Embed Size (px)
Citation preview
Diabetis i complicacions
cardiovasculars.
Nous tractaments.
ABBEL Curs de formació continuada 20
març 2014
Dra. Eulàlia Colomé
Dra. Anna Ruiz
Dra. Carme Vilardell
Index
La diabetis i el risc cardiovascular.
La hiperglucèmia com a factor de risc cardiovascular.
Cardiopatia isquèmica i AVC
Insuficiencia cardíaca
Mort sobtada Cardíaca (arrítmies, hipoglucèmia)
Associació de la diabetis amb altres factors de risc cardiovascular
Obesitat
Hipetensió
Dislipèmia
Intervenció multifactorial en el tractament de la diabetis, les complicacions i els factors de risc cardiovasculars associats.
L’Hiperglucèmia com a factor
de risc cardiovascular.
Els pacients amb DM2 presenten un risc superior de
malaltia coronària.
Age adjusted
Women
Men
Multiple adjusted*
Women
Men
Relative risk
3.69
2.16
3.12
1.99
Relative risk (95% CI)
1 1.5 2 3 4 8
*All studies adjusted for systolic blood pressure and total
cholesterol. All but two studies also adjusted for smoking
Huxley et al. BMJ 2006;332:73–8
CI, confidence interval
37 estudis : n=447.064 DM2 i malaltia coronaria fatal (MCF). 5,6% vs 1,6% (DM2 vs no-DM2)
RR global superior en dones DM2. El RR de MCF en DM2 50% superior en dones.
La diabetis tipus 2 és un factor independent de risc
cardiovascular.
Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34
0
10
20
30
40
50
No prior MI
Without diabetes (n=1373)
With diabetes (n=1059)
Incid
ence o
f M
I (%
)
over
7 y
ears
Prior MI
MI, myocardial infarction
La mortalitat cardiovascular està augmentada en
pacients amb diabetis tipus 2.
Pacients amb DM2:
moren 5–10 anys abans.
2x> risc d’IAM o AVC.
15–40x> d’amputació membre
inferior.
1AHA in ttp://www.americanheart.org/downloadable/heart/1236204012112INTL.pdf 2Morish et al. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14-S21. Lancet 1997;350(Suppl.
1):SI23–8
52%48%
Altres causes
de mort
Morts de
causa CV
La hiperglucèmia (HbA1c) és un factor de risc independent i
modificable per malaltia coronària.
Position in model Modifiable risk factor p-value
1 LDL-C <0.0001
2 HDL-C 0.0001
3 HbA1c 0.0022
4 Systolic blood pressure 0.0065
5 Smoking 0.056
UKPDS 23. BMJ 1998;316:823–8
Coronary artery disease risk factors identified from stepwise multivariate
Cox analysis in UKPDS patients (n=2693)
p-values are significance of risk factor after accounting for all other risk factors in the model
HDL-C, high-density lipoprotein-cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein-cholesterol
FRCV en n=3055 pac. DM2.
Seguiment 7,9 anys
335 M.coronària
Anàlisi FRCV per M Coronària
El risc de MCV incrementa de forma progressiva i
paral·lela a l’augment de les xifres de glucèmia
Rate
of
card
iovascula
r
dis
ea
se
eve
nts
(%
)
Khaw et al. Ann Intern Med 2004;141:413–20
CVD, cardiovascular disease
Els pacients amb HbA1c ≥7% presenten un increment
significatiu del risc d’AVC.
Myint et al. Stroke 2004;141:413–20
Rate
of
str
oke
events
(%)
Tots els pacient sense DM2 coneguda a l’inici.
RR en el grup amb HbA1c ≥7% quasi 3x> que el grup amb HbA1c <5%
(RR*=2.83)
DM2: 18% en MCV per cada 1% HbA1c
Study, year
Events/
persons, n/n
Rosselli della Rovere et al. 2003 22/113
Florkowski et al. 1998 92/422
Agewall et al. 1997 21/94
Kuusisto et al. 1994 33/229
Mattock et al. 1998 20/138
Gall et al. 1995 29/321
Standl et al. 1996 58/223
Lehto et al. 1997 256/1059
Stratton et al. 2000 606/3642
Moss et al. 1994 241/1194
Pooled 1378/7435
Selvin et al. Ann Intern Med 2004;141:421
0.5 1.0 2.0
Disminució del risc Increment del risc
Relative risk
estimate
CVD, cardiovascular disease
La diabetis s’associa a major
comorbi-mortalitat
cardiovascular.
Insuficiència cardíaca. Mort sobtada cardíaca.
La diabetis és un factor de risc d’insuficiència
cardíaca.
La prevalença d’IC a la població general és d’un 1-4%.
Estudis en poblacions amb IC troben una prevalença de DM2 entre un 12-30%, que augmenta amb l’edat.
Estudis poblacionals han demostrat que el risc de IC s’incrementa x2-3 en la diabetis (From AM (2006) Am J Med 119:591; Bell
DS (2003) Diabetes Care 26:2433).
La presència de DM incrementa x4 la prevalença de IC en pacients HTA (Tocci G. 2008. J. hypertens 26:1477)
Etiologia de la insuficiència cardíaca.
Circulation Journal 2014.
Definició de la cardiomiopatia diabètica.
EASD/ADA 2013: Aquella entitat clínica en pacients amb diabetis en què existeix una disminució de la funció ventricular en absència de malaltia ateroscleròtica i HTA.
Anomalies estructurals i/o funcionals en el miocardi en pacients amb diabetis sense malaltia ateroscleròtica ni HTA.
Els trets principals en la patogènesi de la
cardiomiopatia diabètica
Microangiopatia
Hipertròfia ventricular i disfunció ventricular
Fibrosi
Risc trombòtic
Neuropatia Cardíaca de l’autònom (CAN)
Patogènia de la cardiomiopatia diabètica.
Factors de risc independents de l’ IC en DM2
HbA1c elevada
L’augment del IMC
L’edat avançada
La malaltia coronària
La retinopatia
La nefropatia
“Heart failure and diabetes: a deadly
intersection”.
La presencia de DM accelera l’evolució a IC després d’un IAM, si existeix HTA o FA.
La presència de DM és un factor de mal pronòstic en la IC independent de si existeix malaltia ateroscleròtica i independent de la FE del VE.
Els pacients amb DM2 i cardiomiopatia dilatada tenen
un pronòstic pitjor.
Cardiac death or hospitalization for
heart failure
Cardiac or stroke death, or
hospitalisation for heart failure, stroke or
coronary revascularisation
Sakakibara et al. Diab Res Clin Pract 2011
DCM without DM group DCM with DM group
Pro
babili
ty o
f event-
fre
e s
urv
iva
l
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10
Time (years)
p<0.001 P
robabili
ty o
f event-
fre
e s
urv
iva
l
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10
Time (years)
p<0.001
DCM, dilated cardiomyopathy; DM, diabetes mellitus
Quin és el paper de la hiperglucèmia en la IC?
Si bé en mols estudis s’ha analitzat l ’impacte de la diabetis en la malaltia CV ateroscleròtica, no ha succeït el mateix amb la cardiomipatia diabètica no ateroescleròtica (insuficiència cardíaca no isquèmica).
Absència d’ estudis que hagin avaluat com a outcome primari si el control de la glucèmia pot tenir un impacte en el desenvolupament/evolució d’IC.
Dificultats en l’abordatge del tractament de la IC
en Diabetis:
Desconeixement de l’objectiu de glucèmia per tal de prevenir IC.
Dificultat en el diagnòstic de les alteracions presents en IC: Sobretot el diagnòstic precoç.
Criteris diagnòstics de remodelament del VE
Absència de macadors diagnòstics acceptats consensuadament
Tècniques diagnòstiques (fibrosi miocàrdica, disfunció ventricular)
La diabetis s’associa a major
comorbi-mortalitat
cardiovascular.
Mort sobtada cardíaca.
Fisiopatologia de la mort sobtada
Major vulnerabilitat del substracte elèctric en la DM: Oclusió coronària aguda i presència i extensió de cardiopatia
Isquèmica
Fibrosi miocàrdica amb alteració de la distensibilitat del VE i IC (sistòlica)
Malaltia microvascular
Neuropatia autonòmica diabètica
Anomalies en la propagació elèctrica en el miocardi (alteracions en la repolarització i despolarització)
Concomitància d’ apnea obstructiva del son
La hipoglucèmia induïda experimentalment pot produir canvis electrofisiològics cardiacs.
L’hipoglucèmia produeix anomalies en el ECG
Anomalíes de:
conducció auriculoventricular
despolarizació ventricular
Repolarizació ventricular
Amplificació de l’onda R associada a
una resposta contrarreguladora de
noradrenalina
Aplanament de l’ona T associada a
una resposta contrarreguladora
d’adrenalina
Laitinen et al. Ann Noninvasive Electrocardiol 2008;13:97–105
ECG, electrocardiograma
Amplificació de l’onda R
Aplanament de l’ona T
Descens del segment ST
P
R
S
T
Q
Prolongació de l’ interval QT
ECG
(m
V)
Temps (segons)
basal
Hiperinsulinemia euglucémica
Hiperinsulinemia hipoglucémica
-0,25 0,00 0,25 0,50 0,75
n=18 sans;
Insulina ev 10’ abans inici.
Clamp euglicèmic 120’ (90mg/dL),
seguit clamp hipoglucèmic (54
mg/dL) 120’.
Mort sobtada i hipoglucèmia.
30 pacients DM2 amb MCV documentada en tractament amb insulina i/o SU. Control: 12 pacients DM2 amb MCV documentada, tract. Metformina i/o IDPP4. Monitorització durant 5 dies amb glucosensor i ECG continu.
MCV: CI, MAP, AVC.
Diabetes Care, febrer 2014
>50% Hipoglucèmies Nocturnes
< 56 mg/dL
< 70 mg/dL
Alta incidència de episodis hipoglucèmics
asimptomàtics i arrítmies ventriculars en pacients DM2
amb MCV prèvia La taquicardia ventricular més prolongada
Era de 9 batecs. Màxim de 6 TV per pacient.
Conseqüències de l’hipoglucèmia en DM2.
Risc de mort: ACCORD, ADVANCE, VADT:
Randomització: branca tract instensiu i branca tract convencional.
3x> hipoglucèmies en tractament intensiu (ACCORD).
Mortalitat 20% superior en branca tract. Intensiu. STOP ACCORD.
Els tres estudis troben augment del risc de mort en els pacients que havien presentat un episodi d’hipoglucèmia greu.
També major risc de complicacions micro i macro.
Conseqüencies de l’hipoglucèmia en DM2.
L’associació entre hipoglucèmia i risc/mortalitat cardiovascular és més probable/teórica que demostrada amb evidència (problemes ètics en disseny estudi!!!).
No hi ha estudis que demostrin que la hipoglucèmia estigui directament relacionada amb la mortalitat.
Es possible que la hipoglucèmia sigui un indicador de
vulnerabilitat per a mort de qualsevol causa.
L’eterna pregunta.
El control de la glucèmia quin impacte té en la
prevenció cardiovascular?
Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary
of Major Clinical Trials
Study Microvasc CVD Mortality
UKPDS
DCCT / EDIC*
ACCORD
ADVANCE
VADT
Long Term Follow-up
Initial Trial
* in T1DM
Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024)
Impacte del control glucèmic en la prevenció de
malaltia macrovascular
DM1 DCCT ( microvasc) EDIC (macrovasc)
DM2 UKPDS( microvasc) UKPDS(macrovasc)
Seguiment obert RCT
Estudis d’intervenció.
Associació entre la glucèmia i les complicacions
cardiovasculars: UKPDS
10
1
0.5
Hazard
ratio
5
Updated mean HbA1c
concentration (%)
6 7 8 9 10
Fatal and non-fatal MI
p<0.0001
14% decrease per 1% reduction in HbA1c
10
1
0.5
5
Updated mean HbA1c
concentration (%)
6 7 8 9 10
Heart failure
p=0.021
16% decrease per 1% reduction in HbA1c
UKPDS 35. BMJ 2000:321;405–12
14–16% decrease in cardiovascular events per 1% HbA1c reduction
Hazard
ratio
MI, myocardial infarction; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study
Seguiment mig 10,4 anys
Meta-anàlisi: reduccions discretes en episodis CV
majors amb el tractament intensiu de la glucèmia.
Trials
Annual event rate, % ΔHbA1c*
(%)
Favours
more
intensive
Favours
less
intensive
More
intensive
Less
intensive
Major cardiac events
ACCORD 2.11 2.29 –1.01
ADVANCE 2.15 2.28 –0.72
UKPDS 1.30 1.60 –0.66
VADT 2.68 2.98 –1.16
Overall
number of
events
1194 1176 –0.88
Hazard ratio (95% CI)
0.5 1.0 2.0
Turnbull et al. Diabetologia 2009;52:2288–98
*Difference between more intensive and less intensive groups
CI, confidence interval
n=27.049 Tract Intensiu 9% del risc de episodis CV majors. 15% mortalitat per IAM. No diferències en mortalitat CV.
Benefici del tractament intensiu de la glucèmia en la prevenció de
la malaltia cardiovascular. L’experiència del DCCT/EDIC.
Disseny: tract CON i Tract INT (≥3 injec/dia o ISCI, 4 controls de glucèmia
capilar/dia)
Complicacions microvasculars
Complicacions macrovasculars
DCCT: El control intensiu de la glucèmia redueix les
complicacions microvasculars de DM1
*Subdivided to primary and secondary prevention of retinopathy. Age 27 years, HbA1c 8.8%.
Insulin dose (U/kg/d) 0.62 (primary), 0.71 (secondary).
Conventional versus intensive
insulin therapy (n = 1,441)
0
20
40
60
80
Red
ucti
on
(%
) 76%
60%
54%
39%
54%
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Year of study
Hb
A1
c (
%)
Conventional treatment
(n = 730)
Intensive treatment
(n = 711)
P < 0.001
6
7
8
9
10
11
DCCT Research Group. N Engl J Med 1993; 329:977–986.
57% risk reduction in non-fatal MI, stroke or CVD death*
Intensive
treatment
Cu
mu
lati
ve
in
cid
en
ce
of
no
n-f
ata
l M
I, s
tro
ke
or
de
ath
fro
m C
VD
Conventional
treatment
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Years
0.06
0.04
0.02
0
DCCT (intervention period) EDIC (observational follow-up)
*Intensive vs conventional treatment. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993; 329:977–986.
Nathan DM, et al. N Engl J Med 2005; 353:2643–2653.
0
7
1 6
Hb
A1C (
%)
9
8
2 3 4 5 7 8 9
Conventional treatment
Intensive treatment
11 12 13 14 15 16 17 10
DCCT (intervention period)
Years
EDIC (observational follow-up)
DCCT/EDIC: seguiment a llarg temini i memòria
metabòlica
Memòria metabòlica
2
EDIC:Avaluació complicacions macrovasculars
subclíniques.
Gruix íntima carotídea (Ecografia): 1 a, 6 a, 12any
Calcificació Arterial coronària (TAC-Agatston score): 8 anys
Estructura i Funció ventricular (RMN cardíaca): 15 anys
(2009)
EDIC: Mesura de complicacions macrovasculars:
subclíniques i clíniques.
© 2014 by the American Diabetes Association, Inc. Publicado por American Diabetes Association.
2
EDIC: la branca de tract. Intensiu presentava GIM
(gruix íntima mitja) carotídea inferior.
© 2014 by the American Diabetes Association, Inc. Publicado por American Diabetes Association.
Table 1 Association of the DCCT mean HbA1c with cardiac MRI measures of left ventricular (LV) function and aortic distensibility
EDIC: No diferències entre els 2 grups en RMN cardíaca.
Una HbA1c mitja pitjor s’associa amb paràmetres de disfunció
VE en RMN.
2
Conclusions EDIC:
El tractament intensiu de la glucèmia comporta una reducció en les complicacions macrovasculars subclíniques i clíniques.
L’EDIC permet establir l’associació entre glucèmia i malaltia cardiovascular perquè estudia una població jove, durant llarg temps (>20 anys) i pot establir l’inici de la malaltia ateroscleròtica (proves de detecció subclínica). En DM2 en el moment del diagnòstic ja existeix malaltia ateroscleròtica.
La DM2 és una malaltia progressiva i l’aterosclerosi
també.
Years
Atherosclerosis
Bergenstal and Kendall, International Diabetes Center, adapted by Jorge Plutzky
Glu
cose
(mm
ol/
L)
Postprandial glucose
Fasting glucose
0
100
200
Insulin level
At risk for diabetes Beta-cell dysfunction
Insulin resistance
Rel
ativ
e to
no
rmal
insu
lin
lev
els
(%)
–10 0 10 15 20 25 30 5 –5
Diabetes IFG
IGT
10
15
20
5
IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance
180
270
360
90
Glu
cose
(mg
/dL
)
Prediccions del VADT: impacte d’una “memòria
glucèmica dolenta”.
Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226.
Temps des del diagnòstic DM2 (anys)
Hb
A1
c (
%)
1 2 3 8 9 12 13 6 4 5 10 11 14 15 7 16 17
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
9.5 Comporta Risc
de complicacions
Branca de tractament intensiu
abans d’entrar en el VADT
Branca de tractament intensiu després
D’entrar en el VADT
Generació de
‘memòria metabòlica
dolenta’
La diabetis s’associa a altres
factors de risc cardiovascular
L’impacte de la diabetis en els altres factors de risc CV magnifica el risc de
complicacions cardiovasculars.
La DM2 i la hiperglucèmia co-existeixen amb altres
factors de risc CV establerts.
Several conditions that commonly coexist with type 2 diabetes are also
risk factors for micro- and macrovascular disease
1Center for Financing, Access, and Cost Trends, AHRQ, Total Adult Population Medical Expenditure
Panel Survey-Household Component, 2001.
http://www.meps.ahrq.gov/mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdf 2Jacobs et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-9
Patients
with t
ype 2
dia
bete
s (
%)
CVD, cardiovascular disease
La DM2 és un factor de risc independent de malaltia
cardiovascular
Stamler et al. Diabetes Care 1993;16:434–44
CV
D d
eath
rat
e
(per
10
,00
0 p
erso
n-y
ears
)
*Serum cholesterol >200 mg/dL; smoking; systolic blood pressure >120 mmHg
CVD, cardiovascular disease
Men without diabetes Men with diabetes
None
140
120
100
80
60
40
20
0
One Two
Number of risk factors*
Multiple risk-factor intervention trial
Three
El tractament intensiu
multifactorial en la diabetis.
Ha demostrat que redueix les complicacions cardiovasculars (Steno-2).
El tractament integral del pacient amb
diabetis és l’objectiu.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1
HbA1c<6.5% Cholesterol
<4.5 mM
Triglycerides
<1.7 mM
Systolic BP
<130 mm Hg
Diastolic BP
<80 mm Hg
Int Conv
%
p<0.0001 p=0.21
Int Conv Int Conv Int Conv Int Conv
p=0.06
p=0.19
p=0.001
Steno-2: Assoliment d’objectius en FRCV als 7,8 anys de seguiment
Steno-2: tractament multifactorial intensiu en pacients
DM2 amb microalbuminuria.
El tractament intensiu i multifactorial redueix a la meitat
el risc de complicacions macrovasculars.
p=0.007
0 12 24 36 48 60 72 84 96
60
50
40
30
20
10
0
Months of follow-up
Conventional therapy
Intensive therapy
Pri
mary
com
posite
endpoin
t (%
)
• Composite endpoint included cardiovascular death, myocardial
infarction, revascularisation, stroke and amputation
STENO-2
Gaede et al. N Engl J Med 2003;348:383–93
Hazard ratio 0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007
Probabilitat d’endpoint primari: • CON: 44% • INT 24%
Rev Español Cardiol. 2014; 67 (2)
Els estudis recomanats han de considerar-se segons les necessitats individuals i el judici clínic, no com una recomanació general aplicable a tots els pacients.
Continuarà ....
Moltes gràcies
