Diabetes · 2019-11-27 · DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus se describe como una afección o enfermedad metabólica que se caracteriza por la hiperglucemia. La hiperglucemia

DIAGNÓSTICO

Serie de guías de formaciónDiabetes

2G U Í A D E F O R M A C I Ó N : D I A B E T E S AL ÍNDICE

AGRADECIMIENTOSDAVID LESLIEDavid Leslie es médico asesor y profesor de diabetes y autoinmunidad en Londres, Reino Unido. Fue coeditor de Diabetes Metabolism Research and Reviews, editor de reseñas en Diabetic Medicine y miembro de la junta editorial de Diabetes Care. Fue presidente del colegio médico de Gran Bretaña e Irlanda.

CAS WEYKAMPEl Dr. Weykamp es bioquímico clínico y director del laboratorio de MCA del hospital Queen Beatrix de la ciudad de Winterswijk, en los Países Bajos. A escala nacional, es organizador del programa EQA (evaluación externa de la calidad) en laboratorios médicos y fabrica la mayor parte de las muestras necesarias para estos programas en su laboratorio con certificación ISO 13485. El Dr. Weykamp es un reconocido experto a nivel mundial en la certificación y estandarización de la HbA1c y actualmente es el coordinador de la red de laboratorios que utilizan el método de referencia de la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC), organización responsable de la estandarización internacional de los ensayos de HbA1c.

ANDREA MOSCAEl profesor Andrea Mosca es bioquímico clínico con amplios conocimientos técnicos y experiencia en analizadores de química, hematología e inmunoquímica. El profesor Mosca es miembro de la sociedad italiana de bioquímica clínica y biología molecular clínica (SIBioC-Medicina di Laboratorio) desde 1986 y ocupa un asiento en la junta ejecutiva. Ha sido el secretario del grupo de trabajo de la IFCC para la estandarización de la hemoglobina A1c y miembro del grupo de trabajo de la IFCC sobre análisis de diagnóstico inmediato. Actualmente es presidente del grupo de trabajo de la IFCC para la estandarización de la hemoglobina A2.

RANDIE R. LITTLERandie R. Little es profesora investigadora del departamento de patología y ciencia anatómica y del departamento de salud infantil en la universidad de Missouri, y directora del laboratorio de diagnóstico de diabetes. La Dra. Little es coordinadora de la red del NGSP y miembro del comité directivo del NGSP y del proyecto integrado de la IFCC sobre la HbA1c. Ha publicado más de 100 artículos sobre las pruebas de la diabetes. Entre sus intereses de investigación se incluyen las pruebas de glucohemoglobina (HbA1c) y su estandarización, la evaluación y comparación de los métodos de HbA1c, el uso de la HbA1c para la detección y el diagnóstico de diabetes, el uso de la glucoalbúmina y la estandarización de la medición de la insulina y el péptido C.

GARRY JOHNGarry John es asesor y profesor de bioquímica clínica con amplios conocimientos técnicos y experiencia en la química de la HbA1c y la diabetes. El profesor John es un reconocido experto a escala mundial en la estandarización de la hemoglobina A1c, la certificación y la aplicación de la HbA1c en la diabetes. El profesor John fue presidente del grupo de trabajo de la IFCC para la estandarización de la hemoglobina A1c, que desarrolló el procedimiento de medición de referencia que permitió la estandarización internacional de las mediciones de HbA1c. Actualmente preside el equipo de trabajo de la IFCC para la implementación de la estandarización de la HbA1c y ha colaborado muy de cerca con diversas organizaciones internacionales, entre otras la Organización Mundial de la Salud y la Federación Internacional de la Diabetes, en varias iniciativas para mejorar la atención médica de la diabetes.

SCOTT A. RUETTENEl editor Scott A. Ruetten es director del programa de I+D de Abbott Diagnostics.

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CÓMO UTILIZAR ESTA GUÍA DE FORMACIÓNEsta guía está organizada en seis capítulos y un apéndice. Al final de cada capítulo se incluye una lista de los objetivos de aprendizaje y algunas preguntas. En el apéndice se incluyen referencias bibliográficas de cada capítulo, así como lecturas recomendadas para ampliar los temas tratados en la guía, un glosario de términos y las respuestas correctas a las preguntas del capítulo.

Esta guía de aprendizaje es (1) una descripción general de la diabetes y (2) una guía sobre el uso de la glucohemoglobina (HbA1c) como herramienta clínica para la detección y el control de pacientes que podrían padecer diabetes, y para los que ya están diagnosticados con esta patología. En la guía se revisan las metodologías de referencia, los métodos de ensayo disponibles, la estandarización y la certificación. En la guía también se revisa la fisiología de la HbA1c y sus variantes o derivados de hemoglobina, además de recomendaciones y precauciones sobre el uso de la HbA1c en la práctica clínica.

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ÍNDICEAGRADECIMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

CÓMO UTILIZAR ESTA GUÍA DE FORMACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

PRÓLOGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

CAPÍTULO 1: DAVID LESLIE INTRODUCCIÓN A LA DIABETES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

CAPÍTULO 2: DAVID LESLIE ASPECTOS ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD DIABÉTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

CAPÍTULO 3: CAS WEYKAMPMÉTODOS DE HBA1C: METODOLOGÍAS DE ENSAYO Y ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

CAPÍTULO 4: ANDREA MOSCAGLUCOHEMOGLOBINA Y LA INFLUENCIA DE LAS VARIANTES Y LOS DERIVADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

CAPÍTULO 5: RANDIE R. LITTLEPROGRAMAS DE ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC Y CERTIFICACIÓN DEL NGSP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

CAPÍTULO 6: GARRY JOHNPRÁCTICA CLÍNICA Y RECOMENDACIONES DE USO DE LA PRUEBA HbA1c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

APÉNDICEAPÉNDICE A: GLOSARIO DE TÉRMINOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70APÉNDICE B: REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75APÉNDICE C: RESPUESTAS CORRECTAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

En la portada: Modelo de insulina humana

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La diabetes mellitus se ha convertido en una pandemia, con limitaciones físicas que afectan a más de 300 millones de personas y un impacto económico en la atención sanitaria de miles de millones de dólares. Durante los últimos 25 a 50 años hemos logrado conocer mucho mejor esta enfermedad, a la par que han evolucionado las opciones para los criterios diagnósticos. De probar el dulzor de la orina hemos pasado a utilizar dispositivos de diagnóstico inmediato e instrumentos de laboratorio que realizan cientos de pruebas por hora para diagnosticar y controlar la diabetes.

En los años 60, la prueba de tolerancia a la glucosa oral fue el método establecido para la identificación de la diabetes de tipo 2 (anteriormente denominada diabetes de edad adulta o no insulinodependiente). Sin embargo, se observaban contradicciones en cuanto al modo de realizar la prueba, la cantidad de glucosa que debía administrarse y los valores de corte de la glucemia para el diagnóstico. En la década de los 80, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estandarizó estos parámetros y, desde entonces, el diagnóstico suele realizarse a partir de los valores de glucosa plasmática en ayunas (GPA), especialmente en Estados Unidos.

Los últimos avances en los resultados analíticos de la glucohemoglobina (HbA1c) han concluido en la creación de un nuevo estándar para las pruebas de la diabetes en el entorno del laboratorio. La HbA1c es una subfracción de glucohemoglobina específica formada por la fijación de la glucosa al extremo N de la cadena beta de hemoglobina (Hb). En los seres humanos, la duración media de los eritrocitos es de unos 90–120 días. Por tanto, la concentración de HbA1c refleja el nivel medio de glucemia durante este período. La HbA1c es, por lo tanto, una prueba adecuada para el control glucémico a largo plazo de pacientes diabéticos. Según se concluye en el ensayo clínico sobre el control y las complicaciones de la diabetes (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) y el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS), el riesgo de complicaciones, como la retinopatía y la nefropatía diabéticas, aumenta con un control glucémico deficiente. La HbA1c predice los riesgos de aparición y progresión de estas complicaciones en personas diabéticas.

Las herramientas de diagnóstico y control mejoran la detección y el seguimiento de la diabetes. Los últimos avances en los métodos de fabricación, los materiales y las metodologías de referencia han permitido utilizar la HbA1c para el diagnóstico de la diabetes. Recientemente, la OMS, la American Diabetes Association (ADA) y la Unión Europea (UE) han recomendado públicamente el uso de la HbA1c como herramienta de diagnóstico de la diabetes. Para garantizar un uso fiable de la HbA1c para el control y diagnóstico de la diabetes es necesario analizar el estado del paciente y el método empleado por el fabricante.

PRÓLOGO

5G U Í A D E F O R M A C I Ó N: D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E

G U Í A D E F O R M A C I Ó N : I N T R O D U C C I Ó N A L A D I A B E T E S 6 V O LV E R A L Í N D I C E

OBJETIVOS DE APRENDIZAJEUna vez completado este capítulo, podrá:

• Definir la diabetes y sus causas y prevalencia mundiales

• Explicar la clasificación de la diabetes y su relación con la glucosa y la HbA1c

• Identificar la causa de la diabetes relacionada con la insulina y la diabetes tipo 1 y tipo 2

• Especificar los factores que desaconsejan el uso de la HbA1c para fines diagnósticos

CAPÍTULO 1 INTRODUCCIÓN A LA DIABETES

7G U Í A D E F O R M A C I Ó N : I N T R O D U C C I Ó N A L A D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E

DIABETES MELLITUSLa diabetes mellitus se describe como una afección o enfermedad metabólica que se caracteriza por la hiperglucemia. La hiperglucemia puede estar causada por defectos en la secreción de insulina, en la acción de esta o, frecuentemente, en ambas.

Diagnosticar la diabetes puede resultar complicado, ya que no suele bastar un único análisis de sangre; aunque una glucemia alta en ayunas es indicativo de diabetes, por lo general, este primer indicio requiere la realización de otras pruebas diagnósticas.

Actualmente, el diagnóstico de diabetes se realiza cuando se identifica una hiperglucemia crónica con persistencia de glucemia alta en ayunas asociada a un aumento tras una ingesta de glucosa en una prueba de tolerancia, o un valor de HbA1c superior al valor clínico de corte. El paciente también podría presentar síntomas de diabetes, como sed o poliuria. Los criterios de diagnóstico que se describen a continuación se basan en la definición de la diabetes mellitus publicada por la OMS en el año 2000.

Criterios para el diagnóstico de la diabetes mellitus

Las pruebas diagnósticas del paciente revelan al menos uno de los siguientes síntomas:

A. Síntomas de diabetes más una concentración plasmática de glucosa ocasional de 11,1 mmol/l (200 mg/dl), ocasional referido a cualquier momento del día, independientemente de la hora de la última ingesta. Entre los síntomas clásicos de diabetes se incluyen poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicada.

B. Nivel de glucemia en ayunas de 7,0 mmol/l (126 mg/dl), entendiendo por ayunas ninguna ingesta calórica durante al menos ocho horas.

C. Glucosa de 11,1 mmol/l (200 mg/dl) dos horas después de la ingesta de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La prueba se debe realizar conforme a lo descrito por la OMS, con una ingesta de glucosa equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.

Ante una clara ausencia de hiperglucemia, estos criterios se deben confirmar repitiendo las pruebas otro día. La tercera medida (prueba de tolerancia a la glucosa oral) no se recomienda para el uso clínico habitual.

DIAGNÓSTICO DE DIABETES Los criterios de la OMS solo consideran el diagnóstico de la diabetes partiendo de los valores obtenidos en ayunas y 120 minutos después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral. En los criterios del National Diabetes Data Group (NDDG) se utilizan puntos temporales intermedios. Puesto que la reproducibilidad de la prueba de tolerancia a la glucosa oral no es óptima, y debido a la dificultad de su realización tanto para el médico como para el paciente, la tendencia es utilizar concentraciones de glucosa en ayunas o, más recientemente, glucohemoglobina.

La glucohemoglobina, o hemoglobina A1c (HbA1c), es más fiable, tanto desde el punto de vista analítico como funcional, ya que no es necesario que el paciente esté en ayunas ni administrarle una sobrecarga de glucosa. La HbA1c también permite pronosticar la diabetes con un valor de corte positivo superior al 6,5 % (o 48 mmol/mol, conforme a las recomendaciones de la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine [IFCC]). La diabetes puede obedecer a otros criterios y presentarse con niveles de HbA1c más bajos. Sin duda, un nivel de HbA1c del 6,0 % (42 mmol/mol según la IFCC) o superior suele considerarse anormal y requiere la realización de otras pruebas.


CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA, % DE A1C (MG/DL)

Sangre completa venosa

Sangre completa capilar

Plasma* venoso

Diabetes mellitus Ayunoo 2 después de la ingesta de glucosa o ambos o HbA1c ≥6,5 % (48 mmol/mol según IFCC)

≥6,1 (≥110) ≥10,0 (≥180) ≥10,0 (≥180)

≥6,1 (≥110)≥11,1 (≥200)

≥7,0 (≥126)≥11,1 (≥200)

Intolerancia a la glucosa (ITG)

Ayuno (si se mide)y 2 horas después de la ingesta de glucosa

<6,1 (<110)≥6,7 (≥120)y <10,0 (<180)

<6,1 (<110)≥7,8 (≥140)y <11,1 (<200)

<7,0 (<126)≥7,8 (≥140)y <11,1 (<200)

Intolerancia a la glucosa en ayunas (ITGA)

Ayuno ≥5,6 (≥100)y <6,1 (<110)

≥5,6 (≥100)y <6,1 (<110)

≥6,1 (≥110)y <7,0 (<126)

y (si se mide)2 horas después de la ingesta de glucosa

<6,7 (<120) <7,8 (<140) <7,8 (<140)

Tabla 1-1: Diagnóstico de la diabetes mellitus y otras categorías de hiperglucemia . * Pueden utilizarse los valores en ayunas o a las 2 horas de haber ingerido 75 g de glucosa o una prueba de tolerancia a la glucosa aleatoria en presencia de síntomas de diabetes (sed y poliuria) . Por lo general, el diagnóstico de diabetes deberá confirmarse mediante la repetición de la prueba. Si se utiliza sangre entera, la muestra se debe mantener a 0-4 °C, centrifugarla o analizarla de inmediato utilizando un tubo de extracción con un agente antiglucolítico .

FORMAS DE DIABETESEl término "mellitus" significa miel en griego, por lo que la diabetes mellitus podría traducirse como "fuente de orina de miel", y la poliuria la distingue de las diabetes producidas por otras causas. La diabetes mellitus se presenta de varias formas, pero las dos principales, con el 98 % de los casos, son la diabetes de tipo 1 y tipo 2.

La diabetes de tipo 1 (anteriormente denominada diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes juvenil) y la diabetes de tipo 2 (anteriormente denominada diabetes mellitus no insulinodependiente o diabetes de edad adulta) representan dos procesos patológicos distintos. Aproximadamente el 90 % de todos los casos de diabetes de tipo 2 se presentan principalmente durante la edad adulta. Por definición, los diabéticos de tipo 2 no dependen de la insulina para sobrevivir. Al contrario, la diabetes de tipo 1 representa aproximadamente el 5-10 % de los casos y es una diabetes de origen inmunitario ocasionada por la destrucción autoinmunitaria de las células beta del páncreas. La diabetes de tipo 1 suele presentarse en niños y requiere insulina, de ahí que antiguamente fuera definida como un tipo de diabetes en el que el paciente depende de la insulina para sobrevivir. Clínicamente, esta distinción puede ser imprecisa, en particular si la diabetes tipo 1 se diagnostica en la edad adulta, o ante casos de diabetes de tipo 2 diagnosticados durante la infancia. Por tanto, ni la insulinodependencia ni la edad de diagnóstico son características categóricas de la diabetes de tipo 1.


En la fisiología normal, un aumento de la secreción de insulina suele compensar la reducción de la sensibilidad a la insulina. En la diabetes de tipo 2 se manifiesta resistencia a la insulina y la deficiencia de insulina es por lo general relativa, frente a la deficiencia absoluta de insulina que se observa en la diabetes de tipo 1. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 son obesos, y la obesidad en sí contribuye en cierto grado a la resistencia a la insulina. Sin embargo, la secreción de insulina también está afectada en estos pacientes y no puede compensar la resistencia a la insulina. En la diabetes tipo 1, la destrucción autoinmunitaria de las células beta del páncreas reduce o anula (en etapas posteriores) la secreción de insulina. La velocidad de destrucción de las células beta puede ser variable y son varios los condicionantes genéticos asociados.

Diabetes de tipo 1 (destrucción de células beta, que acaban por provocar una deficiencia absoluta de insulina)

A. Causa inmunitaria

B. Causa desconocida

Diabetes de tipo 2 (puede variar de resistencia a la insulina con deficiencia relativa de insulina a problema de secreción con resistencia a la insulina)

Otros tipos específicos

A. Defectos genéticos de la función de las células beta

B. Defectos genéticos en la acción de la insulina

C. Enfermedades del páncreas exocrino*

D. Endocrinopatías*

E. Provocada por fármacos o sustancias químicas*

F. Infecciones*

G. Formas poco frecuentes de diabetes autoinmunitaria*

H. Otros síndromes genéticos asociados a la diabetes

I. Diabetes mellitus gestacional (DMG)

Abreviatura del grupo de estudio de la diabetes mellitus de la OMS

* Las causas marcadas con asteriscos son las denominadas diabetes "secundarias" . En la definición actual de la diabetes de tipo 1 se puntualiza como "a menudo causante de deficiencia absoluta de insulina" en lugar de "normalmente" .1-1

1 0G U Í A D E F O R M A C I Ó N : I N T R O D U C C I Ó N A L A D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E

DIABETES MELLITUS DE TIPO 1La diabetes autoinmunitaria de tipo 1 se debe a una deficiencia de insulina de diversa gravedad que se presenta especialmente en niños y que degenera en diabetes insulinodependiente. En los países occidentales, casi todos los pacientes padecen la forma autoinmunitaria de la enfermedad (tipo 1A), que puede debutar a cualquier edad, pero es la segunda enfermedad crónica más común en la infancia después del asma. La diabetes de tipo 1 se caracteriza por la falta de insulina causada por la destrucción autoinmunitaria de los islotes.

DIABETES MELLITUS DE TIPO 2La diabetes de tipo 2 es una enfermedad crónica común y principal responsable de la pandemia de diabetes. La enfermedad obedece a causas heterogéneas, pero implica secreción insuficiente de insulina (con un fuerte componente genético) con menor sensibilidad o mayor resistencia a la insulina. En el contexto de la industrialización, diversos factores contribuyen de forma importante al espectacular aumento de la incidencia de esta enfermedad: aumento de la obesidad, menos práctica de ejercicio físico y mayor consumo de alimentos altamente calóricos. En la diabetes de tipo 2, la hiperglucemia se presenta gradualmente, motivo por el que suele pasar inadvertida durante muchos años hasta que reviste gravedad como para que los pacientes presenten síntomas. Esta circunstancia es preocupante, ya que los pacientes diabéticos están en riesgo de sufrir complicaciones macro y microvasculares.

FISIOLOGÍA DE LA DIABETES Si bien la diabetes se define por un aumento de la glucemia, la causa de la hiperglucemia se debe a una secreción inadecuada de insulina con distintos grados de sensibilidad a la insulina. La insulina es la principal hormona para el metabolismo de la glucosa. La glucosa aparece en la sangre por tres vías principales:

(1) El intestino, por los carbohidratos ingeridos, que el hígado hidroliza o metaboliza

(2) Se libera de las reservas de glucógeno del hígado y otras reservas de glucógeno (en el proceso denominado glucogenólisis)

(3) Por la síntesis de glucosa nueva a partir de precursores (en el proceso denominado gluconeogenia)

Puesto que la insulina es fundamental para metabolizar la glucosa en el hígado y quemarla en los músculos y las células grasas, los niveles inadecuados de insulina generan una glucemia elevada. Las alteraciones metabólicas de la diabetes reflejan la amplia acción metabólica de la insulina.


METABOLISMO NORMAL DE LA GLUCOSAEn personas sanas, las concentraciones de glucosa en sangre se mantienen dentro de unos límites muy estrechos, con algunas fluctuaciones tras la ingesta de alimentos. Las concentraciones de glucosa aumentan después de las comidas, pero una comida normal no provocará un aumento de la glucosa en sangre de más de ~8 mmol/l (144 mg/dl), y la normoglucemia suele restablecerse antes de cuatro horas en personas sanas (Figura 1-1).

70

60

50

40

30

20

10

μmol

/l

Insulina

** ** **********

***

Comidasp<0,05p<0,01

mm

ol/l 7

5

3

Glucosa

NEFA

μmol

/l

500

400

300

200

100

Obesos

8∞ 13∞ 18∞ 24∞ 8∞

Delgados

Figura 1-1: Insulina y glucosa plasmáticas en sujetos delgados (línea roja) y obesos (línea azul) en condiciones de laboratorio con tres comidas durante un día . Los valores son promedios (±SEM) .1-2


Los complejos de ácidos grasos no esterificados (NEFA) con glucosa se almacenan como glucógeno. En un hombre de 70 kg, se almacenan 700-1000 g de glucógeno (hidratado) principalmente en el hígado (60-125 g) y en el músculo esquelético (400-600 g). El glucógeno se sintetiza a partir de la glucosa y los sustratos gluconeogénicos (lactato, piruvato y glicerol, además de algunos aminoácidos). El hígado es fundamental para la homeostasis de la glucosa, ya que absorbe y almacena glucosa (como glucógeno) después de las comidas y libera glucosa en la circulación entre las comidas (Figura 1-2). Puesto que los riñones también son importantes para la homeostasis de la glucosa, durante una insuficiencia renal puede presentarse hipoglucemia. En el hígado, la gluconeogenia produce glucosa mediante la combinación de dos moléculas de carbono 3, como glicerol (derivado de la descomposición de la grasa), con lactato o piruvato (derivados de la glucólisis anaerobia), u otros aminoácidos, para crear glucosa de carbono 6.

Glucosa

Glucosa

Receptor de insulina

Glucógeno

Aminoácido

FFA

FFA

Aminoácido

TriglicéridoGlucólisis/oxidación

Proteína

Figura 1-2: La estimulación del receptor de insulina afecta a varios flujos de metabolitos a través de la membrana celular .1-3

La glucosa asume aproximadamente el 40-60 % (en una dieta occidental) del gasto energético total durante un día, y es la principal fuente energética tras la absorción de nutrientes o durante el ejercicio. Sin embargo, las células también pueden obtener energía de los compuestos cetónicos o ácidos grasos y alternar entre estas fuentes energéticas.

Una familia de hexocinasas (p. ej., glucocinasa) se encarga de la fosforilación de la glucosa que queda atrapada al entrar en la célula (ya que los portadores de glucosa [GLUT] son potencialmente bidireccionales). La glucocinasa ralentiza el metabolismo de la glucosa, por eso esta enzima es decisiva para segregar insulina desde las células beta. Las mutaciones disfuncionales de glucocinasa causan una forma de diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY).

SÍNTESIS, SECRECIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINALa insulina es la principal hormona encargada de regular el almacenamiento y la liberación de energía. La proteína de la insulina está codificada por genes localizados en el cromosoma 11 y se manifiesta en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, que sintetizan y liberan la hormona. Antes de liberarse como una hormona activa, la insulina tiene forma de prohormona, denominada proinsulina, en la que una cadena de conexión, el péptido C, mantiene la estructura. Cuando el péptido C relativamente inactivo se desprende de la proinsulina, se produce la hormona activa, la insulina, que está lista para segregarse. Estos eventos celulares, que desencadenan la liberación de insulina de los gránulos secretores de estas células, se ilustran en la Figura 1-3.

La insulina entra en la circulación del hilio hepático, el principal objetivo para la acción de la insulina. El hígado extrae y degrada aproximadamente el 50 % de la insulina segregada. La insulina es el principal regulador del metabolismo intermedio, pero sus acciones pueden modificarse con otras hormonas, como el glucagón, la adrenalina y los esteroides.


Captación de glucosa

Glucosa

Glut 2

Metabolismo

Células beta pancreáticas

ATP/ADP

K+

Ca2+

Canal de potasio sensible a ATP

Canal de calcio dependiente de potencial

Liberación de insulina

Gránulos de almacenamiento

Glucocinasa

Glucólisis, respiración

Despolarización

Figura 1-3: Secreción de insulina .1-4

BIOSÍNTESIS DE LA INSULINALa insulina es una hormona peptídica con 5807 Da de peso molecular, con 51 aminoácidos organizados en dos cadenas unidas con dos enlaces de disulfuro (Figura 1-4).

A-9Ser

A-1Gly

A-6Cys

A-11Cys

A-16Leu

A-19Tyr

A-20Cys

B-6Leu

B-7Cys

B-8Gly

B-12Val

B-17Leu

B-19Cys

B-23Gly

B-28Pro

B-24 Phe

Ser en Mut HumB-25

Phe Leu en

Mut HumB-29 Lvs Pro en

Humalog

B-30 Thr Ala en ternera

y cerdo

A-21 Asn Gly en Lantus

A-10 Isl Val en ternera

A-8 Thr Ala en ternera

A-7Cys

A-2 Ile

A-4Glu

A-5Gln

A-12Ser

A-13Leu

A-14Tyr

A-15Gly

A-17Glu

A-18Asn

B-1Phe

B-2Val

B-3Asn

B-4Gly

B-5His

B-9Ser

B-11Leu

B-10 HisAsp en

Mut Hum

B-13Glu

B-14Ala

B-15Leu

B-16Tyr

B-18Val

B-20Gly

B-21Glu

B-22Arg

B-26Tyr

B-27Thr

Enlace de disulfuro

Enlace de disulfuro

Enlace de disulfuro

A-3 ValLeu en

Mut Hum

Figura 1-4: Estructura de la insulina .1-5


SECRECIÓN DE INSULINA NORMAL

La secreción de insulina inadecuada y la resistencia a la insulina son las causas de todas las formas de la diabetes. Un canal de potasio (K+) sensible a las sulfonilureas y dependiente de ATP en la membrana de la célula beta del islote transmite la señal que provoca el cierre del canal K+, el aflujo de calcio y la secreción (liberación) de insulina. El estimulante más importante de este canal es la hiperglucemia, mientras que las sulfonilureas, que estimulan el canal, se usan en el tratamiento. La secreción de insulina está directamente relacionada con la ingesta de alimentos y con el contenido de azúcar de dichos alimentos (Figura 1-5).

VESÍCULA BILIAR

Conducto hepático derecho e izquierdo del hígado

BAZO

PÁNCREAS

Conducto cístico

Duodeno

Conducto pancreático accesorioPapila duodenal menor

Papila duodenal mayor YEYUNO

Conducto pancreático

Conducto hepático comúnConducto biliar común

CABEZA

CUERPO

COLA

Figura 1-5: Producción de insulina en relación con la ingesta de alimentos .

LA FALTA DE ALIMENTOS INHIBE LA LIBERACIÓN DE INSULINA

LOS ALIMENTOS CON ALTO CONTENIDO DE AZÚCAR ESTIMULAN LA LIBERACIÓN DE INSULINA

1 5G U Í A D E F O R M A C I Ó N : A S P E C TO S E S P E C Í F I C O S D E L A D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E


• Describir la epidemiología de la diabetes y las causas de los tipos 1 y 2.

• Explicar la clasificación de la diabetes y su relación con la glucosa y la HbA1c, junto con las pruebas clínicas disponibles.

• Explicar el síndrome metabólico, las complicaciones de la diabetes y las manifestaciones clínicas de la diabetes.

• Identificar los pasos para el tratamiento de las complicaciones diabéticas.

CAPÍTULO 2 ASPECTOS ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD DIABÉTICA

1 6G U Í A D E F O R M A C I Ó N : A S P E C TO S E S P E C Í F I C O S D E L A E N F E R M E D A D D I A B É T I C A

V O LV E R A L Í N D I C E

EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUSLa diabetes afecta aproximadamente al 8 % de la población adulta y algunos grupos étnicos presentan un riesgo de desarrollarla de más de un 50 % (Figura 2-1). La OMS calcula que, en 2010, eran aproximadamente 235 millones los casos de diabetes, una cifra que se prevé se duplicará hasta los casi 438 millones en 2030. Por tanto, estamos ante el desorden metabólico más común. El ritmo de aumento de la incidencia de la diabetes está alcanzando proporciones epidémicas en algunos países y crece en paralelo al aumento de la obesidad entre la población. En algunos grupos étnicos se ha observado una incidencia de la enfermedad especialmente alta, sobre todo de la diabetes de tipo 2, claramente manifiesta en los indígenas pima, los nauruanos del Pacífico sur y los saudíes.

Los programas de detección de la población que se realizan en todo el mundo suelen revelar que alrededor de la mitad de los sujetos con diabetes de tipo 2 no habían sido diagnosticados anteriormente. Por tanto, se recomienda someter a programas de detección de la diabetes a grupos de riesgo alto, debido al coste asociado a la realización de las pruebas en poblaciones enteras. Para ello, es muy aconsejable empezar esta detección con pruebas relativamente sencillas, como la glucosa en ayunas o la HbA1c, si bien esta última tiene la ventaja de que no requiere el cumplimiento de ninguna pauta por parte del paciente.

América2000: 33 millones2030: 66,8 millones

Asia y Australasia2000: 82,7 millones2030: 190,5 millones

Europa2000: 33,3 millones2030: 48 millones

Oriente Medio2000: 15,2 millones2030: 42,6 millones

África2000: 7 millones2030: 18,2 millones

Los 10 países con mayor número de personas con diabetes son:India ChinaEE. UU. IndonesiaJapón PakistánRusia BrasilItalia Bangladesh

Prevalencia de la diabetes (%) en personas de 35 a 64 años

<3 3–5 6–8 >8

2000 = número de personas con diabetes en 2000

2030 = número de personas con diabetes en 2030

Fuente: Wild, et al. 2004.

año 2000 2030Clasificación País Personas con diabetes (M)

1 India 31,7 79,4

2 China 20,8 42,3

3 EE. UU. 17,7 30,3

Figura 2-1: Prevalencia mundial de la diabetes en personas de 35 a 64 años en 2000 y cifras pronosticadas para 2030, según la OMS . Información reproducida con autorización de la OMS .2-1

17G U Í A D E F O R M A C I Ó N : A S P E C TO S E S P E C Í F I C O S D E L A E N F E R M E D A D D I A B É T I C A


CAUSA DE LA DIABETES DE TIPO 1 La diabetes de tipo 1 se debe a la interacción del entorno con una predisposición genética subyacente que provoca una respuesta autoinmunitaria que daña o destruye las células que segregan insulina. El riesgo de desarrollar diabetes autoinmunitaria en la infancia es aproximadamente de 1 entre 400 en la población general. Se trata de un riesgo del 1,0 % en la población adulta, de alrededor del 6 % para un hermano y del 50 % para el gemelo idéntico de un paciente diabético. A pesar de la creciente incidencia de la diabetes de tipo 1 en niños, especialmente de corta edad, para 2020 se prevé que la mayoría de los niños con diabetes tendrán diabetes de tipo 2. La incidencia de la diabetes tipo 1 es cada vez mayor, especialmente en niños muy pequeños, pero sigue estando muy por debajo de la diabetes de tipo 2 de edad adulta.

En pacientes con diabetes autoinmunitaria, la enfermedad puede evolucionar lentamente hasta la deficiencia de insulina; aproximadamente el 10 % de los pacientes adultos con diabetes de tipo 1 originalmente no insulinodependientes sufren la llamada diabetes autoinmunitaria latente del adulto (Latent Autoimmune Diabetes of Adults, LADA). La diabetes LADA se caracteriza por la presencia de anticuerpos asociados a la diabetes frente a la descarboxilasa del acido glutámico (DAG). Esta es probablemente una forma de diabetes autoinmunitaria de tipo 1, que también incluye la diabetes juvenil insulinodependiente y algunos casos de diabetes con tendencia a cetosis. La diabetes autoinmunitaria de tipo 1 está asociada a otras enfermedades autoinmunitarias (especialmente la celiaquía y la enfermedad tiroidea), que también muestran una predisposición genética, en gran parte atribuida al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) del cromosoma 6. En la diabetes autoinmunitaria de tipo 1 también participan otros genes de respuesta inmunitaria y una variante del gen de la insulina. La naturaleza del factor ambiental sigue siendo incierta.

CAUSA DE LA DIABETES DE TIPO 2 La diabetes de tipo 2 se debe a la interacción del entorno con una predisposición genética subyacente que ocasiona la pérdida de la homeostasis de la glucosa (Figura 2-2). HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 2

Acción de la insulina

Concentración de insulina

Insulinodependiente

Insuficiencia de células beta

Normoglucemia

Hiperglucem

ia

Resistencia a la insulinaDisfunción de células beta

Normal ITG Síndrome X

Resp

uest

a Y

Diabetes Evolución de la diabetes

Figura 2-2: Evolución de la respuesta en la diabetes de tipo 2 .2-2

El riesgo de transmisión hereditaria de la diabetes de tipo 2 es alto, y entre los genes asociados con ese riesgo se incluyen los genes que intervienen en el desarrollo del páncreas y otros asociados con el riesgo de obesidad. Un paciente típico con diabetes de tipo 2 padece sobrepeso (índice de masa corporal media [IMC] en la presentación de más de 27 kg/m2), con una distribución central de la obesidad (a menudo evaluada por el contorno de la cintura o por la relación entre cintura y cadera: Figura 2-3). Entre otros factores de riesgo independientes se incluyen haberse gestado en el vientre de una madre diagnosticada de diabetes mellitus gestacional o nacer con un peso alto o excepcionalmente bajo. Un bajo peso al nacer predispone a la diabetes y a la obesidad, ya que la desnutrición intrauterina puede preprogramar al bebé para responder de forma inadecuada en un entorno rico en calorías.



Las tasas de evolución a diabetes de tipo 2 son variables, pero la enfermedad se suele presentar en la edad adulta. Se prevé que la diabetes de tipo 2 infantil será la forma prevalente de la enfermedad para 2020. Aproximadamente el 85 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 presentan el síndrome metabólico: episodios de hiperglucemia, obesidad, hipertensión, colesterol HDL bajo y triglicéridos altos. Este síndrome no es más que la suma de sus partes y la aplicación del término tiene ahora un uso muy selectivo. No obstante, representa la naturaleza diversificada del proceso de la enfermedad que refleja el efecto principal de la insensibilidad a la insulina.RELACIÓN ENTRE EL IMC Y EL RIESGO DE DIABETES DE TIPO 2

Ries

go R

elativ

o Aju

stad

o Por

Eda

d Hombres Mujeres

1,0

Índice de masa corporal (kg/m2)

2,9

1,01,0 1,0

4,3 5,0

1,5

8,1

2,2 2,4 6,7 11,6

21,3

42,1

15,8

27,6

40,3

54,0

93,2

<22 <23 23-23,9 24-24,9 25-26,9 27-28,9 29-30,9 31-32,9 33-34,9 Más de 35

25

50

75

100

Figura 2-3: Relación entre el IMC y el riesgo de diabetes de tipo 2 .2-3

CUADRO CLÍNICO INICIAL DE LA DIABETESLos pacientes con diabetes pueden presentar síntomas relacionados con los altos índices de glucosa o con las complicaciones de la enfermedad. En la tríada clásica de síntomas asociados a la diabetes que obedecen directamente a una glucemia alta se incluyen:

• Poliuria

• Sed

• Pérdida de peso

Estos síntomas están asociados a la diabetes, sea cual sea su causa, pero suelen observarse con más frecuencia en niños con diabetes de tipo 1 y, en casos extremos, pueden relacionarse con cetoacidosis diabética. Las indicaciones clínicas de la diabetes de tipo 2 podrían ser mínimas hasta que se presenten complicaciones visibles. Entre los indicadores tempranos se incluyen uno o varios de los siguientes síntomas:

• Aumento de la sed/micción

• Curación lenta de infecciones

• Visión borrosa

El diagnóstico suele sugerirse con mayor frecuencia a partir de pruebas rutinarias.



PRUEBAS PARA IDENTIFICAR LA DIABETES

GLUCOSA EN ORINALa glucosuria no constituye un diagnóstico de diabetes, pero debe interpretarse como una alerta para un análisis más exhaustivo. Aproximadamente el 1 % de la población presenta glucosuria renal, heredada como un rasgo autosómico dominante o recesivo asociado a un umbral renal bajo para la glucosa.

GLUCEMIA La glucemia ha sido el estándar de referencia para el diagnóstico de la diabetes, especialmente con la prueba de tolerancia a la glucosa oral. Sin embargo, cuestiones relacionadas con su reproducibilidad y con el cumplimiento limitado de las pautas por parte del paciente, sumado a la propia incomodidad de la prueba, han despertado un interés creciente en la HbA1c. La glucemia en ayunas sigue aportando un diagnóstico valioso y su uso depende del profesional médico. Para el tratamiento de la enfermedad, la glucemia es un índice valioso, ya que aporta información inmediata sobre la calidad del control glucémico, tanto si la muestra la ha obtenido el propio paciente con sangre capilar como si la ha obtenido el laboratorio con un análisis de sangre entera (venosa o capilar). El método diagnóstico con la HbA1c es distinto en el sentido de que representa una media de los tres últimos meses, centrado en los últimos 30 días.

HbA1c La HbA1c tiene la ventaja de ser un método exacto, sencillo y ahora también reproducible gracias a que las pruebas se han armonizado y estandarizado a escala mundial. Una ventaja de la HbA1c respecto a la medición de la glucemia es que no es necesario ayunar y no presenta ninguna de las dificultades de la prueba de tolerancia a la glucosa oral. El valor de corte exacto para el diagnóstico de diabetes sigue siendo una cuestión polémica. Un nivel del 6,5 % (48 mmol/mol de la IFCC) es específico para el diagnóstico de diabetes en la mayoría de los estudios, pero carece de sensibilidad y podría pasar por alto muchos casos. La precisión de la prueba también se complica por otros muchos factores, que modifican los niveles de HbA1c debido a la variabilidad biológica, a factores genéticos (como duración de los eritrocitos, etnia y hemoglobinopatías), a factores ambientales (p. ej., deficiencia de hierro) y a interferencias (p. ej., vitamina C).

COMPLICACIONES DE LA DIABETESLa diabetes se asocia a daños en los vasos sanguíneos, los nervios, los riñones y la retina. Estos cambios afectan a los vasos sanguíneos grandes (enfermedad macrovascular) y a los vasos sanguíneos pequeños (enfermedad microvascular). La glucemia es uno de los principales factores determinantes de estos riesgos. De hecho, el nivel de glucemia que predispone a la enfermedad ocular microvascular (retinopatía diabética) es la base de la definición actual de la diabetes (Figura 2-4).2-4

NORMAL RETINOPATÍA DIABÉTICA

Retinopatía no proliferativa Retinopatía proliferativa

Hemorragia

Manchas algodonosas

Edema macular

Microaneurisma

Crecimiento anómalo de los vasos sanguíneos

Figura 2-4: Retinopatía diabética .2-4



ENFERMEDAD MACROVASCULARLa enfermedad macrovascular asociada a la diabetes incluye episodios cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos. Clínicamente, estas patologías se asocian a angina, accidentes cerebrovasculares y claudicación, respectivamente. El riesgo de desarrollar enfermedad macrovascular de relevancia clínica es cinco veces mayor en un paciente con diabetes que en una persona no diabética. Entre los principales factores de riesgo modificables asociados con esta complicación se incluyen el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, incluso también, hasta cierto punto, la hiperglucemia. La agrupación de estos factores de riesgo, salvo el tabaquismo, constituye el síndrome metabólico (Figura 2-5), que es la suma de sus partes y, por tanto, una valiosa guía para recordar a los médicos las diversas estrategias de tratamiento.2-5

INSULINA

Cerebro

Miocardio

Macrófagos

Vasos de resistencia

Páncreas

Hígado

Macrófagos

Arterias

MúsculoCapilares

Grasa

Figura 2-5: Síndrome metabólico .



ENFERMEDAD MICROVASCULARLa enfermedad microvascular está asociada a retinopatía, neuropatía y nefropatía, normalmente ocasionadas por daños en los capilares más pequeños. Clínicamente, estas patologías se pueden asociar con trastornos visuales, entumecimiento de los pies y la presencia de proteínas en la orina, respectivamente. En el peor de los casos, estas mismas complicaciones microvasculares pueden provocar ceguera, úlceras de pie/amputaciones e insuficiencia renal. Los principales factores de riesgo modificables asociados a la enfermedad microvascular son los mismos que los de la enfermedad macrovascular, es decir, tabaquismo, obesidad, hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia, pero en este caso la hiperglucemia es un factor más dominante. Dado el efecto diferencial de la hiperglucemia en la enfermedad microvascular y macrovascular, se dice que la diabetes es una patología que comprende dos enfermedades: una asociada a enfermedad macrovascular (y sus factores de riesgo) y otra asociada a enfermedad microvascular (principalmente ocasionada por la hiperglucemia).

EL COSTE DE LA DIABETESLa diabetes conlleva un coste considerable debido a la prevalencia de la enfermedad (especialmente de la diabetes de tipo 2), su cronicidad, la gravedad de las complicaciones y el hecho de que tanto la enfermedad como sus complicaciones pueden tratarse (Figura 2-6). Al menos en los países industrializados, los costes directos (estimados como los costes de tratamiento, diagnóstico y atención médica) prácticamente igualan a los indirectos (pérdida de capacidad financiera por enfermedad o fallecimiento). Aproximadamente el 75 % de estos costes directos se relacionan con el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad diabética a largo plazo (Figura 2-6).

<5050-449500-1499

1500-2999

Sin datos

3000-64996500

Figura 2-6: Media de costes sanitarios relacionados con la diabetes en 2011; coste por paciente diabético de entre 20 y 79 años (millones de dólares) .2-6

TRATAMIENTO DE LA DIABETES El tratamiento está dirigido a los factores de riesgo que predisponen a las complicaciones y a identificar y tratar las complicaciones diabéticas. Entre las principales metodologías se incluyen: educación, dieta, ejercicio, farmacoterapia con hipoglucémicos orales, inyectables como exenatida o liraglutida, insulina y cirugía bariátrica.



DIABETES DE TIPO 1 Los niños con diabetes de tipo 1 suelen requerir tratamiento con insulina desde el momento del diagnóstico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes adultos con diabetes autoinmunitaria no requieren insulina, al menos inicialmente, y gran parte de ellos seguirán sin necesitarla durante muchos años. Los tratamientos con insulina pueden consistir en varias inyecciones de insulina, con una mezcla de insulina de acción rápida e insulina de acción lenta, o bombas de infusión continua subcutánea de insulina.

DIABETES DE TIPO 2 Los pacientes con diabetes de tipo 2 se suelen tratar con fármacos por vía oral o inyecciones distintas a la insulina. Por lo general, el tratamiento es acumulativo: se inicia con dieta y ejercicio, para seguidamente añadir medicación por vía oral, que se aumenta progresivamente con más píldoras o inyectables (agonista del GLP-1 o insulina). Los tratamientos con insulina suelen comenzar con insulina de acción lenta a la hora de dormir, pero podrían evolucionar hasta regímenes similares a los de la diabetes de tipo 1, aunque no se suelen indicar bombas de infusión subcutánea de insulina. La función de la cirugía bariátrica sigue siendo incierta, pero es una opción para los pacientes con obesidad mórbida e hiperglucemia resistente al tratamiento convencional. El número de tratamientos, las distintas respuestas a los mismos y los efectos secundarios han llevado a una metodología más personalizada, conforme se establece en las pautas más recientes. Entre los tratamientos por vía oral utilizados actualmente se incluyen la metformina, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), inhibidores del transportador de sodio-glucosa (SGLT2), glitazonas y acarbosa. Entre los inyectables para tratamiento se incluyen agonistas del GLP-1 e insulina.

DIETA Y EJERCICIOYa que una ingestión calórica excesiva y un ejercicio físico inadecuado son factores determinantes que inciden en la epidemia de la diabetes de tipo 2, cabe concluir que ambos son fundamentales para el tratamiento de esta y otras formas de diabetes. Del mismo modo, tanto la dieta como la práctica de ejercicio evitan que la intolerancia a la glucosa evolucione hasta causar diabetes. El cumplimiento a largo plazo de un plan dietético es muy difícil. El asesoramiento dietético tiene una base fundamentalmente empírica. Una opción razonable es sugerir una dieta similar a la que sigue la población sana, quizá enfatizando la eliminación del azúcar refinado. Los pacientes con sobrepeso (IMC de 25-30 kg/m2) deberían comenzar con una dieta de adelgazamiento de aproximadamente 4-6 MJ (megajulios, o 1000-1600 kcal) diarias (Figura 2-7). Aunque las dietas bajas en grasas solo tienen un pequeño impacto sobre la concentración sérica de colesterol, pueden limitar el aumento de los triglicéridos séricos.

El alcohol no debería prohibirse, pero su contenido calórico debe tenerse en cuenta: se establecerá un límite de <28 unidades de alcohol por semana en hombres y de <21 unidades por semana en mujeres. Los pacientes insulinodependientes deben evitar episodios de consumo excesivo de alcohol, ya que pueden desencadenar un episodio de hipoglucemia grave. Una unidad de alcohol equivale aproximadamente a una copa de vino o a un vaso de chupito. Una ingesta diaria de sal inferior a 2,3 g es aconsejable para limitar la hipertensión.

TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DIABÉTICAS El tratamiento de complicaciones diabéticas obedece a la prevención. Gran parte del tiempo empleado en la atención de pacientes diabéticos parte de la premisa de que la prevención no solo es factible, sino también rentable. El tratamiento de la enfermedad macrovascular en la diabetes es el mismo que en los episodios cardiovasculares, cerebrovasculares y la enfermedad vascular periférica. Sin embargo, las complicaciones microvasculares son exclusivas de la diabetes. Por ejemplo, el tratamiento de la retinopatía diabética proliferativa incluye la fotocoagulación con láser, mientras que el edema macular se trata con anticitocinas, así como vitrectomía en caso de hemorragia vítrea sin resolver. Los inhibidores de los receptores de la angiotensina se emplean en fase temprana para limitar la progresión a nefropatía diabética.



T R ATA M I E N T O D E L A D I A B E T E S

Glucemia1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Figura 2-7. Tratamiento de la diabetes con dieta y ejercicio .2-7



1. La diabetes mellitus se presenta de numerosas formas, pero hay dos principalmente que suman el 98 % de los casos y son la diabetes de tipo 1 y la diabetes de tipo 2. Aproximadamente, ¿qué porcentaje corresponde a la diabetes de tipo 2?

A 75 %

B 90 %

C 50 %

D 10 %

2. La diabetes es un problema mundial. Según las previsiones de la OMS, ¿a cuántos millones de personas afectará en 2030?

A 238

B 100

C 438

D 450

3. La diabetes es una patología en la que:

A El cuerpo no produce suficiente insulina

B Los eritrocitos están deformados

C El cuerpo produce una insulina que no funciona correctamente

D A y C

4. La diabetes de tipo 1 se clasifica principalmente por:

A Edad del paciente en el momento del diagnóstico

B Insulinodependencia

C Resistencia a la insulina

D Predisposición genética

E Todas las respuestas anteriores

5. Aproximadamente el 85 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 presenta síndrome metabólico, que se caracteriza por una serie de problemas, entre los que se incluyen:

A Hiperglucemia

B Obesidad

C Hipertensión

D Niveles bajos de colesterol HDL y triglicéridos altos


6. La diabetes tipo 1 se debe a la interacción del entorno con una predisposición genética subyacente que provoca una respuesta autoinmunitaria que daña o destruye las células que segregan insulina.

A Verdadero

B Falso

7. Entre los principales factores de riesgo modificables asociados a la enfermedad microvascular y macrovascular se incluyen:

A Tabaquismo

B Obesidad, hipertensión y dislipidemia

C Hiperglucemia

D Todas las respuestas anteriores

8. La enfermedad microvascular está asociada a retinopatía, neuropatía y nefropatía, normalmente como resultado de daños en los capilares más pequeños. Clínicamente, estas afecciones pueden dar lugar a las siguientes complicaciones, salvo:

A Ceguera

B Insuficiencia renal

C Infartos de miocardio

D Amputaciones/úlceras en los pies

PREGUNTAS DE REPASO: CAPÍTULOS 1 Y 2Las respuestas se incluyen al final de esta guía de aprendizaje.

2 5G U Í A D E F O R M A C I Ó N : M É TO D O S D E H b A 1 c : M E TO D O L O G Í A S D E E N S AYO Y E S TA N D A R I Z A C I Ó N D E L A I F C C



• Describir los diferentes métodos de fabricación y de referencia para la medición de la HbA1c

• Explicar los efectos que las variantes, los derivados y las condiciones preanalíticas de las muestras de HbA1c tienen sobre los métodos de medición

• Identificar la metodología de referencia del sistema de estandarización de la IFCC

• Comprender y aplicar el modelo de objetivos de calidad de la IFCC para HbA1c como laboratorio individual y como grupo de laboratorios

CAPÍTULO 3MÉTODOS DE HbA1c: METODOLOGÍAS DE ENSAYO Y ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC



METODOLOGÍAS DE ENSAYO DE HbA1cPara el control y el diagnóstico eficaz de la diabetes es necesario un marcador adecuado que permita calcular la glucemia media durante un período más largo. La HbA1c cumple este requisito como pauta fiable para orientar el tratamiento. La HbA1c es la fracción de hemoglobina con glucosa unida a la valina N-terminal de la cadena β. La reacción de glucación depende del tiempo que los eritrocitos estén en la circulación y de los niveles de glucosa del ambiente. Como los eritrocitos tienen una duración de 3 a 4 meses, la HbA1c refleja el nivel medio de glucemia en los últimos tres meses.

La importancia de la HbA1c como herramienta de diagnóstico está constatada y, por lo tanto, no es de extrañar que se hayan desarrollado numerosos métodos de ensayo comerciales. Las especificidades y selectividades de los métodos son diferentes y, por extensión, los valores de HbA1c son potencialmente distintos. Para un uso clínico óptimo, los resultados entre los diferentes métodos deberían ser equivalentes. El sistema de referencia de la IFCC para HbA1c sirve como vínculo analítico para la estandarización de todos los métodos de HbA1c. En este capítulo se tratan los principios analíticos de los métodos comerciales convencionales y el sistema de referencia de la IFCC.

MÉTODOS COMERCIALES CONVENCIONALESExisten dos conceptos analíticos principales: (1) separación y cuantificación de las fracciones y (2) reacciones químicas, respectivamente (Figura 3-1). Los principios analíticos derivados de estos conceptos se ilustran en las Figuras 3-2A a 3-2E.

METODOLOGÍAS DE HbA1c

Electroforesis capilar

HPLC con intercambio de Iones

Cromatografía de afinidad

Separación

Diferencias de carga

Química

Inmunoensayos Ensayos enzimáticos

ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC

Figura 3-1: Metodologías de HbA1c .



Metahemoglobinaácida

Figura 3-2: Principios analíticos .

MÉTODOS DE SEPARACIÓNLa glucohemoglobina (HbA1c o A1c) y la hemoglobina no glucada (A0) tienen propiedades diferentes, que permiten la separación de ambas fracciones y la cuantificación de A1c como una fracción de la suma de A1c + A0. Este concepto se aplica con cromatografía de intercambio iónico (CII), electroforesis capilar (EC) y cromatografía de afinidad (CA).

E: Ensayo enzimático

B: Electroforesis capilar

Hb MetHb H2O2 Color

A: Cromatografía de afinidad

NH CH2Hb

O – C

HO—CH

HO—CH

HO—CH

CH, OH

NHOH

OH

OH

B

Hb NH CH2

O – C

HC—OH

O — CH

O — CH

CH, OH

OH

NH B

Ácido borónico inmovilizado Glucohemoglobina

Glóbulossanguíneos

Agentehemolizador

Primera reacción(medición de Hb)

Agenteestabilizador

Fructosil-peptido-oxidasa

POD yagente de color

Agenteoxidante

Fructosil-péptido

EXTREMO N DE LA CADENA BETA

Fru-Val-His-Leu-Thr-Fru-Val-His-Leu-Thr-

C: Inmunoensayo

Exceso de anticuerpos anti-HbA1c

Polyhaphem

Complejo de anticuerpo polyhaphemMedición Turbidmotoir

Concentración

Transmitancia

+

D: Cromatografía de intercambio iónico

Contraión [Na+]

FASE MÓVIL

FASE ESTACIONARIA

Resina

Carga �ja [B-COO–]

Hb

+

+–

Pretratamiento Segunda reacción(medición de HbA1c)

Proteasa



Cromatografía de intercambio iónico (CII)

Debido a la fijación de la glucosa a la valina terminal de la cadena β, el punto isoeléctrico de A1c se diferencia en dos unidades 0,02 pl respecto al punto de A0. Esta diferencia isoeléctrica es suficiente para permitir la separación con CII, pero es tan pequeña que solo con instrumentos de HPLC (siglas en inglés correspondientes a "cromatografía líquida de alto rendimiento") específicos se obtendrán resultados satisfactorios.3-1 Las muestras se analizan una a una, lo que supone una presión para los fabricantes, que deben desarrollar dispositivos que logren el equilibrio entre el máximo rendimiento y una buena calidad de separación. Aparte de A0 y A1c, en el cromatograma pueden verse otras fracciones de hemoglobina, como la hemoglobina fetal (HbF), hemoglobinas menores (HbA1a/b) y hemoglobina carbamilada, además de variantes genéticas como la hemoglobina drepanocítica (HbS). Esto puede ser una ventaja (para la detección de variantes) o una desventaja (posible interferencia en la HbA1c).

En la Figura 3-3 se muestra un cromatograma de CII típico de uno de los instrumentos comerciales más recientes: en un desarrollo de unos 70 segundos, se separan A1c y A0, y se pueden observar fracciones menores de X e Y. No hay separación de referencia, por lo que se requiere un control estricto de las condiciones de separación (columna y eluyentes) y del software (calibración, valor de corte y ajuste inicial) para obtener resultados óptimos.


Este método también utiliza las diferencias de carga. El campo eléctrico de alta tensión (10 000 V) y el flujo electroosmótico fuerzan una separación óptima. En la Figura 3-3 se muestra el electroforetograma característico: A1c y A0 están más separadas entre sí y de las hemoglobinas menores X e Y. El tiempo de desarrollo de unos 300 segundos dura mucho más que con la CII, pero se logra un alto rendimiento con el funcionamiento en paralelo de más (2-12) capilares.3-2 Como con la CII, se observan las variantes de hemoglobina, lo que puede considerarse tanto una ventaja como una desventaja. La separación fiable de las fracciones requiere un control menos estricto de las condiciones que con la CII. Los cambios pequeños en las soluciones amortiguadoras y el campo eléctrico no afectan a la cuantificación. La dificultad real de este método está en lograr una calibración idéntica exacta en los capilares paralelos.DIFERENCIA DE CARGA: PATRONES DE SEPARACIÓN

XYA1c

A0

0 30 60

HPLC con intercambio de iones


A0

YXA1c

A0

A1c


Figura 3-3: Patrones de separación típicos de CII, EC y AFC . A0 representa la hemoglobina no glucada y A1c representa la glucohemoglobina . X corresponde a las otras facciones de HbA, e Y es específica de las fracciones de HbA2 .




La cromatografía de afinidad evalúa las fracciones de elución de la glucohemoglobina (GHb, principalmente, pero no solo de la HbA1c) y de la hemoglobina no glucada (NGHb, principalmente, pero no solo la HbA0). La glucosa de la GHb tiene afinidad por el ácido borónico, mientras que la de NGHb no la tiene. Por tanto, la NGHb transitará sin interferencias por una columna con tratamiento de resina con ácido borónico, mientras que la GHb se retrasará y, por lo tanto, se separará de la NGHb.3-3 Esto ocasiona que, a diferencia de la cromatografía de CII y la EC, la NGHb aparezca primero en el cromatograma de afinidad(AFC) seguida de la GHb (Figura 3-3).

Otra característica es que solo se observan dos fracciones: glucohemoglobina y hemoglobina no glucada, que se eluyen con independencia de la estructura molecular de las cadenas de proteínas. El problema es que no se pueden distinguir las variantes: las variantes de glucohemoglobina se eluyen en la fracción GHb y las no glucadas en la fracción NGHb. De nuevo, esto puede ser una ventaja o una desventaja. La glucación no se limita a la valina N-terminal de la cadena β, sino que se produce en un 40 % más, en unos 10 restos de lisina, tanto en las cadenas α como β. Estas "otras" glucohemoglobinas se eluyen en la fracción GHb. A medida que se forman en proporción a HbA1c, la GHb puede expresarse en unidades de HbA1c si el instrumento está correctamente calibrado. Un requisito previo para obtener resultados equivalentes a los estándares de calibración es que las hemoglobinas del paciente tengan cadenas β. Esto es así para las principales variantes de hemoglobina, salvo en la hemoglobina fetal (HbF). Ya que a la HbF le falta la valina N-terminal, tiene una tasa de glucación menor, por lo que cuando está presente en grandes cantidades (valor arbitrario >10 %, normal inferior al 2 %), los resultados arrojarán valores bajos falsos.

MÉTODOS QUÍMICOSLos métodos químicos requieren dos ensayos independientes de la HbA1c y de la hemoglobina total, respectivamente. La HbA1c se mide según una reacción química específica en la valina N-terminal glucada de la cadena β. En paralelo, la hemoglobina total se mide por acción fotométrica. La combinación de ambos resultados de las pruebas permite calcular la HbA1c como una fracción de la hemoglobina total. El hecho de que la HbA1c se derive de dos pruebas puede tener un impacto negativo en la precisión. La ventaja de los métodos químicos es que se pueden realizar en analizadores químicos generales.

Inmunoensayos

Un exceso de anticuerpos anti-HbA1c se combinan con la muestra del paciente. Los anticuerpos se unen a la HbA1c y se obtiene una formación de inmunocomplejos en látex. Los inmunocomplejos resultantes generan turbidez, que puede medirse por fotometría mediante turbidímetros, nefelómetros o espectrofotómetros.3-4 La hemoglobina total se mide por bicromatría durante la fase de preincubación en la misma cubeta. Las variantes de hemoglobina no se detectan y en la mayoría de los ensayos no interfieren siempre que la especificidad del anticuerpo sea adecuada. Solo con cantidades grandes de HbF y HbA2 (variantes sin cadenas β) se pueden obtener resultados con falsos valores bajos. Al igual que con todos los inmunoensayos, no hay relación lineal entre la concentración y la señal, por lo que es necesaria una calibración multipunto para obtener resultados objetivos en todo el rango de HbA1c relevante.

Ensayos enzimáticos

En los ensayos enzimáticos se usa una fructosil-péptido-proteasa para romper la cadena β, liberando así fructosil-péptido. El péptido resultante, principalmente dipéptido, puede reaccionar con la fructosil-péptido-oxidasa. La concentración de HbA1c se mide determinando el peróxido de hidrógeno resultante con un reactivo de coloración. En paralelo, la hemoglobina total se mide por fotometría como la metahemoglobina formada en el proceso de pretratamiento.3-5 No hay interferencias de las variantes (excepto en el valor potencialmente alto de HbF o HbA2 debido a que faltan cadenas β en la muestra). Se deberá tener en cuenta que puede haber interferencias por concentraciones altas de bilirrubina.



ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC

HISTORIALas especificidades y selectividades de los métodos comerciales son diferentes, lo que afecta a los resultados de la HbA1c, especialmente si los métodos no están calibrados. Los primeros años tras el descubrimiento de la HbA1c, cada método (o incluso cada laboratorio) tenía sus propios valores de referencia. Para un uso clínico óptimo (p. ej., pautas clínicas uniformes, comparación de estudios científicos), es preferible establecer una equivalencia de los resultados. Esta equivalencia se puede conseguir con la armonización o estandarización.3-6 Mediante la armonización, el material y los métodos comerciales se calibran respecto a un método comparativo seleccionado, de modo que todos los métodos se correspondan entre sí. Con la estandarización, la calibración se realiza utilizando un procedimiento de medición de referencia con una óptima base científica. En definitiva, podría decirse que con la armonización se obtiene una verdad relativa y con la estandarización una verdad absoluta.

La necesidad de alcanzar resultados equivalentes estaba constatada y se materializó en diversas iniciativas de armonización nacionales. En Estados Unidos, el método designado era el mismo que el que se utilizó en el ensayo clínico sobre el control y las complicaciones de la diabetes, que ha demostrado su estabilidad con los años y que estaba directamente relacionado con datos clínicos. El siguiente paso fue iniciar un programa nacional con participaciones internacionales organizado por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP).3-7 Iniciativas similares lograron un método armonizado en Japón (JDS/JSCC) y Suecia (Mono-S). No obstante, todas estas iniciativas estaban basadas en métodos comparativos designados, por lo que no es de extrañar que los resultados de estos métodos seleccionados fueran diferentes. Esta situación causó confusión, por lo que la IFCC creó un método de referencia para lograr la estandarización a escala mundial.

MÉTODO DE REFERENCIA DE LA IFCCEl método de referencia de la IFCC (IFCC-RM) parte del concepto de trazabilidad metrológica (Figura 3-4). Se mezclan HbA1c y HbA0 puras para preparar los calibradores principales que se usarán para calibrar el IFCC-RM.3-8 Los eritrocitos se enjuagan y se lisan, y se realiza la escisión enzimática (Figura 3-5). Los hexapéptidos resultantes se cuantifican, bien con espectrometría de masas-HPLC o con electroforesis capilar-HPLC (Figura 3-6).

Con el IFCC-RM, los valores se asignan a perfiles de sangre entera que sirven como calibradores secundarios para los fabricantes. El IFCC-RM se integra en una red global de laboratorios de referencia en la que los valores de este método se asignan a materiales de referencia secundarios de la IFCC. A continuación, los fabricantes asignan estos valores a sus calibradores, que posteriormente los usarán los laboratorios clínicos para calibrar sus instrumentos. Este material y la cadena de trazabilidad del método garantizan que los resultados de HbA1c obtenidos a escala mundial para investigadores de la diabetes y pacientes sean trazables al método de referencia de la IFCC. De este modo, se pueden establecer pautas globales con los mismos límites para el diagnóstico y el tratamiento. El control independiente se logra utilizando muestras a cuyos valores también se les ha asignado el método IFCC-RM y que los organizadores de los programas EQA/PT utilizan para sus controles de calidad.



Método de Referencia de la IFCC de PM de referencia secundario

Mezcla de HbA1c/HbA0 puras para calibrador principal

Paneles de sangre para calibración secundaria

Calibrador de trabajo del fabricante

Calibrador del producto del fabricante

Muestra del paciente

Gravimetría de PM de referencia principal

PM interno del fabricante

PM vigente del fabricante

PM rutinario del laboratorio

Interpretación del resultado del paciente

Definición de la IFCC del analito

Figura 3-4: La cadena de trazabilidad del método de referencia de la IFCC . PM: procedimiento de medición .

Val His Leu Thr Pro Glu

HBAO-PÉPTIDO

Glu Lys Ser

Glu-C

...

Val His Leu Thr Pro Glu

HBA1C-PÉPTIDO

Glu Lys Ser ...Gluc

Figura 3-5: Digestión proteolítica de las cadenas de hemoglobina . Glu-C: Endopeptidasa Glu C .

32G U Í A D E F O R M A C I Ó N : M É TO D O S D E H b A 1 c : M E TO D O L O G Í A S D E E N S AYO Y E S TA N D A R I Z A C I Ó N D E L A I F C C


Eritrocitos

Hemolizados

Escisión enzimática

Cuantificar péptidos específicos

HPLC de Método B -

electroforesis capilar

HPLC de Método A-

espectrometría de masas

Sangre

Figura 3-6: Pasos del método de referencia de la IFCC .

INFORMES DEL PACIENTE Y REFERENCIA ANALÍTICAEn el laboratorio médico es frecuente que, una vez establecido un método de referencia, los resultados del paciente se expresen en las unidades de ese método de referencia. En el caso de la HbA1c, los químicos han adoptado las unidades del IFCC-RM, pero los médicos eran reticentes, ya que preferían otras unidades. Este dilema se resolvió en la cumbre que congregó a la IFCC, la Federación Internacional de la Diabetes (FID), la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y la American Diabetes Association (ADA): el IFCC-RM es el único método válido para la estandarización de la HbA1c pero, en los informes del paciente, la HbA1c se registrará tanto en las unidades de la IFCC (mmol/mol) como en las del NGSP (%). Las unidades del NGSP se calculan con una ecuación maestra a partir de las unidades de la IFCC.3-9,3-10 En la práctica diaria, no resulta útil registrar los valores en dos unidades, por tanto, muchos países usan las de la IFCC o las del NGSP. Los instrumentos tienen ambas opciones y en las publicaciones se sigue la fórmula consensuada y se utilizan ambas unidades.

La ecuación maestra prioriza los resultados de la IFCC y los resultados de HbA1c de relevancia clínica del ensayo clínico sobre el control y las complicaciones de la diabetes y del estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido. La conversión de la ecuación maestra entre las unidades del NGSP y de la IFCC es: NGSP = (0,09148 x IFCC) + 2,152. En Internet existen diversas calculadoras para convertir las unidades.

OBJETIVOS DE CALIDADAparte de su uso original para el control diabético, la calidad analítica de la HbA1c ha mejorado tanto que la prueba se utiliza cada vez más para fines de diagnóstico y detección.3-11.Sin embargo, los límites para una decisión clínica que apunte a un riesgo bajo de desarrollar o presentar diabetes (<40 mmol/mol; <5,8 %) y para el diagnóstico de la diabetes (>46 mmol/mol; >6,4 %) están tan acotados que las demandas de calidad también han aumentado. Para solucionarlo, el equipo de trabajo de la IFCC para la HbA1c ha desarrollado un modelo que establece y evalúa los objetivos de calidad (Figura 3-7).

Se abordan las dos principales causas de error: imprecisión en el eje horizontal y sesgo en el eje vertical. La imprecisión se debe a la falta de reproducibilidad y se expresa como el coeficiente de variación (CV). El sesgo, la diferencia entre lo que se mide y el valor verdadero, se expresa en mmol/mol y se debe a una calibración incorrecta. El criterio de calidad es la suma de imprecisión y sesgo, que se expresa como el error admisible total y se establece en 5 mmol/mol (0,46 %). Este criterio se cumple cuando, al trazar la imprecisión y el sesgo (el punto rojo de la figura), el gráfico queda en el triángulo formado por la línea sigma 2 y los ejes horizontal y vertical. La mejor calidad se obtiene cuando el punto rojo queda en las zonas de color: pasa las zonas oro, plata y bronce.



Sigma

2

Oro Plata Bronce

Min

Des

Opt 1

2

4

3

(0,37)4

(0,28)3

(0,18)2

(0,09)1

(0,46) (NGSP)5 IFCC

1(0,01)

2(1,4)

3(2,0)

4(2,7)

5 (3,4)

IFCC(NGSP)

Imprecisión de CV en %

Sesgo

Figura 3-7: Rendimiento de cuatro laboratorios de análisis mostrado en el modelo de evaluación de la calidad del equipo de trabajo de la IFCC para la HbA1c .

La Figura 3-7 muestra el rendimiento de cuatro laboratorios. El laboratorio 1 pasa mínimamente los criterios: el sesgo es excelente, pero la imprecisión bastante deficiente. El laboratorio 2 también pasa mínimamente, pero con una imprecisión excelente y un sesgo bastante deficiente. El laboratorio 3 no cumple los criterios, tanto la imprecisión como el sesgo son bastante deficientes. El laboratorio 4 tiene un sesgo e imprecisión excelentes, y obtiene la puntuación de plata.

El modelo se puede aplicar a escala de laboratorio individual. El sesgo se deriva de los programas de evaluación externa de la calidad/pruebas de aptitud (EQA/PT), y la imprecisión es el CV intralaboratorio derivado del control de calidad interno del laboratorio. Igualmente, en el caso de un grupo de laboratorios: el sesgo corresponde al sesgo medio de ese grupo y la imprecisión del CV entre laboratorios de ese grupo se obtiene de los programas EQA/PT. Se trata de una opción interesante que permite obtener el rendimiento real de los fabricantes.3-12

DISCUSIÓNSe han desarrollado más de 100 pruebas comerciales basadas en los cinco principios analíticos. Conforme al concepto de la cadena de trazabilidad, el método de referencia de la IFCC sirve como referencia analítica global para la estandarización de la HbA1c. De esta forma, se pueden obtener resultados equivalentes en todas las pruebas. La concentración de HbA1c es un parámetro longitudinal; el control del paciente puede abarcar años o incluso décadas. Por lo tanto, se requiere una prueba fiable con resultados altamente reproducibles durante un largo periodo. Para facilitar un análisis clínico inmediato, durante la visita del paciente al médico debería disponerse de mediciones de HbA1c exactas.

Otro aspecto es que la HbA1c es una prueba de gran volumen, por lo que demanda eficacia, alto rendimiento, fiabilidad y rentabilidad. El método seleccionado también debe adaptarse a la estructura de la organización, es decir, debe integrarse en la infraestructura general de analizadores, como un instrumento de laboratorio autónomo o como instrumento de diagnóstico inmediato del paciente en la consulta médica. Las prioridades y, por consiguiente, la elección de un método específico cambiarán en función de la situación. Deben sopesarse los pros y los contras de los métodos. Los usuarios deben ser conscientes de las limitaciones de la prueba. En las instrucciones proporcionadas por los fabricantes se declaran específicamente. Una información útil e imparcial sobre el rendimiento de los respectivos métodos puede obtenerse de los programas EQA/PT.



1. La HbA1c es la fracción de hemoglobina con moléculas de glucosa unidas a la valina N-terminal de la cadena β. La reacción de glucación depende del tiempo que los eritrocitos estén en la circulación y de los niveles de glucosa del ambiente. Los eritrocitos duran aproximadamente:

A 15 días

B 90-120 días

C 30 días

D 6 meses

2. El método de referencia de la IFCC (IFCC-RM) se basa en el concepto de trazabilidad metrológica, en el que se mezclan HbA1c y HbA0 puras para preparar los principales calibradores que se usarán para calibrar el IFCC-RM. Los eritrocitos se enjuagan y se lisan, y se realiza la escisión enzimática. Los hexapéptidos resultantes se cuantifican con:

A Espectrometría de masas-HPLC

B Electroforesis capilar-HPLC

C Electroforesis en gel NMR

D A o B

3. Las dos principales organizaciones de estandarización de la HbA1c son:

A La IFCC y el NGSP

B El NGSP y el DCCT

C El DCCT y la OMS

D La IFCC y la OMS

4. Las unidades estándar de la IFCC para la HbA1c son:

A mmol/l

B mmol/mol

C % NGSP

D mg/dl

5. Los principios analíticos utilizados para determinar las concentraciones de HbA1c no incluyen:

A Cromatografía de afinidad, electroforesis capilar

B Inmunoensayos

C Espectroscopia por infrarrojo cercano

D Cromatografía de intercambio iónico

E Ensayos enzimáticos

6. En un programa EQA/PT, el fabricante X tiene un sesgo de 1,0 mmol/mol (0,09 %) y un CV entre laboratorios del 2,0 % (1,4 % si se usan las unidades del NGSP). ¿Cómo se evalúa el rendimiento en el modelo de la IFCC para objetivos de calidad?

A No supera la evaluación

B Supera la evaluación

C Supera la evaluación con puntuación de calidad bronce

D Supera la evaluación con puntuación de calidad oro

PREGUNTAS DE REPASO: CAPÍTULO 3Las respuestas se incluyen al final de esta guía de aprendizaje.

3 5G U Í A D E F O R M A C I Ó N : G L U C O H E M O G L O B I N A Y L A I N F L U E N C I A D E L A S VA R I A N T E S Y L O S D E R I VA D O S



• Describir diversas hemoglobinopatías, sus causas y su prevalencia en el mundo

• Explicar las características de mutación de la hemoglobina

• Identificar las posibles repercusiones de las variantes de hemoglobina sobre la medición de la HbA1c

CAPÍTULO 4GLUCOHEMOGLOBINA Y LA INFLUENCIA DE LAS VARIANTES Y LOS DERIVADOS



VARIANTES DE HEMOGLOBINA, HEMOGLOBINOPATÍAS Y SÍNDROMES DE TALASEMIALa hemoglobinopatía es un trastorno hematológico causado por una alteración en la estructura principal de la hemoglobina determinada genéticamente (cadena α, β, g o d), que suele cursar con anemia. Las hemoglobinopatías son enfermedades hereditarias autosómicas. La forma más común y conocida de hemoglobinopatía es la HbS (anemia drepanocítica).* Además, las talasemias son anomalías en la producción de las cadenas de globina, y las más comunes son la talasemia alfa y beta. Las hemoglobinopatías están presentes en todas las regiones del mundo (Figura 4-1), y las talasemias son más frecuentes en las poblaciones del Mediterráneo y del sudeste asiático.4-1,4-2

Hb S

Hb C

Hb E

α y ß-talasemia

Figura 4-1. Mapa general de las formas más frecuentes de hemoglobinopatías .4-1,4-2

La epidemiología de las hemoglobinopatías en Estados Unidos refleja la diversidad de genotipos y fenotipos observados en todo el mundo. Aunque las tasas de natalidad de recién nacidos con anemia drepanocítica han permanecido estables, la incidencia de la talasemia continúa creciendo en paralelo con los cambios demográficos de la población estadounidense.4-3 Con un aumento de la inmigración asiática del 2000 % en las últimas tres décadas, las hemoglobinopatías, como HbH y HbE/talasemia β, han adquirido mayor relevancia clínica en varios estados, entre los que se incluye California. Estos cambios demográficos también se extienden a la talasemia β mayor, en la que el 60 % de los afectados corresponde a niños de origen asiático e hindú.

En Europa, la talasemia beta es el trastorno genético autosómico recesivo más frecuente y, en Chipre, el 12 % de la población son portadores de talasemia beta, con una de cada 50 parejas en riesgo de transmitir talasemia β.4-4

En Grecia, las hemoglobinopatías tienen una frecuencia estimada de portadores del 16 %: con ~7 % de talasemia beta, un 8 % de talasemia alfa y ~1 % de anemia drepanocítica. Según la tasa de natalidad anual, se calcula que al año hay unos 640 embarazos en riesgo de transmitir talasemia β y síndromes drepanocíticos, y otros 120 adicionales en riesgo de transmitir talasemia alfa. (Sin embargo, en Grecia, el riesgo de formas graves de talasemia beta es bajo.4-5)

* La anemia drepanocítica es la afección de homocigosis de HbS . La anemia drepanocítica (SCD) es un término general que define la heterocigosis doble de HbS junto con otras afecciones (HbC, talasemia beta, HbD, etc .) que provocan un síndrome clínico similar .



La enfermedad HbH se produce cuando tres de los cuatro genes de globina alfa se destruyen o están dañados. Esta enfermedad es muy frecuente en el sur de China, el sudeste asiático y Taiwán.4-6

Hasta la fecha, se han descrito más de 1300 variantes de Hb, y puede accederse a una lista detallada de todas ellas a través del servicio creado por el profesor T. Huisman.4-7 No cabe duda de que la HbS es la variante de hemoglobina más común en África, Norteamérica y Europa central,4-8 mientras que la HbG y la HbE son las variantes de Hb más comunes en el sudeste asiático.4-9 En la Tabla 4-1 se incluye un breve resume del número de variantes de hemoglobina y de mutaciones de talasemia actualmente detectadas.

ENTRADAS DE LA BASE DE DATOS NÚMERO TOTAL DE MUTACIONES

Variantes de hemoglobina 1270

Mutaciones de talasemia 486

Variantes de hemoglobina y mutaciones de talasemia 50

Mutaciones del gen α 1 349

Mutaciones del gen α 2 431

Mutaciones del gen β 894

Mutaciones del gen g 131

Mutaciones del gen d 117

Hemoglobinas con alta afinidad por el oxígeno 99

Hemoglobinas con baja afinidad por el oxígeno 48

Hemoglobinas inestables 147

Metahemoglobinas 10

Tabla 4-1: Número total de mutaciones que causan hemoglobinopatías y síndromes de talasemia .4-7

Las pruebas de hemoglobinopatías y talasemias suelen llevarse a cabo para diagnosticar un trastorno o para determinar si una persona es portadora. Determinar si una persona es portadora de ciertas hemoglobinopatías y talasemias es especialmente importante para el asesoramiento genético, ya que el fenotipo de hemoglobina de la pareja puede ser decisivo ante la posibilidad de transmitir al feto talasemia grave o una hemoglobinopatía homocigótica. Sin embargo, no todas las variantes de hemoglobina son patológicas, y la mayoría de hemoglobinopatías son benignas por naturaleza y no presentan relevancia clínica. Por ejemplo, si bien la hemoglobina homocigótica S es una hemoglobinopatía muy importante, el rasgo drepanocítico "puro" correspondiente (AS, no asociado a talasemia α) es fundamentalmente benigno. Los rasgos como AS, talasemia β y talasemia α son especialmente importantes en el paciente neonatal, cuando es vital averiguar la probabilidad de que la enfermedad curse con carácter leve o grave.

Actualmente, la mayoría de laboratorios detectan las hemoglobinopatías con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o electroforesis de zona capilar (EC). Las técnicas antiguas de electroforesis a pH ácido y alcalino siguen usándose, pero la EC o la HPLC las están reemplazando rápidamente como tecnologías de detección principales. El laboratorio de hemoglobinopatías también debe poder acceder a otros protocolos, como isoelectroenfoque (IFE), electroforesis de cadena de globina, pruebas de solubilidad de ditionita (pruebas de solubilidad de drepanocito) y ensayos moleculares para mutaciones de globina de cadena alfa y cadena beta. Sin embargo, el examen de laboratorio más valioso necesario para identificar correctamente hemoglobinopatías es un hemograma bien realizado que incluya al menos los valores de eritrocitos (RBC), hemoglobina (Hgb), volumen corpuscular medio (VCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y distribución de eritrocitos (RCD). Sin estos datos, al laboratorio le



resultará difícil identificar la importante amplitud de distribución eritrocitaria (RDW) de la talasemia y algunas de las hemoglobinopatías más relevantes.4-10

La tendencia futura para la caracterización de hemoglobinopatías probablemente se centrará en dos metodologías: (1) HPLC-espectrometría de masas en tándem (LC MS/MS) y (2) identificación molecular de análisis de mutaciones de la cadena α y la cadena β.

La primera metodología es una progresión lógica a partir de las separaciones mediante HPLC que ahora realizan varios fabricantes y se traducirá en una identificación "positiva" para lotes en masa, en lugar de los tiempos de migración relativos. Aunque se aumenta de forma considerable la especificidad, la experiencia y el coste en instrumentos actualmente necesarios para los métodos LC MS/MS inicialmente podrían desaconsejar su uso en laboratorios de referencia o centros que analizan grandes volúmenes de hemoglobinopatías hasta que la estructura de costes de estos métodos se reduzca y los procesos se simplifiquen. Los métodos LC MS/MS desempeñan un papel fundamental en la determinación de algunas modificaciones postraslacionales de la hemoglobina y de las modificaciones producidas en la hemoglobina debido a factores ambientales.4-11

La segunda metodología, la identificación molecular de mutaciones de la cadena alfa y la cadena beta, es una tecnología muy costosa a la espera de una solución asequible y totalmente automatizada que favorezca una mayor tasa de adopción. Obviamente, el análisis de los ácidos nucleicos para la detección y definición de las variantes de la hemoglobina es, de hecho, la mejor opción para el futuro.

Las principales características de las variantes de hemoglobina más comunes se identifican en la Tabla 4-2.



NOMBRE AMINOÁCIDO ADN ELECTROFORESIS HPLC* ESTABILIDAD APARICIÓN OTRA INFORMACIÓN

HbS ß6(A3) GlugVal

GAGgGTG Puede separarse de HbA en pH ácido y alcalino

Puede separarse de HbA

Estable Heterocigotos y homocigotos presentes en numerosos grupos étnicos, pero principalmente entre personas de raza negra y en algunas tribus de indios americanos

La cantidad en heterocigotos es del 35-40 %; el porcentaje es inferior junto con talasemia α; anemia hemolítica en homocigocis o en HbSC, HbSD, HbS-β-talasemia (anemia drepanocítica, SCD)

HbC ß6(A3) GlugLys

GAGgAAG Puede separarse de HbA en pH ácido y alcalino (posición de HbA2)


Estable Predominante en personas de raza negra; también se registra en muchos otros grupos étnicos o raciales

Cantidad en heterocigotos: 25-45 %; la homocigosidad es una afección hemolítica leve; la SCD tiene relevancia clínica

HbD-Punjab

ß121(GH4) GlugGln

GAAgCAA Puede separarse de HbA en pH alcalino, posición similar a la de HbS


Estable Principalmente en el valle del río Indo (Punjab, Pakistán) y noroeste de la India; extendido en China, Reino Unido, Países Bajos, Australia, Grecia, países balcánicos y Turquía

Cantidad en heterocigotos: ~40 %; en combinación con HbS, HbC, HbE, talasemia β, talasemia α y con homocigocis; anemia drepanocítica grave cuando se hereda junto con HbS; HbD-Punjab también se conoce como HbD-Los Ángeles

HbE ß26(B8) GlugLys

GAGgAAG Puede separarse de HbA en pH alcalino (posición de HbA2; separada de HbA2 por electroforesis capilar)

Se puede separar de HbA en elución con HbA2

Levemente inestable

Extendido en Extremo Oriente, también en combinación con diferentes variantes de Hb y con distintos alelos de talasemia β (talasemia mayor)

Cantidad en heterocigotos (con 4 genes α): ~30 %; microcitosis en aproximadamente el 90 % de heterocigotos; microcitosis más marcada en homocigotos, junto con anemia de leve a moderada; rasgos clínicos de talasemia intermedia en heterocigotos compuestos HbE/talasemia β

HbG- Philadelphia

α68(E17) AsngLys

AACgAAA Puede separarse de HbA en pH alcalino, posición similar a la de HbS


Estable La variante de cadena α más frecuente en afroamericanos y afrocaribeños; también presente en el norte de Italia y Cerdeña, y en algunas familias chinas

La cantidad de heterocigotos puede variar del 20–25 % al 40–45 % si se asocia a talasemia α 2 (3,7 kb del); la aparición con HbS o HbC es bastante común

HbO-Arab β121(GH4) GlugLys

GAAgAAA Puede separarse de HbA en pH alcalino, posición similar a la HbA2


Estable Se encuentra principalmente en los países balcánicos, la península arábiga, Egipto y el hemisferio occidental

Cantidad en heterocigotos: 30–40 %; en combinación con HbS, HbC, talasemia α, talasemia β y con homocigosis; anemia drepanocítica grave junto con HbS

Hb Lepore- Boston

dβ híbrido (d al 87; β116)

–– Puede separarse de HbA en pH alcalino, posición similar a la de HbS

Puede separarse de HbA, posición parcialmente superpuesta a HbA2

Estable Italia, Rumanía, países balcánicos, Grecia, Turquía, Chipre, Jamaica, Cuba, Reino Unido, Australia y México

Cantidad en heterocigotos: 7–13 %, junto con HbS, HbC, talasemia β; también con homocigosis; trastorno drepanocítico relativamente leve junto con HbS

*Intercambio de cationes

Tabla 4-2: Características principales de las variantes más frecuentes de hemoglobina .



IMPACTO POTENCIAL DE LAS VARIANTES DE Hb EN EL ENSAYO DE LA HbA1c Como consideración general, la interferencia debido a la presencia de una variante de hemoglobina puede dividirse en las siguientes partes: • El efecto preanalítico, es decir, el impacto debido al efecto potencial que la variante puede tener en la fisiología

normal de los eritrocitos.• La verdadera interferencia analítica de las variantes de hemoglobina, según se evalúe con el método analítico

específico utilizado para medir la HbA1c.• La cuestión postanalítica, relacionada con la obtención del resultado de la HbA1c.

Además, se deberá considerar en todo momento que, ante homocigosis o heterocigosis doble de una variante de hemoglobina (por ejemplo, pacientes con anemia drepanocítica en homocigosis para HbS, o con HbSC), no es factible determinar la HbA1c porque no hay presencia de HbA; se tendrá que usar otro de los indicadores del control glucémico (como la cuantificación de las glucoproteínas plasmáticas o glucemia en ayunas).

Cuando se sospecha o confirma anemia hemolítica, los eritrocitos podrían durar menos y, por tanto, la interpretación del valor de HbA1c debería considerarse con recelo, por lo que se deben usar otros métodos para confirmar las conjeturas clínicas. En personas portadoras de HbS y HbD-Punjab, por lo general, los eritrocitos tienen una duración normal, pero en el caso de HbAC en forma heterocigota se han observado algunos casos donde los eritrocitos duran menos.4-12

Otro punto que hay que considerar son las posibles diferencias de la cinética de la glucación entre la hemoglobina A humana (la hemoglobina de "tipo salvaje") y la eventual variante de la hemoglobina. No hay muchas referencias acerca de este punto. Sin embargo, algunos hallazgos recientes parecen indicar que la HbS tiene una mayor glucación comparada con la HbA en pacientes con HbAS, pese a que no hay razones concluyentes. Este fenómeno tiene un impacto potencial en el uso de los métodos basados en cromatografías de afinidad para medir la HbA1c en personas portadoras de HbS. Hacen falta más estudios para determinar si hay diferencias respecto a la HbA en relación al alcance de la glucación para otras variantes de hemoglobina comunes, como HbC y HbE.

Para abordar el segundo punto, es conveniente agrupar los métodos de la HbA1c según sus diferentes principios:4-14

• Métodos inmunoquímicos o enzimáticos: en los métodos inmunoquímicos, se dirigen anticuerpos contra los últimos 4–10 aminoácidos de las cadenas β. En los métodos enzimáticos, se evalúan productos de la escisión de fructosil-péptidos. Por tanto, las variantes de hemoglobina resultantes con mutaciones en la principal estructura analizada (como HbS y HbC) pueden influir en el resultado de la HbA1c. Por el contrario, si la sustitución de aminoácidos queda muy lejos de esta región terminal b (HbD-Punjab, HbE), es muy poco probable que la variante de hemoglobina interfiera en el cálculo de la HbA1c.

• Métodos de separación de carga neta: en esta categoría se incluyen los métodos HPLC de intercambio de iones (principalmente intercambio de cationes), además de los diversos métodos basados en electroforesis, siendo la electroforesis capilar (EC) el más reciente. En esta categoría, también hay otras técnicas de uso ocasional (como minicolumnas de intercambio de iones, electroforesis en gel de agarosa e isoelectroenfoque). En teoría, todas las variantes de hemoglobina con un punto isoeléctrico diferente del de la HbA (7,20) pueden separarse con una técnica basada en la diferencia de carga neta. En el caso de las cromatografías de HPLC, esto se reflejaría con algunos picos extras, que podrían interferir en la determinación de la HbA1c, según la superposición parcial o total con los picos de hemoglobina presentes en sujetos sanos no portadores. En función de la variante de hemoglobina, las interferencias pueden provocar efectos diferentes.

41G U Í A D E F O R M A C I Ó N : G L U C O H E M O G L O B I N A Y L A I N F L U E N C I A D E L A S VA R I A N T E S Y L O S D E R I VA D O S


Por lo general, la HbA1c se expresa en relación con la hemoglobina total, es decir:

(HbA1c)% = (HbA1c) x 100/(total Hb)

Si la variante de hemoglobina (HbX) y su aducto glucado (HbX1c) se separan de forma independiente de la HbA y HbA1c, respectivamente, la presencia de una cantidad definida de HbX en la muestra tiene efectos insignificantes en la cuantificación de la HbA1c. De hecho, la mayoría de los sistemas de HPLC y EC reales calculan la abundancia relativa de HbA1c con la siguiente fórmula:

(HbA1c)ajustada, % = (HbA1c) x 100/([total Hb] – [HbX])*

Si, por el contrario, las variantes HbX o HbX1c no se separan perfectamente de la HbA y HbA1c, la presencia de la variante de hemoglobina podría interferir en el cálculo de la HbA1c al arrojar valores falsos de concentración de HbA1c alta o baja.

Las variantes de hemoglobina más comunes (HbS y HbC) suelen separarse bien y, por lo general, no interfieren en la determinación de la HbA1c.4-13 Por el contrario, las HbD y HbE pueden interferir en función del método utilizado.4-14

• Métodos de cromatografía de afinidad: esta categoría incluye algunos sistemas de HPLC y de análisis de diagnóstico inmediato cuyo principio de funcionamiento es la separación de los residuos de fructosa unidos a la molécula de hemoglobina por medio de una resina de aminofenil boronato. De hecho, estos métodos miden la glucohemoglobina total, no la HbA1c. No obstante, suelen corresponderse bien con los métodos de HbA1c estandarizados y son más fiables respecto a la interferencia de la presencia de variantes de hemoglobina.

Se ha compilado un resumen de las posibles interferencias analíticas de las variantes de hemoglobina más comunes con las técnicas analíticas más usadas para cuantificar la HbA1c.4-15 Además, habría que recordar que la HbF podría aumentar en mayor o menor medida con diversos síndromes talasémicos y en pacientes con anemia drepanocítica. Normalmente, las concentraciones de HbF <5 % no tienen un efecto significativo en la mayoría de los métodos cromatográficos. Además, la interferencia es poco común en los métodos de inmunoquímica, ya que las cadenas g de HbF tienen poca o ninguna inmunorreactividad con la mayoría de anticuerpos utilizados en estos ensayos. Las muestras con concentraciones elevadas de HbF pueden carecer de las cadenas beta apropiadas para una evaluación de HbA1c correcta en aquellos métodos que no detectan ni informan de forma intencionada de la variante HbF. Alguna información adicional puede recuperarse del National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP).4-15

*Esta corrección es efectiva si HbX migra/se eluye después de HbA y generalmente no se realiza si HbX migra/se eluye antes que HbA .

42G U Í A D E F O R M A C I Ó N : G L U C O H E M O G L O B I N A Y L A I N F L U E N C I A D E L A S VA R I A N T E S Y L O S D E R I VA D O S


Por último, para cubrir el tercer punto (informes), como se ha indicado en el documento publicado en 2011,4-16 podrían ofrecerse las siguientes indicaciones:

1. Los que utilizan técnicas HPLC u otras técnicas de separación similares (EC) deben inspeccionar detenidamente la cromatografía (electroferograma) para racionalizar los patrones anómalos debido a la presencia de una variante de hemoglobina. Ante un patrón anómalo, hay dos posibilidades:

a) El laboratorio no dispone de las herramientas para hacer más investigaciones con el fin de dilucidar la naturaleza de la variante de hemoglobina. En tal caso, recomendamos no informar de ningún valor de HbA1c y añadir un comentario tipo "HbA1c no cuantificable por la presencia de una variante de hemoglobina; se sugieren más investigaciones para catalogar la variante".

b) El laboratorio puede realizar pruebas adicionales. Si se detecta una variante HbS, HbC, HbD, HbE o Hb O-Arab, al evaluar la información proporcionada anteriormente y los datos de la Tabla 4-2, el resultado de la HbA1c podrá informarse solo si no hay interferencia de la variante en el método de HbA1c. Si la variante pertenece a otros tipos más raros, será difícil ofrecer una recomendación práctica con pocos datos sobre la posible comorbilidad con anemia hemolítica u otras patologías. Por la persistencia hereditaria de la Hb fetal, las muestras con HbF elevada deben evaluarse con atención si se usan ensayos con posibles interferencias, como métodos de afinidad por el boronato e inmunoensayos.

2. Si la concentración de HbA1c es <20 mmol/mol (<4,0 %) o >142 mmol/mol (>15,0 %) o la concentración difiere mucho de otra información clínica o de laboratorio sobre el control glucémico, como glucemia en ayunas, se deberá sospechar de la presencia de una variante de hemoglobina.

3. Siempre que no se pueda concluir el resultado de HbA1c, se deberá recomendar al médico otros exámenes bioquímicos para evaluar la glucemia. La detección de albúmina glucada con el ensayo enzimático de reciente evaluación4-17,4-18 podría servir de ayuda.

POSIBLE IMPACTO DE LOS SÍNDROMES TALASÉMICOS EN EL ENSAYO DE LA HbA1cSe conoce que el alcance de la formación de la glucohemoglobina está relacionado con las concentraciones variables de glucosa en sangre con eritrocitos de duración normal. Por tanto, cualquier afección que pueda alterar la supervivencia eritrocitaria podría invalidar la cuantificación de la HbA1c como una medida precisa e integrada del control glucémico en los 60–90 días anteriores. De hecho, la presencia de anemia ferropénica, asociada a una mayor supervivencia eritrocitaria, podría producir valores de HbA1c superiores a los previstos en un control glucémico medio.4-19 Al contrario, la presencia de anemia hemolítica podría dar lugar a valores de HbA1c inferiores debido a una menor supervivencia eritrocitaria.4-21

En el caso de síndromes de talasemia, las anemias graves pueden presentarse de diversas formas (talasemia mayor), y una anemia más leve puede estar presente en las formas menores. Hay pocos datos sobre la supervivencia eritrocitaria en la talasemia menor, pero en los portadores de talasemia β se ha observado una reducción importante de la supervivencia eritrocitaria.4-21 A pesar de ello, Polage, et al,4-22 no pudieron demostrar, en sujetos sin diabetes o con una forma leve de hiperglucemia, ningún efecto de la condición de portador de talasemia β en la glucohemoglobina tras realizar mediciones con varias técnicas de separación e inmunoquímicas. Con tan solo una técnica (métodos Synchron), hubo un efecto significativo, probablemente relacionado con la no linealidad de la medición de la HbA1c en el rango de hemoglobina total bajo. Desafortunadamente, no hay datos para demostrar que, en los pacientes diabéticos, los portadores de talasemia β podrían alterar sus resultados de glucohemoglobina.



DERIVADOS DE HEMOGLOBINA Y SUS INTERFERENCIAS POSIBLES EN EL ENSAYO DE HbA1cBásicamente, se pueden formar tres aductos de hemoglobina como modificaciones postraslacionales de la hemoglobina humana. En concreto, los aductos de hemoglobina pueden formarse por la reacción de la hemoglobina humana con ácido isociánico (Hb carbamilada), el aducto con compuestos acetilados (Hb acetilada) y el formado por la reacción de hemoglobina con glutatión (Hb glutatión) (Figura 4-2).

(Hb) – NH2

+N=C=O

H

(Hb) – NH2

+HO O

O

O

CH3

(Hb) ß93 Cys

SH+

HSO

HOOC

NH2

COOHNH

HN

O

(Hb) – NH

– C – NH2

O

(Hb) – NH

C

O

CH3

HO O

OH

+

(Hb) ß93 Cys

S

SOHOOC

NH2

COOHNH

HN

O

A: Hb carbamilada

B: Hb acetilada

C: Hb glutatión

Figura 4-2: Esquemas de reacción para la formación de A: Hb carbamilada, B: Hb acetilada, C: Hb glutatión .

Hb CARBAMILADALos grupos amino libres de hemoglobina humana de las cadenas β pueden reaccionar con ácido isociánico, un producto formado por la descomposición espontánea de urea o por la oxidación de tiocianato por mieloperoxidasa.4-23 El esquema de la reacción se ilustra en la Figura 4-2 y el producto de esta reacción es la hemoglobina carbamilada (cHb). La cHb se detectó por primera vez en pacientes urémicos y puede alcanzar el 2 % de la hemoglobina total,4-24 aumentado la relación al grado de exposición en concentraciones sanguíneas de urea altas. De hecho, anteriormente se informó de que 1 mmo/l de urea se asocia a la formación de 0,063 % de Hb carbamilada in vivo.4-25 Algunos autores han propuesto que la cHb podría ser útil para diferenciar a los pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica.4-26 Algunos informes anteriores han sugerido una interferencia de analítica de la cHb en la determinación de la HbA1c. Un informe de 2013 reveló que una cHb elevada no constataba diferencias clínicas significativas en los métodos evaluados.4-27 El problema de una reducción sustancial en la duración de los eritrocitos en pacientes con insuficiencia renal demostró ser un factor de consideración para los resultados de HbA1c en estos pacientes.4-28



Hb ACETILADALos mismos grupos amino del extremo N que reaccionan con la glucosa pueden reaccionar con agentes de acetilación para formar un acetil-aminoderivado mediante el mecanismo ilustrado en la Figura 4-2. La aspirina (ácido acetilsalicílico) es un fármaco muy común, y se recomienda una dosis baja de aspirina para la prevención de enfermedades cardiovasculares primarias y secundarias en pacientes diabéticos.4-29 Algunos estudios han sugerido una posible interferencia de la aspirina en los ensayos de HbA1c, especialmente en los métodos de HPLC y electroforesis,4-30 porque la Hb acetilada es, básicamente, muy similar a la HbA1c en relación a su carga eléctrica y movilidad con estas técnicas. Sin embargo, un ensayo aleatorizado muy reciente, de enmascaramiento doble y controlado con placebo en 12 pacientes, en el que se administró una dosis de aspirina de 300 mg/d o idéntica de placebo durante ocho semanas, no ha podido corroborar estas conclusiones.4-31 Si se parte de que la dosis preventiva recomendada de aspirina es igual a 75-162 mg/d, podemos concluir que la aspirina in vivo normalmente no interfiere con la determinación de HbA1c.

Hb GLUTATIÓNSe sabe que el almacenamiento de eritrocitos durante un período prolongado en las condiciones de los bancos de sangre puede acumular daños irreversibles en estas células que, en última instancia, aumentan la hemólisis y el estrés oxidativo después de la transfusión.4-33,4-34 Las especies reactivas del oxígeno (EOR) creadas durante el almacenamiento de eritrocitos son principalmente responsables de las modificaciones oxidativas características que se producen en la hemoglobina y la membrana de los eritrocitos. Hay varios sistemas enzimáticos que pueden desintoxicar estas especies reactivas del oxígeno. La concentración de glutatión tripéptido reducido (g-1-glutamil-1-cisteinilglicina: GSH) es el principal factor de limitación en estos procesos enzimáticos, que también requieren otros agentes reductores, como la vitamina E, vitamina C y β-caroteno.4-35 El glutatión reducido suele abundar en los eritrocitos, pero se puede oxidar en su forma de disulfuro (GSSG) en respuesta a una perturbación oxidativa. Sin embargo, el GSSG se reduce rápidamente por la acción de la glutatión reductasa4-36 para volver a formar GSH.

Si se acumula GSSG en el eritrocito, puede crear aductos de hemoglobina-glutatión a través de las reacciones de intercambio de tiol/disulfuro en los residuos 93β Cys, como se ilustra en el esquema de la Figura 4-2. Por lo tanto, además de la proporción de GSH y GSSG, el contenido de Hb glutationilada puede indicar estrés oxidativo, y se ha demostrado que concentraciones elevadas de Hb glutatión con alta afinidad por el oxígeno y baja cooperatividad en la diabetes y las hiperlipidemias pueden reducir el aporte de oxígeno a los tejidos.

En la mayoría de los sistemas HPLC de intercambio de iones, la Hb glutationil se eluye antes que la HbA, formando otro derivado menor (HbA1d o HbA3), que suele resolverse bien a partir de HbA1c.4-37 Se sabe poco acerca de la posible interferencia de HbA1d en la determinación de la HbA1c con métodos inmunoquímicos, pero la interferencia es poco probable, ya que el lugar de unión del glutatión en las cadenas β de hemoglobina humana está lejos de los residuos del extremo N β a los que se une la glucosa.

DISCUSIÓNSe debe tener en cuenta la posible interferencia debido a los distintos mecanismos mencionados anteriormente, ya sea por el médico responsable que está solicitando la prueba de laboratorio o por el laboratorio profesional encargado de realizar esta prueba. De hecho, el resultado del laboratorio debe ser un número preciso y exacto, junto con una interpretación clara. Si el paciente es portador de una variante de hemoglobina, es necesario comprobar si esta variante puede interferir en la determinación de la HbA1c. Con bastante frecuencia, el hallazgo de una variante de hemoglobina se produce durante la determinación de la HbA1c, pero incluso en estos casos es cuestionable si informar o no de dicho resultado.



1. La hemoglobinopatía es un trastorno hematológico causado por una alteración en la estructura principal de la hemoglobina determinada genéticamente (cadena α, β, g o d), que produce variantes de hemoglobina y que suele cursar con anemia. Las hemoglobinopatías son enfermedades hereditarias autosómicas. La variante más común y conocida de hemoglobina, en especial en África, Norteamérica y Europa central, es:

A HbC

B HbS

C HbD

D HbE

2. Las talasemias son anomalías en la producción de la cadena de globina y las más comunes son:

A Talasemias α y β

B HbC y HbS

C HbE

D HbA1c

3. La mayoría de laboratorios detectan las hemoglobinopatías con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o electroforesis de zona capilar (EC). El examen de laboratorio más útil para identificar adecuadamente hemoglobinopatías es un hematograma bien realizado con los siguientes valores, salvo:

A RBC, Hb

B VCM, CHCM

C RDW

D Coloración de las células

4. Los siguientes aductos de hemoglobina pueden formarse como modificaciones postraslacionales de la hemoglobina humana, excepto:

A Carbamilada

B Acetilada

C Glutationil

D Hidroxilo

5. La interferencia debida a la presencia de una variante de hemoglobina se puede dividir en tres partes, incluidos todos los siguientes, excepto:

A Los efectos preanalíticos, como los que afectan a la fisiología normal de los eritrocitos

B La interferencia analítica de las variantes de hemoglobina que afecta al método analítico específico utilizado para medir la HbA1c

C La interferencia analítica del volumen de la muestra

D La cuestión postanalítica, relacionada con la obtención del resultado de la HbA1c

6. La HbA1c se puede utilizar para el diagnóstico de pacientes con las siguientes afecciones:

A Diabetes tipo 1

B Embarazo

C Recambio eritrocitario normal

D Función renal anómala

PREGUNTAS DE REPASO: CAPÍTULO 4

4 6G U Í A D E F O R M A C I Ó N : P R O G R A M A S D E E S TA N D A R I Z A C I Ó N D E L A I F C C Y C E R T I F I C A C I Ó N D E L N G S P



• Describir la historia de la estandarización de la HbA1c

• Explicar los programas de la IFCC y el NGSP

• Identificar los principales factores que influyen en el uso de la HbA1c

• Describir los cambios de rendimiento que se producen con el tiempo en los ensayos de HbA1c

CAPÍTULO 5PROGRAMAS DE ESTANDARIZACIÓN DE LA IFCC Y CERTIFICACIÓN DEL NGSP

46G U Í A D E F O R M A C I Ó N: P R O G R A M A S D E E S TA N D A R I Z A C I Ó N D E L A I F C C Y C E R T I F I C A C I Ó N D E L N G S P


47G U Í A D E F O R M A C I Ó N : P R O G R A M A S D E E S TA N D A R I Z A C I Ó N D E L A I F C C Y C E R T I F I C A C I Ó N D E L N G S P


HbA1c VINCULADA A LOS RESULTADOS CLÍNICOS EN LA DIABETESAntes de 1993, la HbA1c se utilizaba de forma general para estimar el nivel de control glucémico. Una HbA1c baja significaba una media de glucosa baja, pero no había objetivos de tratamiento específicos y no todo el mundo estaba convencido de que con un control más estricto de los niveles de glucosa se lograrían mejores resultados. No fue hasta la publicación de los resultados del ensayo clínico sobre el control y las complicaciones de la diabetes (DCCT, por sus siglas en inglés) en 1993 cuando se estableció firmemente la importancia de la HbA1c como un indicador de la glucemia media y de los riesgos correspondientes.5-1

El DCCT fue un estudio prospectivo a largo plazo y aleatorizado que permitió constatar definitivamente que el control glucémico intensivo reduce de forma significativa el riesgo de complicaciones de la diabetes a largo plazo y permitió establecer objetivos de tratamiento de la HbA1c específicos. Poco después de la publicación de los resultados del DCCT, la American Diabetes Association (ADA) recomendó objetivos del 7 % de HbA1c y un límite de acción del 8 % como objetivo general de tratamiento para todos los pacientes diabéticos.5-2 Sin embargo, la falta de estandarización dificultaba a los profesionales de la salud utilizar estos objetivos de HbA1c en la práctica clínica, ya que no había forma de comparar los resultados de sus pacientes con los del DCCT. Los resultados de las pruebas de aptitud de 1993 demostraron que existía una considerable variabilidad intra y entre métodos, además de diferencias en los analitos obtenidos (HbA1c, HbA1 o total de GHB). Por ejemplo, un resultado del 7 % con un método podría ser de un 9 % con otro.

Debido al impacto positivo que la estandarización de las determinaciones de HbA1c tendría en la atención de los pacientes diabéticos, el comité de estándares de la AACC estableció un subcomité de estandarización para la HbA1c en abril de 1993. El objetivo de este subcomité era elaborar un plan para la estandarización de la HbA1c que permitiera en última instancia a los laboratorios clínicos individuales relacionar los resultados de sus ensayos de HbA1c con los del DCCT, donde quedaran establecidas las relaciones de los valores de HbA1c con la glucemia media y los riesgos de desarrollar complicaciones diabéticas crónicas.

Aunque el DCCT se completó en 1993, los sistemas de ensayo de la HbA1c usados en el estudio se conservaron como parte de otro estudio de diabetes a largo plazo patrocinado por el National Institutes of Health y llamado Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), que continúa con el seguimiento de los sujetos del DCCT.5-3 Para iniciar un programa de estandarización de forma puntual, el subcomité recomendó usar el método de referencia del DCCT como método de comparación designado para la estandarización mientras se realizaban estudios para evaluar los métodos de referencia candidatos y para desarrollar los estándares de HbA1c purificados. Estandarizar los resultados de la HbA1c con los valores del DCCT permitiría a los laboratorios clínicos individuales proporcionar a los pacientes diabéticos y a los profesionales de la salud resultados de pruebas que podrían relacionarse directamente con los riesgos de desarrollo o evolución de complicaciones crónicas de la diabetes. Aunque el DCCT incluía solo a pacientes con diabetes de tipo 1, los resultados de un estudio similar de pacientes con diabetes de tipo 2, el estudio prospectivo de la diabetes en el Reino Unido (UKPDS),5-4 también demostraron una relación directa entre el control glucémico (medido mediante la HbA1c) y el riesgo de complicaciones. Por suerte, los resultados del DCCT y el UKPDS estaban asociados al mismo método de comparación designado.

Se reconoció que los resultados de HbA1c obtenidos mediante este método de comparación designado no eran valores "verdaderos" porque se sabía que existía cierta inespecificidad en la medición. No obstante, la conveniencia, la coherencia en el tiempo y una relación directa con los resultados clínicos fueron consideradas de vital importancia. La estabilidad a largo plazo de este método se muestra en la Figura 5-1.



12,0

11,0

10,0

9,0

8,0

7,0

6,0

5,0

4,0

Prom

edio

de %

de H

bA1c

, %

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990 1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

QC a largo plazoQC Bajo de HPLCQC Medio de HPLCQC Alto de HPLCCN de QC AzulCN de QC RojoQC 95 BajoQC 95 AltoQC 95 Medio

Figura 5-1: HbA1c media obtenida por el laboratorio central principal de referencia para 9 muestras de control de calidad diferentes (cada color) . Cada punto representa la media de 34-653 mediciones durante cada año de uso . Para cada punto, el CV fue <3 % . (R . Little)

Los primeros esfuerzos para estandarizar los resultados de HbA1c entre laboratorios clínicos mediante el uso de un "calibrador universal" resultaron viables con algunos métodos de ensayo.5-5 Sin embargo, estudios posteriores revelaron que esta metodología, aunque sencilla, no funcionaba con algunos métodos existentes debido a los efectos de matriz resultantes del uso de materiales procesados.5-6 Puesto que un objetivo importante era permitir la estandarización de la mayoría de métodos de ensayo existentes y futuros, se propuso que sería más conveniente estandarizar conforme a los resultados del DCCT durante la fabricación, ya que en esta podrían determinarse los materiales y el formato de estandarización más adecuados para cada método. También se propuso que la verificación de la estandarización de los métodos debería basarse en la comparación de muestras recientes con el método de comparación designado para evitar posibles efectos de matriz debidos al uso de materiales procesados.

EL PROCESO DE CERTIFICACIÓN Y LA RED DEL NGSPEl National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) comenzó a implementar las recomendaciones del subcomité de la AACC en 1996. La metodología del NGSP para la estandarización del ensayo de HbA1c se modeló a partir del programa Cholesterol Reference Method Laboratory Network de EE. UU.5-7 El programa del colesterol se basaba en la realización de comparaciones de muestras divididas con el método de referencia del colesterol y, por tanto, proporcionaba un medio para que los fabricantes pudieran establecer la trazabilidad al sistema de referencia nacional para el colesterol. Para la estandarización de la HbA1c, una red de laboratorios de referencia se calibra con los valores de referencia del DCCT.

La red del NGSP y el proceso se muestran en la Figura 5-2. El NGSP consta de un comité de dirección y una red de laboratorios de referencia, incluido el laboratorio de referencia principal central (LRPC), laboratorios de referencia principal auxiliares (LRPA) y laboratorios de referencia secundaria (LRS). El comité de dirección trabaja con la red de laboratorios para implementar el programa de estandarización de la HbA1c de acuerdo con el protocolo. El comité es responsable de revisar los cambios de política/protocolo y los informes trimestrales presentados por la red de laboratorios.

La red del NGSP consta de un centro administrativo (NETCORE), un LRPC, dos LRPA (uno en EE. UU. y otro en Europa) y ocho LRS (tres en EE. UU., cuatro en Europa y uno en Asia). El centro NETCORE coordina el proceso de certificación y se comunica directamente con el comité de dirección. El centro analiza todos los datos de certificación y control de la red, envía informes al comité de dirección, y emite certificados para laboratorios y fabricantes. La distribución de laboratorios de la red del NGSP se muestra en la Figura 5-3.



Comité de Dirección del NGSP

Centro Administrativo

LRPC

Red de Laboratorios

del NGSP

LRPA LRPA

LRS LRS

LRS LRSControl de la

red del NGSP (mensual)

Red de Laboratorios de la IFCC

Control de la red de

IFCC/NGSP (2 veces al año)

Certificación Evaluación de la competencia

Sangre recién obtenida Sangre recién obtenida Sangre recién obtenida

Certificación del fabricante y el laboratorio (Niveles I y II)

Laboratorio clínico de rutina

21Calibración

3

NGSP = National Glycohemoglobin Standardization Program (Programa Nacional de Normalización de la Glucohemoglobina)

LRPC = Laboratorio de Referencia Principal Central LRPA = Laboratorio de Referencia Principal LRS = Laboratorio de Referencia Secundaria5-8

Figura 5-2: Proceso y red del NGSP .

= LRPA del NGSP

= LRS del NGSP

= Aprobado por la IFCC

= Candidato de la IF CC

Columbia, MO, EE. UU.Minneapolis, MN, EE. UU.

Atlanta, GA, EE. UU.

Boston, MA, EE. UU.

Norwood, MA, EE. UU. Milán, ItaliaBonn, Alemania

Reims, FranciaZwolle, Países Bajos Winterswijk, Países Bajos

Dusseldorf, AlemaniaPenzberg, Alemania

Chungcheongbuk-do, Corea del Sur

Calcuta, India

Beijing, China

Shanghai, China

Tokio, JapónKawasaki, JapónKanagawa, Japón

São Paulo, Brasil

Figura 5-3: Mapa que muestra la distribución de laboratorios de la red del NGSP y la IFCC .



El LRPC y los LRPA analizan la HbA1c utilizando el mismo método de ensayo de intercambio de cationes Bio-Rex 70; el LRPC se encuentra en el laboratorio de referencia original del DCCT. El LRPC estableció la calibración inicial para el programa de estandarización basándose en el "punto de ajuste" utilizado en el DCCT. De esta forma, los resultados clínicos podrían coincidir con los obtenidos en el DCCT/EDIC y el UKPDS, lo que facilitaría el uso de los objetivos de tratamiento recomendados por la ADA. Los LRPA sirven como laboratorios auxiliares para el LRPC, para asegurarse de que la función del LRPC no se interrumpa en caso de que este laboratorio ya no pueda satisfacer las necesidades del programa. Los LRPA y los LRS calibran sus ensayos de forma que los resultados de sus muestras de sangre recientes coincidan con los del LRPC. El LRPC administra un programa de control mensual de todos los laboratorios de la red del NGSP usando bancos de sangre entera congelada. Los LRS trabajan directamente con los fabricantes para ayudarles a calibrar sus métodos y facilitarles datos para la certificación de la trazabilidad al DCCT. Los LRS usan métodos comerciales muy precisos con diferentes principios metodológicos (como HPLC de intercambio de iones, HPLC de afinidad por el boronato, inmunoensayo y electroforesis capilar), pero utilizan un esquema de calibración que es diferente del proporcionado por el fabricante. Los criterios de control y certificación específicos de la red se describen en el sitio web del NGSP.5-8

Los tres procesos principales del NGSP también se muestran en la Figura 5-2. Los laboratorios de la red del NGSP pueden ayudar a los fabricantes a calibrar sus métodos. Una vez calibrados, el fabricante puede certificar los métodos. El proceso de certificación consta de un intercambio de 40 muestras de sangre entera recientes o congeladas, que representen un rango especificado de valores de HbA1c, entre un fabricante y un LRS del NGSP. El fabricante recibirá un certificado de trazabilidad si 37 de los 40 resultados individuales se encuentran dentro del 6 % de las medias duplicadas del LRS. Cada certificado tiene una vigencia de un año; por tanto, para mantener la certificación, el proceso de certificación debe repetirse anualmente. En la Tabla 5-1 se muestra un resumen de los criterios de control y certificación del NGSP.

TIPO DE CERTIFICACIÓN

N.º DE MUESTRAS COMPARADAS

CRITERIOS DE CERTIFICACIÓN

CONTROL (SÍ/NO)

PROTOCOLO DE CONTROL

Fabricante 40 37-40 resultados dentro del ±6 % No –

Laboratorio de nivel I 40 38-40 resultados dentro del ±6 % Sí 10 muestras

trimestralmente

Laboratorio de nivel II 40 37-40 resultados dentro del ±6 % No –

Tabla 5-1: Criterios del programa de control y certificación del NGSP

Los criterios para la certificación y el control se han vuelto más estrictos con los años desde que se inició el NGSP y se limitaron al ±6 % en 2014. Los laboratorios individuales se pueden certificar si lo desean. Estos laboratorios suelen participar en ensayos clínicos o realizar pruebas de gran volumen. El proceso de certificación de laboratorios es el mismo que para los fabricantes, pero con dos niveles de certificación. Los criterios de certificación de nivel II son los mismos que los de los fabricantes. La certificación de nivel I es más rigurosa: 38 de los 40 resultados individuales deben ajustarse al 6 % de la media del LRS. Los laboratorios de nivel I también se controlan de forma trimestral con los mismos procesos y criterios utilizados para el control mensual de los laboratorios de la red del NGSP.

El tercer componente del proceso del NGSP es el control de los datos de aptitud de HbA1c según el CAP (College of American Pathologists). Este proceso es fundamental para controlar el éxito del NGSP al garantizar que los laboratorios clínicos normales (no solo los grandes laboratorios certificados) generan resultados que son trazables a datos de resultados clínicos y recomendaciones. El estudio de GH-2 del CAP se realiza dos veces al año, con la participación de unos 3000 laboratorios en 2013. A principios de 1998, se utilizaron muestras de sangre entera y se asignaron los valores objetivo en función de la media de los LRS del NGSP. La clasificación pasó a depender de la precisión en 2007 y, desde entonces, los criterios de aceptación han ido acotándose hasta el límite actual del ±6 % del valor objetivo del NGSP en 2013. Se ha llegado así a un punto de inflexión para que laboratorios y fabricantes puedan mejorar la calidad de las pruebas de HbA1c a medida que avanzamos hacia resultados de pruebas más precisos.



LA RED DE LA IFCC FAVORECE LA UNIFORMIDAD GLOBAL En 1995, se formó el grupo de trabajo para la estandarización de la HbA1c designado por la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), con miembros del comité de dirección del NGSP y otros actores participantes en otros esquemas de estandarización nacionales (Suecia y Japón). El grupo se formó para desarrollar materiales y un método de referencia de alto orden que cumplieran los requisitos de la directiva europea sobre diagnóstico in vitro para demostrar la trazabilidad a métodos de referencia de alto orden.5-9 El método de la IFCC sería demasiado específico para la HbA1c y, por lo tanto, ofrecería una estimación precisa de los "valores verdaderos" con trazabilidad documentada y continuada a materiales de referencia puros. En la fecha de este informe, la IFCC había establecido una red con 19 laboratorios/métodos.

La distribución de los laboratorios candidatos y aprobados de la red de la IFCC se muestra en la Figura 5-3, junto con la distribución de laboratorios del NGSP. Cada laboratorio de la red de la IFCC usa uno o ambos métodos aprobados de la IFCC: espectrometría de masas-HPLC y electroforesis capilar-HPLC,5-10,5-11 con resultados básicamente idénticos entre ellos, ya que utilizan los mismos materiales de referencia principal para la calibración. Aunque tanto los métodos de la IFCC como los del LRPC del NGSP aparecen como métodos de referencia en la base de datos del Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine,5-12 el método de la IFCC es el método de referencia "de orden superior". La IFCC también ofrece a los fabricantes materiales con matrices apropiadas (sangre entera congelada) con valores asignados por la red de la IFCC para establecer y comprobar la trazabilidad.5-13

El método de referencia de la IFCC para HbA1c contó con la aprobación de los miembros nacionales de la IFCC en 2001. Sin embargo, había un obstáculo importante en la implementación del programa de la IFCC debido al sesgo entre los resultados del NGSP y de la IFCC; aunque los resultados de los dos sistemas estaban muy correlacionados, los de la IFCC arrojaban valores para la HbA1c entre un 1,5 % y un 2,0 % inferiores a los resultados del NGSP en el rango de medición. A pesar de que el proceso y la red de la IFCC lograban la trazabilidad a un "valor verdadero", y el método de la IFCC se convertiría en la norma para la estandarización internacional, las principales organizaciones clínicas y el NGSP expresaron sus recelos al considerar que el cambio de unidades para los valores obtenidos en la práctica rutinaria podría causar confusión. Un conjunto de resultados se podría confundir con el otro, y la consiguiente interpretación errónea podría afectar negativamente a la atención del paciente. Además, no se obtuvieron pruebas de que cambiar los resultados obtenidos con el sistema de unidades de la NGSP a los obtenidos según las unidades de la IFCC mejorara la calidad de la atención al paciente. Estas dudas abrieron paso a años de debate sobre qué unidades deberían registrarse en la práctica clínica.

En 2007, la IFCC, la ADA, la EASD y la Federación Internacional de la Diabetes publicaron una declaración consensuada sobre la estandarización internacional de la HbA1c.5-14 En ella se reconocía que el sistema de referencia de la IFCC sería la norma para la estandarización internacional, pero también se recomendaba que la HbA1c se registrara en ambas unidades, las de la IFCC y las del NGSP. Para evitar cualquier confusión, los resultados de la IFCC se expresan en mmol/mol. Los valores de la IFCC en mmol/mol serían casi aproximadamente 10 veces superiores a los resultados del NGSP, que se seguirían reflejando como porcentajes. También se acordó que los valores se registrarían como glucosa media estimada (eAG, por sus siglas en inglés), según la recomendación anterior de varias organizaciones clínicas, si el resultado de un estudio próximo sobre la relación entre el promedio de glucemia y la HbA1c confirmaba que esto era factible.

Si bien la posterior publicación de resultados de este estudio estableció una relación lineal entre la glucosa media y la HbA1c, y declaraba que los resultados podían recogerse como eAG,5-15 muchos expertos creían que había demasiada variabilidad en la relación de HbA1c/glucosa y que el valor de eAG no debía indicarse.5-16 Tras las reuniones para lograr un consenso en 2009 y 2011, se acordaron nuevas recomendaciones que desaconsejaban el registro del resultado de eAG. Sin embargo, en estas nuevas recomendaciones se insistía en que las revistas científicas exigían el envío de artículos con los resultados de la HbA1c tanto en unidades del SI (IFCC, mmol/mol) como en unidades del NGSP/DCCT (%), y que deberían prepararse tablas de conversión que estuvieran fácilmente accesibles para la comunidad de la diabetes.5-17–5-19



En la Figura 5-4 se muestra una vista esquemática de los procesos de la IFCC. La IFCC proporciona a los fabricantes materiales de referencia secundarios (paneles de sangre entera agrupados) con valores de HbA1c asignados por la IFCC. Además, ofrecen un programa de control a los fabricantes que consiste en el envío de 24 muestras de sangre entera al año, en el que los participantes envían un resultado cada dos semanas. La IFCC también facilita asignaciones de valores a las muestras del fabricante, así como a los programas de evaluación externa de la calidad (EQA). Esta evaluación permite a los laboratorios clínicos comparar sus resultados con los valores asignados por la IFCC para asegurarse de que están presentando resultados conformes a las pautas clínicas.

Pacientes

Médicos

Laboratorio clínico

Red de laboratorios de la IFCC Asignación de valores

Evaluación de la competenciaCalibradores

Materiales de referencia secundaria de la IFCC

Fabricante Organizador EQA/PT

Guías clínicas

Figura 5-4: Vista esquemática de la cadena de calidad de los procesos de la IFCC .

UNIDADES DE INFORMEA pesar de las recomendaciones de las declaraciones consensuadas, cada país decide cómo indicar los resultados de la HbA1c. En este punto, algunos países han decidido expresar los resultados de HbA1c en la unidad del NGSP, es decir, en porcentaje, mientras que otros han decidido hacerlo en la unidad de la IFCC, es decir, en mmol/mol, si bien también hay países que recogen ambas unidades y algunos que aún no se han decidido. Solo EE. UU. ha recomendado incluir el valor de eAG junto con el de HbA1c, y tiene previsto seguir recogiendo los resultados de la HbA1c con el porcentaje del NGSP.

Aunque todavía hay una falta de consenso internacional para indicar los resultados de la HbA1c, ya hay una forma clara de relacionar los diferentes resultados. Con el uso de una ecuación maestra obtenida tras numerosos años de comparaciones entre las redes del NGSP y la IFCC (NGSP=[0,09148 · IFCC]+2,152), las unidades del NGSP y de la IFCC se pueden convertir fácilmente. Varios sitios web, incluido el del NGSP, disponen ahora de herramientas que facilitan la conversión entre unidades. Un valor de HbA1c de 48 mmol/mol en unidades de la IFCC se traduce en un 6,5 % de HbA1c en las unidades del NGSP. La ecuación maestra se supervisa continuamente con comparaciones de muestras en proceso para garantizar la estabilidad de la relación entre los "valores verdaderos" (IFCC) y los estudios clínicos/objetivos del tratamiento (NGSP/DCCT). Se debe prestar atención al comparar los valores entre unidades, especialmente en lo que respecta a la imprecisión. Los valores de porcentaje del coeficiente de variación (% CV) no se convierten directamente, por ejemplo, un 2 % de CV en unidades del NGSP no equivale a un 2 % de CV en unidades de la IFCC.



ESTADO ACTUAL DE LA MEDICIÓN DE LA HbA1cEl número de métodos y laboratorios certificados ha aumentado a un ritmo constante desde el inicio del NGSP en 1996 (Figura 5-5). Entre septiembre de 2012 y agosto de 2013 se certificaron 170 métodos y 140 laboratorios aproximadamente. Este aumento continuo en la certificación documenta la capacidad de los fabricantes para mejorar continuamente sus métodos con unos requisitos de certificación cada vez más estrictos. El mayor número de certificaciones de fabricantes y laboratorios refleja también la demanda continuada de métodos y laboratorios que puedan satisfacer las necesidades de los equipos médicos, las investigaciones clínicas y los ensayos clínicos de la diabetes. Los objetivos de precisión y sesgo para los ensayos de HbA1c deben ser estrictos para satisfacer las expectativas clínicas y de diagnóstico. En el sitio web del NGSP hay disponible una lista de los métodos y laboratorios certificados por el NGSP (actualización mensual).5-20

140130120110

1009080706050403020100

Núm

ero C

ertifi

cado

1996-97

1997-98

1998-99

1999-00

2000-01

2001-02

2002-03

2003-04

2004-05

2005-06

2006-07

2007-08

2008-09

2009-10

2010-11

2011-12

2012-13

Métodos Laboratorios (EE. UU.)

Laboratorios (fuera de EE. UU.)

Figura 5-5: Aumento del número de métodos y laboratorios (dentro y fuera de los Estados Unidos) certificados cada año desde diciembre de 1996 (primera certificación del NGSP) hasta noviembre de 2012 .

El NGSP utiliza datos del programa de pruebas de aptitud de HbA1c del CAP para evaluar el éxito de la estandarización y la mejora de la medición de la HbA1c. En la Figura 5-6 se muestran datos del CAP correspondientes a los estudios sobre HbA1c de 1993, 1999, 2004 y 2013. En 2004, prácticamente todos los resultados de EE. UU. se indicaban en los informes como porcentajes de HbA1c. Está claro que a pesar de todos los obstáculos para mejorar la medición de la HbA1c, los avances han sido considerables desde 1993, cuando finalizó el DCCT. Por ejemplo, el CAP adoptó la clasificación basada en la precisión para el estudio GH2 de 2007. Los límites de aceptación original del ±15 % se han ido reduciendo hasta establecerse en el ±6 % de 2013. Los resultados del CAP de 2013 demostraron que las medias de la mayoría de los métodos estaban próximas al objetivo del NGSP, pero que algunos aún tenían un sesgo importante. La variabilidad intranalítica era muy pequeña en la mayoría de los métodos, pero alta en otros.

Debe tenerse en cuenta que la certificación del NGSP la realiza el fabricante, por lo general usando un solo lote de reactivos y calibradores, mientras que en el estudio del CAP participan laboratorios individuales que podrían estar utilizando distintos lotes de calibradores y reactivos. Esto podría explicar por qué algunos métodos demostraron ser ineficaces, incluso cuando contaban con la certificación del NGSP en el momento del estudio. Los índices totales de aprobación de todos los laboratorios en el primer estudio del CAP de 2013 fueron de entre un 93,4 % y un 95,3 % para cada una de las tres muestras, lo que señalaba que la mayoría de laboratorios usaban los métodos óptimos.



CADENA DE CALIDAD8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

5,5

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

Grupos del Método

Objetivo de DCCT/NGSP

% de

HbA

1c1993 1999 2004 2014 HbA1c

HbA1

GHB total

Figura 5-6: Comparación de cada método con los valores objetivo del NGSP/DCCT (líneas de puntos) en 1993, 1999, 2004 y 2014, según los datos del estudio GH2 del CAP . Los símbolos representan la media de cada grupo de métodos; las barras de error son ±2 SD .

Las pautas recientes para los análisis de laboratorio para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes recomiendan que el CV intralaboratorio debe ser idealmente inferior al 2 % y el CV entre laboratorios inferior al 3,5 %.5-21 Resulta positivo comprobar cómo la mayoría de participantes (pero no todos) en el estudio del CAP están utilizando métodos que logran CV intralaboratorio <2 %, y que la mayoría de los laboratorios están utilizando métodos que arrojan un CV entre laboratorios e intramétodos <3,5 %.

En la Figura 5-7 se muestran los CV totales (resultados de todos los métodos combinados) de cada muestra individual del CAP desde 2000 hasta 2013, divididos en tres categorías en función del nivel de HbA1c (4-6 %, 6-8 %, 8-10 %). Estos datos constatan que los CV de todos los métodos han ido disminuyendo desde 2000 y que algunos CV de los últimos estudios son <3,5 %. El objetivo de un CV del 3,5 %, para los resultados de todos los métodos en todos los niveles de HbA1c, está próximo a alcanzarse.



2000

A20

00B

2001

A20

01B

2002

A20

02B

2003

A20

03B

2004

A20

04B

2005

B20

06A

2007

A20

08A

2008

B20

09A

2010

A20

10B

2011A

2012

A20

12B

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Encuesta

y = -0,1394x + 6,6571

R2 = 0,7365

A: HbA1c 4–6 %

2002

A20

03B

2005

A20

05A

2006

B20

07A

2007

B20

08B

2009

A20

10A

2010

B20

11A20

11B20

11B20

12A

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Encuesta

y = -0,099x + 5,065

R2 = 0,7333

B: HbA1c 6–8 %

2000

A20

00B

2001

A20

01B

2002

B20

03A

2003

B20

04A

2004

B20

05B

2006

A20

07B

2008

A20

09A

2010

A20

10B

2011A

2011B

2012

A20

12B

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Encuesta

y = -0,0936x + 5,53

R2 = 0,6333

C: HbA1c 8–10 %

Figura 5-7: | CV de todos los resultados de HbA1c en los estudios GH2 del CAP de entre 2000 y 2013, para muestras con valores de HbA1c asignados de A: 4–6 %, B: 6–8 %, y (C) 8–10 % . La línea negrita continua representa la línea de tendencia .



DISCUSIÓNLas redes del NGSP y la IFCC atienden a propósitos diferentes pero complementarios. El NGSP aplica los límites aceptables definidos para el rendimiento de los métodos basados en requisitos clínicos y la IFCC facilita la trazabilidad a una base de precisión. Las comparaciones continuas entre las redes garantizan la coherencia de los resultados a lo largo del tiempo. Todavía quedan preguntas por responder sobre cómo cambiar de una escala de medición a otra afectará a la estandarización global de la HbA1c y a la atención al paciente.

Existen algunas pruebas que demuestran que un cambio en la escala de los resultados de la HbA1c puede afectar al control glucémico del paciente. Este efecto psicológico se observó en Suecia cuando se realizó el cambio de la calibración Mono-S sueca a unidades comparables con las del DCCT. Tras realizar los ajustes a la calibración más alta del ensayo DCCT, los resultados de HbA1c del paciente disminuyeron de forma significativa, lo que apuntaba a una mejora del control glucémico.5-22 A la inversa, cuando el laboratorio volvió a la calibración Mono-S, el control glucémico del paciente empeoró. Aunque el cambio de la IFCC de valores porcentuales a mmol/mol incrementará los resultados de HbA1c del paciente, es difícil predecir cómo afectará a su atención un aumento tan grande (casi diez veces al convertir unidades del NGSP a las de la IFCC). Hasta la fecha, solo un estudio del Reino Unido ha demostrado que un cambio a HbA1c del SI no generó ningún empeoramiento acusado a corto plazo en la glucemia de los pacientes con un control glucémico inicialmente deficiente.5-23 Todo dependerá de cómo se implementen los cambios en los distintos países; la educación de los profesionales de la salud y los pacientes será esencial para evitar un impacto negativo en la atención al paciente.

Los fabricantes han respondido a la necesidad de mejorar los métodos. Más del 93 % de los laboratorios que participan en el estudio GH2 del CAP, que utilizaban distintos métodos, proporcionaron resultados ajustados al 6 % de los valores asignados por el NGSP, y los CV de todos los resultados del estudio se acercaban al 3,5 % o incluso menos. Esta mejora es fundamental para el diagnóstico preciso de la diabetes, así como para ofrecer una atención óptima a los pacientes diabéticos.



1. El DCCT y el UKPDS fueron importantes estudios que:

A Determinaron el impacto clínico de un control glucémico deficiente en la función hepática

B Establecieron métodos de estandarización de la HbA1c

C Mostraron una relación directa entre el control glucémico (medido mediante la HbA1c) y el riesgo de complicaciones

D Demostraron que la HbA1c era mejor que la glucosa para el control de la diabetes

2. Las mejoras en la medición y estandarización de la HbA1c se reflejan en los resultados de los estudios del CAP. La clasificación de aptitud actual de los estudios del CAP:

A Se compara entre grupos homólogos

B Se compara entre grupos homólogos con un límite del ±6 %

C Se basa en la precisión con la asignación de valores del NGSP y un límite del ±6 %

D Se basa en la precisión con valores de milimoles por mol asignados por la IFCC

E Se basa en límites del ±10 %

3. Las últimas pautas para los análisis de laboratorio de la HbA1c para el control y diagnóstico de la diabetes recomiendan que los CV intralaboratorio y entre laboratorios sean:

A Inferiores al 2 % para ambos casos

B Inferiores al 2 % y al 3,5 %, respectivamente

C Inferiores a la variabilidad biológica de la HbA1c

D Inferiores al 3,5% para ambos casos

4. La finalidad del NGSP es:

A Elaborar un plan para la estandarización internacional y convertir las mediciones a unidades de milimoles por mol

B Elaborar e implementar un plan que permita a los laboratorios de análisis clínicos relacionar sus resultados de HbA1c con los resultados de estudios clínicos

C Estandarizar la HbA1c con un "valor verdadero"

D Mostrar la trazabilidad a un método de orden superior

5. La certificación del NGSP incluye:

A Comparación con la red de métodos de referencia de la IFCC

B Comparación de los resultados de 40 muestras individuales con un laboratorio de referencia secundaria del NGSP

C Certificación de la trazabilidad a un valor porcentual verdadero

D Estudios sobre la interferencia de las variantes de Hb comunes

6. Los resultados de la HbA1c se indican en todo el mundo:

A Solo como porcentaje

B Solo en milimoles por mol

C En porcentaje y en milimoles por mol

D En milimoles por litro

7. Un método puede ser trazable a los valores de la IFCC y puede estar certificado por el NGSP:

A Verdadero

B Falso


5 8 V O LV E R A L Í N D I C EG U Í A D E F O R M A C I Ó N : P R Á C T I C A C L Í N I C A Y R E C O M E N D A C I O N E S D E U S O D E L A P R U E B A D E H b A 1 c


• Describir la molécula de la HbA1c y qué factores afectan a su fisiología

• Indicar los intervalos de referencia recomendados para la HbA1c

• Identificar los usos de la HbA1c para el diagnóstico y las limitaciones de este marcador

• Describir el uso de la HbA1c para fines de diagnóstico

CAPÍTULO 6PRÁCTICA CLÍNICA Y RECOMENDACIONES DE USO DE LA PRUEBA HbA1c

5 9G U Í A D E F O R M A C I Ó N : P R Á C T I C A C L Í N I C A Y R E C O M E N D A C I O N E S D E U S O D E L A P R U E B A D E H b A 1 c


MEDICIÓN DE LA HEMOGLOBINA A1c (HbA1c) EN SANGRELa medición de la hemoglobina A1c (HbA1c) en sangre es el método más utilizado para el control glucémico a largo plazo y es un componente esencial para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. Recientemente, se ha reconocido su importancia en el diagnóstico de la diabetes de tipo 2. La HbA1c se forma cuando la glucosa se une tras la aplicación del método y por vía no enzimática al aminoácido de la valina N-terminal de la cadena β de la molécula de hemoglobina (Hb). La cantidad de HbA1c que se forme dependerá de los niveles de glucosa del ambiente y del tiempo que la Hb esté expuesta a la glucosa. Los eritrocitos permanecen en la sangre durante aproximadamente 120 días.6-1 Sin embargo, no existe ninguna relación matemática simple entre la glucemia media y la HbA1c, y quizás se interprete mejor como un índice "ponderado en el tiempo" de la glucemia media. Los modelos matemáticos y los datos clínicos demuestran que la glucemia media en los 30 días inmediatamente anteriores a la extracción de la muestra contribuye aproximadamente un 50 % al resultado final, mientras que entre los 90-120 días anteriores solo contribuye alrededor del 10 %6-2–6-5, tal y como se refleja en la Figura 6-1.

INFLUENCIA ACUMULADA POR MES CON SANGRE EXTRAÍDA EN MAYO (CON UNA DURACIÓN ERITROCITARIA DE CUATRO MESES)

0

10

20

30

40

50

60

6

15

27

52

Febrero Marzo Abril Mayo

Influencia acumulada de niveles de glucosa plasmática y RBC

Figura 6-1: Efecto del tiempo en el valor de la HbA1c de eritrocitos de producción mensual .

Además, los modelos matemáticos y datos clínicos demuestran que un cambio importante en la glucemia media se constata con un cambio bastante rápido (es decir, de 1 a 2 semanas en lugar de 3 a 4 meses) en el nivel de HbA1c. Independientemente del nivel inicial de HbA1c, el tiempo necesario para alcanzar un punto medio entre el nivel inicial y el nuevo nivel estable es relativamente constante de 30 a 35 días. Por lo tanto, es difícil definir con precisión el periodo en el que la HbA1c refleja mejor la glucemia media. Se debe equilibrar la frecuencia de las pruebas para poder evaluar con la máxima exactitud la glucemia de un paciente. No existen datos definitivos que respalden una planificación concreta de las pruebas.



HEMOGLOBINA A1c PARA CONTROLAlgunas organizaciones han redactado recomendaciones para los valores de HbA1c objetivo en los pacientes. Muchas de las recomendaciones actuales se basan en los resultados del DCCT6-6 y el UKPDS.6-7 Estos estudios documentaron el valor de la HbA1c para predecir el riesgo de presentar complicaciones microvasculares (Tabla 6-1). Más recientemente, varias organizaciones, como la ADA6-8 y la OMS6-9, han refrendado el uso de la HbA1c para diagnosticar la diabetes. A pesar de la adopción prácticamente generalizada de la HbA1c, hay suspicacias por las deficiencias en la medición, en particular por la imprecisión de la medición y por su uso no indicado en un amplio subgrupo de individuos. Estos temas se tratan a continuación.

PAUTAS DE INTERVENCIÓN IFCC (mmol/mol) NGSP

Intervalo de referencia normal 20-42 4,0-6,0 %

Tratamiento objetivo 53 7,0%

Límite para cambio de tratamiento (antigua recomendación de la ADA) 64 8,0%

Tabla 6-1: Pautas de tratamiento de la HbA1c .

¿QUÉ PRECISIÓN SE DEBE ALCANZAR CON LA HbA1c?En algunos estudios sobre variación biológica se indicó que la variación intrasujeto y entre sujetos entre personas no diabéticas era del 1,7 % y del 4,0 %, respectivamente, expresada en unidades del NGSP.6-10 Otro estudio arrojó una variación intrasujeto de la HbA1c del 1,2 % en los no diabéticos, con una cifra del 1,75 % en pacientes con diabetes de tipo 1. Curiosamente, las cifras de glucemia en ayunas fueron del 5 % y del 30 %.6-11 Esto ilustra uno de los factores más interesantes del uso de la medición de la HbA1c en la detección y el tratamiento de la diabetes: menos variabilidad intrasujeto y entre sujetos del analito. Una evaluación más reciente de la variación biológica de la HbA1c en sujetos sanos a partir de un ensayo calibrado por la IFCC arrojó una variación intrasujeto y entre sujetos del 2,5 % y el 7,1 %, respectivamente. Estos autores utilizaron estos datos para calcular los objetivos analíticos deseables para la imprecisión, el sesgo y el error total como 1,3 %, 1,9 % y 3,9 %, respectivamente (unidades de la IFCC ).6-12

Las pautas de la ADA/EASD6-13 y del National Institute for Clinical Excellence (NICE)6-14 recomiendan que los regímenes de tratamiento se evalúen en función de un cambio medido en la HbA1c del 0,5 % en unidades del NGSP (por ejemplo, a partir del 8–7,5 %) o más. En 2010, el 80 % de los laboratorios utilizaban un método de HbA1c que podía distinguir con precisión un cambio <0,5 % de la HbA1c.6-15 Los métodos para medir la HbA1c continúan mejorando y es probable que la variabilidad se reduzca incluso más.

61G U Í A D E F O R M A C I Ó N : P R Á C T I C A C L Í N I C A Y R E C O M E N D A C I O N E S D E U S O D E L A P R U E B A D E H b A 1 c


HEMOGLOBINA A1c EN EL EMBARAZOEl debate sobre la utilidad de la HbA1c en el embarazo es intenso. No cabe duda de que es un tema de gran importancia en la atención prenatal de las mujeres diabéticas, pero no está tan claro que su medición esté indicada durante el embarazo en general. En el Reino Unido, las pautas NICE sobre la diabetes en el embarazo (National Collaborating Centre) recomiendan no usar la HbA1c de manera habitual para el control glucémico en el segundo y el tercer trimestre del embarazo.6-16 Las pautas internacionales de la FID sobre embarazo y diabetes recomiendan no utilizar la medición de la HbA1c para el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional (DMG).6-17

Una revisión sistemática de la HbA1c prenatal, de los resultados de la diabetes materna y de los resultados de sus hijos6-18 arrojó que la HbA1c en el diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional (DMG) estaba asociada a una glucosa anómala tras el parto. Las mujeres con diabetes de tipo 2 tras el parto o intolerancia a la glucosa tenían un valor medio de HbA1c en el momento del diagnóstico de la DMG superior al de las mujeres con valores de glucosa normales tras el parto (P ≤ 0,002), y el aumento del 1 % en la HbA1c en el momento del diagnóstico de la DMG se asoció a un cociente de probabilidad 2,36 veces superior de glucosa anómala tras el parto seis semanas después del alumbramiento (intervalo de confianza del 95 % de 1,19, 4,68). La asociación de la HbA1c y el peso al nacer variaba de forma considerable entre los estudios, con coeficientes de correlación que oscilaban entre el 0,11 y el 0,51. Otros estudios publicados recientemente han encontrado incompatibilidades entre los niveles de HbA1c y los resultados de los lactantes, pero cierta correlación con los resultados maternos.6-19–6-21

HEMOGLOBINA A1c PARA EL DIAGNÓSTICOPuesto que nuestros conocimientos sobre la diabetes han ido aumentando durante los últimos 50 años, los criterios para el diagnóstico de diabetes han cambiado. El diagnóstico de diabetes se ha considerado tradicionalmente como el umbral glucémico para la evolución a enfermedad microvascular, principalmente la retinopatía. En la década de los sesenta, la prueba de tolerancia a la glucosa oral se estableció como el método de detección de diabetes de tipo 2, pero no se seguían pautas uniformes respecto a la realización de la prueba, la cantidad de glucosa que debía ingerirse ni los valores de corte para el diagnóstico de glucemia. La OMS estandarizó estos criterios en 19806-22

y han evolucionado desde entonces, con el valor de glucosa plasmática en ayunas (GPA) identificado como el más importante para el diagnóstico en Estados Unidos.6-23 Dos informes recomendaban incorporar la HbA1c en los criterios de diagnóstico actuales.6-8, 6-24



RESUMEN• El informe del International Expert Committee de 2009 sobre el papel de la prueba de HbA1c en el diagnóstico

de la diabetes recomendaba el uso de HbA1c para el diagnóstico.

• El International Committee concluyó que el valor de corte para el diagnóstico de diabetes debía ser de una HbA1c ≥6,5 % (48 mmol/mol). Los sujetos con un nivel de HbA1c del 6,0-6,4 % deben considerarse con alto riesgo de progresión a diabetes, pero "este rango no se debe considerar un umbral absoluto para iniciar las medidas preventivas".

• En 2010, la ADA adoptó un valor de HbA1c ≥6,5 % para el diagnóstico de diabetes y el rango del 5,7-6,4 % para identificar una categoría con mayor riesgo de desarrollar diabetes en el futuro (Tabla 6-2).

SITUACIÓN IFCC HbA1c NGSP/DCCT HbA1c

Diabetes ≥48 mmol/mol ≥6,5 %

Riesgo de diabetes 39–46 mmol/mol 5,7-6,4 %

Riesgo bajo/normal <39 mmol/mol <5,7 %

Tabla 6-2: Valores de corte para el diagnóstico con HbA1c .

El informe de la ADA resume las pautas para garantizar la estandarización nacional del diagnóstico de diabetes. No sustituye a la evaluación clínica individual de cada paciente. En particular, debe tenerse en cuenta que el diagnóstico de diabetes de tipo 1 no debe basarse en la HbA1c; este indicador probablemente sea ineficaz, ya que los pacientes pueden tener un rápido incremento de la glucosa con una HbA1c no inicialmente alta. La prioridad con estos pacientes es evitar la cetoacidosis diabética mediante el diagnóstico y tratamiento con insulina inmediatos.

Más recientemente, la Organización Mundial de la Salud6-9 ha declarado que:

La HbA1c se puede utilizar como prueba diagnóstica de la diabetes siempre que se apliquen estrictas pruebas de control de calidad y que los análisis estén estandarizados con criterios acordes a los valores de referencia internacionales, y siempre que no exista ninguna condición que impida su medición precisa.

El valor de corte recomendado para el diagnóstico de diabetes es una HbA1c de 48 mmol/mol (6,5 %). Un valor inferior a 48 mmol/mol no excluye el diagnóstico de diabetes obtenido mediante pruebas de glucosa.

Está claramente constatado que el riesgo cardiovascular en la población aumenta con el incremento de la HbA1c. La OMS y otras organizaciones utilizan la aparición de retinopatía diabética como el momento en el que se diagnostica la diabetes. Durante años, el debate sobre cuál es el mejor método para diagnosticar la diabetes ha sido intenso: la medición de la glucosa plasmática ha sido el principal determinante, ya sea en ayunas o tras una prueba de tolerancia a la glucosa. Sin embargo, con la mejora de la estandarización de la HbA1c y un óptimo control de calidad, este analito se ha recomendado ahora para el diagnóstico de la diabetes de tipo 2.



Una diferencia importante entre la recomendación de la OMS y la de la ADA es que la OMS propone un único punto de corte, 48 mmol/mol (6,5 %), por encima del cual establecen que el paciente tiene diabetes. No ofrecen pautas para los valores inferiores a este punto de corte, aparte de concluir que los pacientes con una HbA1c inferior a 48 mmol/mol (6,5 %) pueden igualmente cumplir los criterios de glucosa de la OMS para el diagnóstico de diabetes. En algunos países se ha adoptado este único punto de corte y se ha creado un algoritmo de diagnóstico simple que no incluye la glucosa plasmática (Figura 6-2), mientras que en otros países, como Japón, se utiliza un algoritmo complejo que incluye la HbA1c y la glucosa plasmática (Figura 6-3).

NO FÍSICAMENTE O MENTALMENTE ENFERMOS; DIABETES DE TIPO 1 POCO PROBABLE; RÁPIDO AUMENTO DE GLUCOSA POCO PROBABLE:

Pueden mostrar síntomas de diabetes durante dos meses, pero incluso sin síntomas, están en riesgo de presentar diabetes

HbA1c ≥ 48 mmol

Repetición de la prueba de sonda de diabetes

HbA1c ≥ 48 mmol

DIABETES*

Estilo de vida que impone un alto riesgo de diabetes; medir y controlar

por lo menos una vez al año

No diabetes, pero el estilo de vida impone un alto riesgo de diabetes;

controlar clínicamente como se indica

HbA1c 42–47 mmol/mol HbA1c < 42 mmol/mol

HbA1c venosa de laboratorio

*Unos valores de HbA1c >120 mmol/mol probablemente señalan una hiperglucemia marcada que puede necesitar una evaluación urgente .

Figura 6-2: Situaciones no urgentes en adultos de más de 18 años .6-7, 6-23



DIAGNÓSTICO DE DIABETES EN JAPÓN

GPAsolo

GPA+HbA1c

HbA1csolo

Sistemas típicos o retinopatía

diabética

Repetir examen en 1 mo, GPA

crítica

Diagnóstico de diabetes


Sospecha de diabetes

GPA+HbA1c

GPAsolo

HbA1csolo

Ninguno


Sospecha de diabetes

GPA+HbA1c

GPAsolo

HbA1csolo

Ningunosí

no Repetir examen,

preferible en 1 mo

Repetir prueba de GPA y HbA1c

dentro de 3-6 meses

Diabetes como:• Glucosa plasmática en ayunas (GPA) ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl)• HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %)• PTGO a las 2 horas ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl)• Glucosa plasmática ocasional ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Figura 6-3: Diagnóstico con HbA1c y glucosa plasmática en Japón .6-25

CONSIDERACIONES DEL USO DE LA HbA1c PARA EL DIAGNÓSTICOCuando se utilice la HbA1c para el diagnóstico, es importante tener en cuenta que los sujetos diagnosticados pueden ser distintos de los diagnosticados mediante la medición de la glucosa plasmática (en ayunas o tras la prueba de tolerancia a la glucosa). No obstante, está claro que no hay una única medición de la hiperglucemia que se pueda considerar el estándar por excelencia por su relación con un mayor riesgo de complicaciones microvasculares o incluso macrovasculares.6-3 Algunos estudios sugieren que usar un valor de HbA1c ≥6,5 % mantendría una prevalencia similar de la diabetes a la obtenida con los criterios de diagnóstico actuales, pero que solo la mitad de los casos aproximadamente se diagnosticaría con ambos criterios. Por el contrario, estudios realizados en Reino Unido sugieren que usar un valor de HbA1c ≥6,5 % podría aumentar o reducir la prevalencia de la diabetes en comparación con el uso de una prueba de tolerancia a la glucosa oral, sugiriendo, por lo tanto, que puede existir variación regional en esta relación.6-25,6-26 Además, ha quedado claramente demostrado que la relación entre la medición en ayunas o a las dos horas de haber ingerido glucosa en la prueba de tolerancia y la HbA1c en el rango de referencia de ausencia de diabetes no es tan estricta como cuando se incluyen pacientes diabéticos (R cuadrado = 0,26 con la prueba de GPA y 0,14 con la prueba realizada a las dos horas).6-27

En consecuencia, hasta la mitad de los sujetos actualmente diagnosticados utilizando el valor de la glucosa no se habrían diagnosticado con la HbA1c, y la mitad de los identificados con la HbA1c no se habría diagnosticado actualmente usando el valor de glucosa.6-27

Superponer el efecto de la etnia y el envejecimiento tiene una marcada influencia en estas proporciones. Los datos del estudio Whitehall II del Reino Unido revelaron que mientras el 91 % de los sujetos blancos con un valor de HbA1c ≥6,5 % presentaba diabetes según la prueba de tolerancia a la glucosa, los valores más altos que normalmente se observaban en sujetos asiáticos y de raza negra indicaban que solo el 61 % y el 50 %, respectivamente, también presentaban diabetes diagnosticada con glucosa.6-25 El aumento de la HbA1c que suele producirse con la edad es probablemente responsable de solo el 15 % de los pacientes de edad avanzada con un valor de HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6,5 %) en el estudio Rancho Bernardo, en el que la diabetes se detectaba con la glucosa y un tercio de los sujetos era totalmente normoglucémico con un valor superior a este valor de HbA1c.6-28



CUÁNDO NO SE PUEDE USAR LA HbA1c PARA EL DIAGNÓSTICOEn función de las recomendaciones de la ADA y la OMS, la HbA1c no se debe utilizar para el diagnóstico de la diabetes en las siguientes situaciones. La HbA1c se debe medir en estos pacientes como parte de la evaluación clínica, pero un valor <48 mmol/mol (6,5 % de HbA1c) no excluye la diabetes.

• Todos los niños y jóvenes

• Embarazo actual o reciente (<2 meses)

• Sospecha de diabetes de tipo 1 a cualquier edad

• Duración breve de los síntomas de la diabetes

• Pacientes con alto riesgo de diabetes que están gravemente enfermos (un valor de HbA1c ≥48 mmol/mol confirma diabetes ya existente, pero un valor <48 mmol/mol no la excluye, y en estos pacientes debe repetirse la prueba cuando el episodio grave se haya solucionado)

• Pacientes medicados con fármacos que pueden causar un rápido aumento de la glucosa, por ejemplo, corticoesteroides o antipsicóticos (si el tratamiento se inició recientemente). La HbA1c se puede utilizar en pacientes que toman estos fármacos a largo plazo (es decir, >2 meses) y no presentan malestar clínico

• Daño pancreático severo o cirugía de páncreas

• Insuficiencia renal

• Infección por VIH

Se requiere criterio clínico para valorar la posibilidad de afecciones en los pacientes que pudieran incluirlos o excluirlos erróneamente de la categoría de diagnosticados con diabetes.

FACTORES QUE DEBEN CONSIDERARSE:

HEMOGLOBINAS ANÓMALAS (VARIANTES DE HEMOGLOBINAS)La medición de la HbA1c depende de que la hemoglobina en circulación sea predominantemente HbA. La presencia y la prevalencia de hemoglobinopatías (no HbA) varían de una raza a otra y de un país a otro. Como ejemplo, en los datos de Estados Unidos se estima que al menos el 10 % de los 26 millones de ciudadanos negros del país tiene un rasgo de HbS o HbC.6-26 Poder identificar y considerar hemoglobinas anómalas depende del instrumento concreto de HbA1c que se utilice, porque, si bien la mayoría puede detectar algunas hemoglobinopatías, no todos pueden hacerlo.6-29,6-30 Algunos no indicarán la presencia de hemoglobinopatías al generar un resultado.6-28 Los pacientes con hemoglobinopatías también pueden tener alteraciones en la supervivencia eritrocitaria, lo que influirá en todas las mediciones de HbA1c.

ANEMIAEstá ampliamente aceptado que la anemia hemolítica, independientemente de su causa, puede dar lugar a valores de HbA1c inferiores a los previstos debido a la menor supervivencia eritrocitaria. Sin embargo, la anemia ferropénica puede derivar en un aumento inadecuado de la HbA1c de 11-16 mmol/mol (1-1,5%), que se reduce tras el tratamiento con hierro.6-31 Esta enfermedad común, que afecta a más de tres millones de mujeres en Estados Unidos,6-32 también parece influir en el nivel de HbA1c de personas sin diabetes, aunque tal vez no de forma tan acusada como en los pacientes con la enfermedad.6-33 Por tanto, la ferropenia puede derivar en un sobrediagnóstico. Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar ferropenia y anemia hemolítica, por lo que el efecto es impredecible en el resultado de HbA1c.



DURACIÓN ERITROCITARIA ALTERADAUn inicio reciente del tratamiento de eritropoyetina se traduce en una reducción de la HbA1c debido al aumento de la producción de eritrocitos y, por tanto, la reducción de la duración eritrocitaria media. La menor duración eritrocitaria se produce en algunas hemoglobinopatías, en la artritis reumatoide o debido al tratamiento con fármacos como antirretrovirales, ribavirina y dapsona. El aumento de la HbA1c significa una mayor duración eritrocitaria como con la esplenectomía.

ORIGEN ÉTNICOLos resultados del Diabetes Prevention Program (3819 sujetos, 25 años de edad con intolerancia a la glucosa [IGT]) indican que el origen étnico es un factor que no afecta a los niveles de HbA1c. "Al ajustar la concentración de glucosa y otros factores, los niveles medios de HbA1c fueron del 5,78 % en los individuos blancos, 5,93 % en los hispanos, 6,00 % en los asiáticos, 6,12 % en los indios americanos y 6,18 % en los negros (P <0,001)".6-34

En un metanálisis de los datos de seis estudios de población diferentes, la comparación entre blancos, negros africanos e indios arrojó diferencias significativas en la correlación entre el diagnóstico con 48 mmol/mol de HbA1c y la prueba de tolerancia a la glucosa oral. En dos de las tres poblaciones blancas, más del 90 % de los diagnosticados con diabetes mediante la prueba de tolerancia a la glucosa oral también presentaban un valor de HbA1c ≥48 mmol/mol, pero esta cifra se redujo al 50 % y al 62 % en las poblaciones de negros africanos e indios, respectivamente.6-26

Aunque actualmente no se dispone de pautas para la interpretación de los valores de HbA1c en relación con la raza o etnia, las pruebas sugieren que se trata de un área que requiere más investigación.

EDADSe sabe que los niveles de glucemia cambian con la edad. Un metanálisis de los datos del estudio Framingham Offspring y del National Health and Nutrition Examination Survey demostró que, en pacientes no diabéticos, se produce un aumento aproximado de 7 mmol/mol de HbA1c (0,6 % según el NGSP) entre los 40 y los 70 años.6-35 El estudio incluía la delineación de los grupos del estudio para excluir a los pacientes con intolerancia a la glucosa en ayunas (ITGA) o con intolerancia a la glucosa.

SEXOAunque no hay diferencia en los valores medios de la HbA1c entre hombres y mujeres, la variación intrasujeto es mayor en las mujeres que en los hombres, aunque esta diferencia no se considera de relevancia.6-12



MÉTODOS DE HbA1c MÁS ANTIGUOSLos métodos más recientes han superado algunas de las interferencias causantes de problemas, pero es importante recordar estas interferencias cada vez que se obtenga un resultado que no encaje en la imagen clínica. Entre las interferencias se incluyen:

Ictericia e hiperlipidemia

Las muestras afectadas con ictericia grave pueden producir valores altos de HbA1 falsos con métodos que emplean separación de carga si se utilizan hemolizados de sangre entera, ya que la bilirrubina cambia con la hemoglobina en ayunas y se absorbe en la longitud de onda de detección. La hiperlipidemia también puede provocar valores altos falsos de HbA1, ya que la latescencia se eluye en la primera fracción de HbA1 y se absorbe a 415 nm. El problema podría agravarse si el análisis se realiza en muestras posprandiales. Puesto que la hiperlipidemia es relativamente común en los diabéticos, debe tenerse en cuenta esta limitación.

Acetilación por aspirina

La aspirina modifica varios sitios, presumiblemente lisinas, de las cadenas α y β de la HbA. La acetilación de residuos de lisina con aspirina confiere una carga negativa a la proteína modificada. La hemoglobina modificada tiene propiedades electroforéticas y cromatográficas (intercambio iónico) alteradas y migra por delante de la HbA0 como HbA1. En los pacientes en tratamiento prolongado con altas dosis de aspirina, la hemoglobina modificada puede duplicarse. Además, se ha constatado un aumento lineal de la HbA1 con una mayor concentración de aspirina y tiempo de incubación de los eritrocitos, HbA0 hemolizada o purificada. Por tanto, es probable que los pacientes que reciben altas dosis de aspirina presenten niveles altos de HbA1.

Carbamilación por uremia en la insuficiencia renal

Se han observado niveles elevados de hemoglobinas HbA1 y HbA1c en pacientes con uremia debido a insuficiencia renal. Con insuficiencia renal, un gran número de pacientes tienen intolerancia a la glucosa, y los que están en diálisis suelen recibir un líquido con alto contenido en glucosa. Es probable que se produzca algún aumento en la HbA1 ante la mayor concentración de glucosa (aunque los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen tendencia a una menor supervivencia eritrocitaria). Por lo tanto, en pacientes urémicos, los resultados de HbA1c obtenidos mediante métodos de separación de carga deben interpretarse con precaución. También cabe destacar que los pacientes con insuficiencia renal a menudo presentan predisposición a la anemia con una supervivencia eritrocitaria alterada que, como se ha indicado anteriormente, también afectará al nivel de glucohemoglobina.

DISCUSIÓNAunque probablemente sea imposible detener la inexorable marcha de la diabetes hacia niveles pandémicos, el tratamiento adecuado puede ayudar al control glucémico de estos pacientes y, por tanto, limitar las complicaciones a largo plazo y la carga económica para los sistemas sanitarios. Para conseguir un control óptimo, tiene que haber un medio preciso y fiable que permita evaluar el estado glucémico de los pacientes.

Hace tiempo que se ha reconocido la importancia de la hemoglobina A1c para lograr un buen control glucémico, pero la variación en la forma de registrarla en todo el mundo ha limitado la adopción universal de objetivos en todos los países. Para limitar el efecto global de la diabetes y su carga financiera, es fundamental acordar un sistema de estandarización aceptado a escala mundial para la medición de la HbA1c. Con él se llegará a una metodología internacional para la formulación e implementación de las pautas para el diagnóstico y control de la diabetes.



1. La HbA1c se forma cuando la glucosa se une tras la aplicación del método y por vía no enzimática a:

A Valina N-terminal de la cadena β de la hemoglobina

B Dextrosa en plasma

C Proteínas libres en plasma

D Serina N-terminal de la hemoglobina

2. La cantidad de HbA1c que se forma depende de los niveles de glucosa del ambiente y del tiempo que la Hb está expuesta a la glucosa. Aunque la concentración de HbA1c se ve afectada por los 90-120 días de duración media de los eritrocitos, cambios importantes en la glucosa en el siguiente número de días antes del análisis de la muestra de HbA1c pueden influir en la concentración de HbA1c:

A 2 días

B 10 días

C 30 días

D Aproximadamente 90-100 días

3. Cite dos estudios importantes que hayan demostrado la existencia de una relación directa entre el control glucémico (medido mediante la HbA1c) y el riesgo de complicaciones.

A CALIPER + UKPDS

B DCCT + OMS

C DCCT + UKPDS

D OMS + CALIPER

4. Las mediciones de HbA1c deben ser precisas, puesto que un cambio de apenas un ____ indica la necesidad de un cambio en el régimen de tratamiento.

A 0,1 % NGSP

B 0,5 % NGSP

C 1,0 % NGSP

D 2,0 % NGSP

5. En función de las recomendaciones de la ADA y la OMS, ¿en qué casos no se debe utilizar la HbA1c para el diagnóstico de diabetes?:

A Niños

B Durante el embarazo

C Sospecha de diabetes de tipo 1 o patologías clínicas con cambios rápidos de los niveles de glucosa

D Patologías clínicas con renovación de eritrocitos variable


6. El uso de HbA1c para el diagnóstico de diabetes lo han refrendado recientemente varios grupos, incluida la ADA. La concentración de corte de HbA1c recomendada para el diagnóstico de diabetes es:

A >5,7 % NGSP (39 mmol/mol)

B >6,0 % NGSP (42 mmol/mol)

C >6,5 % NGSP (48 mmol/mol)

D Aproximadamente el 7 % NGSP (53 mmol/mol)

7. Entre los factores que deben considerarse al utilizar la HbA1c para el diagnóstico de diabetes y para el control de pacientes con diabetes se incluyen:

A Etnia y posible hemoglobina anormal

B Anemia y factores que afectan a la renovación de eritrocitos

C Edad y sexo del paciente

D Posibles variantes de la Hb



6 9G U Í A D E F O R M A C I Ó N : D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E

APÉNDICEAPÉNDICE A: GLOSARIO DE TÉRMINOS

APÉNDICE B: REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

APÉNDICE C: RESPUESTAS CORRECTAS

69G U Í A D E F O R M A C I Ó N: A P É N D I C E V O LV E R A L Í N D I C E

70G U Í A D E F O R M A C I Ó N : A P É N D I C E V O LV E R A L Í N D I C E

APÉNDICE A: GLOSARIO DE TÉRMINOSAmerican Diabetes Association (ADA): La American Diabetes Association es una asociación de EE. UU. que trabaja para luchar contra las consecuencias de la diabetes y para ayudar a los afectados. La ADA financia estudios de investigación para tratar, curar y prevenir la diabetes. La ADA ofrece servicios a cientos de comunidades, proporciona información a pacientes y profesionales de la salud, y actúa en nombre de las personas con diabetes.

Anemia: La anemia se caracteriza por una disminución del número de eritrocitos (RBC) o por una cantidad de hemoglobina en sangre inferior a la normal.

Ateroesclerosis: Enfermedad progresiva caracterizada por el engrosamiento de las paredes arteriales debido a la acumulación de materiales grasos.

Bilirrubina: La bilirrubina es el producto de descomposición amarillo del catabolismo del grupo hemo normal, antes conocido como hematoidina. El grupo hemo se encuentra en la hemoglobina, un componente principal de los eritrocitos. La bilirrubina se excreta en la bilis y la orina, y sus niveles elevados pueden indicar determinadas enfermedades. Es responsable del color amarillo de los hematomas y del fondo amarillo pajizo de la orina.

Cadena de trazabilidad del método de referencia de la IFCC: La IFCC y el grupo de trabajo para la estandarización de la HbA1c han creado dos métodos de referencia, la espectrometría de masas y la electroforesis capilar, para el análisis de la HbA1c con una red de laboratorios. Los dos métodos de referencia usan mezclas preparadas de hemoglobina A1c y HbA0 purificada como calibradores en la práctica del laboratorio.

Cetoacidosis diabética: La cetoacidosis diabética (DKA, por sus siglas en inglés) es una complicación potencialmente mortal de pacientes con diabetes mellitus que se presenta sobre todo en pacientes con diabetes de tipo 1. Los pacientes con diabetes de tipo 2 también pueden sufrir cetoacidosis diabética en determinadas circunstancias, ya que se produce por una escasez de insulina. En ausencia de insulina, el cuerpo pasa a quemar ácidos grasos y a producir cuerpos cetónicos que causan la mayoría de los síntomas y complicaciones.

Complicaciones y enfermedades macrovasculares: Esta enfermedad cursa con una serie de complicaciones debidas a las continuas elevaciones de glucosa. Un mecanismo patológico es el proceso de aterosclerosis, que produce el estrechamiento de las paredes arteriales de todo el cuerpo, generando inflamación crónica y lesiones en las paredes arteriales del sistema vascular coronario o periférico. Entre otras complicaciones se incluyen la nefropatía diabética, que provoca insuficiencia renal, como ocurre en la proteinuria o la microalbuminuria, y la disfunción de los nervios periféricos. La enfermedad macrovascular de la diabetes se asocia a enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y vascular periférica, lo que puede provocar episodios clínicos como accidente cerebrovascular, angina y enfermedades cardíacas.

Complicaciones y enfermedades microvasculares: Esta enfermedad cursa con una serie de complicaciones microvasculares debidas a las continuas elevaciones de la glucosa que sufren los diabéticos. La retinopatía diabética puede ser la afección más común y es responsable de miles de casos nuevos de ceguera cada año solo en Estados Unidos. Según el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS), se observó que el desarrollo de retinopatía diabética en pacientes con diabetes de tipo 2 estaba relacionado con la gravedad de la hiperglucemia y con la presencia de hipertensión. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 1 presentan signos de retinopatía en el plazo de los 20 años posteriores al diagnóstico.

Condiciones preanalíticas: Las condiciones preanalíticas de las muestras de diagnóstico incluyen factores de extracción de muestras, como la influencia de los productos de los tubos Vacutainer, condiciones para la separación del plasma y temperatura y tiempo de almacenamiento antes y después de la separación del plasma.

Cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS): La LC MS/MS en tándem combina la cromatografía líquida junto con varios pasos de selección y detección mediante espectrometría de masas. La espectrometría de masas en tándem se realiza en cualquier espacio, lo que implica la separación física de los componentes del instrumento, o tiempo, con el uso de una trampa de iones.

Diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA, por sus siglas en inglés): La LADA se caracteriza por la presencia de anticuerpos asociados a la diabetes. Los adultos con LADA al principio pueden ser diagnosticados de diabetes de tipo 2, en función de su edad y de determinados factores de riesgo para la diabetes de tipo 2, como antecedentes familiares u obesidad. El método de diagnóstico más común es mediante la detección de anticuerpos de descarboxilasa del ácido glutámico (GAD, por sus siglas en inglés); sin embargo, los anticuerpos de células islotes (ICA) también son comunes.

7 1G U Í A D E F O R M A C I Ó N : A P É N D I C E V O LV E R A L Í N D I C E

Diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA, por sus siglas en inglés): La LADA se caracteriza por la presencia de anticuerpos asociados a la diabetes. Los adultos con LADA al principio pueden ser diagnosticados de diabetes de tipo 2, en función de su edad y de determinados factores de riesgo para la diabetes de tipo 2, como antecedentes familiares u obesidad. El método de diagnóstico más común es mediante la detección de anticuerpos de descarboxilasa del ácido glutámico (GAD, por sus siglas en inglés); sin embargo, los anticuerpos de células islotes (ICA) también son comunes.

Diabetes de tipo 1: Enfermedad crónica en la que el páncreas produce poca o ninguna insulina y que está causada por diversos factores como la genética y la exposición a ciertos virus. La diabetes tipo 1 suele aparecer durante la infancia o la adolescencia, pero también se puede desarrollar en adultos. Anteriormente también recibía el nombre de diabetes juvenil o diabetes insulinodependiente.

Diabetes de tipo 2: Enfermedad crónica que afecta a la forma en la que el organismo metaboliza la glucosa y que puede deberse a la resistencia a los efectos de la insulina o a que el organismo no produce suficiente insulina para mantener un nivel de glucosa normal. La diabetes de tipo 2 se conocía anteriormente como diabetes de edad adulta o diabetes no insulinodependiente.

Diabetes gestacional: La diabetes gestacional es la tercera forma principal de diabetes y se produce cuando una mujer embarazada sin un historial anterior de diabetes presenta un alto nivel de glucosa.

Diabetes mellitus (DM): Diabetes mellitus, o simplemente diabetes, es un grupo de enfermedades metabólicas que generan elevados niveles de azúcar en sangre durante un período prolongado, con síntomas de poliuria, polidipsia y polifagia. Si no se trata, puede causar muchas complicaciones graves, como la cetoacidosis diabética y el coma hiperosmolar no cetósico. Entre sus complicaciones graves a largo plazo se incluyen enfermedades cardíacas, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, úlceras en los pies y daños oculares. La diabetes se debe a que el páncreas no produce suficiente insulina o a que las células del cuerpo no responden correctamente a la insulina producida.

Diabetes con tendencia a cetosis: Se trata de una forma intermedia de diabetes con algunas características de las diabetes de tipo 1 y 2. Su diagnóstico obedece a una única característica, la cetoacidosis, y se presenta en cuatro formas, en función de la presencia o ausencia de autoanticuerpos de células β (A+ o A-) y reserva funcional de células β (β+ o β-).

Diabetes tipo 1: La diabetes de tipo 1 se debe a la incapacidad del organismo de producir suficiente insulina y su causa exacta es desconocida. Esta forma de diabetes se llamaba anteriormente “diabetes mellitus insulinodependiente” (IDDM, por sus siglas en inglés) o “diabetes juvenil”. La diabetes autoinmunitaria de tipo 1 está asociada a otras enfermedades autoinmunitarias, como la celiaquía y la enfermedad tiroidea, que también muestran una predisposición genética, en gran parte atribuida al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) del cromosoma 6.

Diabetes tipo 2: La diabetes de tipo 2 comienza con resistencia a la insulina, un trastorno en el que las células no responden correctamente a la insulina. Con la evolución de la enfermedad, también puede aparecer falta de insulina. Esta forma de diabetes se llamaba anteriormente “diabetes mellitus no insulinodependiente” (NIDDM, por sus siglas en inglés) o “diabetes de edad adulta”. La principal causa es el exceso de peso corporal y la falta de ejercicio físico.

Electroforesis capilar (EC): La electroforesis capilar es un grupo de métodos de separación electrocinética realizada en capilares de tamaño submilimétrico y canales microfluídicos y nanofluídicos. La EC se refiere frecuentemente a la electroforesis de zona capilar (CZE, por sus siglas en inglés) y a otras técnicas de electroforesis, entre las que se incluyen la electroforesis en gel capilar (CGE) y el enfoque isoeléctrico capilar (CIEF), entre otras pertenecientes a esta clase de métodos. En estos métodos, los analitos migran a través de soluciones de electrolitos por la influencia de un campo eléctrico para separarse según su movilidad iónica y pueden concentrarse por medio de gradientes en el pH y la conductividad.

Enfermedad cardiovascular: Un espectro de enfermedades del corazón y la vasculatura, incluido el estrechamiento de los vasos sanguíneos del corazón (arteriosclerosis).

Ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes (DCCT, por sus siglas en inglés): El ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes fue un estudio médico de referencia realizado por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) de EE. UU. a finales de los años 90. El DCCT cambió de forma significativa los principios de tratamiento de la diabetes al demostrar que el tratamiento intensivo con el objetivo de mantener las concentraciones de glucemia cerca del rango normal podía disminuir la frecuencia y la gravedad de las complicaciones diabéticas.

Eritrocitos (RCB): Los glóbulos rojos (eritrocitos) son el tipo más común de células sanguíneas y el principal medio de distribución de oxígeno (O2) a los tejidos del cuerpo a través del flujo sanguíneo mediante el sistema circulatorio de los organismos vertebrados. Los eritrocitos toman el oxígeno de los pulmones o las branquias y lo distribuyen a los tejidos por medio de los capilares del cuerpo.

GLOSARIO DE TÉRMINOS, CONTINUACIÓN


Estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS): El UKPDS fue un ensayo aleatorizado y multicéntrico sobre tratamientos glucémicos en el que participaron más de 5100 pacientes diagnosticados con diabetes de tipo 2, entre 1977 y 1997, en 23 centros clínicos del Reino Unido. El estudio demostró de forma concluyente que las complicaciones de la diabetes de tipo 2 podían reducirse con la mejora del control de la glucemia y la presión arterial.

European Association for the Study of Diabetes (EASD): La EASD es una asociación académica sin ánimo de lucro fundada en 1999 para avanzar en la investigación de la diabetes mediante varios métodos.

Federación Internacional de la Diabetes (FID): La FID es una organización mundial cuyo objetivo es mejorar la vida de las personas con diabetes y aquellas en situación de riesgo. La organización opera a escala mundial o local para seguir los problemas descritos en el Plan global de la diabetes de la FID.

Glucemia: Glucemia es la presencia o la concentración de glucosa en sangre e incluye hipoglucemia (glucosa baja), normoglucemia (glucosa normal) o hiperglucemia (glucosa elevada).

Glucógeno: El glucógeno es un polisacárido multirramificado de glucosa, que sirve para almacenar energía en animales y hongos. En humanos, el glucógeno es el principal polisacárido de almacenamiento de glucosa a largo plazo, que se fabrica y se almacena principalmente en las células del hígado y los músculos.

Glucohemoglobina (HbA1c): La glucohemoglobina o hemoglobina A1c es una forma de hemoglobina que se mide principalmente para identificar la concentración media de glucosa plasmática durante períodos prolongados de tiempo. La HbA1c se forma en una vía de glucación no enzimática por la exposición de la hemoglobina a la glucosa plasmática. Con niveles normales de glucosa se produce una cantidad normal de glucohemoglobina, pero cuando la cantidad media de glucosa plasmática aumenta, la fracción de la glucohemoglobina también aumenta de forma predecible, principalmente influida por las semanas anteriores a la extracción de la muestra. Por lo tanto, la HbA1c sirve como marcador de los niveles medios de glucemia durante los últimos tres meses. Cuanto más alta es la glucohemoglobina, peor es el control de los niveles de glucemia.

Glucólisis: Derivada de las palabras griegas glykys (dulce) y lisis (disolución), la glucólisis es la vía metabólica que convierte la glucosa en piruvato. El proceso libera energía libre que se utiliza para formar los compuestos de alta energía ATP (trifosfato de adenosina) y NADH (dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido).

Gluconeogénesis: La gluconeogénesis (GNG) es un proceso metabólico que ocasiona la generación de glucosa a partir de sustratos que no contienen carbohidratos, como piruvato, lactato, glicerol, aminoácidos glucogénicos y ácidos grasos. La GNG es uno de los dos mecanismos principales de los seres humanos y muchos otros animales para evitar que los niveles de glucemia desciendan demasiado (hipoglucemia). La gluconeogénesis se produce en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos. Se produce principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones. Otro medio de mantener los niveles de glucemia es a través de la degradación del glucógeno (glucogenólisis).

Glucosa media estimada (eAG): La HbA1c es un índice de la glucosa media (AG, por sus siglas en inglés) de las últimas semanas o meses, que depende en parte de la duración de los eritrocitos (una media de 120 días) y de la media ponderada de los niveles de glucemia durante los 120 días anteriores. Los niveles de glucosa de los 30 días anteriores contribuyen bastante más al nivel de HbA1c que los niveles de glucosa de los 90-120 días anteriores. La glucosa media estimada (eAG) se ha utilizado como una medición más común de la glucemia. En un estudio reciente, se calculó combinando los resultados ponderados de al menos dos días de control continuo de la glucosa realizado cuatro veces, con siete puntos de autocontrol diarios de glucosa capilar realizados al menos tres días a la semana. La relación entre la eAG y HbA1c basada en el análisis de regresión lineal fue de: eAG (mg/dl) = (28,7 · HbA1c) – 46,7, r2 = 0,84 (Diabetes Care. 2008;31:1-6).

Glucosa: La glucosa es una molécula de 6 átomos de carbono producida por gluconeogénesis en el hígado como una combinación de dos moléculas de 3 átomos de carbono, como el glicerol. La glucosa también se produce por glucogenólisis en el hígado y los músculos. La glucosa es el principal carbohidrato energético de los humanos.

Glucosuria: La glucosuria es la excreción de glucosa en la orina, cuando normalmente la orina no contiene glucosa porque los riñones son capaces de recuperar toda la glucosa filtrada en el torrente sanguíneo. La glucosuria casi siempre está causada por niveles elevados de glucemia y se produce con más frecuencia en la diabetes mellitus sin tratar.

HbS (anemia drepanocítica): En la anemia drepanocítica, la HbS se refiere a una forma de anemia drepanocítica en la que hay homocigosidad de la mutación de la Hb. La anemia drepanocítica, también conocida como HBSS, enfermedad SS, hemoglobina S o permutaciones de esos nombres. En personas heterocigotas que solo tienen un gen falciforme y un gen de hemoglobina de adulto normal, la patología se conoce como HbAS o rasgo drepanocítico. Con heterocigosis hay otras formas más extrañas de anemia drepanocítica.

Hemoglobinopatía: La hemoglobinopatía es una estructura anormal de una de las cadenas de globina de la molécula de hemoglobina, causada por un defecto genético. Se hereda genéticamente como el trastorno de un gen y, en la mayoría de los casos, se hereda como rasgo autosómico codominante.

Hemograma: Un hemograma es un conjunto de pruebas que ofrece información sobre los leucocitos y eritrocitos de la sangre del paciente y normalmente consta de eritrocitos (RCB), hemoglobina (Hgb), volumen eritrocítico medio (VCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y distribución de eritrocitos (RCD).



Hemólisis: La hemólisis es la ruptura de los eritrocitos con la liberación de su contenido citoplásmico en el líquido plasmático circundante. La hemólisis puede producirse antes (in vivo) o después (in vitro) de la extracción de una muestra de sangre.

Hiperglucemia: La hiperglucemia es una situación en la que una cantidad excesiva de glucosa circula por el plasma sanguíneo, normalmente superior a 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Como en la hipoglucemia, los síntomas clínicos pueden no ser evidentes hasta que se observan valores más altos.

Hiperlipidemia: La hiperlipidemia implica niveles inusualmente elevados de alguno o de todos los lípidos o las lipoproteínas de la sangre, cuya forma más común es la dislipidemia o niveles anómalos de lípidos. Estas moléculas solubles en grasa se transportan en una cápsula de lipoproteína que determina su densidad. La densidad de la lipoproteína y el tipo de apolipoproteínas que contiene determina el destino de la partícula y su influencia en el metabolismo. Las hiperlipidemias normalmente se dividen en los subtipos principal y secundaria.

Hipoglucemia: La hipoglucemia es una emergencia médica que implica la concentración inusualmente baja de glucosa en sangre. Puede producir una gran variedad de síntomas y efectos, pero los principales problemas se deben a un suministro inadecuado de glucosa al cerebro, lo que afecta a su función. Episodios repetidos de hipoglucemia pueden provocar, a la larga, enfermedades asintomáticas.

HPLC de afinidad por el boronato: Separación de glucoproteínas de las proteínas no glucadas debido a la afinidad de los cis-dioles 1,2 del azúcar presentes en las glucoproteínas de la matriz de boronato.

HPLC de intercambio iónico: La cromatografía líquida de alta resolución de intercambio iónico (o cromatografía iónica) es la separación de iones y moléculas polares según su afinidad a la resina de intercambio de iones. Este método se puede utilizar para proteínas grandes, nucleótidos pequeños, aminoácidos o cualquier tipo de molécula cargada.

Ictericia: La ictericia, de la palabra griega icteric, se observa como una pigmentación amarillenta de la piel, las membranas de la esclerótica y otras mucosas. Está causada por hiperbilirrubinemia en sangre y líquido extracelular.

IMC (Índice de Masa Corporal): El IMC, o índice Quetelet, es una medida de peso relativo basada en el peso y la altura del sujeto. Su valor se expresa de forma universal en unidades de kilogramos por metro cuadrado.

Insulina: La insulina es una hormona necesaria para que la glucosa pueda entrar en las células para producir energía. Existe como una prohormona denominada proinsulina, en la que un péptido C de conexión mantiene su estructura.

Insulitis: Esta afección se caracteriza por la invasión de los islotes pancreáticos de Langerhans por linfocitos, lo que produce una respuesta inflamatoria o autoinmunitaria que conduce a la destrucción de las células beta del páncreas.

International Federation of Clinical Chemistry (IFCC): El grupo de trabajo para la estandarización de la HbA1c de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC-WG) ha desarrollado métodos de referencia para el análisis de la HbA1c y ha establecido una red de laboratorios para ejecutar estos métodos. Los dos métodos de referencia son la espectrometría de masas y la electroforesis capilar. Cada red de laboratorios utiliza mezclas preparadas de hemoglobina A1c y HbA0 purificadas como calibradores. Estos dos métodos de referencia se han diseñado para medir específicamente el residuo glucado N-terminal de la cαdenα βetα. La hemoglobina se descompone primero en péptidos mediante una enzima proteolítica y, a continuación, mediante HPLC con espectrometría de masas o electroforesis capilar de los péptidos glucados y no glucados específicos del extremo N.

Métodos de cromatografía de afinidad: La cromatografía de afinidad separa las proteínas basándose en una interacción reversible entre una proteína o un grupo de proteínas y un ligando específico que se ha acoplado a una matriz de cromatografía. Esta técnica es ideal para la captura de productos intermedios o finales en un protocolo de purificación, siempre que haya un ligando adecuado disponible para las proteínas de interés.

Métodos enzimáticos: Un método enzimático para el análisis de la HbA1c normalmente implica una primera reacción en la que una proteasa separa el dipéptido glucado de las cadenas beta N-terminal de la HbA1c. Seguidamente se produce una segunda reacción en la que el dipéptido glucado reacciona con fructosil-péptido-oxidasa (FPOX). Esta reacción genera peróxido de hidrógeno, que reacciona en presencia de peroxidasa (POD) con un reactivo de color para generar un cromógeno que se puede medir. El cambio en la absorbencia se mide para determinar la concentración de HbA1c y se combina con la medición de la hemoglobina para calcular la cantidad de HbA1c relativa de la concentración de hemoglobina total.

Métodos inmunoquímicos: Los inmunoensayos son métodos analíticos que detectan interacciones entre anticuerpos y antígenos, originalmente usados para detectar moléculas biológicas grandes. Estos ensayos utilizan la detección inmunoquímica para medir los compuestos o metabolitos de la sangre y los tejidos. La nueva generación de estos ensayos basados en anticuerpos puede detectar pequeños compuestos sintéticos y, como resultado, las aplicaciones recientes incluyen biomarcadores del efecto y la exposición a los productos químicos prevalentes en el medio ambiente.



National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP): El NGSP es una organización internacional para estandarizar los resultados de la prueba de hemoglobina A1c de los laboratorios con los del ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes (DCCT) y el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS). El NGSP y el comité de dirección asociado están organizados a través de un laboratorio de referencia principal central (LRPC), laboratorios de referencia principal auxiliares (LRPA) y laboratorios de referencia secundaria (LRS) para implementar las pruebas de certificación de laboratorios.

National Institute for Clinical Excellence (NICE): El NICE es una organización internacional que trabaja para mejorar la calidad de la asistencia sanitaria ofreciendo consejos y apoyo para fomentar el uso de tratamientos rentables y clínicamente eficaces. El NICE funciona con una estricta política sin ánimo de lucro, con un sistema de pago por servicio prestado, y lleva a cabo actividades de investigación, como la generación de casos de estudio y la preparación de herramientas de ayuda para el análisis de datos, además de fomentar el aprendizaje compartido a través de reuniones internacionales.

Poliuria: La poliuria normalmente se define como un trastorno que cursa con una producción o excreción excesiva o anormalmente grande de orina. El aumento de la producción y excreción de orina se denomina también diuresis y aparece con frecuencia con un aumento de la sed (polidipsia).

Programa Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN) de EE. UU.: El CRMLN valida los sistemas de pruebas que cumplen el estándar de referencia en cuanto a precisión y reproducibilidad. El proceso y los requisitos los establecieron los Centros para el control y la prevención de enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) en cuanto a la medición del colesterol total y el colesterol HDL mediante objetivos analíticos coherentes con el National Cholesterol Education Program (NCEP).

Programas EQA/PT: Los programas de evaluación externa de la calidad (EQA, por sus siglas en inglés de External Quality Assessment) o de pruebas de aptitud (PT, del inglés Proficiency Testing), se usan a escala internacional para evaluar y controlar la calidad del rendimiento analítico de los ensayos realizados en laboratorios clínicos. Los resultados se contrastan en evaluaciones entre homólogos o mediante la comparación con los valores objetivo del método de referencia.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO): La PTGO, o prueba de tolerancia a la glucosa oral, es un examen médico en el que se administra glucosa por vía oral y se toman muestras de sangre para determinar la rapidez con la que la glucosa se elimina de la sangre. Esta prueba se suele utilizar para detectar diabetes, diabetes gestacional, resistencia a la insulina y, algunas veces, hipoglucemia reactiva. Esta prueba se realiza normalmente con la administración de una dosis alta de glucosa (aproximadamente 75 g) por vía oral, para después comprobar los niveles en sangre tras un periodo de dos horas.

Retinopatía diabética: La retinopatía diabética es la afección provocada por complicaciones de la diabetes en la que se producen daños en la retina que pueden degenerar en ceguera. Se trata de una manifestación ocular de la diabetes que afecta al 80 % de todos los pacientes que han padecido diabetes durante 10 años o más.

Síndrome metabólico: El síndrome metabólico es un conjunto de afecciones entre las que se incluyen la hiperglucemia, la obesidad, la hipertensión, la reducción del colesterol HDL y el aumento de los triglicéridos y el colesterol.

Sulfonilureas: Tipo de fármacos antidiabéticos orales para la diabetes mellitus de tipo 2, que actúa para aumentar la liberación de insulina de las células beta del páncreas.

Talasemia α: Las talasemias son hemopatías hereditarias autosómicas recesivas causadas por el debilitamiento y la destrucción de los eritrocitos. Las talasemias α afectan a los genes HBA1 y HBA2 y también están relacionadas con la deleción del cromosoma 16p. Las talasemias α disminuyen la producción de globina alfa, de modo que la presencia de menos cadenas de globina alfa genera un exceso de cadenas β en adultos y un exceso de cadenas g en recién nacidos. Se observan curvas de disociación de oxígeno anómalas debido a que el exceso de cadenas β forma tetrámeros inestables (denominados hemoglobina H o HbH de cuatro cadenas beta).

Talasemia β: La talasemia está causada por la falta o alteración de genes que afectan al modo en el que el organismo produce hemoglobina, y las talasemias β se deben a mutaciones del gen HBB en el cromosoma 11, en las que la gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza de la mutación. Las mutaciones se caracterizan en función de si impiden por completo la formación de cadenas β (talasemia mayor) o si la impiden parcialmente (talasemia intermedia), pero en cualquier caso, se produce un exceso relativo de cadenas β sin la formación de tetrámeros.

Tratamiento con eritropoyetina: La eritropoyetina es una hormona que estimula la producción de eritrocitos y hemoglobina en la médula ósea y que se sintetiza en respuesta a niveles bajos de oxígeno en los tejidos. Los fármacos estimulantes de eritropoyetina tratan la anemia aumentando el número de eritrocitos nuevos que el cuerpo fabrica y reduciendo así la necesidad de realizar transfusiones de sangre.



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APÉNDICE C: RESPUESTAS CORRECTASCAPÍTULOS 1 Y 21. B, 2. C, 3. D, 4. E, 5. E, 6. A, 7. D, 8. C

CAPÍTULO 3 1. B, 2. D, 3. A, 4. B, 5. C, 6. C

CAPÍTULO 4 1. B, 2. A, 3. D, 4. D, 5. C, 6. C

CAPÍTULO 5 1. C, 2. C, 3. B, 4. B, 5. B, 6. C, 7. A

CAPÍTULO 6 1. A, 2. C, 3. C, 4. B, 5. E, 6. C, 7. E

8 3G U Í A D E F O R M A C I Ó N : D I A B E T E S V O LV E R A L Í N D I C E

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Diabetes · 2019-11-27 · DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus se describe como una afección o enfermedad metabólica que se caracteriza por la hiperglucemia. La hiperglucemia