Upload
magdalen-sims
View
256
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Diabetul zaharat: O chemare la acţiune
– Prima cauza de orbire
– Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita
dializa si transplant
– Prima cauza de amputatie
– 2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de
nediabetici
– 15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici
– A 6-a cauza de deces dintre toate bolile
2007… diabetul zaharat
The Centers for Disease Control and Prevention, USA
Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007
Proiectii globale ale epidemiei de diabet:2007-2030 (milioane)
~90% dintre persoanele cu diabet zaharat de tip 2 sunt supraponderale sau
obeze
World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity
Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de nediabetici
0
5
10
15
20
25
30
35
Control
Diabetes
10,025 61 6629 279 631 24(Patient Numbers)
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
10.8
26.9
12.5
26.9
15.5
32.0
WhitehallStudy
Mortality Rate
Paris Prospective Study
Helsinki Policemen Study
(Deaths per 1000
patient years)
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.
Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora de mortalitate
3.4
5.4
6.66.16.0
2.2
4.8
6.9
5.1
8.88.6
2.5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ex
ce
ss
m
ort
ali
ty
att
rib
uta
ble
to
dia
be
tes
(%
)
Africa Americas EasternMediterranean
Europe SoutheastAsia
WesternPacific
Men Women
Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5
Fifth leading cause of death after infections, CVD, cancer, and accidents
Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.
100
90
80
70
60
50
400 10 20 30 40 50 60
100
90
80
70
60
50
400 10 20 30 40 50 60
Luni Post-IM
Bărbaţi Femei
DiabeticiNon-diabetici
% s
up
ravie
ţuit
ori
lor
% s
up
ravie
ţuit
ori
lor
n=228
n=1628
n=156
n=568
Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire într-o cohortă finlandeză
18.8%
3.5%
45.0%
20.2%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Cu IM Fără IM Cu IM Fără IM
Inci
den
ţa în
%
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234
Cu DiabetFără Diabet
Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici şi pentru nediabeticii
cu un IM in antecedente
McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.
Creşterea numărului de decese datorită Diabetului
Rat
a re
lati
va a
mo
rtal
itat
ii fu
nct
ie
de
vars
ta
Anul
140
1980
Accident vascular cerebralBoală CardiovascularăCancerDiabet
130
120
110
100
90
80
70
60
1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996
Design-ul cursului
• Background fiziopatologic• Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza• Diagnosticul diabetului• Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala• Tratamentul diabetului zaharat• Complicatiile acute specifice ale DZ• Complicatiile cronice • Obezitatea• Dislipidemiile• Hiperuricemiile• Sd. metabolic
Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi fiziologie
Insulele Langerhans
• 800.000 – 1.500.000• 1 – 2 % din masa
pancreatică totală• Celule: A, B, C, D
Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.
0
100
200
300
400
0 20 40 60 80 100 120
Time (min)
Pla
sm
a i
ns
uli
n (
pm
ol/
l)
prima
fază
A doua fază
Insulinosecreţia normală, bifazică
ROLUL CENTRAL AL CANALELOR ROLUL CENTRAL AL CANALELOR KKATPATP IN INSULINOSECRETIE IN INSULINOSECRETIE
SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂA CELULELOR BETA
Celula -pancreatică funcţionează ca un senzor energetic
Glucokinaza Metabolismul glucozei
ATP
Declanşarea insulino-secreţiei
INCHIDEREA CANALULUI KINCHIDEREA CANALULUI KATPATP PRIN PRIN
LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1
Secreţia insulinei
• Pulsatorie
• Bifazică
Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore
-30
-10
10
30
50
70
90
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
0
50
100
150
200
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
McIntyre et al 1964
G
LU
CO
SE
(m
g/1
00m
l)
IN
SU
LIN
(m
U/L
)
oralintravenous
INSULIN SECRETION FOLLOWING INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE
Gut factors termed ‘incretins’
A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE INDEPENDENTA DE CANALELE KATP
GLP-1
N
Exocitoza insulinei
Intestin
Acizi grasi cu lant lung (acid palmitic acid miristic)
PKA - Proteinkinaza APKC – Proteinkinaza C
PKCPKA
Esteri Acetil CoAcu lant lung
Vezicule de Ca2+
Mecanism insulinosecretor
“de avarie”
Controlul hormonal al glicemiei
Insulina
Efect net: scăderea glicemiei
Hormoni de contrareglare
Efect net: creşterea glicemiei
înlăturării glucozei din sânge intrării glucozei în celule glicogenezei eliberării glucozei din depozite glicogenolizei gluconeogenezei lipolizei şi cetogenezei catabolismului proteic
înlăturării glucozei din sânge intrării glucozei în celule glicogenezei
eliberării glucozei din depozite glicogenolizei gluconeogenezei lipolizei şi cetogenezei catabolismului proteic
Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă
La nivel de prereceptor
• Insulină anormală
• Degradarea crescută a insulinei
• Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali
La nivel de receptor
• Scăderea numărului de receptori
• Receptori anormali
• Alterarea unor funcţii ale receptorului
( activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor
• Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)
• Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare
insulina
Rc. Insul.
IRS
Pi3 - Kinaza
MAPK
↑NO, vasodilatatie
Ef. anti ATS
↑migrare, prolif. cel. mus. netede
↑sintezei matriciale
Ef. aterogenic
scazutIn cazuri de IR sau insulino defic.
crescut
King GL, 1999
CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN
DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei postprandiale
timp
6 am 10 am 2 pm 6 pm 10 pm 2 am 6 am
800
600
400
200
insu
lin
osecre
tie (
pm
ol/
min
)
0
DZ tip 2
Persoane nediabetice
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783
Diagnosticul diabetului zaharat
• La bolnav simptomatic - cu simptome tipice de diabet zaharat - cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)• La bolnav asimptomatic - intimplator - bilant al starii de sanatate - in cadrul unui screening . populational . pe grupuri de risc
Diagnosticul clinic al DZ
• Poliurie
• Polidipsie
• Polifagie
• Scădere ponderală
• Astenie
CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT
• simptome clasice de diabet + glicemie plasmatică întâmplătoare 200mg/dl (11,1 mmol/l)
- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi scăderea inexplicabilă în greutate;
- glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz.
Sau
• glicemie plasmatică pe nemâncate 126mg/dl (7,0 mmol/l);
- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la ultima ingestie calorică.
Sau
• glicemie plasmatică 200mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore de la ingestia de glucoză în cadrul unui test de toleranţă la glucoză (TTGO);
- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă.
În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei plasmatice pe nemâncate într-o altă zi.
Criterii de interpretare a glicemiei bazale
• 70-110 mg/dl – normal
• 110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată
• ≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic
Criterii de interpretare a TTGO
Glicemie în plasma venoasă
Diabet zaharat- bazal- la 2 h după glucoză
≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Scăderea toleranţei la glucoză- bazal- la 2 h după glucoză
< 126 mg/dl (7 mmol/l)≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi < 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Normal- bazal- la 2 h după glucoză
< 110 mg/dl (7 mmol/l)< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI
ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE
Sânge integral
Plasma venoasă
mg/dl (mmol/l)
venos capilar
mg/dl (mmol/l)
Diabet zaharat
Pe nemâncate sau
La 2 ore după glucoză
110 (6,1) 180 (10,9)
110 (6,1) 200 (11,1)
126 (7,0) 200 (11,1)
Scăderea toleranţei la glucoză
Pe nemâncate şi
La 2 ore după glucoză
< 110 (<6,1) şi
120 (6,7)
< 110 (<6,1) şi
140 (7,8)
< 126 (<7,0) şi
140 (7,8)
Glicemie bazală modificată
Pe nemâncate 100 (5,6) şi
< 110 (<6,1)
100 (5,6) şi
< 110 (<6,1)
110 ( 6,1) şi
< 126 (<7,0)
CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT
Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa absolută)
autoimunidiopatic
Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă până la defect predominant de secreţie cu sau fără insulinorezistenţă)
Alte tipuri specificedefecte genetice ale funcţiei celulei betadefecte genetice ale acţiunii insulineiboli ale pancreasului exocrinendocrinopatiiindus de administrarea de medicamente sau chimiceinfecţiiforme rare de diabet mediat imunalte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul
Diabetul gestaţional
Masa cel-β
proliferare
neogeneza
hypertrofie atrofie
apoptoza
Masa cel β in dinamica
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.
• Autoimunitate
• Progresia distructiei beta celulare
• Insuficienta functiei beta celulare
• Dependenta de insulina exogena
• Risc de ceto acidoza
Patogeneza diabetului zaharat de tip 1
Etiopatogenia DZ 1 autoimun
• Predispoziţie genetică
• Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
• Activare autoimună insulită
• Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii
iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală
• Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,
hiperglicemie, apar simptomele
• Apariţia complicaţiilor
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 15 of 48
Beta-cell mass
Pathogenesis of type 1 diabetes
Time (months - years)
Trigger
Genetic
Pre-diabetes ‘Honeymoon’
Chronic phase
Clinical diabetes
Immunological abnormalities
Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.
60
50
40
30
20
GeneGene AmbientAmbient
• Diabetogene– primare– secundare
• Gene legate de diabet
Normal
Deficienta de secretie
a insulinei
Insulino-rezistenţă
Diabet tip IIDiabet tip II
• Obezitate
• Dietă
• Activitate fizică
vârstă (ani)
Factorii de risc implicaţi în patologia diabetului zaharat tip 2
Factorii de risc implicaţi în patologia diabetului zaharat tip 2
Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti
Insulin resistant;low insulin secretion (54%)
Insulin resistant; good insulin secretion
(29%)
Insulin sensitive;good insulin secretion (1%)
Insulin sensitive;low insulin secretion (16%)
83%83%
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
ACANTHOSIS NIGRICANS
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 8 of 48
Insulin
GluconeogenesisGlycogenolysisGlycogen synthesis
Glucose uptakeGlycogen synthesis
Blood glucose
I nsulin and glucose disposal
Free fatty acid release
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 9 of 48
Glucose uptakeGlycogenolysisGluconeogenesis (amino acids)Ketone production (fatty acids)
Glucose uptakeProtein degradation amino acids
Blood glucose
I nsulin deficiency in type 1 diabetes
Triglyceride degradation fatty acids
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 10 of 48
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptakeProtein degradation amino acids
Blood glucose
I nsulin insensitivity inttype 2 diabetes
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 11 of 48
Blood glucose
Glucose uptake
I nsensitivity to insulin inttype 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptakeProtein degradation amino acids
Slides current until 2008
Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1
Slide 12 of 48
Blood glucoseConverted to triglycerides
Effect of insulin resistance inttype 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Glucose uptakeProtein degradation amino acids
Glucose uptake
Patofiziologia diabetului zaharat de tip 2
Decreased glucose uptake Impaired insulin action
Unsuppressed glucose productionImpaired insulin action
Hyperglycemia
Impaired insulin secretion
Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia -celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?
Abnormalglucose tolerance
Hyperinsulinemia,then -cell failure
Normal IGT* Type 2 diabetes
Post-prandial glucose
Insulin resistance
Increased insulinresistance
Fasting glucose
Hyperglycemia
Insulinsecretion
*IGT = impaired glucose tolerance
Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000.
Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale
• Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani
• Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale mai scurte la:
- persoane cu IMC ≥ 27 kg/m2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaţional
- hipertensivii
- cei cu HDL 35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare
• Boala poligenica
• Hiperinsulinemia
• Malnutritie fetala formarii celulelor beta
• Copil cu greutate mica la nastere
• “thrifty gene”
• 7% scaderea celuilelor beta/an
Patogeneza diabetului zaharat de tip 2
Etiopatogenia DZ 2
• Factori genetici – transmitere poligenică
• Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei
• Hiperinsulinism funcţional
• Deficienţă în secreţia insulinică hiperglicemie persistentă
• Tulburări insulinosecretorii
- caracterului pulsator al insulinei
- dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic
- întârzierea secreţiei de insulină
• Scăderea absolută a secreţiei insulinice
DZ 2 insulinonecesitant
Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
2-2-10 -6 0 6 10 14
Fu
ncţ
ia b
eta
celu
lară
(%
)
50
100
75
25
IFG/IGT
Ani de la diagnostic
DZ tip 2
DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153.Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-
S25.
-Cellfunction
(%)PostprandialHyperglycemia
IGT Type 2DiabetesPhase I Type 2
DiabetesPhase II
Type 2 DiabetesPhase III25
100
75
0
50
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
Years from diagnosis Diagnosis
Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS.
-Cell Function
Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv al funcţiei celulei β pancreatice
Celula β
Hiperglicemie(glicotoxicitatea)
Insulinorezistenţă
“Lipotoxicitate”(creşterea AGL, Tg)
Glicarea proteinelor
Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.
Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2
InsulinResistance
Type 2 Diabetes
-cellDysfunction
InsulinResistance
Hyper
glyca
emia
InsulinConcentration
Insulin Action
Euglycaemia
β-cell Failure
Normal IGT ± obesity Diagnosis oftype 2 diabetes
Progression oftype 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2
9
C a r b o h y d r a t e
G l u c o s eD I G E S T I V E E N Z Y M E S
I n s u l in( I )
I
I
I
D e f e c t i v e c e l l s e c r e t i o n
E x c e s s g l u c o s ep r o d u c t i o n
E x c e s s i v ef a t t y a c i d r e l e a s e
i n s u l i n o r e z i s t e n ţ ă
R e d u c e d g lu c o s eu p t a k e
F I Z I O P A T O L O G I A D I A B E T U L U I Z A H A R A T T I P 2
A d i p o s e T i s s u e
L i v e r
P a n c r e a s
M u s c l e
Diabet
STG
Limita glicemiei normale
Risc pentru ochi, rinichi, nervi
Risc CV
Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV
Gerstein H. 2003
Epidemiologia şi riscul CV în diabet
Type 2 DM is the Tip of the Iceberg
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.
Type 2 Diabetes MellitusStage III
Stage IIImpairedglucose
tolerance
Stage INormalglucose
tolerance
Macroangiopathy MicroangiopathyPostprandialplasma glucose
Glucose production Glucose transport
Insulin secretory deficiency
Atherogenesis
Hyperinsulinemia
Insulin resistance
Diabetes Genes
Lipogenesis
Obesity
Waist/hip ratio
TG
HDL
HTN
The Metabolic Syndrome: Historical Perspective
Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.
InsulinInsulinResistanceResistance
InsulinInsulinResistanceResistance
GlucoseGlucoseIntoleranceIntolerance
GlucoseGlucoseIntoleranceIntolerance HyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemia TGTG TGTG HDL-C HDL-C HypertensionHypertension
1988: Syndrome X1988: Syndrome X
Coronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease
The Metabolic Syndrome: Current Perspective
Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.
Body SizeBody Size BMIBMI
Central AdiposityCentral Adiposity
Body SizeBody Size BMIBMI
Central AdiposityCentral Adiposity
GlucoseGlucoseMetabolismMetabolism
GlucoseGlucoseMetabolismMetabolism
Uric AcidUric AcidMetabolismMetabolismUric AcidUric Acid
MetabolismMetabolism DyslipidemiaDyslipidemiaDyslipidemiaDyslipidemia HemodynamicHemodynamic Novel RiskFactors
Novel RiskFactors
Insulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin Resistance
HyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemia++
TGTG PP lipemiaPP lipemia HDL-CHDL-C PHLAPHLASmall, dense LDLSmall, dense LDL
± Glucose± Glucoseintoleranceintolerance
Uric acidUric acid Urinary uric Urinary uric
acid acid clearanceclearance
SNS activitySNS activity Na retentionNa retentionHypertensionHypertension
CRPCRP PAI-1PAI-1 FibrinogenFibrinogen
Coronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease
Defining the metabolic syndromeWHOa EGIRb NCEPc IDFd
Insulin resistance
&/or FPG
Insulin resistance (hyperinsulinaemia
FPG Central obesity
Plus 2 or more of
Central obesity
Central obesity Central obesity
FPGe
BP BP BP BPe,f
TG, HDL-C TG, HDL-Cf
TG TGf
Microalbuminuria
HDL-C HDL-Cf
aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or treatment
Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes Federation
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD and Type 2 Diabetes
Coronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease
Type 2Type 2DiabetesDiabetes
HighHighLDL-CLDL-C
MetabolicMetabolicSyndromeSyndrome
OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ
• Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei calitati optime a vietii
• Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie
• Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri
• Realizarea unei HbA1c <6,5
• Normalizarea TA la hipertensivi
• Normalizarea tabloului lipidic
• Prevenirea complicatiilor DZ
• Prelungirea duratei de supravietuire pina la media nediabeticilor, in conditii bune
OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL DIABETULUI ZAHARAT
Bun La limită Precar
Glicemia (autodeterminare)
pe nemâncate/preprandial
postprandial [mg/dl (mmol/l)]
80-110 (4,4-6,1)
100-145 (5,5-8,0)
111-140 (6,2-7,8)
146-180 (8,1-10,0)
> 140 (>7,8)
> 180 (>10,0)
HbA1c (%) < 6,5 6,5-7,5 > 7,5
HbA1 (%) < 8,00 8,0-9,5 > 9,5
Colesterol seric total mg/dl (mmol/l)
< 200 (< 5,2) 200-250 (5,2-6,5) > 250 (>6,5)
Trigliceride mg/dl (mmol/l)
< 150 (< 1,7) 150-200 (1,7-2,2) > 200 (> 2,2)
Index masă corporală (kg/m2)
B
F
< 25,4
< 24,0
25,0-27,0
24,0-26,0
> 27,0
> 26,0
Glicozilarea neenzimatică a proteinelor
• Proporţională cu - conc. glucozei din sg.
- durata menţinerii ei
• Glucoză + Proteină Bază Schiff Produs Amadori
AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumulează ca atare ( RD, ND, îmbătrânire )
- au locusuri specifice de acţiune
- pot fi identificaţi în diferite structuri datorită fluorescenţei lor caracteristice
Hemoglobina glicată
• Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.)
• ”memorie diabetică de lungă durată”
• Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c
• Valori normale: Hb A1 = 8%
HbA1c = 4-6%
• Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric
- radioimunologic
Corelaţii între valorile A1c şi glicemie
A1c (%) Media nivelelor glicemice
6 135 mg/dl (7,5 mmol/l)
7 170 mg/dl (9,5 mmol/l)
8 205 mg/dl (11,5 mmol/l)
9 240 mg/dl (13,5 mmol/l)
10 275 mg/dl (15,5 mmol/l)
11 310 mg/dl (17,5 mmol/l)
12 345 mg/dl ( 19,5 mmol/l)
ADA. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.
PPG Postprandial
glucose
FPGFasting Glucose
HbA1c
Glucose
TRIADE
Triada explorarii glicemice
Post-prandial hyperglycaemia
Post-prandial hyperglycaemia contributes HbA1c ~1%
B=breakfast; L=lunch; D=dinner.Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
Pla
sma
glu
cose
(m
g/d
L)
300
200
100
0
Time of day (h)6 12 18 24 6
Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%
Fasting hyperglycaemia
Basal hyperglycaemia contributes ~2%
B
L
D
NormalHbA1c ~5%
Componentele cresterii HbA1c
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
24
20
16
12
8
4
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Mean HbA1c = 11%10%
9%
8%
7%
DCCT study time (y)
Pro
gre
ssio
n r
ate
per
10
0 p
ati
ent-
years
Risk of retinopathy progression vs. mean HbA1c
DCCT: microvascular complications stratified by HbA1c
0.05
0.00
0.15
0.10
0.45
0.20
Densi
ty e
stim
ate
0.25
0.30
0.35
0.40
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Glycosylated haemoglobin (%)
Intensive group:
Mean HbA1c 7.1% Mean blood glucose 8.6 mmol/l
Conventional group:
Mean HbA1c 9.0% Mean blood glucose 12.8 mmol/l
DCCT: glycaemic control with conventional and intensive insulin treatment
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
Conventional group
Intensive group12
10
8
6
DCCTCloseout
1 2 3 4 5 6 7 8
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08 p=0.04 p=0.58 p=0.83
EDIC year
HbA
1c %
Glycaemic control throughout EDIC
EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.
EDIC study time (y)
0 1 2 3 4 5 6 70
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Cum
ula
tive inci
dence
Conventional group
Intensive group
Sustained risk reduction from improved control
DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.
ECHILIBRUL ENERGETIC
•Glucide
•Lipide
•Proteine
•Metabolismul bazal
•Efort fizic
•TEF
• Macronutrienţi (trofine calorigene)- glucide- proteine- lipide
• Micronutrienţi (trofine necalorigene)- vitamine - liposolubile
- hidrosolubile- minerale - macroelemente
- microelemente• Apa (hidratare)
Surse de energie
Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.
• Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera alimente, în special energetice, fară discriminare.
• Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie, atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor.
• Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul are o conotaţie personală care ţine de un model cultural de alimentaţie
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE
• CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde, repere pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate fizică.
• CALITATIVE
- în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică
- ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de nutriment energetic
- proporţia P animale/vegetale
- proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi
- indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)
NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE
Vârsta GreutateNecesar caloric
(kcal/zi)Necesar de
proteine (%)Necesar deglucide (%)
Necesar de lipide (%)
1 an 7,3 820
1 – 3 ani 13,4 1300 15 55 30
4 – 6 ani 20,2 1830 14 54 31
7 – 9 ani 28,1 2190 13 55 32
Băieţi 10 – 12 ani 36,9 2600 13 55 32
Băieţi 13 – 15 ani 49,9 2490 13 58 32
Băieţi 16 – 19 ani 54,4 2310 13 58 30
Bărbaţi adulţi (activitate medie)
65,0 2900 13 58 30
Femei adulte (activitate medie)
55,0 2200 13 58 30
Femei gravide (ultimile 5 luni)
- +350 15 57 28
Femei care alăptează (primele 6 luni)
+550 14 57 29
Proteine Glucide Lipide
SaţietateSuprimarea senzaţiei de foameAport energetic (kcal/g)% din aportul energetic zilnicCapacitatea de depozitareCăi metabolice spre alte compartimenteAutoreglarea (capacitatea de stimulare a oxidării în cazul aportului excesiv)
++++++
4+±+
+++
+++++
4++++
++
±±9
++++++
00
CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR
• DENSITATE ENERGETICĂ
- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment
- determinant esenţial al saţietăţii
- este invers proporţională cu volumul alimentelor
- cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa energetică este mai mică
DENSITATE NUTRIŢIONALĂ- conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de aliment
- pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să fie
înaltă
- un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE
ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII
• Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii corpului.
• Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).
• Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii corporale.
• Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile, zahărul sau alt component peste anumite limite.
moderaţie, nu abstinenţă!
• Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv,
zi după zi, pentru perioade lungi de timp.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA) • Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;
aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină, niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;
• Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi; aceste alimente conţin fibre, vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte ori este posibil, proaspete şi crude.
• Fructe, 2-4 porţii/zi; sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.
• Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3 porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui, curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.
• Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi; aceste produse au avantajul de a fi bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în vitamina D şi A.
• Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat, zahărul şi grăsimea sunt bogate caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea consumului lor.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS)
• Lipide 30%
- lipide saturate 7-10%
- lipide mononesaturate 10-15%
- lipide polinesaturate 10%
- colesterol 300 mg/zi
• Glucide 50-55%
• Proteine 15-20%
• NaCl 5 g/zi
ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE PENTRU O PORŢIE
Alimentele Echivalenţele cantitative pentru o porţie
Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă
1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste făinoase (fierte), 1 biscuit
Legume, zarzavaturi, cartofi ½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte,
¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu
Fructe 1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½ grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie
medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de strugure
Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase
100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase uscate fierte
Lapte, iaurt, brânză 1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă, 50g telemea
Grăsimi, uleiuri şi dulciuri 1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr
Câte porţii din fiecare etaj al piramidei ar trebui să consumaţi zilnic?
1 porţie 1 uncie
Pentru 1.600 kcal. Pentru 2.200 kcal. Pentru 2.800 kcal.
AlimentulProteine
(g/100g aliment consumabil)
1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte) 15-22
2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă) 10-20
3. Brânzeturi 15-30
4. Lapte de vacă 3,5
5. Ouă 14
6. Pâine 7-8
7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu 9-12
8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate) 20-34
9. Nuci 17
CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE
Aminoacidg/100 g
necesarmg/kg/zi
grâu Soia Cartof Orez FasoleCombinaţie
cereale + leguminoase
Fenilalanină 14 4,9 4,9 4,0 5,3 5,2 5,25
Izoleucină 10,5 3,6 4,5 3,8 4,6 4,2 4,4
Leucină 14 7,3 7,3 6,0 9,0 7,6 8,4
Lizină 12 3,1 6,4 4,8 3,9 7,2 5,55
Metionină + cistină
13 1,6 1,3 1,3 2,3 1,0 1,65
Triptofan 3,5 1,2 1,3 3,8 1,5 1,0 1,25
Valină 10 4,8 4,8 1,6 6,3 4,6 5,45
CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI
Tipuri de acizi graşi
CarneUleiuri şi alte
grăsimi
Lapte şi produse lactate
Leguminoase uscate şi fructe
oleaginoaseOuă
Alte alimente
Acizi graşi saturaţi
39 34 20 2 2 3
Acizi graşi mononesaturaţi
35 48 8 4 2 3
Acizi graşi polinesaturaţi
18 68 2 6 2 6
CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE
Acizi graşi Natura grăsimii
Porc Vită Pasăre Unt Ouă Porumb Soia Măsline
1. Acizi graşi saturaţi
- butiric 5,5
- capric 3
- lauric 2 3,5
- miristic 1,5 3 7 12
- palmitic 27 29 25 28 25 12,5 11,5 13
- stearic 13,5 21 6 13 10 2,5 4 2,5
- arahic 0,5 0,5
2. Acizi graşi mono- nesaturaţi
- palmit oleic 3 3 8 3 1
- oleic 43,5 41 36 28,5 50 29 24,5 74
3. Acizi graşi polinesaturaţi
- linoleic 10,5 2 14 1 10 55 53 9
- linolenic 0,5 0,5 2 0,5 7 0,5
- arahidonic 0,5 3
138 Glucoza126 Mierea 115 Cornflakes
100% Glucoză 100% Pâine albă
Pâine integrală Piure de cartofi91-99% Muesli Biscuiţi
Piure de cartofi Morcovi 80-90% Cornflakes Miere
Cartofi 80-90% Banane Zaharoză
Pâine integrală70-79% Orez Cartofi
70-79% Chipsuri
Pâine albă Banane60-69% Muesli Biscuiţi Patiserie
Macaroane60-69% Spaghete fierte 15 min Suc de portocale
Spaghete fierte 5 min50-59% Chipsuri Zaharoză
Mere, portocale50-59% Iaurt Îngheţată Mazăre uscată
Mazăre uscată40-49% Portocale Suc de portocale
Spaghete fierte 5 min40-49% Piersici Lapte
Piersici30-39% Îngheţată Mere Lapte, iaurt
30-39% Fructoză
20-29% Fasole păstăi Fructoză
10-19% Arahide Soia
10-19% Arahide Soia
Exemple de index glicemic
REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE MESE
Glucide cu index glicemic mic
Glucide cu index glicemic mare
Lipide Proteine
Mic dejun
Prânz
Cina
Da
Da
Moderat
Moderat
Moderat
(după o masă bogată în fibre)
Nu
Moderat
(colesterol alimentar)
Cantitate redusă
Da
(acizi graşi polinesaturaţi)
Da
Da
Da
Chevallier L, 2003
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE
• Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă:- să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate;
- valoare nutriţională bună.
• Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare:- obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar;
- evitarea producerii frustraţiilor inutile.
• Rezultate controlate periodic.
PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE
• Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi echivalenţele lor- lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale
• Prescrierea în întregime a unui regim personalizat- porneşte de la prescripţiile medicale
- ţine cont de datele şi preferinţele pacientului
- necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate
• Respectarea etapelor alcătuirii unei diete
• Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi pe mese
• Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la
- pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi de timp
- în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină, lactaţie, afecţiuni intercurente)
Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT
ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE
• Precizarea caracteristicilor generale ale dietei• Calculul aportului caloric• Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a
macronutrienţilor în grame.• Alegerea alimentelor• Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese• Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)
INDIVIDUALIZAREA DIETEI!
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Monitorizează glicemia şi ±
medicaţie
Creşte activitatea fizică
Controlul glicemic
Modifică cant.de grăsimiingerată
Respectă orarulmeselor
Creşte preocupareade selecţie aalimentelor
Restrânge caloriile pentru normalizarea
greutăţii
Schimbă stilul de viaţă
Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF)
Risc redus
Risc arterial
Risc microvascular
HbA1c (%) ≤ 6,5 >6,5 > 7,5
Glicemia à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
≤ 6,0
< 110
> 6,0
≥ 110
≥ 7,0
> 125
Automonitorizare
à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
postprandial
mmol/l
mg/dl
≤ 5,5
< 100
< 7,5
≥ 135
> 5,5
≥ 100
> 7,5
≥ 135
> 6
≥ 110
> 9,0
> 160
IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30
• După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
Hiperglicemie → progresia bolii
Sulfonilureice
Meglitinide
Insulino-rezistenţă
Disfuncţie-celulară
(↑secreţia deglucagon)
Aportul alimentarde glucide
Inhibitori deα-Glucozidază
TZD
Metformin
Declin cronicβ-celular
Insulino-deficienţă
? ?
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
New Drug Targets for Type 2 Diabetes
Nature 414, 821 - 827 (2001)
DIABETUL ZAHARAT TIP 2 – OPŢIUNI TERAPEUTICE
insulinorezistenţa disfuncţie -celulară
Metformin Sulfoniluree TZDs Meglitinide
Hiperglicemie inhibitori de insulinoterapie glucozidază TZD?
Digestia şi absorbţia HC reducerea masei -celulare
tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei
CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE
• Control glicemic durabil
• Fără risc de hipoglicemie
• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic
• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă
• Regim simplu de dozare
• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2
• Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi microvasculare
Terapia în DZ tip 2
Tratament nefarmacologic
ADOmonoterapie
ADOcombinaţii
Insulină la culcare+/- ADO
Insulinoterapie
Decompensare metabolică acută
InsulinResistance
Type 2 Diabetes
-cellDysfunction
InsulinResistance
Hyper
glyca
emia
InsulinConcentration
Insulin Action
Euglycaemia
β-cell Failure
Normal IGT ± obesity Diagnosis oftype 2 diabetes
Progression oftype 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2
Chris Rhodes Ph.D.PNRI, Seattle, WA.
Type-2 Diabetes - A Question of Balance -
PERIPHERAL INSULIN
RESISTANCE
ß-CELL MASS
& FUNCTION
Non-Diabetic State
PERIPHERAL INSULIN
RESISTANCE
ß-CELL MASS
& FUNCTION
Diabetic State
Ce este exact ?
“disfunctia β-celulara”
Reducerea masei
β celulare
Disfunctia progresiva a celulei β
ambele
sau
sau
DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ
În evoluţie, majoritatea persoanelor cu diabet vor necesita insulină pentru
obţinerea controlului glicemic optim!
Secreţie de
insulină
Depolarizare
Canale KATP
închiseK+
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Sulfoniluree
Influx de Ca2+
Ca2+
glucoză
SuIfonilureele – mod de acţiune pancreaticSuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic
Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2
Compusul şi anul introducerii pe piaţă
T ½ (ore)
Durata de acţiune (ore)
Doza zilnică (mg)
Metaboliţi Excreţia
Generaţia întâi
•Tolbutamid – 1956
•Clorpropamid - 1957
7
36-48
6-10
24-72
500-2000
100-500
Inactivi
Activi sau nemodificat
Renală
Renală
Generaţia a doua
•Gliclazid – 1972
•Glipizid – 1971
•Glipizid GITS
•Gliquidona
•Glibenclamid – 1969
•Glibenclamid micronizat
8
2-4
1.3-1.5
15-20
1.5-3.3
6-12
16-24
Nivel const. după câteva zile
5-8
20-24
20-24
80-320
2.5-5
5-20
15-120
2.5-20
2.5-15
Inactivi
Inactivi
Inactivi
Inactivi
Inactivi sau slab activi
Inactivi sau slab activi
Renal 75%
Bilă 25%
Renal 80%
Bilă 20%
Renal 5%
Bilă 95%
Renal 50%
Bilă 50%
Generaţia a treia
•Glimepirid – 1995 7 12-24 2-8
2 metaboliţi – unul activ
Renal 60%
Bilă 40%
Sulfamida hipoglicemiantă
Alte denumiri comerciale
T 1/2 (ore)
Durata de acţiune
Doza zilnică (mg)
Eliminare urinară (%)
Risc hipo
Sulfonilureice din generaţia I Tolbutamid Orinaze 7 6-10 500-3000 100 +++ Clorpropamid Diabinese 35 24-72 100-500 90-95 ++++ Sulfonilureice din generaţia II Glibenclamid Glibenclamid micronizat
Maninil, Daonil Euglucon Maninil 1,75; 3,5
5
12-16
2,5-15 1,75 – 10,5
50 ++++
Glipizid Glipizid GITS
Minidiab Glucotrol Glucotrol XL
6 12-14
5-40 2,5 - 20
70 +
Gliclazida Gliclazid MR
Diamicron Diaprel, Predian Diaprel MR 30
10 6-12
40-320 30 - 120
60-70 +
Gliquidona Glurenorm 2 5-7 15-90 5 + Glimepirida* Amaryl 7 10-12 3-6 80 +
* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia
dat fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a
insulinemiei).
• Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a gluconeogenezei
• Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină• Creşterea utilizării splanhnice a glucozei• Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi scăderea
nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea ciclului Randle• Mecanismele celulare ar fi : Creşterea legării insulinei de receptori Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea
transportului GLUT-4 Creşterea activităţii glicogen sintetazei
MECANISMELE ACŢIUNII ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI
CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2
• Insuficienţă renală: creatinina serică 1.4 mg/dl la femei sau 1.5 mg/dl la bărbaţi
• Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie• Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori
valoarea superioară a normalului• Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min• Sarcina şi lactaţia• Diabetul zaharat tip 1• Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de
alcool• Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc• Deficit de vitamina B12
TIAZOLIDINDIONELE
• Activatori ai PPARγ
• Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi hepatic
• Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic
• Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice
• Implicare în inflamaţie şi aterotromboză
TZD + PPARγin celula adipoasa
•Stocaj mai eficient a AGL in adipocite
• nivelul circulator al AGL
imbunatatesc metabolismul glucidic in ficat si muschi
• protectie β-celulara de efectele toxice ale AGL• reduce “suprasarcina”pe pancreas
Success of controlling type 2 diabetes
• Reduction in insulin resistance
• Improvement in β-cell function
(delay disease progression)
PPARγ agonist
stocare mai eficienta a AGL
Mai putini AGL in
Pancreas
•imbunatateste functia β-cel
Muschi• imbunatateste
actiunea insulinei• creste captarea
glucozei
Ficat
descreste productia de
glucoza
Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ
DEFINITION OF INCRETINS
“Gut-derived factors that increase
glucose-stimulated insulin secretion”
In ● cret
● in
Intestine Secretion Insulin
Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.
Actions of GLP-1
L cell
GLP-1
Glucose Glucose
EnterocyteEnterocyte
Pancreas: Pancreas: Insulin Insulin GlucagonGlucagon
Stomach: Stomach: MotilityMotility
HypothalamuHypothalamus: s: Appetite Appetite
Inhibitorii DPP-4
Aport alimentar
Eliberare de GLP-1
GLP-1 biologic activ
Inhibitor DPP-4
GLP-1 inactiv
DPP-4
Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.
GLP-1 therapy:Mimicking physiology
Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913
PHARMACOLOGIC AGENTS
Drug Class, Research Name
Generic Name Manufacturer Status
DPP-IV Inhibitors LAF237 MK-0431 BMS477118
VildagliptinSitagliptinSaxagliptin
NovartisMerckBMS
Phase 3Phase 3Phase 3
GLP-1 Receptor Agonists Mimetics Exendin-4 Analogues NN2211 CJC-1131 ZP10 Albugon
Exenatide
LiraglutideNot determinedNot determinedNot determined
Amylin/Lilly
Novo NordiskConjuChemSanofi-AventisHuman Genome Sciences
FDA-approved
Phase 2Phase 2Phase 2Phase 2
Endodermal precursorPancreatic precursor
Endocrine precursors
Exocrine precursor
InsulinGlucagon
Exocrine
Ductal
Time
?
Lineage relationships during pancreatic development
Liver
Duodenum
Jensen and Jensen, 2002.
SOURCES OF Β-CELLS FOR TRANSPLANTATION
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.
AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
Clasa Avantaje DezavantajeSulfonilureice Cresc secretia de insulina
(diabetic normo sausubponderal)Pret scazut
HipoglicemieCrestere ingreutate
Meglitinide Cresc secretia de insulina(diabetic normo sausubponderal)Scad glicemia postprandialaMai putine hipoglicemii decitsulfonilureicele
Necesita dozezilnice multipleScumpe
Biguanide Nu determina hipoglicemie inmonoterapieNu determina crestere ingreutateEfect potential benefic asupraprofilului lipidicAmelioreaza utilizarea insulinei(la obezi)
Efecte secundaregastro-intestinaleContraindicate inafectiuni frecventela virstnici:insuficienta renala,insuficientacardiaca
AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO (continuare)
Clasa Avantaje Dezavantaje Inhibitori de alfa-glucozidaza
Nu determina hipoglicemie in monoterapie Nu determina crestere in greutate Absorbtie sistemica redusa Scad glicemia postprandiala
Efecte secundare gastrointestinale Necesita multiple doze zilnice Determina o scadere mai mica a HbA1c decit alte clase de medicamente
Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea insulinei (la obezi) Efect pozitiv asupra trigliceridelor si HDL u determina hipoglicemie in monoterapie
Crestere in greutate Crestere a LDL Necesita o monitorizare frecventa a functiei hepatice Scumpe
INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2
Insulinoterapie definitiva• DZ tip 1(LADA)• DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze
suficiente nu induce controlul glicemic propus • Complicatii cronice evolutive• Insuficienta hepatica• Insuficienta renalaInsulinoterapie temporara• Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari• Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator)• Sarcina• Coma hiperglicemica hiperosmolara
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens
Idealized insulin effect provided by split-mixed insulin regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized basal insulin effect provided by a bedtime injection
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
În 2006, ADA şi EASD au elaborat primul Consens Internaţional privind
managementul hiperglicemiei.
ŢINTELE HBA1C PENTRU CONTROLUL GLICEMIC
• Nivelele HbA1c ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele normale
– Nivelul ţintă minimal: < 7%
• Nivelele-ţintă ale HbA1c sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA1,2
1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–302. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36
Normal Controlat Necontrolat
HbA1c < 6%Europa ≤ 6.5%
USA ≤ 7%
Europa > 6.5%
USA > 7%
NIVELELE HBA1c LA CARE SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ
TRATAMENTUL
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Normal Controlat Necontrolat
< 6% <7.0% ≥ 7%
Se iniţiază ori modifică tratamentul la nivele HbA1c ≥ 7%
ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC
Normal Diabet necontrolat
HbA1c < 6% < 7.5% > 8.5%
SE ADAUGĂ UN AGENT
cu potenţial mai redus de
scădere a glicemiei ori cu debut mai lent al acţiunii
SE ADAUGĂ UN AGENTcu efect mai puternic de scădere
a glicemiei sau se iniţiază terapia combinată
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA PRECOCE A INSULINEI BAZALE
Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
HbA1c ≥ 7%
HbA1c ≥ 7%
HbA1c ≥ 7%
OSV+MET
MET+ Insulina Bazala
MET + SU MET + TZD
MET + Insulina
Intensificat
MET + SU +
Insulina Bazala
MET + SU
+ TZD
MET + TZD +
Insulina Bazala
Insulina Intensificat +
MET + TZD
3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI
Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede
• Optimizare stil viata (HbA1c ↓1–2%)
• Metformin (HbA1c ↓1.5%)
TREAPTA 1 terapia iniţială
TREAPTA 2 după 2–3 luni se adaugă
al doilea agent
TREAPTA 3
după 2–3 luni se ajustează tratam.
• Insulina bazala (HbA1c ↓1.5–2.5%)
• Sulfonilureice (HbA1c ↓1.5%)
• Tiazolidindione (HbA1c ↓0.5–1.4%)
• Se incepe ( intensifica) insulino terapia
• Se adauga al treilea agent oral daca este
cost-eficient
DZ tip 2 este o boală progresivă Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice
HbA1c ≥ 7%
HbA1c ≥ 7%
Insulina este cea mai eficace
Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.
B Beta-blockadeBlood pressure control
A AspirinACE inhibitionA1C control
C Cholesterol management
D DietDon’t smoke
E Exercise
ABCs of coronary prevention
URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN DIABETUL ZAHARAT
• CETOACIDOZA DIABETICĂ
• STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ
- elemente comune: - insulinodeficienţa
- hiperglicemia deshidratare
- cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută + hormonilor de stres
- cetoză, acidoză
- starea hiperglicemică hiperosmolară
- insulinodeficienţă relativă
- hiperosmolaritate
- fără cetoză, fără acidoză
FORMULE NECESARE
• Osmolaritatea plasmatică:
2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea (mmol/l)
• Gaura anionică:
(Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- ) = 16
Cauze:Insulinodeficienţa absolută- întreruperea insulinoterapiei- cetoacidoză inaugurală (20%)
Insulinodeficienţa relativă- afecţiuni intercurente/coexistente: infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis)
accidente vasculare cerebral infarctul miocardic acut pancreatita acută embolia pulmonară ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice gangrena diabetică- endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)- sarcină, stres
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Cetoacidoza diabetică
Hiperglicemie
Acidoză metabolică
Cetoză
• diabet zaharat• HHS• STG• hiperglicemia de stres
• acidoza lactică• acidoza uremică• acidoza hipercloremică• acidoza drog-indusă
• cetoza alcoolică• cetoza de foame
TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE
Kitabchi AE şi colab, 2001
Lipoliză
Hiperproducţie de corpi cetonici
Acidoză metabolică
Pierdere de apă, K+ PO-4,
baze tampon
Proteoliză
Eliberarea de alanină şi alţi aminoacizi
Creşterea ureei
Insuficienţă absolută sau relativă de insulină
Accelerarea glicogenolizei şi neoglucogenozei
Hiperglicemie şi glicozurie
Poliurie osmotică
Deshidratare
Hiperosmolaritate
Sete
PolidispsieAritmieColapsCOMĂ
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice
CETOACIDOZA DIABETICĂ - CETOACIDOZA DIABETICĂ
Moderată Avansată (precomă) Severă (comă)
Glicemia (mg/dl)
pH arterial
RA (mEq/l)
cc urinari
cc serici
Osmolalitatea serică
Gaura anionică
Starea de conştienţă
250 mg/dl
7,25 - 7,30
15 – 20
+
+
variabilă 14
vigil
250 mg/dl
7,00 - 7,24
10 - 15
+
+
variabilă
14
vigil/astenic
250 mg/dl
7,00 10
+
+
variabilă
14
obnubilat/rar comă
Deficite
hidric
Na+
Cl-
K+
PO4
10% din greutate = 6 – 8 litri
7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l
5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l
CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O URGENŢĂ MAJORĂ!
Cetoacidoza diabetică poate ucide dar moartea poate fi prevenită prin:
• Diagnostic precoce
• Monitorizare
• Aplicarea ghidurilor terapeutice
TRATAMENTUL URGENŢELOR HIPERGLICEMICE
HIDRATARE
INSULINĂ
GLUCOZĂ (GIK)
POTASIU
Terapie adiţională (antibioterapie, O2, etc)
Bicarbonat
Fosfat
Kahn CR, 2000
TERAPIA DE REHIDRATARE LA PACIENŢII CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ
• SF în primele 4 ore
• SG la glicemie 250 mg/dl
Ora Volum
Prima ½h – 1h
A 2-a oră
A 3-a oră
A 4-a oră
A 5-a oră
Total primele 5 ore
Orele 6-12
1litru
1l
500 ml - 1l
500 ml – 1l
500 ml – 1l
3,5 – 5l
250 – 500 ml/h
Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005
TERAPIA CU INSULINĂ
• Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg)• Se evaluează glicemia la fiecare oră• Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială
(70 mg/oră)• Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină• Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră
TERAPIA CU POTASIU
• Se monitorizează la 1-2 ore
• K+ 3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă)
• K+ = 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h
• K+ = 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h
• K+ 5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K+
ALTE TERAPII
• bicarbonatul - cu prudenţă
- la pH 6,9 – 7• Glicemia 250 mg/dl – soluţie GIK• la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare,
heparină • TA 100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii
coloidale • Sonda gastrică, sondă urinară
TRATAMENTUL CETOACIDOZEI - complicaţii şi efecte adverse -
• Hipoglicemia (glicemie 50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici de insulină, soluţii GIK;
• Hipokalemia (K+ 3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în oră;
• Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a bicarbonatului;
• Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză, dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;
• Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic;
• Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm. bicarbonatului şi a sol. hipotone;
• Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps, tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir., infecţii.