Diagnóstico Histopatológico CA Mama

8/10/2019 Diagnstico Histopatolgico CA Mama

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Prez et al, Cancerologa 3 (2008): 7-17

DiagnsticoHistopatolgico y

Factores Pronsticoen Cncer Infiltrantede Glndula Mamaria

Vctor Manuel Prez Snchez, Teresa Andrea Vela Chvez y Arcelia Mora Tiscareo

Departamento de Patologa Post-Mortem y Tumores Mamarios. Instituto Nacional de Cancerologa.

Abstract

Breast cancer is a heterogeneous disease and there is a continual drive to identify markers that will aid in pre-dicting prognosis and response to therapy. To date, few markers have established prognostic power. The classicalprognostics factors are size tumor, status nodal and vascular-lymphatic permeation. Estrogen receptor is prob-ably the most powerful predictive marker in breast cancer management, both in determining prognosis and inpredicting response to hormone therapies. Progesterone receptor is also widely used marker, although its value is

less well established. HER-2 status has also become a routine prognostic and predictive factor in breast cancer.Other factors have not demonstrated impact prognostic and predictive in patients with breast cancer.

Resumen

EL CNCER DE LA GLNDULA MAMARIAes un padecimiento heterogneo; la identificacincontinua de marcadores que apoyen en la prediccin de la respuesta a la terapia y el pronsticodel padecimiento, es una tarea diaria. A la fecha se ha logrado establecer el poder pronstico desolo unos cuantos marcadores. Los clsicos son el tamao tumoral, el nmero de ganglios positi-vos y la permeacin vascular linftica. El receptor de estrgeno, es probablemente el factor pronsticocon mayor poder predictivo en su manejo. El receptor de progesterona, tambin es un marcador am-pliamente usado, aunque su valor pronstico no est completamente establecido. Por su parte HER-2se ha convertido en el factor de mal pronstico evaluado en forma rutinaria. Otros factores no handemostrado un impacto semejante en el pronstico de las pacientes con cncer de mama.

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CorrespondenciaDr. Vctor Manuel Prez Snchez

Departamento de Patologa Post-Mortem y Tumores Mamarios Instituto Nacional de CancerologaSan Fernando 22, Col. Seccin XVI. Tlalpan, Mxico DF, CP 14080

Tel. 56 28 04 00 ext: 158 e-Mail: [email protected]

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Diagnstico Histopatolgico y Factores Pronstico en Cncer Infiltrante de Glndula Mamaria

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EN LA ACTUALIDAD EL PATLOGOhapasado del terreno morfolgico-descrip-tivo, hacia un espacio en la toma de de-cisiones en el tratamiento del cncer de

glndula mamaria, debido a que tiene un papel

importante en la determinacin de factores pro-nsticos y predictivos. Los factores pronsticosson cualquier caracterstica del tumor o del pa-ciente que puede usarse para predecir la historianatural de la neoplasia y por ende del periodolibre de enfermedad, recidiva y sobrevida de laspacientes. Los factores predictivos indican la res-puesta a una terapia en especial (1).

En el manuscrito del consenso de 1999 del Co-legio Americano de Patlogos (2) los factores

pronsticos los clasificaron en tres categoras, lacategora I incluye aquellos factores que proveeninformacin en el manejo del paciente y que de-ben ser usados de manera rutinaria, la categoraII son factores biolgicos y clnicos que han sidoestudiados, pero que todava se necesita infor-macin estadstica ms slida para ser validadosy pueden ser opcionales, la categora III son to-dos aquellos factores que no han sido totalmenteestudiados (Cuadro 1). Actualmente es de consi-

derar que el oncogen Her2/neu* con el nivelde evidencia acumulada como factor predictivodebe considerarse dentro de la categora I.

A continuacin se hace un anlisis de factores pro-nsticos y predictivos ms frecuentemente utiliza-dos en la prctica diaria en nuestro medio.

TAMAO DEL TUMOR.Este es un factor pro-nstico importante ya que tiene una asociacindirecta con la sobrevida y el estado ganglionar enla paciente (3). El carcinoma mnimo de glndulamamaria se ha definido como aquel carcinoma

ductal in situ, lobulillar in situ o carcinoma inva-sor que mide menos de 0.5 cm de dimetro (4).Se ha reportado que el 28% de estos carcino-mas tienen metstasis ganglionares (5), aunquealgunos autores las reportan en slo 3 a 5%, seha observado que cuando el tamao del tumoraumentaba de 0.6 ha 1 cm tambin aumenta suincidencia hasta el 16 % (6,7).

Rosen y cols. encontraron sobrevida libre deenfermedad de 91% a los 10 aos y 87 % a los

20 aos para pacientes con carcinoma ductal olobulillar infiltrante con tamao del tumor 1cm, por otro lado aquellos pacientes con tumo-res mayores tuvieron un periodo de sobrevidalibre de enfermedad de 73% y 68% a los 10y 20 aos respectivamente (8). Es importantereportar el tamao del tumor de la forma msexacta posible por lo que se pueden seguir lassiguientes recomendaciones (2):

a. El tumor se debe medir cuando menos en dosdimensiones y el dimetro mayor es el que setoma como referencia para la estadificacin.b. El tamao macroscpico y microscpico de-ben correlacionarse. En tumores con ampliocomponente in situ, slo se tomar como tama-o del componente invasor, el cual se debe me-dir durante el examen microscpico.c. Cuando se encuentran dos o ms tumores,estos se deben reportar por separado.

ESTADO GANGLIONAR.En el presente el me-jor indicador pronstico en pacientes con cncertemprano de glndula mamaria es la presencia oausencia de metstasis en los ganglios linfticosaxilares. El 20 a 30% de las pacientes con gan-glios negativos presentan recurrencia dentro delos primeros 10 aos, mientras que recurren el70% de los pacientes con ganglios axilares positi-vos. El nmero de ganglios afectados tambin es

Cuadro 1

Factores pronsticos en cncer de glndula mamaria.Consenso del Colegio Americano de Patlogos en el ao 1999.

CATEGORA 1Tamao del TumorEstatus Ganglionar

Grado HistolgicoTipo Histolgico

Expresin de RH

CATEGORA 2HER-2-neu

p53Permeacin Vascular o

Linftica

Marcadores de ProliferacinCelular (Ki-67,MIB-1)

Anlisis de DNA

(Fraccin de Fase)

CATEGORA 3Anlisis de Ploida

de DNAAngiognesis EGF

TGFbcl-2

pS2Catepsina D


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importante, aquellas pacientes con 4 o ms gan-glios afectados tienen un peor pronstico (2).

El mtodo de aclaramiento con tcnicas especialesaumenta el nmero de ganglios detectados en un

30 a 40 %, sin embargo, no se ha observado cam-bio al momento de estadificar con los mtodos ha-bituales de diseccin de ganglios (9). Actualmentese considera que una diseccin de axila es adecua-da cuando incluye 15 a 20 ganglios. El reporte depatologa incluye la cantidad total de ganglios, es-pecificando el nmero afectado por metstasis, elestado de su cpsula y la presencia de neoplasiaen el tejido adiposo perifrico. Tambin se men-ciona la presencia de conglomerados metastticos.La micrometstasis es 2 mm de dimetro en el

ganglio linftico. En 9 a 13 % de las pacientes conganglios negativos se pueden encontrar pequeosfocos microscpicos metstasicos en mltiplesrebajes teidos con hematoxilina-eosina y el por-centaje aumenta hasta en un 15 a 20% cuando seutiliza inmunohistoqumica para detectar clulasneoplsicas metastsicas en los ganglios (10,11). Elsignificado de las micrometstasis por inmunohis-toqumica aun no ha sido definido.

Actualmente como procedimiento conservador seesta utilizando la tcnica de ganglio centinela parapacientes con estadio I-II de cncer de mama.

GRADO HISTOLGICO.Este es un factor pro-nstico importante ya que ha mostrado tener valorpara predecir la sobrevida en pacientes con cncerde glndula mamaria. El mtodo de gradificacinhistolgica que se utiliza actualmente, es el sistemade Scarff-Bloom-Richardson modificado (12) que

consta de los siguientes parmetros:a.Formacin de tbulos. Cuando el 75% o msdel tumor presenta tbulos se le asigna un pun-to, entre el 10 a 75% del tumor con formacinde tbulos se le asignan dos puntos y el tumorcon menos del l0% se le asignan tres puntos.b.Grado nuclear. Cuando el ncleo de las clulasneoplsicas es relativamente pequeo, uniformeen tamao y patrn de cromatina con escasa va-

riacin con respecto a un ncleo normal se leasigna un punto (grado nuclear 1). El ncleo ma-yor que uno normal, con cromatina en grumos,nuclolo aparente, variaciones importantes entamao y patrn de cromatina se le asignan dos

puntos (grado nuclear 2). El ncleo con marcadavariacin en forma, tamao y patrn de la cro-matina con dos o ms nuclolos aparentes se leasignan tres puntos (grado nuclear 3).c.Nmero de mitosis. Slo se cuentan las figu-ras mitsicas en metafase, telofase, anafase yno clulas hipercrmicas o apoptsicas, siem-pre tomando las reas ms celulares y de mayoractividad mitsica. Los puntos son asignadosde acuerdo al rea del campo de gran aumen-to utilizado para cada microscopio y siempre

contando el nmero de mitosis por 10 camposde gran aumento. Por ejemplo para el rea de0.274 mm cuadrados se asigna un punto para0 a 9 mitosis por 10 campos de gran aumento,dos puntos para 10 a 19 mitosis y tres puntospara 20 o ms mitosis por 10 campos de granaumento. El rea del campo de gran aumentose debe determinar para cada microscopio.

En base a lo anterior la calificacin menor es de

tres y la mayor de nueve. Los tumores con califi-cacin de 3 hasta 5 son bien diferenciados (grado1), aquellos con calificacin de 6 y 7 son modera-damente diferenciados (grado 2) y los que obtie-nen calificacin 8 y 9 son poco diferenciados (gra-do 3). El alto grado histolgico se ha relacionadocon mayor frecuencia a metstasis, recurrenciastumorales, muerte por enfermedad metastsica,menor intervalo libre de enfermedad y sobrevidaglobal ms corta (13,14). En la figura 1se muestra

fotografa microscpica de carcinoma canalicularinfiltrante sin patrn especfico.

PERMEACIN LINFTICA.Los mbolos tu-morales dentro de los vasos linfticos predicenrecurrencia local y sobrevida global ms corta.Los mbolos tumorales linfticos se encuentranen 10 a 15% de las pacientes con ganglios ne-gativos, algunos estudios han demostrado pro-nstico desfavorable en estas pacientes, especial-


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mente en aquellas clasificadas como T1N0M0(15,16). Los espacios linfticos deben distinguirsede los espacios vacos que se observan alrededorde las clulas neoplsicas y que son artificios decontraccin del tejido fibroconectivo. Los mbo-los tumorales deben observarse dentro o adosa-dos a canales vasculares delineados por una solacapa de clulas endoteliales y sin presencia de

msculo liso o elstica.

INVASIN VASCULAR.Es la penetracin declulas neoplsicas en la luz de un vaso arterialo venoso. Estas estructuras vasculares se pue-den distinguir por la presencia de una pared demsculo liso con soporte de fibras elsticas, enalgunas ocasiones se deben utilizar tinciones dehistoqumica para fibras elsticas, ya que es im-portante definir la presencia de una verdadera

permeacin vascular. Las metstasis visceralesde cncer de mama se han observado en 67%de los pacientes con invasin en comparacincon solo el 35 % de los pacientes sin ella. Astambin las recurrencias son ms frecuentes enpacientes con invasin vascular (16).

INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO. Lapresencia de este infiltrado en la periferia del tu-mor es interesante y controversial. El carcinoma

medular, el cual es de buen pronstico, se ca-racteriza por prominente infiltrado linfoplasmo-citario, sin embargo, este hallazgo en carcinomasductales sin patrn especfico, se ha relacionadoa mal pronstico (17). La caracterizacin de lin-

focitos ha mostrado clulas CD4 y CD8 con pre-dominio de las ltimas (18,19).

CARACTERSTICAS DEL ESTROMA.Se hanobservado ciertas caractersticas del tumor quese relacionan con el estroma. Los tumores quecontienen mnima reaccin estromal son bien cir-cunscritos, grado nuclear e histolgico alto, re-accin linfoplasmocitaria prominente, son recep-tores de estrgeno negativos. Por otro lado, loscarcinomas con estroma fibrtico, escirros, con

aspecto estelar son moderadamente diferencia-dos con escasa reaccin linfoplasmocitaria y sonreceptores de estrgeno positivos (20, 21,22).

RECEPTORES HORMONALES. La expre-sin de receptores de estrgeno (RE) y pro-gesterona (RP) positivos se correlaciona contumores de bajo grado histolgico que respon-den a tratamiento hormonal sobretodo en pa-cientes post-menopausicas. Solamente hay una

diferencia absoluta del 8 a 10% en sobrevida li-bre de enfermedad para mujeres con tumoresde mama receptores positivos en comparacincon aquellas con receptores negativos (23). Sinembargo, son factores altamente predictivosde respuesta a terapia hormonal, aproximada-mente 77% de las pacientes con tu mores REy RP positivos responden a terapia hormonal,27% responden cuando son RE positivos y RPnegativos, 46% responden cuando son RE ne-

gativos y RP positivos. El 11% de las pacientesno responden cuando ambos receptores sonpositivos, y aproximadamente el 33% de laspacientes con receptores positivos no respon-den a terapia hormonal (24,25).

La determinacin de RE y RP en el tumor de pa-cientes con cncer de glndula mamaria se realizade manera rutinaria. En la dcada de los ochentase determinaban por el mtodo bioqumico de

Figura 1

Carcinoma canalicular infiltrante sin patrn especfico (x100hematoxilina-esina).


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carbn-dextrn y en los noventa se empezaronha determinar por inmunohistoqumica en tejidosfijados en formaldehdo e incluidos en parafina,observando una buena correlacin e incluso enalgunos aspectos superando el primer mtodo

(26). Los receptores hormonales se deben de-terminar en cortes del tumor y metstasis queestn bien preservados e incluso se pueden reali-zar en biopsia trucut, siempre y cuando se tengasuficiente material. En la medida que sea posibledebe contarse con un control interno positivo detejido normal y si no es as se recomienda siem-pre correr al mismo tiempo controles positivosya conocidos. La reaccion positiva a RE y RP seobserva en el ncleo de las clulas (Figura 2).

En cuanto al reporte, algunos autores prefierenutilizar slo los trminos de positivo y negativo.Wilbur (27) y Kinsel (28), recomiendan un mto-do semi-cuantitativo de reporte conocido comoHSCORE. Este mtodo es sencillo, se realizacon microscopio de luz convencional, se basa enel porcentaje de ncleos positivos y la intensidadde la tincin, la formula es la siguiente:

HSCORE = 3 (% de ncleos teidos intensa-

mente) + 2 (% de ncleos moderadamente te-idos) + 1 (% de ncleos dbilmente teidos)

El resultado va desde 0 hasta 300, este mto-do ha mostrado correlacin con los resultadoscuantitativos del mtodo bioqumico. En su es-tudio Wilbur y cols. consideran a RE positivocuando es igual o superior a 20 y RP cuando esigual o mayor a 5. En la figura 2se muestra unafotografa de carcinoma canalicular infiltrante

positivo a receptores de progesterona por in-munohistoqumica. Existen otros mtodos paracuantificar receptores hormonales como el sco-re de Allred (29). Se puede utilizar cualquiermtodo, lo ms importante es mencionar en elreporte el punto de corte para considerar posi-tivo o negativo los receptores hormonales.

HER2/neu (c-erbB-2). HER2 es miembro de lafamilia de receptores del factor de crecimiento

epidrmico constituido por cuatro miembros:HER 1 (erb-B1), HER-2 (erb-B2), HER-3 (erb-B3) y HER-4 (erb-B4). El proto-oncogn HER-2/neu est localizado en el cromosoma 17q y codifi-ca para una glicoprotena transmembranal de 185KDa, que posee actividad tirosina cinasa intrnse-ca. La amplificacin de HER-2/neu o sobre ex-presin de la protena, se ha identificado en 10 a

34 % de los carcinomas de glndula mamaria. Lastcnicas usadas para detectar anormalidades en laamplificacin del gen HER-2/neu o en la sobreexpresin de su protena incluyen inmunohistoqu-mica, Fluorescence In-Situ Hybridization (FISH),Chromogenic In-Situ Hybridizaton (CISH), Realtime-PCR y el ensayo de ELISA (30-31).La inmmunohistoqumica (IHC) y el FISH son losmtodos ms comnmente empleados para de-

terminar el estatus del HER2/n eu. La IHC entejido fijado con formol y embebido en parafina,as como en tejido congelado son mtodos cuali-tativos y cuantitativos que se utilizan actualmente(30-33). En el ensayo de FISH se determina elnmero de copias del gen HER2 y consecuen-temente el nivel de amplificacin del gen HER2,aunque generalmente se usa para confirmar losresultados previamente obtenidos por IHC, tam-bin se emplea como prueba de diagnstico ini-

Figura 2

Carcinoma canalicular infiltrante positivo a receptores hormonales deprogesterona (x100 inmunohistoqumica)


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Puntuaje paraReporte

0

1

2

3

Valoracin de lasobre-expresin

de HER2

Negativo

Negativo

Positivo

Positivo

Patrn de Tincin

No se observa tincin o la tincin

en la membrana es en menos del30% de las clulas del tumor.

Tincin leve apenas perceptible en

ms del 30% de clulas. Solo se tie

parte de la membrana celular.

Tincin leve a moderada de la

membrana completa en ms del

30% de las clulas del tumor.

Tincin intensa en la membrana

completa en ms del 30% de las

clulas del tumor.

cial. En general se observan altas concordancias

entre los resultados obtenidos por IHC y FISH,sin embargo, cada mtodo proporciona informa-cin a diferente, nivel y cada uno posee ventajasy desventajas (33, 34;)(Cuadro 2).

Cabe mencionar, que aun se requiere un mayornmero de estudios antes de que el CISH y elPCR de tiempo real puedan ser introducidos enel diagnstico de rutina de las pacientes con cn-cer infiltrante de la glndula mamaria. Por otro

lado, el ensayo de ELISA que ha sido aprobadopor la FDA para la determinacin de HER2 en lacirculacin de pacientes con cncer de glndulamamaria, tambin requiere mayor estudio paradeterminar su utilidad real en la identificacin depacientes que puedan verse beneficiados por laterapia con Herceptin (35-36)

La relacin de la expresin de HER-2 con pro-nstico en pacientes con cncer de mama que

presentan ganglios axilares negativos se ha estu-diado de manera extensa y en la mayora de es-tudios no hay asociacin con recurrencia y so-brevida. Actualmente se considera que HER-2no es significativo como factor pronstico en

pacientes con ganglios negativos (37).Aunque en un principio la relacin de HER-2 conel pronstico de pacientes con ganglios positivosno haba presentado resultados consistentes.Zhou y cols. (38) no encontraron asociacin en-tre la expresin de HER-2 y el pronstico en pa-cientes estadio II. Tsuda y cols. (39) reportaronuna disminucin de la sobrevida libre de enfer-medad en pacientes con ganglios negativos cuyotumor sobre-expres HER-2, varios estudios han

corroborado que el estatus HER-2 positivo enpacientes con cncer de glndula mamaria pre-dice un mal pronstico para los pacientes (40,41). En un estudio de IHC (42), se concluye quela expresin positiva a HER-2 se relaciona conpronstico menos favorable en pacientes conganglios positivos. La sobre-expresin de HER-2se observa en carcinomas de mama poco dife-renciados con alto grado histolgico, algunos deellos se asocian a carcinomas ductales in situ de

tipo comedocarcinoma y habitualmente son ne-gativos a receptores hormonales (43, 44).

La sobre expresin de HER-2 puede ser predic-tiva de resistencia a terapia hormonal (45); y espredictiva de resistencia a la quimioterapia conCFM; por otro lado, los pacientes con tumoresque sobre expresan HER-2 se benefician mejorcon un tratamiento que incluya antraciclinas queaquellos que no sobre expresan HER-2 (1).

Las pruebas de un anticuerpo monoclonal huma-nizado dirigido contra la protena de superficieHER2-neu trastuzumab (Herceptin) aplicado a pa-cientes con cncer de mama, aunque de maneratemprana, ha dado buenos resultados. Las pacien-tes que se benefician con el tratamiento, lgica-mente son aquellas cuyos tumores sobre-expresanel HER-2, con el fin de elegir a estas pacientes se hadesarrollado un sistema sencillo de cuantificacin

InmunohistoqumicaBAJO COSTO

Mic roscop a Luz

(Evaluacin morfolgica)

Seal estable

Sencillo; variacin por

manejo de tejido

Cuali y semi-cuantitativo

FISHALTO COSTO

Microscopa F luorescenci a

(No evaluacin morfolgica)

Seal decae con el tiempo

Laborioso, DNA muy estable;

personal especializado

Cuantitativo

Alta sensibilidad y especificidad

Entrenamiento - Interpretacin

CISHCOSTO MEDIO

Mi c roscop a Luz

(Evaluacin

morfolgica)

Seal estable

Multi-paso variacin

por procesamiento

Cuantitativo

Cuadro 2Mtodos empelados en la determinacin de HER2/neu.

Cuadro 3Gua para el reporte de interpretacin de Her2/neu


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por IHC de la sobre expresin de HER-2 (45). Enel cuadro 3se muestra la gua modificada segn laASCO (46) para la interpretacin de Herceptesten las clulas neoplsicas. Las pacientes que sebenefician con Herceptin son aquellas que pre-

sentan un patrn de tincin que se correspondecon sobre-expresin de positivo 3. El beneficiopara las pacientes positivo 2 es discutible, por loque de manera ideal es bueno enviarlas a deter-minacin de HER-2 por FISH. Las pacientes enlas que se corrobora sobre-expresin de HER-2por este mtodo se podran beneficiar con Her-ceptin. Las figura 3 muestra un carcinoma consobre expresin de HER-2 (Positivo 3 con el m-todo de Herceptest). La figura 4muestra un casode carcinoma canalicular infiltrante con amplifica-

cin de Her2neu con la sonda de pathvision. Lafigura 5muestra un caso de carcinoma canalicularinfiltrante con amplificacin de her2neu medidocon el mtodo de CISH.

PROTEINA p-53.p53 Es un gen supresor delcncer situado en el cromosoma 17 p13.1; es elsitio ms frecuente de las alteraciones genticasdel cncer humano. El 50% o ms de los tumo-res humanos contienen mutaciones de este gen.

La prdida homocigtica del gen p-53 apareceen casi todos los tipos de cncer, entre ellos el

Figura 3

Carcinoma canalicular infiltrante positivo 3 con el mtodo deHERCEPTEST (x 100 inmunohistoqumica)

Figura 5Carcinoma canalicular infiltrante con amplificacion para HER2neu

con el mtodo de CISH (x400)

Figura 4Carcinoma canalicular infiltrante con amplificacin para HER2neu

con el mtodo.de FISH (Pathvision) x100.


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cncer de mama, pulmn y colon. El hecho deque las mutaciones de p-53 sean frecuentes endistintos tumores, indica que la protena p-53 ac-ta como guardin esencial contra el desarrollodel cncer. p-53 mediante mecanismos descono-

cidos, advierte que el DNA se encuentra daadoy ayuda a su reparacin, provocando un arrestoen G1 e induciendo a los genes que intervienenen la reparacin del DNA. Si resulta imposiblela reparacin, p-53 conduce a la clula hacia laapoptosis. En caso de prdida homocigtica dep-53, el DNA daado no puede ser reparado, lasmutaciones se convierten en fijas cuando la clu-la se divide y las clulas entran en un camino sinretorno hacia la transformacin maligna. En con-diciones normales p-53 presenta una vida media

de 20 minutos, las mutaciones resultan en unasobre-expresin de p-53 (p-53 mutante), que sepuede detectar por IHC a nivel nuclear (47).

Thor y cols. (48) usaron el anticuerpo Pab1801 paradeterminar la sobre-expresin de p-53, en tejidosfijados en formol e incluidos en parafina, en 127 pa-cientes con cncer de mama con ganglios negativosy 126 pacientes con ganglios positivos y encontraronque la sobre-expresin de p-53 mutante se relacion

con una sobrevida libre de metstasis ms corta queen aquellas pacientes que no la mostraban. La re-

duccin de la sobrevida global se ha observado msfehaciente en pacientes con ganglios positivos. Isolay cols. (49) observaron una alta correlacin entre lasobre-expresin de p53 y fase-S alta del ciclo celular.La sobre-expresin de p-53 medida por IHC en cor-

tes fijados en parafina puede ser un factor prons-tico independiente para sobrevida libre de enferme-dad y sobrevida global en los pacientes de cncer demama con ganglios negativos y positivos. Tambin seobserva una alta relacin entre la sobre-expresinde p-53 mutante y alta actividad proliferativa; y lasobre-expresin de p-53 como predictor de resis-tencia a quimioterapia y radioterapia, sin embargo,dichos hallazgos son contradictorios (1,2).

En el sndrome de Li-Fraumeni se observan mu-

taciones espontneas de p53, adems se observauna alta incidencia de cncer de glndula mama-ria (50). Estudios recientes sugieren una relacinentre BRCA-1 y p-53 en cncer de mama here-ditario, al parecer p-53 acta como un cofactordel cncer en estas pacientes (51-55). En la figura6 se observa un caso de carcinoma canalicularinfiltrante positivo a p53 con IHC.

bcl 2. Este gen se ha reportado como un mar-

cador de buen pronstico y un factor predictivode respuesta al tratamiento con tamoxifen. Laexpresin de bcl-2 se asocia a tumores con REpositivo y las pacientes tienen sobrevida libre deenfermedad ms larga (54). Hellemans y cols.no reportaron un pronstico significativo para laexpresin de bcl-2 en pacientes con ganglios ne-gativos, sin embargo, la negatividad de bcl-2 enpacientes con ganglios positivos se relacion consobrevida global ms corta (55).

CITOMETRA DE FLUJO.Actualmente por di-versos estudios slo se ha logrado validar comofactor pronstico en cncer de mama la medidade la fraccin de fase S del ciclo celular. La fase Sse relaciona con el grado nuclear (56). En uno deestos estudios (57) la medida de la fraccin defase S, pero no la ploida, fue capaz de predecir larecurrencia en pacientes no tratados con terapiaadyuvante. El estudio de NSABP (B -04) inclu-

Figura 6Carcinoma canalicular Infiltrante positivo a p53 con

inmunohistoquimica (100x).


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y pacientes con ganglios clnicamente positivosy negativos con seguimiento de 10 aos. La me-dida de la fraccin de fase-S mostr una sobre-vida libre de enfermedad y sobrevida global mslarga en pacientes con fase-S baja. Esta relacin

fue especialmente alta en pacientes con gangliosnegativos. El estatus de la ploida no mostr ningu-na relacin. En anlisis multivariado, en el mismoestudio, solamente la fase S y el tamao del tumorfueron variables independientes para predecir so-brevida libre de enfermedad (58). En conclusinen los estudios publicados se ha observado unaasociacin entre fase S alta y un incremento en elriesgo de recurrencia y mortalidad para pacien-tes con cncer de mama con ganglios positivos ynegativos. La fraccin de fase S alta se asocia con

grado nuclear alto en las clulas tumorales.

La fraccin de fase S tambin se ha relacionadocon la respuesta al tratamiento con quimiotera-pia, sin embargo, dichos hallazgos son contro-versiales en diversos estudios (59). La fraccinde fase S alta se relaciona con receptores hor-monales tumorales negativos y fraccin de faseS baja se relaciona con receptores hormonalespositivos (60). El valor de la ploida y el ndice de

DNA aun son controvertidos (61).

Ki-67 / MIB1. Ki-67 es una protena nuclear queslo se expresa en las clulas que se encuentranproliferando. Esta protena puede detectarse me-diante un anticuerpo monoclonal tambin llama-do Ki-67 o MKI67. La tincin ms intensa paraKi-67 se encuentra en la fase G2/M (62). MIB 1es un anticuerpo murino monoclonal preparadocontra eptopes del antgeno Ki-67 recombinan-

te. En contraste al anticuerpo Ki-67 convencional,MIB 1 puede reconocer el antgeno en tejidos fi-jados en formol e incluidos en parafina (63).Los altos porcentajes de MIB 1 se han relacionadocon tumores poco diferenciados, tumores de grantamao, recurrencia temprana y pobre sobrevida(64). En nuestra experiencia la mejor manera deinterpretar los resultados en anlisis visual, es ex-presar el porcentaje de los ncleos positivos con

respecto a la totalidad del tumor. En la figura semuestra carcinoma canalicular infiltrante con com-ponente in situ de tipo comedocarcinoma con altoporcentaje de ncleos positivos a Ki-67 (MIB1).

ANGIOGNESIS.El aumento de volumen de untumor y su capacidad para dar metstasis requierede la formacin de nuevos vasos sanguneos. En unestudio de 49 pacientes (26 con metstasis regio-nales o a distancia y 23 sin metstasis) se cont elnmero y densidad de los microvasos utilizando elanticuerpo Factor VIII. La cuenta y densidad de mi-crovasos mostr una alta correlacin directa con elriesgo de metstasis. Por cada 10% de incrementoen la cuenta de microvasos, se observ 1.59 deincremento en el riesgo de metstasis. Por otro

lado el incremento en la densidad de microvasostambin aument el riesgo de metstasis (65)

Gasparini y cols. (65) estudiaron la angiognesisy densidad de microvasos en los tumores de 161pacientes con estadio temprano de cncer deglndula mamaria. En anlisis univariado y multi-variado se observ una correlacin alta entre lacuenta y densidad de microvasos con el porcen-taje de metstasis, sobrevida global y sobrevida

libre de enfermedad en pacientes con gangliospositivos y negativos. Para el conteo de microva-sos se recomiendan los siguientes pasos:

1)Seleccionar un buen corte representativo deltumor.2)Realizar cortes de 5 micras para IHC.3) Elegir el anticuerpo, generalmente CD 34.4)Observar el tumor a bajo aumento y selec-cionar el campo con mayor neovascularizacin y

realizar en esa zona el conteo.5) El conteo puede realizarse en un campo de400 X y reportar el nmero de vasos existen-tes en ese campo.

En esta revisin hemos analizado y sintetizado los fac-tores pronsticos y predictivos principales que puedenser de ayuda para el mdico clnico y patlogo en latoma de decisiones en el diagnstico y tratamiento delas pacientes con patologa de glndula mamaria.


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Diagnóstico Histopatológico CA Mama