno E, Nakamura M, Schwarcz R. Two kynurenine aminotrans-ferases in human brain. Brain Res. 1991; 542 (2): 307-12.

14. Gramsbergen JB, Hodgkins PS, Rassoulpour A, Turski WA, Guidetti P, Schwarcz R. Brain-specifi c modulation of kynurenic acid synthesis in the rat. J Neurochem. 1997; 69 (1): 290-8.

15. Guidetti P, Okuno E, Schwarcz R. Characterization of rat brain kynure-nine aminotransferases I and II. J Neurosci Res. 1997; 50 (3): 457-65.

16. Moroni F. Tryptophan metabolism and brain function: focus on kynurenine and other indole metabolites. Eur J Pharmacol. 1999; 375 (1-3): 87-100.

17. Németh H, Robotka H, Toldi J, Vécsei L. Kynurenines in the cen-tral Nervous system: recent developments. Cent. Nerv Syst Agents in Med Chem. 2007; 7: 45-56.

18. Lou GL, Pinsky C, Sitar DS. Kynurenic acid distribution into brain and peripheral tissues of mice. Can J Physiol Pharmacol. 1994; 72 (2): 161-7.

19. Tankiewicz A, Pawlak D, Buczko W. Enzymy szlaku kinureninowe-go. Post Hig Dośw. 2001; 55 (5): 715-31.

20. Kessler M, Terramani T, Lynch G, Baudry M. A glycine site asso-ciated with N-methyl-D-aspartic acid receptors: characterization and


identifi cation of a new class of antagonists. J Neurochem. 1989; 52 (4): 1319-28.

21. Baran H, Okuno E, Kido R, Schwarcz R. Purifi cation and charac-terization of kynurenine aminotransferase I from human brain. J Neurochem. 1994; 62 (2): 730-8.

22. Knyihár-Csillik E, Csillik B, Pákáski M, Krisztin-Péva B, Dobó E, Okuno E, Vécsei L. Decreased expression of kynurenine aminotrans-ferase-I (KAT-I) in the substantia nigra of mice after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) treatment. Neuroscience. 2004; 126 (4): 899-914.

23. Yu P, Li Z, Zhang L, Tagle DA, Cai T. Characterization of kynurenine aminotransferase III, a novel member of a phylogenetically conserved KAT family. Gene. 2006; 365: 111-8.

24. Guidetti P, Amori L, Sapko MT, Okuno E, Schwarcz R. Mitochondrial aspartate aminotransferase: a third kynurenate-producing enzyme in the mammalian brain. J Neurochem. 2007; 102 (1): 103-11.

25. Fukui S, Schwarcz R, Rapoport SI, Takada Y, Smith QR. Blood-brain barrier transport of kynurenines: implications for brain synthesis and metabolism. J Neurochem. 1991; 56 (6): 2007-17.

26. Takahashi H, Kaihara M, Price JM. The conversion of kynurenic acid to quinaldic acid by humans and rats. J Biol Chem. 1956; 223 (2): 705-8.

27. Robinson MB, Schulte MK, Freund RK, Johnson RL, Koerner JF. Structure-function relationships for kynurenic acid analogues at ex-citatory pathways in the rat hippocampal slice. Brain Res. 1985; 361 (1-2): 19-24.

28. Jhamandas K, Boegman RJ, Beninger RJ, Bialik M. Quinolinate-induced cortical cholinergic damage: modulation by tryptophan me-tabolites. Brain Res. 1990; 529 (1-2): 185-91.

29. Turski WA, Schwarcz R. On the disposition of intrahippocampally in-jected kynurenic acid in the rat. Exp Brain Res. 1988; 71 (3): 563-7.

30. Erhardt S, Engberg G. Increased phasic activity of dopaminergic neu-rones in the rat ventral tegmental area following pharmacologically elevated levels of endogenous kynurenic acid. Acta Physiol Scand. 2002; 175 (1): 45-53.

31. Swartz KJ, During MJ, Freese A, Beal MF. Cerebral synthesis and release of kynurenic acid: an endogenous antagonist of excitatory amino acid receptors. J Neurosci. 1990; 10 (9): 2965-73.

32. Du F, Schmidt W, Okuno E, Kido R, Köhler C, Schwarcz R. Localization of kynurenine aminotransferase immunoreactivity in the rat hippocam-pus. J Comp Neurol. 1992; 321 (3): 477-87.

33. Kiss C, Ceresoli-Borroni G, Guidetti P, Zielke CL, Zielke HR, Schwarcz R. Kynurenate production by cultured human astrocytes. J Neural Transm. 2003; 110 (1): 1-14.

34. Sas K, Robotka H, Rózsa E, Agoston M, Szénási G, Gigler G, Marosi M, Kis Z, Farkas T, Vécsei L, Toldi J. Kynurenine diminishes the ischemia-induced histological and electrophysiological defi cits in the rat hippocampus. Neurobiol Dis. 2008; 32 (2): 302-8.

35. Turski WA, Gramsbergen JB, Traitler H, Schwarcz R. Rat brain slices produce and liberate kynurenic acid upon exposure to L-kynurenine. J Neurochem. 1989; 52 (5): 1629-36.

36. Speciale C, Wu HQ, Gramsbergen JB, Turski WA, Ungerstedt U, Schwarcz R. Determination of extracellular kynurenic acid in the stri-atum of unanesthetized rats: effect of aminooxyacetic acid. Neurosci Lett. 1990; 116 (1-2): 198-203.

37. Russi P, Alesiani M, Lombardi G, Davolio P, Pellicciari R, Moroni F. Nicotinylalanine increases the formation of kynurenic acid in the brain and antagonizes convulsions. J Neurochem. 1992; 59 (6): 2076-80.

38. Beal MF, Swartz KJ, Hyman BT, Storey E, Finn SF, Koroshetz W. Aminooxyacetic acid results in excitotoxin lesions by a novel indirect mechanism. J Neurochem. 1991; 57 (3): 1068-73.

39. Urbańska E, Ikonomidou C, Sieklucka M, Turski WA. Aminooxyacetic acid produces excitotoxic lesions in the rat striatum. Synapse. 1991; 9 (2): 129-35.

40. Chmiel-Perzyńska I, Perzyński A, Wielosz M, Urbańska EM. Hyperglycemia enhances the inhibitory effect of mitochondrial tox-ins and D,L-homocysteine on the brain production of kynurenic acid. Pharmacol Rep. 2007; 59 (3): 268-73.

41. Urbańska EM, Chmielewski M, Kocki T, Turski WA. Formation of endogenous glutamatergic receptors antagonist kynurenic acid – dif-ferences between cortical and spinal cord slices. Brain Res. 2000; 878 (1-2): 210-2.

42. Battaglia G, Rassoulpour A, Wu HQ, Hodgkins PS, Kiss C, Nicoletti F, Schwarcz R. Some metabotropic glutamate receptor ligands reduce kynurenate synthesis in rats by intracellular inhibition of kynurenine aminotransferase II. J Neurochem. 2000; 75 (5): 2051-60.

43. Luchowski P, Luchowska E, Turski WA, Urbanska EM. 1-Methyl-4-phenylpyridinium and 3-nitropropionic acid diminish cortical synthe-sis of kynurenic acid via interference with kynurenine aminotrans-ferases in rats. Neurosci Lett. 2002; 330 (1): 49-52.

44. Luchowska E, Luchowski P, Wielosz M, Turski WA, Urbanska EM. FK506 attenuates 1-methyl-4-phenylpyridinium- and 3-nitropropi-onic acid-evoked inhibition of kynurenic acid synthesis in rat cortical slices. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2003; 63 (2): 101-8.

45. Luchowska E, Luchowski P, Paczek R, Ziembowicz A, Kocki T, Turski WA, Wielosz M, Lazarewicz J, Urbanska EM. Dual effect of DL-homocysteine and S-adenosylhomocysteine on brain synthesis of the glutamate receptor antagonist, kynurenic acid. J Neurosci Res. 2005; 79 (3): 375-82.

46. Hodgkins PS, Wu HQ, Zielke HR, Schwarcz R. 2-Oxoacids regulate kynurenic acid production in the rat brain: studies in vitro and in vivo. J Neurochem. 1999; 72 (2): 643-51.

47. Rassoulpour A, Wu HQ, Albuquerque EX, Schwarcz R. Prolon ged nicotine administration results in biphasic, brain-specifi c changes in kynurenate levels in the rat. Neuropsychopharmacology. 2005; 30 (4): 697-704.

48. Luchowski P, Kocki T, Urbańska EM. N(G)-nitro-L-arginine and its methyl ester inhibit brain synthesis of kynurenic acid possibly via ni-tric oxide-independent mechanism. Pol J Pharmacol. 2001; 53 (6): 597-604.

49. Stone TW. Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog Neurobiol. 2001; 64 (2): 185-218.

50. Prescott C, Weeks AM, Staley KJ, Partin KM. Kynurenic acid has a dual action on AMPA receptor responses. Neurosci Lett. 2006; 402 (1-2): 108-12.

51. Luccini E, Musante V, Neri E, Raiteri M, Pittaluga A. N-methyl-D-aspartate autoreceptors respond to low and high agonist concentra-tions by facilitating, respectively, exocytosis and carrier-mediated release of glutamate in rat hippocampus. J Neurosci Res. 2007; 85 (16): 3657-65.

52. Hilmas C, Pereira EF, Alkondon M, Rassoulpour A, Schwarcz R, Albuquerque EX. The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases non-alpha7 nicotinic recep-tor expression: physiopathological implications. J Neurosci. 2001; 21 (19): 7463-73.

53. Pereira EF, Hilmas C, Santos MD, Alkondon M, Maelicke A, Albuquerque EX. Unconventional ligands and modulators of nico-tinic receptors. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 479-500.

54. Alkondon M, Pereira EF, Yu P, Arruda EZ, Almeida LE, Guidetti P, Fawcett WP, Sapko MT, Randall WR, Schwarcz R, Tagle DA, Albuquerque EX. Targeted deletion of the kynurenine aminotrans-ferase ii gene reveals a critical role of endogenous kynurenic acid in the regulation of synaptic transmission via alpha7 nicotinic receptors in the hippocampus. J Neurosci. 2004; 24 (19): 4635-48.

55. Grilli M, Raiteri L, Patti L, Parodi M, Robino F, Raiteri M, Marchi M. Modulation of the function of presynaptic alpha7 and non-alpha7 ni-cotinic receptors by the tryptophan metabolites, 5-hydroxyindole and kynurenate in mouse brain. Br J Pharmacol. 2006; 149 (6): 724-32.


56. Amori L, Wu HQ, Marinozzi M, Pellicciari R, Guidetti P, Schwarcz R. Specifi c inhibition of kynurenate synthesis enhances extracellular dopamine levels in the rodent striatum. Neuroscience. 2009; 159 (1): 196-203.

57. Linderholm KR, Andersson A, Olsson S, Olsson E, Snodgrass R, Engberg G, Erhardt S. Activation of rat ventral tegmental area do-pamine neurons by endogenous kynurenic acid: a pharmacological analysis. Neuropharmacology. 2007; 53 (8): 918-24.

58. Rassoulpour A, Wu HQ, Ferre S, Schwarcz R. Nanomolar concen-trations of kynurenic acid reduce extracellular dopamine levels in the striatum. J Neurochem. 2005; 93 (3): 762-5.

59. Wu HQ, Rassoulpour A, Schwarcz R. Kynurenic acid leads, dopami-ne follows: a new case of volume transmission in the brain? J Neural Transm. 2007; 114 (1): 33-41.

60. Poeggeler B, Rassoulpour A, Guidetti P, Wu HQ, Schwarcz R. Do pa-minergic control of kynurenate levels and N-methyl-D-aspartate to xi ci ty in the developing rat striatum. Dev Neurosci. 1998; 20 (2-3): 146-53.

61. Poeggeler B, Rassoulpour A, Wu HQ, Guidetti P, Roberts RC, Schwarcz R. Dopamine receptor activation reveals a novel, kynurena-te-sensitive component of striatal N-methyl-D-aspartate neurotoxici-ty. Neuroscience. 2007; 148 (1): 188-97.

62. Nilsson LK, Nordin C, Jönsson EG, Engberg G, Linderholm KR, Erhardt S. Cerebrospinal fl uid kynurenic acid in male and female controls – correlation with monoamine metabolites and infl uences of confounding factors. J Psychiatr Res. 2007; 41 (1-2): 144-51.

63. Carpenedo R, Chiarugi A, Russi P, Lombardi G, Carlà V, Pellicciari R, Mattoli L, Moroni F. Inhibitors of kynurenine hydroxylase and kynure-ninase increase cerebral formation of kynurenate and have sedative and anticonvulsant activities. Neuroscience. 1994; 61 (2): 237-43.

64. Vamos E, Pardutz A, Klivenyi P, Toldi J, Vecsei L. The role of kynu-renines in disorders of the central nervous system: Possibilities for neuroprotection. J Neurol Sci. 2009; 283 (1-2): 21-7.

65. Maciejak P, Szyndler J, Turzyńska D, Sobolewska A, Taracha E, Skórzewska A, Lehner M, Bidziński A, Płaźnik A. Time course of changes in the concentration of kynurenic acid in the brain of pentyle-netetrazol-kindled rats. Brain Res Bull. 2009; 78 (6): 299-305.

66. Wu HQ, Monno A, Schwarcz R, Vezzani A. Electrical kindling is as-sociated with a lasting increase in the extracellular levels of kynurenic acid in the rat hippocampus. Neurosci Lett. 1995; 198 (2): 91-4.

67. Wu HQ, Schwarcz R. Seizure activity causes elevation of endogenous extracellular kynurenic acid in the rat brain. Brain Res Bull. 1996; 39 (3): 155-62.

68. Löscher W, Ebert U, Lehmann H. Kindling induces a lasting, regio-nally selective increase of kynurenic acid in the nucleus accumbens. Brain Res. 1996; 725 (2): 252-6.

69. Baran H, Gramer M, Hönack D, Löscher W. Systemic administration of kainate induces marked increases of endogenous kynurenic acid in various brain regions and plasma of rats. Eur J Pharmacol. 1995; 286 (2): 167-75.

70. Kamiński RM, Zielińska E, Dekundy A, van Luijtelaar G, Turski W. Defi cit of endogenous kynurenic acid in the frontal cortex of rats with a genetic form of absence epilepsy. Pol J Pharmacol. 2003; 55 (5): 741-6.

71. Yamamoto H, Murakami H, Horiguchi K, Egawa B. Studies on ce-rebrospinal fl uid kynurenic acid concentrations in epileptic children. Brain Dev. 1995; 17 (5): 327-9.

72. Heyes MP, Saito K, Devinsky O, Nadi NS. Kynurenine pathway me-tabolites in cerebrospinal fl uid and serum in complex partial seizures. Epilepsia. 1994; 35 (2): 251-7.

73. Kocki T, Wielosz M, Turski WA, Urbanska EM. Enhancement of bra-in kynurenic acid production by anticonvulsants - novel mechanism of antiepileptic activity? Eur J Pharmacol. 2006; 541 (3): 147-51.

74. Kocki T, Kocki J, Wielosz M, Turski WA, Urbanska EM. Car ba-mazepine enhances brain production of kynurenic acid in vitro. Eur J Pharmacol. 2004; 498 (1-3): 325-6.

75. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpé S, Steinbusch H, Leonard B. Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection. J Affect Disord. 2007; 98 (1-2): 143-51.

76. Kehne JH, McCloskey TC, Baron BM, Chi EM, Harrison BL, Whitten JP, Palfreyman MG. NMDA receptor complex antagonists have potential anxiolytic effects as measured with separation-induced ultrasonic vocalizations. Eur J Pharmacol. 1991; 193 (3): 283-92.

77. Plaznik A, Palejko W, Nazar M, Jessa M. Effects of antagoni-sts at the NMDA receptor complex in two models of anxiety. Eur Neuropsychopharmacol. 1994; 4 (4): 503-12.

78. Corbett R, Dunn RW. Effects of 5,7 dichlorokynurenic acid on con-fl ict, social interaction and plus maze behaviors. Neuropharmacology. 1993; 32 (5): 461-6.

79. Matheus MG, Nogueira RL, Carobrez AP, Graeff FG, Guima rães FS. Anxiolytic effect of glycine antagonists microin jec ted into the dorsal periaqueductal grey. Psychopharmacology (Berl). 1994; 113 (3-4): 565-9.

80. Lapin IP. Antagonism of kynurenic acid to anxiogens in mice. Life Sci. 1998; 63 (15): PL231-6.

81. Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav. 2007; 92 (1-2): 203-9.

82. Erhardt S, Blennow K, Nordin C, Skogh E, Lindström LH, Engberg G. Kynurenic acid levels are elevated in the cerebrospinal fl uid of patients with schizophrenia. Neurosci Lett. 2001; 313 (1-2): 96-8.

83. Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ, Medoff D, Tamminga CA, Roberts RC. Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001; 50 (7): 521-30.

84. Nilsson LK, Linderholm KR, Engberg G, Paulson L, Blennow K, Lindström LH, Nordin C, Karanti A, Persson P, Erhardt S. Elevated levels of kynurenic acid in the cerebrospinal fl uid of male patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2005; 80 (2-3): 315-22.

85. Erhardt S, Olsson SK, Engberg G. Pharmacological manipulation of kynurenic acid: potential in the treatment of psychiatric disorders. CNS Drugs. 2009; 23 (2): 91-101.

86. Miller CL, Llenos IC, Dulay JR, Barillo MM, Yolken RH, Weis S. Expression of the kynurenine pathway enzyme tryptophan 2,3-dioxy-genase is increased in the frontal cortex of individuals with schizophre-nia. Neurobiol Dis. 2004; 15 (3): 618-29.

87. Falkai P, Honer WG, David S, Bogerts B, Majtenyi C, Bayer TA. No evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. A post-mortem study. Neuropathol Appl Neurobiol. 1999; 25 (1): 48-53.

88. Baran H, Jellinger K, Deecke L. Kynurenine metabolism in Alzhei-mer’s disease. J Neural Transm. 1999; 106 (2): 165-81.

89. Heyes MP, Saito K, Crowley JS, Davis LE, Demitrack MA, Der M, Dilling LA, Elia J, Kruesi MJ, Lackner A. i wsp. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in infl ammatory and non-infl amma-tory neurological disease. Brain. 1992; 115 (5): 1249-73.

90. Hartai Z, Juhász A, Rimanóczy A, Janáky T, Donkó T, Dux L, Penke B, Tóth GK, Janka Z, Kálmán J. Decreased serum and red blood cell kynurenic acid levels in Alzheimer’s disease. Neurochem Int. 2007; 50 (2): 308-13.

91. Baran H, Cairns N, Lubec B, Lubec G. Increased kynurenic acid lev-els and decreased brain kynurenine aminotransferase I in patients with Down syndrome. Life Sci. 1996; 58 (21): 1891-9.

92. Németh H, Toldi J, Vécsei L. Kynurenines, Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders: preclinical and clinical studies. J Neural Transm Suppl. 2006; (70): 285-304.

93. Beal MF, Matson WR, Storey E, Milbury P, Ryan EA, Ogawa T, Bird ED. Kynurenic acid concentrations are reduced in Huntington’s dis-ease cerebral cortex. J Neurol Sci. 1992; 108 (1): 80-7.

94. Ogawa T, Matson WR, Beal MF, Myers RH, Bird ED, Milbury P, Saso S. Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson’s disease. Neurology. 1992; 42 (9): 1702-6.


95. Hartai Z, Klivenyi P, Janaky T, Penke B, Dux L, Vecsei L. Kynurenine metabolism in plasma and in red blood cells in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2005; 239 (1): 31-5.

96. Lee do Y, Lee KS, Lee HJ, Noh YH, Kim do H, Lee JY, Cho SH, Yoon OJ, Lee WB, Kim KY, Chung YH, Kim SS. Kynurenic acid attenuates MPP(+)-induced dopaminergic neuronal cell death via a Bax-mediated mitochondrial pathway. Eur J Cell Biol. 2008; 87 (6): 389-97.

97. Rejdak K, Bartosik-Psujek H, Dobosz B, Kocki T, Grieb P, Giovannoni G, Turski WA, Stelmasiak Z. Decreased level of kynurenic acid in cerebrospinal fl uid of relapsing-onset multiple sclerosis patients. Neurosci Lett. 2002; 331 (1): 63-5.

98. Rejdak K, Petzold A, Kocki T, Kurzepa J, Grieb P, Turski WA, Stelmasiak Z. Astrocytic activation in relation to infl ammatory mar-kers during clinical exacerbation of relapsing-remitting multiple scle-rosis. J Neural Transm. 2007; 114 (8): 1011-5.

99. Jauch D, Urbańska EM, Guidetti P, Bird ED, Vonsattel JP, Whetsell WO Jr, Schwarcz R. Dysfunction of brain kynurenic acid metabolism in Huntington’s disease: focus on kynurenine aminotransferases. J Neurol Sci. 1995; 130 (1): 39-47.

100. Beal MF, Matson WR, Swartz KJ, Gamache PH, Bird ED. Kynurenine pathway measurements in Huntington’s disease striatum: evidence for reduced formation of kynurenic acid. J Neurochem. 1990; 55 (4): 1327-39.

101. Connick JH, Carlà V, Moroni F, Stone TW. Increase in kynurenic acid in Huntington’s disease motor cortex. J Neuro chem. 1989; 52 (3): 985-7.

102. Ceresoli-Borroni G, Guidetti P, Schwarcz R. Acute and chronic chan-ges in kynurenate formation following an intrastriatal quinolinate in-jection in rats. J Neural Transm. 1999; 106 (3-4): 229-42.

103. Cozzi A, Carpenedo R, Moroni F. Kynurenine hydroxylase inhibi-tors reduce ischemic brain damage: studies with (m-nitrobenzoyl)-alanine (mNBA) and 3,4-dimethoxy-[-N-4-(nitrophenyl)thiazol-2yl]-benzenesulfonamide (Ro 61-8048) in models of focal or global brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19 (7): 771-7.

104. Baran H, Kepplinger B, Herrera-Marschitz M, Stolze K, Lubec G, Nohl H. Increased kynurenic acid in the brain after neonatal asphyxia. Life Sci. 2001; 69 (11): 1249-56.

105. Ceresoli-Borroni G, Schwarcz R. Neonatal asphyxia in rats: acute ef-fects on cerebral kynurenine metabolism. Pediatr Res. 2001; 50 (2): 231-5.

106. Saran T, Hilgier W, Urbańska EM, Turski WA, Albrecht J. Kynurenic acid synthesis in cerebral cortical slices of rats with progressing symp-toms of thioacetamide-induced hepatic encephalopathy. J Neurosci Res. 2004; 75 (3): 436-40.

107. Kapoor V, Thuruthyil SJ, Human B. Reduced kynurenine aminotrans-ferase-I activity in SHR rats may be due to lack of KAT-Ib activity. Neuroreport. 1998; 9 (7): 1431-4.

108. Demitrack MA, Heyes MP, Altemus M, Pigott TA, Gold PW. Cerebrospinal fl uid levels of kynurenine pathway metabolites in pa-tients with eating disorders: relation to clinical and biochemical varia-ble. Biol Psychiatry. 1995; 37 (8): 512-20.

109. Heyes MP, Brew BJ, Saito K, Quearry BJ, Price RW, Lee K, Bhalla RB, Der M, Markey SP. Inter-relationships between quinolinic acid, neuroactive kynurenines, neopterin and beta 2-microglobulin in cere-brospinal fl uid and serum of HIV-1-infected patients. J Neuroimmunol. 1992; 40 (1): 71-80.

110. Bara H, Hainfellner JA, Kepplinger B, Mazal PR, Schmid H, Budka H. Kynurenic acid metabolism in the brain of HIV-1 infected patients. J Neural Transm. 2000; 107 (10): 1127-38.

111. Atlas A, Gisslén M, Nordin C, Lindström L, Schwieler L. Acute psy-chotic symptoms in HIV-1 infected patients are associated with incre-ased levels of kynurenic acid in cerebrospinal fl uid. Acute psychotic symptoms in HIV-1 infected patients are associated with increased levels of kynurenic acid in cerebrospinal fl uid. Brain Behav Immun. 2007; 21 (1): 86-91.

112. Pearson SJ, Meldrum A, Reynolds GP. An investigation of the acti-vities of 3-hydroxykynureninase and kynurenine aminotransferase in the brain in Huntington’s disease. J Neural Transm Gen Sect. 1995; 102 (1): 67-73.


Adres do korespondencji: Danuta Turzyńska, Zakład Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii, ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa, e-mail: [email protected].

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010, 19(1): 73–75Praca kazuistycznaCase report© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Terapia elektrowstrząsami u matki i córki w przebiegu dwóch różnych chorób psychicznych

Electroconvulsive therapy in mother and daughter in the course of two different psychiatric diseases

KAROLINA DRZYZGA, KRZYSZTOF KUCIA, WOJCIECH MERK, MAŁGORZATA PRZYTUŁA, MAGDALENA MOSTOWSKA-GRZESIK

Katedra i Klinika Psychiatrii i Psychoterapii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

STRESZCZENIECel. Autorzy ukazują skuteczność elektrowstrząsów u matki oraz córki w przebiegu lekoopornej depresji nawracającej i lekoopornej

schizofrenii paranoidalnej.Przypadek. 64-letnia matka choruje od 9 lat na zaburzenia depresyjne nawracające. Sześciokrotnie występowały u niej epizody

o nasileniu ciężkim z objawami psychotycznymi. Z powodu nieskuteczności prowadzonej wcześniej psychofarmakoterapii, od 5 lat stosowane są u pacjentki zabiegi elektrowstrząsowe. 31-letnia córka cierpi od roku na schizofrenię paranoidalną. W terapii początkowo skuteczna okazała się olanzapina, jednak podczas kolejnej hospitalizacji zadowalający efekt przyniosło jedynie wdrożenie elektrowstrząsów.

Komentarz. U matki i córki występują dwie różne choroby psychiczne. Elementami wspólnymi są jednak objawy psychotyczne, lekooporność, skuteczność elektrowstrząsów oraz bardzo dobra ich tolerancja.

SUMMARYObjective. The authors present benefi cial effects of electroconvulsive therapy (ECT) in two family members: a mother suffering from

drug-resistant recurrent depression and her daughter with drug-resistant paranoid schizophrenia.Case. The 64-year-old mother was diagnosed with recurrent depression 9 years earlier and had a history of 6 severe psychotic

episodes. Since her psychopharmacotherapy proved unsuccessful, she was receiving maintenance ECT during the past 5 years. Her 31-year-old daughter has been suffering from paranoid schizophrenia for a year. Although her therapy with olanzapine was initially promising, ECT turned out to be the only effective treatment during her subsequent hospitalization.

Comments. The mother and her daughter suffer from two different psychiatric disorders. However, they share some common elements: psychotic symptoms, drug-resistance, a good tolerance to and high effi cacy of electroconvulsive therapy.

Słowa kluczowe: elektrowstrząsy/schizofrenia paranoidalna/depresjaKey words: electroconvulsive therapy/paranoid schizophrenia/depression

Na przestrzeni dziejów w leczeniu chorób psychicz-nych próbowano stosować rozmaite terapie wstrząsowe. W 1927 roku Manfred Sakel przypadkowo przedawkował insulinę u swojej pacjentki, co zapoczątkowało terapię za pomocą śpiączek insulinowych. Siedem lat później, Ladislas von Meduna wywołał napad padaczkowy za po-mocą iniekcji olejku kamforowego. Elektrowstrząsy (EW) jako terapia zostały po raz pierwszy zastosowane w 1938 roku przez Ugo Cerletti’ego i Luigi Bini. Metoda ta zosta-ła praktycznie zarzucona pod koniec lat 50., co związane było z erą psychofarmakoterapii. Obecnie na świecie wy-konywanych jest około 1.000.000 zabiegów EW rocznie [1]. Poniżej omówiono skuteczność terapii elektrowstrzą-sami u matki i córki w przebiegu dwóch różnych chorób psychicznych.

OPIS PRZYPADKÓW

Przypadek 164-letnia matka pochodziła z pełnej rodziny, była

trzecim z pięciorga dzieci. Wywiad rodzinny w kierunku chorób psychicznych był negatywny. Ukończyła szkołę podstawową i pracowała jako sprzątaczka. W wieku dwu-dziestu kilku lat wyszła za mąż. Urodziła dwoje dzieci. W chwili przyjęcia do kliniki była już na emeryturze. Badana leczyła się psychiatrycznie od 2000 r. z powodu zaburzeń depresyjnych nawracających. Była obciążona somatycznie nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą insuli-nozależną typu II, otyłością oraz hipercholesterolemią.

W lipcu 2004 roku została przeniesiona do Kliniki z rozpoznaniem epizodu ciężkiej depresji z objawami

74 Karolina Drzyzga, Krzysztof Kucia, Wojciech Merk, Małgorzata Przytuła, Magdalena Mostowska-Grzesik

psychotycznymi. Wypowiadała urojenia nihilistyczne, przeja-wiała halucynacje wzrokowe i słuchowe. Wykonano rezonans magnetyczny głowy, który ujawnił dwa drobne ogniska hiper-intensywne w płatach czołowych odpowiadające najpewniej zmianom naczyniopochodnym oraz poszerzenie przestrzeni płynowych okołonaczyniowych okolic jąder podkorowych.

Z powodu nieskuteczności farmakoterapii zastosowano EW. Wykonano 9 zabiegów EW, po 5-tym zabiegu nastąpiła znacząca poprawa stanu psychicznego. Od tamtego czasu pacjentka jest leczona wyłącznie za pomocą podtrzymują-cych zabiegów EW wykonywanych co 4 tygodnie w wa-runkach szpitalnych. Pomimo zabiegów 5-krotnie obserwo-wano nawroty ciężkiej depresji z objawami psychotyczny-mi oraz dwa epizody o nasileniu umiarkowanym.W fazie zaostrzeń każdorazowo wykonywano serię zabiegów EW. U chorej do tej pory łącznie wykonano 130 zabiegów EW, najdłuższy okres remisji objawów wynosił 1 rok.

Przypadek 231-letnia córka była wychowana również w pełnej ro-

dzinie, miała starszego brata. Ukończyła technikum cu-kiernicze. Po zdaniu matury wyszła za mąż i urodziła jed-no dziecko. Pracowała w swoim zawodzie. Leczyła się psy-chiatrycznie powodu schizofrenii paranoidalnej od sierpnia 2008 roku. Była obciążona somatycznie nadwagą.

W maju 2009 roku została przeniesiona do kliniki w trakcie drugiego nawrotu choroby. W chwili przyję-cia była zdezorientowana allopsychicznie, w obojętnym nastroju i podwyższonym napędzie psychoruchowym. Rozkojarzona, wypowiadała urojenia ksobne, prześladow-cze, oddziaływania oraz wielkościowe. Przejawiała agresję słowną i czynną względem rodziny i personelu medyczne-go. Wykonany rezonans magnetyczny głowy oraz badania laboratoryjne mieściły się w granicach normy.

Z powodu nieskuteczności intensywnej farmakote-rapii, a także ze względu na nasiloną agresję, do tera-pii olanzapiną postanowiono dołączyć elektrowstrząsy. Wykonano 10 zabiegów EW skojarzonych z olanzapiną. Po drugim zabiegu nastąpiła znacząca poprawa stanu psy-chicznego w zakresie zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych. Poprawę tę obrazował spadek punktacji w skali PANSS – podczas stosowania 30 mg olanzapiny chora uzyskała 112 punktów, natomiast po drugim zabie-gu EW skojarzonym z 20 mg olanzapiny stan psychiczny chorej oceniono na 42 punkty.

Pacjentkę wypisano do domu z zaleceniem przyjmowa-nia olanzapiny w dawce 10 mg/die.

KOMENTARZ

Matka choruje na zaburzenia depresyjne nawracające. Odróżnienie depresji psychotycznej od depresji bez obja-wów wytwórczych jest kluczowe, ponieważ farmakotera-pia w depresji psychotycznej skutkuje mniejszym odset-kiem remisji [2]. W depresji psychotycznej farmakoterapia wyłącznie lekami przeciwdepresyjnymi pozwala uzyskać remisję u 30-40% pacjentów, natomiast farmakoterapia skojarzona z lekami przeciwpsychotycznymi u 60-70%

chorych [3, 4, 5]. EW według różnych autorów umozliwia-ją remisję u 83-95% pacjentów z depresją psychotyczną, a tylko u 55% chorych z depresją niepsychotyczną [6, 7, 8]. W przypadku depresji psychotycznej odsetek remisji po zastosowaniu EW jest zatem wyższy niż po skojarzonym leczeniu farmakologicznym, a także wyższy niż w grupie pacjentów bez objawów wytwórczych.

U naszej pacjentki EW są stosowane jako wyłączna tera-pia od 5 lat. Pacjentka bardzo dobrze toleruje zabiegi. Dane literaturowe potwierdzają, że kilkuletnia podtrzymująca te-rapia EW jest skuteczna i dobrze tolerowana [9, 10, 11].

Córka natomiast choruje na schizofrenię paranoidalną i podobnie jak matka wykazuje oporność na farmakote-rapię. Odsetek schizofrenii opornych na farmakoterapię według różnych autorów waha się od 25 do 60% [12, 13]. U naszej pacjentki ze względu na brak poprawy i znacz-nie nasiloną agresję postanowiono dołączyć EW do tera-pii olanzapiną, co zgodnie z literaturą daje szybszy efekt i wyższy wskaźnik remisji w porównaniu z wyłączną far-makoterapią [14]. Potwierdził to przypadek naszej chorej, która uzyskała znaczną poprawę stanu klinicznego już po drugim zabiegu EW skojarzonym z olanzapiną. Według da-nych literaturowych podtrzymująca terapia EW skojarzona z farmakoterapią zmniejsza częstości nawrotów w porów-naniu z wyłączną farmakoterapią podtrzymującą [15].

Matka i córka cierpią na dwie różne choroby psychicz-ne1. Matka choruje na zaburzenia depresyjne nawracające, córka na schizofrenię paranoidalną. Elementami wspólny-mi są jednak objawy psychotyczne, brak efektu stosowa-nej farmakoterapii, dobra odpowiedź na terapię EW oraz dobra tolerancja zabiegów EW.

PIŚMIENNICTWO

1. McCall WV. Electroconvulsive therapy in the era of modern psycho-pharmacology. Int J Neuropsychopharmacol. 2001; 4: 315-324.

2. Flint AJ, Rifat SL. Two-year outcome of psychotic depression in late life. Am J Psychiatry. 1998; 155: 178-183.

3. Parker G, Roy K, Hadzi-Pavlovic D, Pedic F. Psychotic (delusional) de-pression: a meta-analysis of psychical treatments. J Affect Disord. 1992; 24: 17-24.

4. Vega JAW, Mortimer AM, Tyson PJ. Somatic treatment of psychotic depression: Review and recommendations for practice. J Clin Psy cho-pharmacol. 2000; 20: 504-519.

5. Zyss T, Hese RT, Zięba A, Datka W. Dalsze leczenie po zakończeniu serii zabiegów elektrowstrząsowych. Med Prakt Psychiatria. 2009; 4: 79-84.

6. Birkenhäger TK, Pluijms EM, Lucius SAP. ECT response in delusio-nal versus nondelusional depressed inpatients. J Affect Disord. 2003; 74: 191-195.

7. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Structured Clinical Interview for DSM IV Axis 1 Disorders. New York: New York State Psychiatric Institute; 1996.

1 Stanowczość twierdzenia Autorów na temat odrębności „dwóch chorób” warto skonfrontować z toczącą się aktualnie dys-kusją na temat Kraepelinowskiej dychotomii, podsycaną intere-sującymi argumentami farmakoterapeutycznymi i genetycznymi (por. np. komentarz Craddocka i Owena w Brit J Psychiatry 2010; 196: 92–95). Także przedstawiony opis przypadków może wnosić coś do tej dyskusji (przyp. red.)

75Terapia elektrowstrząsami u matki i córki w przebiegu dwóch różnych chorób psychicznych

8. Petrides G, Fink M, Husain MM, Knapp RG, Rush AJ, Mueller M, Rummans TA, O’Connor KM, Rasmussen KG Jr, Bernstein HJ, Biggs M, Bailine SH, Kellner CH. ECT remission rates in psychotic versus nonpsy-chotic depressed patients: A report from CORE. J ECT. 2001; 17: 244-253.

9. Andrade C, Kurinji S. Continuation and maintenance ECT: a review of recent research. J ECT. 2002; 18: 149-158.

10. Frederikse M, Petrides G, Kellner C. Continuation and maintenance electroconvulsive therapy for the treatment of depressive illness: a re-sponse to the National Institute for Clinical Excellence report. J ECT. 2006; 22: 13-17.

11. Wijkstra J, Nolen WA. Successful maintenance electroconvulsive therapy for more than seven years. J ECT. 2005; 21: 171-173.

12. Essock SM, Hargreaves WA, Dohm F, Goethe J, Carver L, Hipshman I. Clozapine eligibility among state hospital patient. Schizophr Bull. 1996; 22: 15-25.

13. Tang WK, Ungvari GS. Effi cacy of electroconvulsive therapy in treat-ment – resistant schizophrenia: a prospective open trial. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry. 2003; 27: 373-379.

14. Tharyan P, Adams CE. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005; 2: CD000076.

15. Chanpattana W, Chakrabhand MLS, Sackheim HA. Kitaroonchai W, Kongsakon R, Techakasem P, Buppanharun W, Tuntirungsee Y, Kirdcharoen N. Continuation ECT in treatment – resistent schizophre-nic: a controlled study. J ECT. 1999; 15: 178-192.


Adres do korespondencji: lek. Karolina Drzyzga, Katedra i Klinika Psychiatrii i Psychoterapii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice, e-mail: [email protected]

76

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010, 19(1): 77–80Praca kazuistycznaCase report© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Problemy oceny stanu psychicznego osoby z odmiennego obszaru kulturowego na przykładzie psychiatrycznej konsultacji kobiety z Afganistanu

Problems with the mental state examination of the individual from different cultural area on example of psychiatric consultation of woman from Afghanistan

ANDRZEJ KLEMENS RADZIKOWSKI1, MARZENA PAWLUS2

1. Klinika Psychiatrii i Stresu Bojowego Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie2. Szkoła Wyższa Psychologii Społecznej w Warszawie

STRESZCZENIECel. Przedstawienie trudności, jakie napotyka konsultant psychiatra diagnozując pacjentkę z innego kręgu kulturowego.Przypadek. Przedstawiono trudności napotkane podczas konsultacji psychiatrycznej, spowodowanej niezrozumiałą zmianą zachowania

60-letniej kobiety z Afganistanu podczas leczenia w Polsce wielonarządowych obrażeń powstałych wskutek działań militarnych.Komentarz. Do prawidłowej diagnozy i włączenia właściwego leczenia wymagane jest, by stwierdzony zespół objawowy analizo-

wać w kontekście kulturowo-cywilizacyjnych uwarunkowań zachowania pacjentki, z uwzględnieniem wyznawanych zasad religijnych, akceptowanych wzorów zachowań, pozycji społecznej, a także nawyków żywieniowych i stosowanych używek. Niezbędna może okazać się również pomoc doradcy kulturowego.

SUMMARYObjective. Presentation of diffi culties which are encountered by consulting psychiatrist who is diagnosing a patient from different

cultural circle.Case report. About 60 years old Afghan woman who was treated from multiorgan injuries as a result of military operations. She had

psychiatric consultation because of changes in her behaviour during hospitalization.Commentary. It is required to analyze observed symptom complex in patient’s sociocultural context in order to diagnose appropriately

and to apply proper treatment. It is necessary to take into account professed religious principles, accepted behaviour patterns, social position of examined individual as well as nutritional habits and applied stimulants. The help of cultural adviser may turn out necessary.

Słowa kluczowe: psychiatria konsultacyjna/etnopsychiatria/psychologia międzykulturowaKey words: consultative psychiatry/ethnopsychiatry/cross-cultural psychology

Pojęcie „kultura”, zależnie od obszaru ludzkiej aktyw-ności, funkcjonuje w różnych znaczeniach. Za najbardziej odpowiednią dla potrzeb tej pracy uznano klasyczną an-tropologiczną jej defi nicję, sformułowaną w XIX w. przez E.B. Tylora. Kulturę (utożsamianą z cywilizacją) określił on jako złożoną całość, obejmującą: wiedzę, wierzenia, sztukę, prawo i obyczaje oraz wszystkie inne zdolności i nawyki nabyte przez człowieka jako członka społeczeń-stwa [1]. Koncepcje zdrowia i choroby, którymi posługu-jemy się na co dzień, a które powstały na gruncie kultury zachodniej, mogą okazać się nieadekwatne w przypadku pacjenta wywodzącego się z innego kręgu kulturowego [2]. Dla wytworzenia dobrego kontaktu terapeutycznego, lepszego zrozumienia sytuacji chorego oraz wdrożenia najwłaściwszego postępowania, potrzebna może okazać się pomoc dodatkowych specjalistów (tłumacza, doradcy kulturowego).

Obserwowany zespół objawowy może u obcokrajowca przybierać postać znaną z codziennej praktyki w polskich realiach (np. zespół maniakalny, paranoidalny, napad lęku).

Może się również ujawnić symptomatyka charakterystycz-na dla zaburzeń psychicznych występujących lokalnie, zwłaszcza u osób silnie utożsamiających się z rdzenną gru-pą etniczną, niezintegrowanych ze społeczeństwem i kultu-rą przyjmującą, ujawniających zdeterminowane kulturowo zachowania i przekonania dotyczące chorób, czy narażo-nych na działanie specyfi cznych kulturowo stresorów (m.in. wyklęcie, zagrożenie wendetą). U mieszkańców Azji opi-sywano np. zespoły objawowe: dhat, hmong, juramentado, będące formami zaburzeń dysocjacyjnych, afektywnych czy zespołów urojeniowych o specyfi cznej treści [3].

Naukowym opisem zaburzeń psychicznych wspólnych dla wielu kultur zajmuje się psychiatria transkulturowa, natomiast specyfi czne lokalnie zespoły psychopatolo-giczne stanowią obszar zainteresowania etnopsychiatrii. Diagnostyka, terapia i profi laktyka zaburzeń psychicz-nych na styku różnych kultur to także jedno z pól działa-nia psychologii międzykulturowej [2, 4].

Religią państwową Republiki Afganistanu jest islam, większość jej ludności żyje w strukturach plemiennych,

78 Andrzej Klemens Radzikowski, Marzena Pawlus

zaś główną grupę etniczną stanowią Pasztunowie [5]. Obowiązki oraz wzorce ich zachowania wyznacza niepisa-ny, przekazywany kolejnym pokoleniom kodeks honorowy. Wynikają z niego m.in. wzajemna równość, obowiązek so-lidarności, udzielania gościny i ochrony, a nade wszystko obrona (specyfi cznie pojmowanego) honoru. Wiele neutral-nych z punktu widzenia Europejczyka lub Amerykanina za-chowań może być tu odebranych jako obraza. Znieważony Pasztun, jeśli nie czyni starań, by odzyskać honor, wraz z całą rodziną wypada poza nawias społeczności, a hań-ba okrywa kolejne pokolenia. Drogą do odzyskania czci i spokoju klanu jest dokonanie krwawej zemsty, bądź prze-baczenie sprawcy po uzyskaniu wysokiej rekompensaty (zwykle płatnej w naturze). Sprawy sądowe, w oparciu o prawo plemienne, rozstrzygają zgromadzenia starszyzny. W ich kompetencji leży również decydowanie w ważnych kwestiach całej społeczności. Pasztuńska kobieta stanowi własność ojca, brata lub męża, zaś jej zamierzone, bądź nieumyślne zachowanie (np. wiarołomstwo, ucieczka, po-rwanie, nazwanie po imieniu przez obcą osobę) jest zagro-żeniem dla honoru mężczyzny, któremu przynależy. Żaden Pasztun nie może uznać nie-Pasztuna za lepszego ani na-wet równego sobie [6, 7].

OPIS PRZYPADKU

Około 60-letnia chora – mieszkanka afgańskiej wio-ski. Hospitalizowana w Klinice Ortopedii i Traumatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w celu dalszej diagno-styki i leczenia.

W dokumentacji medycznej z Afganistanu: „dn. 15.08.2007 r. została rażona odłamkami pocisku moździerzowego, dozna-jąc licznych obrażeń ciała. Stwierdzono perforację jelit, odmę opłucnową, ranę okolicy lewego biodra, liczne zranienia kończyn dolnych, klatki piersiowej, otwarte wieloodłamo-we złamania w obrębie kości stopy lewej. Hospitalizowana w szpitalu międzynarodowej bazy wojskowej Bagram, gdzie wykonano resekcję części jelita cienkiego i usunię-to odłamki z jamy brzusznej i amputowano lewą stopę na poziomie stawu Choparta. Przetransportowana do Polski drogą powietrzną”. Brak danych dotyczących zaburzeń psy-chicznych oraz leczenia psychofarmakologicznego.

Przy przyjęciu (dn. 14.09.2007 r.): „Wywiad niemożli-wy do zebrania – brak tłumacza. Chora leżąca. Ze wzglę-du na różnice kulturowe nie było możliwe pełne badanie fi zykalne. Oglądaniem stwierdzono: blizna pooperacyjna po laparotomii, stan po amputacji stopy lewej na poziomie stawu Choparta, drobne rany na kikucie stopy, wygojona rana pooperacyjna. Kończyna dolna prawa: poszerzenie zarysów stawu kolanowego, drobne wygojone pod strupem rany postrzałowe na goleni i stopie. W badaniu RTG: stan po amputacji stopy lewej, liczne odłamki w tkankach mięk-kich obu kończyn dolnych”.

W trakcie hospitalizacji (66 dni): „Wykonano badania la-boratoryjne, USG jamy brzusznej (bez istotnych odchyleń), konsultację internistyczną i chirurgiczną. Uzyskano wygo-jenie powierzchownych ran, usunięto ciało obce metaliczne z pięty lewej. Prowadzono kompleksową rehabilitację uzy-

skując poprawę sprawności. Zaopatrzona protetycznie. Dnia 19.11.2007 r. została przetransportowana do Afganistanu”.

W 17 dobie pobytu w Klinice, na wniosek tłumacza, po-proszono o konsultację psychiatryczną w związku z obserwo-wanymi zmianami w zachowaniu chorej (apatia, negatywizm, epizody dysforyczne). Przed jej zbadaniem zebrano wywiad od dyżurnych pielęgniarek: „Jest najstarsza z nich wszystkich, jest jakaś przytłumiona, jak usłyszy coś nie po jej myśli, robi się nerwowa, wykrzykuje. W wybuchu straciła dużo dzieci, chyba z 7 synów. Jej zachowanie nie różni się zbytnio od po-zostałych z sali”. W bieżącej historii choroby brak adnotacji dotyczących zachowań czy skarg na samopoczucie.

Badanie psychiatryczne przeprowadzono przy łóżku chorej. W sali poza nią przebywało jeszcze czworo jej ro-daków oraz pełniąca rolę tłumacza studentka arabistyki. Wejście lekarza do sali wywołało ożywienie. Dwóch afgań-skich mężczyzn starało się okrzykami i żywą gestykulacją odwrócić uwagę lekarza od badanej i skoncentrować ją na sobie. Proszeni kilka razy o powrót do łóżek reagowali na krótko. Nie byli agresywni. Badana siedziała na łóżku, była spowolniała, niechętna rozmowie: „Nie chcę rozmawiać, głowa mnie boli”. Wyraz twarzy obojętny, unikała kon-taktu wzrokowego, afekt napięty. Dostosowanie ekspresji emocjonalnej trudne do oceny wobec różnic kulturowych. W zachowaniu chorej nie obserwowano cech dziwaczno-ści ani agresji. W badaniu przedmiotowym: źrenice równe, okrągłe, prawidłowej szerokości, oddech miarowy, spokoj-ny, temperatura ciała w normie, bez odchyleń w badaniu neurologicznym. Obecni na sali mężczyźni poinformowali tłumaczkę: „Ona żuje dużo tytoniu i robi się zła, jak się tytoń skończy”.

Na podstawie zebranego wywiadu oraz jednorazowego badania psychiatrycznego rozpoznano: „Zaburzenia adapta-cyjne – reakcja przygnębienno-dysforyczna. Nikotynowy zespół abstynencyjny”. Zalecono postępowanie objawowe: Hydroxyzinum 75-150 mg/die, suplementacja nikotyny (pla-stry lub nikotynowa guma do żucia). Do końca pobytu chorej w WIM nie wzywano już do niej psychiatry, a w historii cho-roby nie odnotowywano zaburzeń stanu psychicznego.

KOMENTARZ

Konsultacja psychiatryczna to porada kliniczna – szybka, kompetentna i praktycznie przydatna kierującemu lekarzowi – i ewentualne leczenie pacjenta [8]. Jej wynik powinien za-wierać najważniejsze dane z wywiadu, opis stanu psychicz-nego, rozpoznanie psychiatryczne, wskazówki dotyczące po-stępowania z chorym, zalecenia dotyczące miejsca i sposobu leczenia, ocenę ewentualnych zagrożeń ze strony chorego oraz zalecenia dotyczące niezbędnego postępowania zabez-pieczającego. Powinna być odpowiedzią na pytania, które formułuje zlecający konsultację. Może być przeprowadzona w trybie natychmiastowym, pilnym (tego samego dnia) lub planowym (w uzgodnionym terminie) [9].

Konsultacje psychiatryczne w Centralnym Szpitalu Klinicznym MON wykonuje lekarz poradni, bądź lekarz dyżurny Kliniki Psychiatrii i Stresu Bojowego. Opisana tu konsultacja została przeprowadzona planowo, następnego

79Problemy oceny stanu psychicznego osoby z odmiennego obszaru kulturowego na przykładzie psychiatrycznej konsultacji…

dnia po zgłoszeniu. Poza typowymi dla oddziału urazowego utrudnieniami (pacjent leżący, wieloosobowa sala, z nie-sprawnymi ruchowo chorymi, hałas) konsultant prowadząc diagnostykę napotkał dodatkowe problemy.

Nie mając odpowiedniej wiedzy o obyczajach rodzin-nego kraju pacjentki, by nie narażać jej na ewentualne po-mówienia czy szykany ze strony rodaków, zrezygnowano z przeprowadzenia badania w oddzielnym pomieszczeniu [10]. Wobec trudności z oceną ekspresji emocji osoby spoza europejskiego kręgu kulturowego, wspomagano się infor-macjami od pielęgniarek na temat jej funkcjonowania na tle innych jej rodaków przebywających w Klinice. Uzyskany tą drogą wywiad o sytuacji rodzinnej pacjentki okazał się nie-ścisły. Według ofi cjalnych informacji, podanych przez me-dia dopiero kilka miesięcy po incydencie, w ostrzale wioski Nangar Khel zginęło łącznie 6 osób, a 3 zostały ciężko ran-ne. Bariera językowa, odmienność wyglądu, ubioru i zacho-wania podopiecznych dały tu zapewne podstawę domysłom i zniekształceniom informacji. Embargo informacyjne, ja-kim przez pewien czas (również w dniu badania) był objęty incydent z Nangar Khel, uniemożliwiało badającemu rozu-mienie specyfi cznego kontekstu tej hospitalizacji. Pacjenci z krajów, w których stacjonują polscy żołnierze, już nieraz bywali leczeni w naszych szpitalach, jednakże był to ele-ment zinstytucjonalizowanej pomocy humanitarnej [11], pozbawionej podtekstu rekompensaty za spowodowane bezpośrednio szkody.

Obaj afgańscy mężczyźni nie byli ofi arami ostrzału, lecz przedstawicielami plemiennej starszyzny. Towarzyszyli po-szkodowanym kobietom podczas pobytu w Polsce zapewne, by nie dopuścić do zachowań kobiet mogących być dysho-norem dla ich prawowitych mężczyzn, a także – by tworząc w szpitalu namiastkę struktury plemiennej – zapobiec odizo-lowaniu ich od społeczności, które również jest dla Pasztuna ujmą [6]. Zachowanie mężczyzn podczas konsultacji mogło wynikać z chęci zainteresowania badającego swoją osobą oraz dążenia do podkreślenia pozycji społecznej – że to oni, a nie kobieta, są kompetentni do kontaktu z lekarzem. Dodatkowo, powodem słabego reagowania na polecenia lekarza mógł być fakt, że przekazywała im je kobieta-tłumacz.

W społeczności, w której wychowała się chora istnie-je ścisły rozdział świata mężczyzn i kobiet. O intymnych sprawach nie wypada opowiadać osobom płci przeciw-nej. Normą dla tamtejszej kobiety jest unikanie kontaktu wzrokowego z obcym mężczyzną. Ujawnianie spraw pry-watnych, własnych przeżyć, zarezerwowane jest dla krę-gu najbliższych osób (rodzina, przyjaciele). Pojedyncza, lakoniczna wypowiedź badanej w trakcie konsultacji nie tyle więc informowała o aktualnym samopoczuciu, ile była grzecznościowym sformułowaniem sugerującym zakończe-nie krępującej ją rozmowy.

Ograniczenia czasowe i wymuszoną nimi formę badania psychiatrycznego chora mogła odebrać jako kontakt zbyt powierzchowny dla nabrania zaufania, jak też pozbawiony form szacunku należnych jej z racji starszeństwa. Młodszy wiek tłumaczki i konsultanta mógł wzmagać nieufność pomimo poważania, jakim wśród afgańskiej społeczności zazwyczaj darzony jest lekarz. Gdyby w opisanej sytuacji lekarz oraz tłumacz byli tej samej płci co osoba badana,

a ich wiek nie kontrastował z wiekiem pacjenta, współpraca zapewne ułożyłaby się lepiej.

Obrażenia u badanej oraz wiedza na temat mechanizmu ich powstania nie stanowiły dla konsultanta dodatkowego czynnika obciążającego. Pracując w dużym wielospecjali-stycznym szpitalu psychiatra ma nierzadko kontakt z oso-bami nieuleczalnie chorymi, czy ciężko okaleczonymi. Stan przedmiotowy opisanej chorej nie wykraczał poza obszar dotychczasowych doświadczeń zawodowych konsultanta. Celem wnikliwszego niż zazwyczaj badania somatycznego była ocena pod kątem ewentualnego rozwoju zawleczonej choroby infekcyjnej, mogącej dawać objawy psychopatolo-giczne. Było ono również pomocne w utrzymaniu struktury konsultacji, podlegającej licznym zakłóceniom.

Formułując wnioski i zalecenia z konsultacji lekarz odczuwał dyskomfort wywołany świadomością, że ze-brał o badanej informacje fragmentaryczne i nie do końca wiarygodne. Pojawiło się poczucie frustracji, bo w swojej ocenie dołożył starań, by uzyskać możliwie pełny obraz sytuacji. W związku z niedostatkiem danych bezpośred-nio dotyczących chorej, przy stawianiu diagnozy oparto się, w większym niż zwykle stopniu, na dotychczasowym doświadczeniu zawodowym (konsultacje pacjentów ura-zowych) i ogólnej wiedzy dotyczącej obyczajowości kra-jów Orientu. Przeprowadzenie badania, przy konieczności wielokrotnego przywracania jego struktury oraz dbałości o utrzymanie się w roli lekarza, przy niechętnej postawie chorej i niezrozumiałej nadaktywności jej rodaków, było dla konsultującego bardzo męczące.

Wobec zwiększonego napływu imigrantów do Polski, le-karz w swojej pracy coraz częściej będzie spotykał chorych ukształtowanych w odmiennych warunkach kulturowych, religijnych i cywilizacyjnych. Dodatkowe przygotowanie konsultacji od strony:– elementarnej znajomości obyczajów kraju pochodzenia

pacjenta,– dostosowania wieku oraz płci lekarza do badanego,– rozeznania, w jakiej roli funkcjonują osoby towarzyszą-

ce choremu,– zapewnienia w razie potrzeby pomocy kompetentnego

tłumacza i/lub doradcy kulturowego1

wraz z krytyczną oceną tzw. wywiadu obiektywnego od osób z otoczenia (krewni, personel) – pomogą uniknąć większości problemów i wątpliwości, jakie zaistniały przy opisanej konsultacji.

PIŚMIENNICTWO

1. Tylor EB. Społeczeństwo pierwotne. W: Nowicka E. red. Świat kul-tury – świat człowieka. Antologia tekstów klasycznej antropologii. Warszawa: PWN; 2007. s. 71-81.

2. Kwiatkowska A. Grzymała-Moszczyńska H. Psychologia mię dzy-kulturowa. W: Strelau J, Doliński D. red. Psychologia. Pod ręcznik Akademicki. Tom 2. Gdańsk: GWP; 2008. s. 483-487.

1 Fundacja „Ocalenie” (http://ocalenie.org.pl/), oferująca wspar-cie doradców kulturowych – osób znających język oraz realia kul-turowo-cywilizacyjne danego regionu (Kaukaz Południowy, Euro-pa Wschodnia, Afryka subsaharyjska, świat arabski).

80 Andrzej Klemens Radzikowski, Marzena Pawlus

3. Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R, McIntosh A, Grzywa A. red. Oksfordzki podręcznik psychiatrii. Lublin: Wydawnictwo Czelej; 2007. s. 974-984.

4. Jakubik A. Kultura a zaburzenia psychiczne. Studia Psycho logica. 2003; 4 (4): 133-150.

5. Multimedialna encyklopedia powszechna PWN. Warszawa: Wy daw-nictwo Naukowe PWN; 2008.

6. Zasztowt KO, Guzowska B, Rezaie MM, Nadaždin D, Gosz czyńska M, Siudzińska K, Szczepaniak P, Dulian B, Boniewicz A, Mielnikiewicz O, Kałuski M. Afganistan. Materiały do globalnej edukacji rozwojo-wej. Warszawa: Fundacja Polska Akcja Humanitarna; 2005. s. 12.

7. Biliński T. Ostatni wolni ludzie (Afganistan). Palestra. 2007; (1-2): 218-222.

8. Guzek A. Psychiatria konsultacyjna w Europie i Stanach Zjedno-czonych. W: Leder S, Brykczyńska C. red. Psychiatria konsultacyjna i psychiatria „liaison”. Kraków: Biblioteka Psy chiatrii Polskiej; 1996. s. 17-28.

9. Załuska M. Psychiatria konsultacyjna. W: Bilikiewicz A, Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J. red. Psychiatria. Tom 3. Wrocław: Urban & Partner; 2003. s. 492-506.

10. Mayerscough PR, Ford M. Jak rozmawiać z pacjentem. Gdańsk: Gdańskie Wydawnictwo Psychologiczne; 2001. s. 245-258.

11. Żurek D. Dywizyjna służba zdrowia. W: Zespół autorski LDKPanc w Żaganiu. Powrót do Iraku. Wspomnienia żołnierzy VIII zmiany PKW Irak. Żagań: Dekorgraf; 2008. s. 80-83.


Adres do korespondencji: lek. Andrzej K. Radzikowski, Klinika Psychiatrii i Stresu Bojowego WIM, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, e-mail: [email protected].

Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010, 19(1): 81–83List do RedakcjiLetter to the Editors© Instytut Psychiatrii i Neurologii

Internacja – dlaczego? i co dalej?

Detention – why? and what’s next?

Do redakcji!

Problemy związane z internowaniem sprawców cho-rych psychicznie, poruszone przez Ruzikowską, Tarczyńską i Walczynę-Leśko [1] z Kliniki Psychiatrii Sądowej IPiN w Warszawie, wywołały niepokój i pytania w liście Krzymińskiego, Piotrowskiej i Czekaj z Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego dla Nerwowo i Psychicznie Chorych w Ciborzu [2], co zmobilizowało mnie do zabrania głosu w tej sprawie. Zapewne fakt, że tematem mojej pracy doktorskiej były zagadnienia związane z internowaniem [3], a w dalszych latach niejednokrotnie wracałam do tych zagad-nień [4,5], w tym przedstawiałam moje poglądy na różne bra-ki i niedociągnięcia [6,7], spowodował chęć podzielenia się nimi jeszcze raz.

Zacznę od poruszonego przez Koleżanki z Warszawy stwierdzenia w latach 2004 – 2007, gwałtownego wzrostu (5-krotnego) liczby wniosków o internowanie, wpływają-cych do Komisji do spraw Środków Zabezpieczających. Czy jest to wzrost rzeczywisty? Należy pamiętać, że Ustawa z 24 lipca 2003 r. [7] wprowadzając zmiany w rozdziale XIII kkw. Środki zabezpieczające zobowiązała Ministra Zdrowia, by w porozumieniu z Ministrem Sprawiedliwości wydał rozporządzenie określające tryb powoływania i za-dania komisji do spraw środków zabezpieczających, które zostało wydane dopiero dnia 10.08.2004 r. [8], zatem do tej pory, do funkcjonującej wcześniej komisji trafi ały tylko te wnioski, które sugerowały konieczność umieszczenia inter-nowanego w oddziale o wzmocnionym lub maksymalnym zabezpieczeniu, (nie trafi ali sprawcy, mający być umiesz-czeni w oddziałach o podstawowym zabezpieczeniu, a tych było najwięcej). Od tej pory wszystkie wnioski trafi ają do Komisji ds. Środków Zabezpieczających. Po uprawomoc-nieniu się postanowienia o zastosowaniu środka zabezpie-czającego w zakładzie psychiatrycznym lub leczenia odwy-kowego, sąd ma obowiązek zasięgnąć opinii wymienionej Komisji, co do rodzaju zakładu, w którym sprawca ma być umieszczony i dopiero wtedy wskazuje w postanowieniu konkretny zakład [9].

Należy liczyć się z tym, że są też inne powody zwiększe-nia się liczebności osób, wobec których wykonuje się środki zabezpieczające, gdyż już doniesienia psychiatrów z lat 50. i 60. wskazywały stały wzrost osób internowanych [10, 11, 12], co korelowało z doniesieniami zagranicznymi.

I dawniej, i dziś stwierdzano, że wśród internowanych chorych psychicznie najwięcej jest osób z rozpoznaniem schizofrenii [3, 10, 11, 12, 15, 16]. W piśmiennictwie wymie-nia się następujące tego powody, które praktyka potwierdza.

1. Schizofrenia jest najliczniejszą z psychoz, również wśród osób poddanych ekspertyzie sądowo-psychiatrycznej, a także wśród internowanych.

2. Chorzy z tym rozpoznaniem popełniają najpoważniejsze czyny karalne, w tym przeciwko życiu i zdrowiu, przy czym realizują je brutalnie, gwałtownie, niejednokrotnie z okrucieństwem i bez poczucia winy.

3. Przejawiają tendencję do powtarzania tego samego ro-dzaju czynów, przy czym kolejne czyny charakteryzują się większą ciężkością, niż ten, który spowodował inter-nowanie;

4. Schizofrenia niejednokrotnie nie poddaje się leczeniu, co przyczynia się do tego, że chorzy pozostają w szpita-lu do końca życia. (Spośród badanych przeze mnie inter-nowanych w szpitalach psychiatrycznych 50 chorych na schizofrenię, 12 pozostawało w szpitalu nieprzerwanie od rozpoczęcia internowania od 5 do ponad 10 lat, a po-nadto 4 zmarło w szpitalu, w tym 3 w wyniku zamachu samobójczego [3]).

5. Wielu chorych na schizofrenię podczas hospitalizacji sprawiało poważne trudności, w tym szczególne trudno-ści wiązały się ze stwarzaniem zagrożenia dla własnego życia lub zdrowia i życia innych osób (pozostałych pa-cjentów, personelu medycznego) [3, 12].Nie jest mi wiadomo, aby w ostatnich latach opracowano

dane statystyczne na temat liczby osób internowanych, ich rozpoznań, czasu trwania internacji i innych danych, o których mowa. Opracowywane w Instytucie Psychiatrii i Neurologii Roczniki Statystyczne z ostatnich lat nie wyłączają liczby pa-cjentów internowanych z ogólnej liczby hospitalizowanych w szpitalach psychiatrycznych, jedynie wydzielono „czynne łóżka” w 3 ROPS: w r. 2000 – 209, 2001 – 158, 2002 – 180 [13]; następnie w 2004 – 249 i 2005 – 249 [14].

Ruzikowska i wsp. [1] stawiają tezę, że wzrost liczby skie-rowań na internację przyczynia się do dłuższego oczekiwania na wolne miejsce w oddziałach wykonujących środek zabez-pieczający oraz, że – być może – skrócenie okresu detencji osób, które uzyskały dobrą remisję i przeniesienie ich do lecze-nia ambulatoryjnego monitorowanego przez sąd przyczyniłoby się do skrócenia kolejki oczekujących. Wskazują na korzyści lecznicze, społeczne i fi nansowe takiego postępowania.

Wymienione Autorki powołują się na pracę Ciszew skie-go [15] informującą, że u 18% spośród 850 osób internacja trwała ponad 10 lat, a to koreluje z przedstawionymi wy-nikami moich prac i wskazuje, że w tej grupie nie znajdują się takie osoby, które mogłyby zostać zwolnione do lecze-nia ambulatoryjnego. Jak rozluźnić oddziały wykonujące środki zabezpieczające jest sprawą bardziej skomplikowa-ną, jakkolwiek należy stwierdzić, że propozycja „interna-cji ambulatoryjnej” nie jest propozycją nową. Przed kilku laty, podczas Zjazdu w Szczyrku, wygłaszali referat na ten temat psychiatrzy z Gorzowa Wlkp. Ja także przedstawia-łam swoje propozycje w pracach dotyczących problemów

82 List do Redakcji:

psychiatrów przy ocenie wysokiego prawdopodobieństwa powtórzenia czynu o znacznej społecznej szkodliwości [5, 6]. Przytaczam jeden z moich wniosków, dotyczący form zabezpieczenia przy zwalnianiu pacjenta z detencji: „jedną z form zabezpieczenia mogłoby być zobowiązanie zwal-nianej osoby lub jej bliskich, do systematycznego kontaktu z rejonową poradnią zdrowia psychicznego, celem dalszego leczenia oraz przydzielenie jej opieki zawodowego kura-tora sądowego przez co najmniej 5 lat (taki okres przewi-duje art. 94 § 3 kk.). Obie te instytucje byłyby zobowią-zane do informowania sądu penitencjarnego o przebiegu leczenia i funkcjonowaniu w życiu społecznym. Wniosek ten wymagałby zapewne nowelizacji kodeksu karnego albo odpowiedniego rozporządzenia Ministrów Zdrowia i Sprawiedliwości” [6].

Jakie mogą być inne przyczyny wydłużonych detencji, zwłaszcza tych, które wydają się nieusprawiedliwione sta-nem psychicznym pacjenta? Zastanawiając się nad tym py-taniem wskazałabym, że niekiedy przyczyniają się do tego sami lekarze psychiatrzy, a niekiedy również sądy.1. Przyczyny po stronie psychiatrów.

– Wydawanie zdecydowanych opinii z wnioskiem o zastosowanie środka zabezpieczającego jedynie po jed-norazowym badaniu ambulatoryjnym. Podzielam obawy Koleżeństwa z Ciborza, że niejednokrotnie ma to miejsce, gdyż mam podobne doświadczenia na podstawie znajomo-ści akt spraw karnych. O nieprawidłowości takiego postę-powania pisałam w swoich pracach od lat 90. [17], ale także w opracowaniach książkowych, a zwłaszcza w 2 wydaniu Podstaw prawnych… [9].

– Brak należytego uzasadnienia takiego wniosku (nie-zależnie od tego, czy dotyczy to badań ambulatoryjnych – co jest błędem, czy po obserwacji szpitalnej). Opracowanie uzasadnienia przyczynia się do głębszej analizy wszystkich danych, co pozwala na kontrolę diagnozy i istnienia ko-nieczności internowania [por. 9, 17, 18, 19].

– Niechęć psychiatrów, zatrudnionych w oddziałach detencyjnych do weryfi kacji diagnoz postawionych przed internowaniem (a bywają błędne – czasem mimo woli ba-dających, a niekiedy celowo). Badanie dokumentacji lekar-skiej (historii choroby) z okresu trwania internacji wyka-zuje, że leczący mają wątpliwości do postawionego wcze-śniej rozpoznania, opisują zachowania i stan psychiczny internowanego np. typowo dla zaburzeń osobowości, nawet przeprowadzają z nim odpowiednie rozmowy, po czym do sądu idzie opinia z poprzednim rozpoznaniem, wskazują-ca konieczność dalszego leczenia szpitalnego (co najwyżej w oddziale o innym stopniu zabezpieczenia)?!

– Niekiedy z dokumentacji wynika, że biegli z proble-mami (opisanymi w p. 3) nie wiedzą, jak wybrnąć z tej sy-tuacji, do kogo się zwrócić. Jeżeli nie mają wątpliwości do swoich ustaleń, powinni wystąpić do sądu z odpowiednią opi-nią, ale dobrze i szczegółowo uzasadnioną. Jeżeli mają wątpli-wości, to również powinni je przedstawić sądowi i uzasadnić, ewentualnie z propozycją, by sąd zasięgnął jeszcze dodat-kowej opinii innych, doświadczonych biegłych. Przy okazji podam, że tu mogą okazać pomoc Sędziowie Penitencjarni z Sądu Okręgowego, w okręgu którego znajduje się oddział wykonujący środek zabezpieczający.

2. Przyczyny po stronie sądów.– Nie należy do rzadkości bardzo pobieżna weryfi kacja

przez sąd opinii biegłych psychiatrów zawierającej wnio-sek o zastosowanie środków zabezpieczających. Zwłaszcza sędziowie mniej doświadczeni i ze zbyt małą wiedzą psy-chiatryczną przyjmują każdą ocenę psychiatrów za dobrą monetę, a nawet bywa, że nieco na wyrost określają szko-dliwość społeczną czynu, aby spełnić przesłankę, że była ona znaczna [np. 19].

– Sądy niejednokrotnie domagają się od biegłych gwa-rancji, że internowany, zwłaszcza gdy był sprawcą poważ-nego czynu przeciwko życiu lub zdrowiu, rzeczywiście więcej takiego czynu nie popełni. Ponieważ biegli takich gwarancji sądowi dać nie mogą, skutkuje to jego decyzją kontynuowania środka zabezpieczającego. Dopiero za któ-rymś kolejnym razem wydają pozytywną decyzję.

Tymi doświadczeniami zapragnęłam podzielić się pod wpływem pracy Koleżanek z Warszawy i Nadawców po-przedniego listu do Redakcji.

Z poważaniem

Danuta HajdukiewiczKlinika Psychiatrii Sądowej IPiN w Warszawie

PIŚMIENNICTWO

1. Ruzikowska A, Tarczyńska K, Walczyna-Leśko A: Internacja i co da-lej? Post Psychiatr Neurol 2009; 18 (3): 307-310.

2. Krzymiński S, Piotrowska M, Czekaj M: Internacja – dlaczego? Post Psychiatr Neurol. 2009; 18 (4): 413.

3. Hajdukiewicz D. Katamnezy chorych z rozpoznaniem schizofrenii, al-koholizmu przewlekłego i zaburzeń osobowości internowanych przez sądy jako niebezpiecznych dla porządku prawnego. Psychiatria Pol. 1975; 9 (2): 153-160.

4. Hajdukiewicz D. Katamnezy pacjentów sądownie internowanych z rozpoznaniem otępiennego zespołu psychoorganicznego. Psychiatria Pol. 1977; 11 (2): 197-203.

5. Hajdukiewicz D. Środki zabezpieczające w kodeksie karnym i w opi-niach biegłych psychiatrów oraz niektóre problemy z ich stosowaniem. Psychiatria Pol. 2006;40 (3): 621-629.

6. Hajdukiewicz D. Problemy z oceną wysokiego prawdopodobieństwa powtórzenia czynu o znacznej społecznej szkodliwości. Post Psychiatr Neurol. 2006; 15 (1): 45-49.

7. Ustawa z dnia 24 lipca 2003 r. o zmianie ustawy Kodeks karny wyko-nawczy oraz niektórych innych ustaw. Dz. U. 2003; 142: poz. 1380.

8. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 10 sierpnia 2004 r. w spra-wie wykazu zakładów psychiatrycznych i zakładów leczenia odwyko-wego przeznaczonych do wykonywania środków zabezpieczających oraz składu, trybu powoływania i zadań komisji psychiatrycznej do spraw środków zabezpieczających. Dz. U. Nr 2004; 179: poz. 1854.

9. Hajdukiewicz D. Podstawy prawne opiniowania sądowo-psy chia trycz-nego w postępowaniu karnym, w sprawach o wykroczenia oraz w spra-wach nieletnich. Wydanie 2. Wyd. IPiN. Warszawa; 2007, s. 265-284.

10. Jaroszewski Z. Środki zabezpieczające w polskiej opiece sądowo-psychiatrycznej. Z Probl-Analit MS. 1972; 24: 52-68.

11. Uszkiewiczowa L. Orzecznictwo sądowo-psychiatryczne w świetle 4 200 ekspertyz szpitalnych. Archiw Kryminologii. 1960; 1: 271-359.

12. Wojdysławska-Wald J. Przestępczość 100 schizofreników przebywa-jących na obserwacji sądowo-psychiatrycznej. Rozprawy Wydz Nauk Med. PAN. 9 (2): 193-210.

83List do Redakcji

13. Zakład Organizacji Ochrony Zdrowia IPiN. Rocznik statystyczny 2002: Zakłady psychiatrycznej oraz neurologicznej opieki zdrowotnej. Wyd. IPiN. Warszawa; 2003, s. 145.

14. Zakład Organizacji Ochrony Zdrowia IPiN. Rocznik statystyczny 2005: Zakłady psychiatrycznej oraz neurologicznej opieki zdro-wotnej. Wyd. IPiN. Warszawa; 2006, s. 206.

15. Ciszewski L. Niebezpieczne dla otoczenia zachowania pacjentów hos pitalizowanych na zasadzie środka zabezpieczającego. Post Psy-chiatr Neurol 1996; 5: 421-428.

16. Król E, Łoza B. Problem opiniowania i postępowania w sprawie uchylenia stosowania środka zabezpieczającego w przypadku cho-

rego psychicznie sprawcy czterech zabójstw. Post Psychiatr Neurol. 2002; 11: (Supl. 1/14): 121-124.

17. Hajdukiewicz D. Opinia sądowo-psychiatryczna i nieprawidłowości przy jej sporządzaniu. Post Psychiatr Neurol. 1995; 4: 105-113.

18. Hajdukiewicz D. Ultima ratio stosowania środków zabezpieczają-cych związanych z umieszczeniem w szpitalu psychiatrycznym. Psy-chiatr Pol. 2006; 40 (4): 641-648.

19. Hajdukiewicz D: Nieuzasadnione stosowanie środka zabezpiecza-jącego związanego z umieszczeniem w szpitalu psychiatrycznym. Psychiatr Pol. 2006; 40 (4): 649-656.

��

�� !�� "�� !� �� #�� !�� $� �!�� $��$��%�� &��% &��

'� (��%�� )�� *�� !��%�� #��%�� "�� %��+��%��#��,�� %�� -��%�&��" ��

.� /�� $��%�0��'�� ,�� .1��21��!��3%�� &0� �� #�� 0��4�� # �� 5�� + ��,�� ,�� %�� $�� &�� 67�( ��" ��*89!�

:� )�� &��" �� &�� /�� ,�%�� ; �� '11��%��!�� ,&��-��

4� +�� ,��,�%�� !�� 0� ��,�� ,�� %�� -� �" ��% �� #��#��-�� ,�� -� ��,�%�� % �� &�� !� ��&��0� �� &0�� -� �� ,<��!��=��$�� %��0�� ,�� .11��%��!�� ,&��

2� +�� ,��,�%�� &�� !��,��0��% �� !��; �� 11� �%��!� � �� ,&��

>� 7�� % �� 0� ��%�� %��!� � �� &� �� $��%�� -��,�� $�� &��$��,��=��$��0�� 0�� #?��%�� $�� 0� �� ,� �� $�� !�� /�� $� �� &� �� %�� !�

5� 6��%��$�� 0�� ,�� 0� �� &0�� $�� ,� �� &0�� !��*�� " � ��"��$�� %��0� �� &�� % $��-�� "� ��+ ��" � ��"��$��%��0�� 8��$��&�0��$�� -� ��&0� �� $��0� ��" ��$�� +�� $��0�� &� ��

@� +&�� $�� 0�� &�� &��A�� &�� &�� B2C�� B2��>��5C��(��&�� $��0�� ,��,�� - D�"�� E�� F��#�� E�� G� � �� &�� (�� F��#�� E�� =�� (�� +A(HI� �@55�

�� 424-4>5�- 6�� E��J�� "�� "��(��+A(HI��@5@�- 7� � ��7��+�� %��$�� +� ��)��@52I�2� '!��4->�- K ��H+��F��H;��)��)L��=�� M ��G��

/��+��'115I�'� '!��..-@��1� (�� &�� " �� $�� 0��,�" ��

��++=�� 0��,�� /�� %�� + ��,�� 0�� &��

�� =��%�� ,�� #�� ,��+��,�� ,��%�� &��N��+��=�� *�� ,�� &�� " ��

�'� =��,�� &0�� (�� 0� �"�� &�� $�� "��(�� <��%�� ,��

��

�� 8�� "�� "� �� M�� " �� !� ��M�� "�� "� �� !� �� ? ��"��!�� !�� " �� "�� "�� M��

'� )�� M��)�� M�� 8��J�� M�� M��!�� O�� "� �� "�� P��"��6�� " �� N�� M�� " �� " ��M��

.� 8� �� "��+ �� J�� "��.1�� "�21��!�� H�� "�� J�� O��4�� M�� !��5�� !�Q� �� "��" �� "��M�� "��M�� M�� " �� 67�( ��*89�" ��!�

:� )�� "��M�� " �� "�� M�� M��+�� M��)�� '11�� !� ��M�� " �� !� "��

4� /��"�� "��O�� !�� M�� " �� M�� P�� !I�� "�� "�� !I�� "��"�� "�� "��"��O�� "��O�� !I�� "�� "�� "� ��"��!I�� "�� !��)�� "�� .11�� !�� "��#��#��#��

2� N�� O��"��!�� " �� "�� "� �� !��)�� 11�� !� �� P�� " �� "�� $

>� 8�� )�� !��"�� !� ��"��!I��""�� ! "�� "�� -�"�� J��G �� R�� ?�� "�� J�� M��6 �� M�� J�� O�� "� �� "� �� "��!�

5� N��M�� "��P�� " �� !��9�� "�� " ��8��O�� O��9�� M�� J�� -�� "��O�� M�� "��O�� "��= ��O��M��

@� *�"�� "�� O��"�� 8�� "� �� O�� R�� "��B2C��B2��>��5C��8�� " �� "�� -�D�"��E��F��#��E��G� � ��&��N��F��#��E��J��=�� (��+A(HI��@55��424-4>5�-�6�� E��J�� "�� "��(��+A(HI��@5@�-�7� � ��7��+�� %��$�� +� ��)��@52I�2� '!��4->�-�K ��H+��F��H;��)��)L��=�� M ��G��

/��+��'115I�'� '!��..-@��1� (�� " �� "�� "�)+=� ��

��J�� +��" ��

��7�� "��"�� "�� "� �� )�� "��N�� "�+��=�� 8��J�� M�� M�� "��""�� "��M�� " ��

�'� +�� R� ��M�� N�� "� ��O�� "�� "� �� P�� M�� M �M�� "�� "��)�� "�� "�P� �� R��

Documents

;dgjb LdgaY EhnX]^Vig^X 6hhdX^Vi^dc @dbeaZ`hdln …...2010/01/01 · Recenzentami artykuáów opublikowanych w tomie 18 (2009) Post pów Psychiatrii i Neurologii byli (w kolejno ci