Diabetes Insipidus e SIADH - UED-HAM e SIHAD.pdf · • Síndrome de Wolfram (DIDMOAD) – Transmissão autossômica recessiva – DM tipo 1, não auto-imune (100%) – Atrofia óptica

Diabetes Insipidus e SIADH

Lívia Maria Borges Amaral, E1

Francisco Bandeira, MD, PhD, FACECoordenador

Diabetes Insípido

Síndrome caracterizada pelo volume excessivo deurina diluída. Em 24 horas, o volume urinário supera50ml/kg e a U Osm <300 m Osm/Kg.

DEFINIÇÃO

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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

Diabetes Insípido

• Mecanismos principais:

– DI Neurogênico ou Central: Deficiência na Síntese daArginina Vasopressina (AVP) ou HormônioAntidiurético (ADH).

– DI Nefrogênico: Diminuição da Sensibilidade Renalou não responsivo à vasopressina.

– Polidipsia primária: aumento da ingestão de água empacientes com transtornos mentais (formapsicogênica) ou lesão hipotalâmica-hipofisária (formadipsogênica).

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Endocrinol Metab Clin North Am, 2008; 37: 213 - 34

Diabetes Insípido

• A Arginina Vasopressina (AVP) ou Hormônio Antidiurético (ADH)regula a excreção renal de água.

• A AVP aumenta a permeabilidade dos túbulos coletores queatravessam o interstício hipertônico, permitindo mobilizar a água dolúmen para a medula renal, conforme o gradiente, e concentrar aurina

• Produção nos neurônios dos núcleos supra-ópticos eparaventriculares do hipotálamo e armazenada em grânulos nahipófise posterior. A liberação é cálcio dependente e é carreada pelaneurofisina II.

• A Osmolalidade Plasmática (POsm) mantida entre 285 a 295mOsm/kg é o que regula a sede e a secreção da AVP. Variações daP Osm são percebidas por osmorreceptores sensíveis no hipotálamoanterior.

FISIOPATOGENIA

Diabetes Insípido

FISIOPATOGENIA

• Na desidratação ou em situações de aumento da P Osm, háliberação de AVP que elevam a reabsorção de água nos túbuloscoletores renais e desencadeia a sede.

• Em indivíduos normais a antidiurese ocorre com POsm acima de295 mOsm/kg.

• Ao contrário, a queda da POsm para < 280 mOsm/kg suprime asecreção de AVP, aumenta a excreção renal de água livre e surgeurina diluída (45 a 100mOsm/kg).

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Endocrinol Metab Clin North Am, 2008; 37: 213 - 34

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Arq Bras Endocrinol Metab, 2003; 47:347-57

Diabetes Insípido

• AVP atua em três receptores; V1, V2 E V3.– V1:

• V1a: m.liso; plaqueta, fígado e cérebro• V1b: céls corticotróficas pituitárias. Estimulam liberação de ACTH e perfil de

ligação ao análogo de AVP.

– V2: túbulos coletores renais e alça de Henle; ações renais da AVP, ativam proteínas G e estimulam secreção de c AMP.

• A ligação com V2 aumenta a concentração intracelular de cAMP e induz a expressão na membrana celular das Aquaporinas (AQP) para o transporte celular de água. Existem cerca de 13 tipos de aquaporinas mas pelo menos 6 tipos são encontrados nos rins.

MECANISMO DE AÇÃO DA AVP

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Handb Exp Pharmacol, 2009; 190:95-132

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• Principais tipos das Aquaporinas (AQP):– AQP 1: vasos sanguíneos, túbulos proximais, olho e ouvido– AQP 2: tubos coletores renais– AQP 3: tubos coletores renais, epiderme; tratos urinário,

respiratório e digestivo– AQP 4: astrócitos cerebrais, olho, ouvido, m. esquelético, cels

parietais do estômago, tubos coletores renais– AQP 5: glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas; olho e

ouvido– AQP 6: tubos coletores renais– AQP 7: adipócitos, testículos e rins– AQP 9: fígado e leucócitos– AQP 10: Intestino


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AQUAPORINAS (AQP)

• AQP1: túbulo renal proximal, ramo delgado da alça deHenle e vasa recta descendente, tem pouca ação naconcentração urinária

• AQP2: polo luminal, tem o papel fundamental naconcentração urinária AVP-dependente. Mutações nogene podem causar DI nefrogênico.

• AQP3 e 4: membranas basolaterais, intercomunicaçãode gradientes intercelulares

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Handb Exp Pharmacol, 2009; 190:95-132

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Fouqueray, et al. Syndromes polyuropolydipsiques. Press Med, 1998;27:1545-53.

Diabetes Insípido

• MECANISMO DA SEDE

• P Osm maior que 295 mOsm/kg não pode ser regulada apenas pelo aumento dos níveis de AVP.

• A sede leva a ingestão de água e preserva o meio osmótico.

• Osmolalidade acima de 281 mOsm/kg desencadeia a sede por meio de osmorreceptores centrais no hipotálamo anterior.

• Mesmo na ausência de AVP a osmolalidade é mantida pelo aumento da ingestão hídrica.

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Naves, et al. Distúrbios na Secreção e Ação do ADH.Arq Bras Endocrinol Metab, 2003; 47:347-57

Diabetes Insípido

• Deficiência na secreção de ADH;• Pelo menos 80% de destruição dos neurônios

hipotalâmicos;• Prevalência de 1:25 mil habitantes;• Distribuição igual entre os sexos;• Etiologia adquirida em 95% dos casos;• 30 a 40% são idiopáticos.

DIABETES INSIPIDUS CENTRAL

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• Causas Adquiridas: 95% dos casos.– Neoplasias ;– TCE,– Iatrogênico (NCR) – DI transitório 30-80% casos;– Dças infecciosas; dç granulomatosa; – Hipofisite linfocítica (20 %);– Hemorragia intraventricular;– Aneurismas;– Sheehan;– PTT;– Dç Behçet, etc.


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Diabetes Insípido

• Causas genéticas:– Transmissão autossômica dominante é rara, ocorre

no primeiro ano de vida;– DI familiar autossômico recessiva mais rara, logo

após o nascimento;– Forma recessiva ligada ao X, afeta indivíduos do

sexo masculino com perda progressiva da capacidade secretória do ADH;

– Síndrome de Wolfram (SW) ou DIDMOAD


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Diabetes Insípido


• Síndrome de Wolfram (DIDMOAD)– Transmissão autossômica recessiva– DM tipo 1, não auto-imune (100%)– Atrofia óptica progressiva (100%)– DI Central (75%)– Surdez neurossensorial (65%)– Dilatação do trato urinário (65%)– Alterações neurológicas: ataxia, hiporreflexia, nistagmo

horizontal, apnéia central, perda do paladar e olfato, hemiparesia etc.)

– Alterações psiquiátricas: depressão, psicose, síndrome cerebral e orgânica).

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• Causas congênitas

– Síndrome de Laurence-Moon-Biedl:Autossômica recessivaHipogonadismo hipogonadotrófico, retardo mental, obesidade, retinite pigmentosa,

hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia

– Displasia septo-óptica

– Hidrocefalia, microcefalia, prosencefalia

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DIABETES INSIPIDUS NEFROGÊNICO

• Resistência renal à ação da AVP;• Prevalência no sexo masculino 4: 1000000 hab.;• Maioria dos casos é pela forma adquirida:

medicamentos. • Geralmente reversível com retirada do fator causal; • Forma hereditária é rara e grave;• Forma congênita é ppte por mutação em 2 genes: no

gene que expressa o receptor V2 (região Xq28 do braço longo do cromossomo X) e no gene da AQP2 (região 12q13 na dça autossômica recessiva).

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• Adquirido:– Lítio, demeclociclina, rifampicina, colchicina, gentamicina,

contrastes radiológicos, gliburida;– Hipopotassemia, hipercalemia;– Doença policística renal, doença cística medular, pielonefrite,

Nefropatia fármaco – induzida; uropatia obstrutiva; – Anemia falciforme, mieloma múltiplo, doenças de depósito

(Sjogren, amiloidose, sarcoidose, cistinose);– Pós-transplante;– Pós- NTA;– Neoplasias: sarcoma– Gravidez– Idiopático

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• Genético– Recessivo: ligado ao cromossomo X (mutação no

gene do receptor V2);

– Autossômico: recessivo ou dominante (mutações no gene da aquaporina 2).

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POLIDIPSIA PRIMÁRIA (PP)

• Ingestão hídrica exagerada associada a poliúria.• Principal diagnóstico diferencial de DIC e DIN.

• Dois tipos de PP: – Dipsogênica: diminuição do limiar osmótico para a sede por

causas diversas.• Neurossarcoidose, hipopotassemia, TCE, vasculites, lítio,

carbamazepina, esclerose mútipla, meningite tuberculosa, idiopática.

– Psicogênica: neuroses, esquizofrenia, mania em transtornos bipolares

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DI GESTACIONAL

• O sódio normal na grávida é mais baixo cerca de 136mEq/L. Acima deste valor deve-se pensar em desidratação.

• DI na gestação devido a degradação excessiva do ADH pela vasopressinase (cisteína aminopeptidase) produzida pela placenta.

• Poliúria e polidipsia surgem no 3º trimestre e revertem 3 a 6 semanas após o parto.

• Associação com pré-eclampsia e coagulopatias

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO E LABORATORIAL

• Poliúria e polidipsia pela sede excessiva;• Sintomas contínuos;• Nictúria leva a procura da assistência médica. No DIC o

início é abrupto e no DIN há perda progressiva dasensibilidade renal levando ao quadro arrastado.

• Espoliação das reservas de uréia da medula renal,reduzindo o gradiente osmótico para a rebsorção deágua nos túbulos – “medula lavada”.

• Baixa expressão tubular de aquaporinas e canais deágua

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• História clínica: definir a presença de poliúria!• DU> 50mL/kg/24h ou 2L/m²/24h

– Polidipsia primária• Vol urinário >18L/dia, história de doença psiquiátrica,

ausência de nictúria ( a ingestão excessiva de água ocorre durante o dia);

– DIC• TCE ou NCR• Clínica de tumor: cefaléia, tonturas, hemianopsia

– DIN• Poliúria de início precoce em meninos: forma rara familiar• Uso de drogas indutoras de DI• Hipocalemia, hipercalcemia ou dç renal crônica

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• Medir Osmolalidade Plasmática– > 295mOsm/Kg e Na plasmático >143mEq/L exclui PP.

• Realizar o teste com desmopressina ou DDAVP, 10 a 20µg intranasal por 2 a 3 dias.– Diferenciar entre DIC e DIN

• Dosagem do ADH (Radioimunoensaio):– < 1pg/mL sugerem DIC;– ADH normal ou elevado sugere DIN;– Dosagens ao acaso tem pouco valor diagnóstico, sendo

necessários testes de estímulos.

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• Teste da restrição Hídrica• Objetiva verificar a capacidade de concentração urinária em

resposta ao aumento da osmolalidade plasmática secundáriaa restrição hídrica.

– Teste de privação hídrica até que ocorra a perda de 2 a 3% do pesocorporal ou a osmolalidade de duas micções consecutivas sejamdiferentes em 10%.

– Neste momento: dosar o ADH sérico e administrar 2mcg dedesmopressina EV ou 10mcg intranasal;

– Pacientes normais irão concentrar a urina <5% nas 2h seguintes eaqueles com DIC total aumentam em mais de 50% a osmolalidadeurinária.

– Não permite diferenciar o DIC parcial do nefrogênico pois ambosaumentam modestamente a concentração urinária entre 10 -50%.

– Se o aumento da Uosm < 10% é DIN.

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Teste de privação hídrica

Urina concentrada>750

Aumento da Uosmpós- DDAVP <10%

PP

Urina não concentrada<300

Aumento da Uosm pós-DDAVP > 50%

DICC

Urina não concentrada<300

Aumento da Uosmpós-DDAVP <10%

DINC

Urina concentrada300-750

Aumento da Uosmpós-DDAVP <50%

DICP, DINP ou PP

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DDAVP20 mcg/2 a 3 dias

Sem resposta DINP

Resposta positiva sem hiponatremia

dilucionalDICP

Resposta positiva com hiponatremia

dilucionalPP

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• Teste da Infusão Salina Hipertônica

– Infusão IV de NaCl 5% 0,06 ml/kg/min em 120 min– Dosa ADH e Posm antes e no final do teste– Normal é a elevação da Posm e incremento do ADH plasmático

quando a Posm estiver em torno de 285 mOsm/Kg.– DIC: aumenta Posm com ADH baixo ou indetectável;– DIN e PP resposta normal da liberação do ADH em resposta a

hipertonicidade.

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AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA

• Ressonância Magnética

– Pesquisa de tumores e outras patologias do hipotálamo-hipófise

– Desaparecimento do ponto brilhante da hipófise posterior, normalmente visualizado à RM em T1 sugere DI. Mas 15% das pessoas normais têm esse achado.

– DIC e DIN têm ausência do ponto brilhante diferenciando da PP.

Hipófise na RNM

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TRATAMENTO

• A escolha terapeutica varia com a severidade da poliúria.• Pacientes com DI e poliúria leve a moderada e noctúria

podem ser controlados com dieta pobre em sal e se necessário diuréticos tiazídicos.

• Desmopressina: análogo de ADH usado em pacientes com poliúria severa

• Outras drogas: clorpropamida, carbamazepina, diuréticos tiazídicos e AINES.

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TRATAMENTO

• Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP):

– Terapia a longo prazo para DIC.– Atua nos receptores V1 e V2, sendo 4000 x mais potente que a

AVP.– Parenteral, oral ou intranasal.– Dose inicial 5 a 10µg a noite para alívio da nictúria;– Dose matinal se sintomas diurnos.– Dose máxima 20µg 2x/dia – Ajuste é individual de acordo com o grauda poliúria.– A duração do tratamento varia de acordocom a causa e pelo tempo que o pacienteestiver sintomático.

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TRATAMENTO

• Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP):– Risco de Hiponatremia– A dose para prevenir hiponatremia é empirica.– Inicia com dose baixa 5 a 10 µg Intranasal ou 0,1 a

0,2mg oral bedtime.– Avisar se sintomas: nauseas, vômitos, cefaléia,

letargia. Quando hiponatremia severa pode haver convulsões e coma.

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TRATAMENTO

• Água: o suficiente para corrigir distúrbios metabólicos pelo excesso de urina diluída;

• Pitressin (Óleo de Tanato de vasopressina)– Intramuscular a cada 2 a 4 dias;– Alívio por 24 a 72 horas– Dores abdominais; hipertensão e angina.– Anticorpos antivasopressina com piora da poliúria.

• Clorpropamida (Diabinese):– Atua se há capacidade residual de secreção de ADH pela

hipófise;– Aumenta a sensibilidade do epitélio do ducto coletor às

pequenas quantidades de ADH.

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TRATAMENTO

• Carbamazepina (Tegretol)– Reduz a sensibilidade do sistema osmoregulador e aumenta a

sensibilidade do epitélio do ducto coletor a secreção do ADH.– 200 a 400mg/dia

• Clofibrato (Atromid-S)– Antilipemiante que estimula a produção de ADH em pacientes

com DI parcial.

• Diuréticos Tiazídicos– Reduz a absorção de sódio e cloreto no túbulo distal e aumenta

a absorção de sódio e água no túbulo proximal.

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TRATAMENTO

• DI Nefrogênico

– Não responde ao ADH– O tratamento é pela correção da hipocalemia,

hipercalcemia descontinuando as drogas que possamser responsáveis pelo distúrbio.

– Diuréticos tiazídicos com ingestão moderada de salauxilia na concentração da urina.

– AINES: Indomentacina – bloquea a síntese de PGE2 eaumenta a concentração urinária pq antagoniza a absorção desódio no ramo ascendente da alça de Henle e ductos coletores.

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Curr Drug Saf. 2007 Sep;2(3):232-8.Desmopressin 30 years in clinical use: a safety review.Vande Walle J, Stockner M, Raes A, Nørgaard JP.

SourcePediatric Nephrology, UZ Gent, Gent, Belgium. [email protected]

AbstractDesmopressin acetate is the synthetic analogue of the antidiuretic hormone arginine vasopressin. It has been employed clinically for >30 years in a range of formulations: intranasal solution (since 1972), injectable solution (since 1981), tablets (since 1987), and most recently, an oral lyophilisate (since 2005). The antidiuretic properties of desmopressin have led to its use in polyuric conditions including primary nocturnal enuresis, nocturia, and diabetes insipidus. While a large body of clinical data is available for desmopressin, and despite its widespread use, comprehensive reviews of the safety of desmopressin are lacking (although some case series have attempted to correlate patient and/or dosing characteristics with the occurrence of adverse reactions). The purpose of this paper is to review the safety of desmopressin, based on analyses of both published data (MedLine) and of adverse reactions reported to Ferring Pharmaceuticals, the major manufacturer of desmopressin. Based on the findings, suggested strategies to reduce the risk of adverse reactions are proposed. Treatment with intranasal and oral formulations of desmopressin is generally well tolerated, and side effects are usually minor. The risk of hyponatraemia, although small, can be reduced by adhering to the indications, dosing recommendations and precautions when prescribing desmopressin.PMID:18690973 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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TRATAMENTO• Neurogenic Diabetes Insipidus: Management with dDAVP (1-Desamino-8-D Arginine

Vasopressin)• WILLIAM E. COBB, M.D.; STEPHEN SPARE, M.D.; and SEYMOUR REICHLIN, M.D., Ph.D.Boston, Massachusetts

AbstractWe used dDAVP, the 1-desamino-8-D arginine analogue of arginine vasopressin with high antidiuretic and low vasopressor potency, to treat 29 patients with neurogenic diabetes insipidus for up to 22 months. Intranasal dDAVP, 2.5 to 15 µg twice daily, provided excellent control in most patients. Individual responses were independent of age, weight, and severity of diabetes insipidus. Resistance to dDAVP may be a rare complication of prolonged therapy. Two patients with acute postoperative diabetes insipidus were effectively treated with 5 µg of dDAVP every 14 to 18 h. Compared to previous therapy, side effects of dDAVP were minimal (headaches in two patients), and control of symptoms and urine volume was as good as with vasopressin tannate in oil or better than chlorpropamide and lysine vasopressin nasal spray. We conclude that intranasal dDAVP, because of efficacy, long duration of action, and infrequent side effects, is the preferred treatment of neurogenic diabetes insipidus in children and adults.

• Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv 1998; 53:450.

– Desmopressina é seguro na gestação tanto para a mãe quanto para o feto.

SIADH

SÍNDROME DE SECREÇÃO INAPROPRIADA DE ADH (SIADH)

• É a causa mais comum de hiponatremia normovolêmica responsável por 40% dos casos.

• É o distúrbio hidroeletrolítico mais encontrado em pacientes hospitalizados.

• Deve-se a inabilidade de diluir a urina na presença de hiposmolalidade plasmática.

• Os mecanismos envolvidos sugerem elevação nasecreção do ADH, bloqueio do SRAA e elevaçãodiscreta do PAN.

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• Suspeitar de SIADH quando:

– Hiponatremia Na<130 mEq/L– Osmolalidade plasmática < 280mOsm/Kg– Osmolalidade urinária >100mOsm/Kg– Sódio urinário > 40mEq/L– Ausência de doença cardíaca congestiva,

insuficiência hepática e Síndrome Nefrótica;– Ausência de hipotireoidismo e insuficiência adrenal.

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• SIADH ocorre devido a liberação persistente do ADH ou depeptídeos ADH – símiles na ausência de estímulos osmóticos enão-osmóticos.

• O aumento do volume extracelular é compensado pela natriurese esupressão do SNS e SRAA, além da maior secreção do fatornatriurético atrial.

• Há hiperfiltração de escórias nitrogenadas e hemodiluição; podehaver baixos níveis de uréia no sangue (<10mg/dL) e hipouricemia(<4 mg/dL).

• Baixos níveis de Ácido úrico (<4mg/dL) têm valor preditivo positivopara SIADH de 73% a 100%.

• Em geral, tem-se euvolemia com a ausência de edema.

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• É a principal causa de hiponatremia.

• A hiponatremia, Na <125 mmol/L, quando ocorreabruptamente pode causar confusão mental,alucinações, convulsões, coma e parada respiratória,levando a morte.

• Sintomas leves incluem cefaléia, dificuldade deconcentração, câimbras e fraqueza.

• Hiponatremia crônica pode ser assintomática.

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Situações que levam a SIADH são:• Distúrbios do SNC

– TCE, isquemia, HSA, tumores, encefalite, meningite, psicose, porfiria aguda intermitente.

• Lesões pulmonares– Tuberculose, pneumonia bacteriana, aspergilose, bronquiectasias, neoplasias

• Causas malignas– Carcinima broncogênico, carcinoma pencreático, carcinoma prostático,

adenocarcinoma de colon, timoma, osteossarcoma, linfoma maligno, leucemia

• Fármacos• .

• Outros– Pós-operatório, dor, estresse, SIDA/AIDS, gravidez, hipopotassemia

Diabetes Insípido

FATORES QUE INTERFEREM NA SECREÇÃO DO ADH

AUMENTA A LIBERAÇÃO

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

INIBIDORES DA MAO

IS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA

CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA

AZATIOPRINA

CARBAMAZEPINA

ECSTASY

CLOFIBRATO

HALOPERIDOL

ANTIPARKINSONIANOS

FATORES QUE INTERFEREM NA SECREÇÃO DO ADH

POTENCIALIZAM A AÇÃO

CLORPROPAMIDA

AINES

CARBAMAZEPINA

NARCÓTICOS

AMIODARONA

SOMATOSTATINA E ANÁLOGOS

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__________________________________________________________________________-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.

Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. -Naves, et al. Distúrbios na Secreção e Ação do ADH.



• Síndrome Cerebral Perdedora de Sal (SCPS)

– TCE; cirurgias hipofisárias, tu cerebral; infecções intracranianas ou HSA.

– BNP pode estar envolvido na gênese inibindo a secreção de aldosterona e contribuindo para a perda renal de sódio.

– Teste da furosemida auxilia a distinção entre SIADH e SCPS.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL


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• Tratamento da SIADH

– Retirar ou tratar o fator etiológico;– Reposição de sódio– Tratar a retenção de água livre

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• Reposição de sódio– Quando sintomática e/ou sódio < 120mEq/L

– Correção não deve ultrapassar 1 mEq/L/h ou 12 mEq/L nas primeiras 24 horas.

– Evitar a mielinólise pontina central!

– Equação do déficit de sódio• Déficit de sódio (mEq) = 0,6 x peso x(140 – sódio medido)

• Solução salina a 3% (513 mEq/L de sódio): 15 ampolas de NaCl a 10% em 350mL de SG 5%.

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Bandeira et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.Up To Date 19.1


• Restrição hídrica <1000 mL/dia• Aumento da ingestão de sal• Diurético de alça: reduz a osmolalidade urinária• Fármacos que diminuem a ação do ADH nos túbulos renais:

– Demeclociclina: • 900 a 1200mg/dia, em duas tomadas. Inicia ação na primeira semana

– Carbonato de lítio: • pouco usado, 600 a 1200mg/dia e tem menor efeito na inibição renal do ADH.

Complicações: hipotiroidismo, bloqueio neuromuscular e arritmias cardíacas. Risco de DIN pelo bloqueio definitivo de ADH.

– Fludrocortisona: • 0,1 a 0,5 mg/dia. Recomendada para Síndrome Cerebral perdedora de sal;

pode causar hipopotassemia e hipertensão arterial.– Uréia:

• 30mg/dia para aumentar a excreção de água por aumento da excreção de solutos.

• Geralmente bem tolerado

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-Up to date 19.1


– Antagonistas dos receptores da vasopressina:

• Promovem diurese aquosa seletiva sem alterar a excreção renal de sódio e potássio.

• Conivaptan: bloqueia V1a e V2• Tolvaptan• Satavaptan• Lixivaptan

• Zeltser D, Rosansky S, van Rensburg H, et al. Assessment of the efficacy andsafety of intravenous conivaptan in euvolemic and hypervolemic hyponatremia.Am J Nephrol 2007; 27:447.

The effectiveness of intravenous conivaptan in SIADH was demonstrated in a randomizedplacebo-controlled trial of 84 hospitalized patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia(serum sodium 115 to <130 meq/L) [19]. Compared with placebo, intravenous conivaptan (20 mgloading dose followed by a continuous infusion of either 40 or 80 mg/day for four days)significantly raised the serum sodium concentration by study end (6.3 and 9.4 meq/L in the 40 and80 mg/day arms, respectively, versus 0.8 meq/L for placebo). The effective free water clearanceafter 24 hours was approximately two liters with both doses compared to minus 300 mL withplacebo.

• Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006; 355:2099.

The efficacy of oral tolvaptan in ambulatory patients was demonstrated in a combined report oftwo randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trials (SALT-1 and SALT-2)consisting of 448 patients with hyponatremia (mean serum sodium 129 meq/L) caused by theSIADH (190 patients), heart failure, or cirrhosis. Compared with placebo, tolvaptan significantlyincreased the serum sodium concentration at day 4 (134 to 135 meq/L versus 130 meq/L) and day30 (136 versus 131 meq/L).

Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006; 355:2099.

SIADH

Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure, cirrhosis, or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan: A clinical reviewCarrie Nemerovski, PharmD, BCPS , David J. Hutchinson, PharmD, BCPS

Clinical Therapeutics Volume 32, Issue 6 , Pages 1015-1032, June 2010

Objective: The objective of this article was to review the pharmacology, efficacy, and tolerability of tolvaptan in the treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia, heart failure, and autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD).

Results: A total of 9 trials were identified. For the treatment of hyponatremia, tolvaptan was associated with significantly increased serum sodium concentrations compared with placebo on treatment days 4 (3.62 [2.68] vs 0.25 [2.08] mmol/L, respectively; P < 0.001) and 30 (6.22 [4.10] vs 1.66 [3.59] mmol/L; P < 0.001). In the clinical trials in patients with heart failure, tolvaptan at doses of 30, 60, and 90 mg/d was associated with mean weight changes of −1.80, −2.10, and −2.05 kg, respectively, versus −0.60 kg with placebo (P = 0.002, P = 0.002, and P = 0.009). Trials of tolvaptan in humans with ADPKD are ongoing. Overall, mortality rates were not significantly altered with tolvaptan compared with placebo (25.9% vs 26.3%). The most commonly reported adverse events associated with tolvaptan in clinical trials were dry mouth (4.2%–23.0%), thirst (7.7%–40.3%), and polyuria (0.6%–31.7%), all consistent with the mechanism of action of the drug.Conclusion: Based on findings from clinical trials to date, tolvaptan is effective for the correction of hyponatremia but has not been associated with significant improvements in mortality in patients with heart failure compared with placebo, and its utility in the treatment of ADPKD in humans remains to be determined.

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Diabetes Insipidus e SIADH - UED-HAM e SIHAD.pdf · • Síndrome de Wolfram (DIDMOAD) – Transmissão autossômica recessiva – DM tipo 1, não auto-imune (100%) – Atrofia óptica