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Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal
Annalisa BerzigottiLaboratorio de Hemodinámica Hepática, Liver Unit, ICMDM
Hospital Clinic, CIBERehdIDIBAPS, Universitat de Barcelona
Barcelona, 19 Octubre 2013
Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal
• Porque es necesario disponer de métodos diagnósticos (no invasivos) para la hipertensión portal?
• Cuales son los métodos no-invasivos “clásicos“?
• Cuales son los nuevos métodos no-invasivos?
0 5 1210 2016 22mmHg
GPVH
Normal Progresión de hepatitis crónica HCVRecurrencia severa de HCV post-transplante
CSPHCirrosis: riesgo de desarrollo de varices, ascitis and primera descompensación; aumento del riesgo de HCCRiesgo de descompensación post-resección
Umbral de riesgo de sangrado por VEElevada mortalidad
AVB: fracaso control; alta mortalidad
HAA: alta mortalidad
Hipertensión portal y hepatopatía crónica
Stage 1
No VaricesNo ascitis
Stage 2
VaricesNo ascitis
Stage 3
Ascitis + Varices
Stage 4
Sangrado+ Ascitis
Cirrosis descompensada: CSPH
en 100%
D’Amico et al. J Hepatol 2006
Objetivo de los métodos diagnósticos :
Diagnosticar CSPH
• Identificar HVPG≥10 mmHg
• Identificar la presencia de varices
Cirrosis compensada: CSPH en 60-70% de
casosObjetivo de los métodos
diagnósticos:
• Evaluar la respuesta al tratamiento
• Identificar factores que modifican el pronóstico
Cual es la población en la que debemosdiagnosticar HP?
Varices G-E en pacientes compensados
Prevalencia en series antiguas: ≈40%; en series recientes 17-35%
Rudler M, et al. Hepatology 2011;54:935A Augustin S, et al. Hepatology 2011;54:934A
Predictor independiente de primera descompensación Sangiovanni et
al. Hepatology 2006
Identifican pacientes con menor supervivencia (riesgo de sangrado y > riesgo de descompensación)
D’Amico et al. J Hepatol 2006
Requieren tratamiento si son grandes o si tienen signos endoscópicos de riesgo (signos rojos: RCS, RWM) De Franchis et al. Baveno V
Métodos de referencia
Todos los pacientes diagnosticados de cirrosis tienen que recibir una FGS para diagnosticar varices potencialmente tratables.
Se recomienda la medición de GPVH (si disponible) para una mejor estratificación del riesgo Baveno V, 2010
• Invasivos (complicaciones raras, pero posibles)
• Necesitan experiencia (técnica; interpretación)
• No todos los hospitales pueden medir el GPVH
• Costos elevados
Limitaciones de los métodos de referencia
Métodos no invasivos serían muy útiles para:- Sustituir las técnicas invasivas, o al menos- Reducir su empleo
El método no invasivo ideal
Reproducible
Quantitative Objective
Accurate
CheapEasy to apply
Resultsin real time
Universallyavailable
Reflect hard endpoints
“POINT OF CARE”: to reducetime to clinical decision
Métodos no invasivos “clásicos”
1. Signos objetivos: exploración física
2. Laboratorio
3. Ecografía
4. Otras técnicas de imaging
Ascites
Spider naevi Palmar erythema
Digital clubbing
Collateral circulation
Splenomegaly
Alta especificidad, pero muy baja sensibilidad en la cirrosis compensada
Signos de hipertensión portal: exploración física
EdemaDe Bruyn 2001
HVPG < 10 mmHg (n=14)
HVPG ≥ 10 mmHg (n=46)
p
Hepatomegaly (%) 28.6 45.7 0.25
Splenomegaly (%) 28.6 41.3 0.39
Spider naevi (%) 0 30.4 0.02
Lower limbs edema (%)
0 2.2 0.57
Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008
Physical signs of CSPH in patients with compensated cirrhosis
Simple laboratory parameters and prediction of CSPH
Child-Pugh score and its components correlate weakly with portal pressure and with the presence and grade of varices Multiple authors
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0
HVPG (mmHg)
0
10
20
30
40
50
60
70
Alb
um
in (
g/l)
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0
HVPG (mmHg)
0
10
20
30
40
50
60
70
Alb
um
in (
g/l)
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0
HVPG (mmHg)
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
INR
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0
HVPG (mmHg)
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
INR
Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008
R=-0.590p<0.0001
R=0.492p<0.0001
Lisotti et al. Hepatology 2013
Liver function and CSPH: diagnosis by ICG-r15
Recuento plaquetario y CSPH
r = − 0.44, n = 213, P < 0.0001 Platelet count
HVPG
Hay una correlación inversa significativa entre el GPVH y el numero de plaquetas en pacientes con cirrosis compensada, pero su fuerza es moderada, hay fluctuaciones y no hay un cut-off fiable para CSPH
Qamar et al, Hepatology
08 Plaquetas <100.000 se asocian frecuentemente a varices, pero el rendimiento diagnóstico es insuficiente
Ecografía-Doppler y Hipertensión Portal
US: bajo costo, segura, en tiempo real, repetible. Permite:
a) detectar co-morbilidad (HCC, trombosis portal, etc.) b) hacer DD con algunas causas no-cirróticas de HP
En general, los signos de HP por US tienen:
• Alta especificidad (75-100%)
• pero medio-baja sensibilidad (20-70%):
Por tanto, la presencia de signos permite diagnosticar
CSPH
… pero en ausencia de signos no se puede excluir CSPH
Además, no hay signos US fiables para diagnóstico de
varices
Signos US-Doppler patognomónicos Solo dos: 1) Inversión de la dirección del flujo en el sistema portal: 8% prevalencia2) Colaterales P-S: 25-40% prevalencia
En pacientes compensados la sensibilidad de estos signos es bajaSu especificidad todavía es 100%
Recomendaciones EFSUMB sobre eco en HP
Colaterales P-S: se tienen que investigar con atención por colour-Doppler, y se tiene que reportar su presencia o ausencia.
La direccíón de flujo se tiene que reportar en todo el sistema portal (VP, VE y VMS).
Un aumento de tamaño del bazo y del diámetro portal y una baja velocidad de flujo portal se asocian a CSPH y a mal pronóstico. Se tienen que reportar los resultados numéricos de estos datos.
Berzigotti, Piscaglia and EFSUMB. 2012.
Otras técnicas de imaging: TC y RM
CECT scan and MRI-angiography detailed visualization (EV also)
20
Ela
stic
modulu
s (P
a)
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
Bone
Cartilage
Contracted MusclePalpable NoduleCirrhotic Liver
Breast TissueRelaxed Muscle
Normal Liver
Examples of elastic modulus
Ela
stic
modulu
s (P
a)
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
Bone
Cartilage
Contracted MusclePalpable NoduleCirrhotic Liver
Breast TissueRelaxed Muscle
Normal Liver
Examples of elastic modulus
Qué es la rigidez? Es la cuantificación de la capacidad de
un medio de mantener su forma bajo un estrés mecánico (reciproca de la elasticidad)
Depende de caracteristicas intrinsecas (modulo elastico de Young), y se expresa en Pascal (Pa)
La presencia de fibrosis aumenta la rigidez del hígado (palpación cuantitativa)
Nuevos métodos no invasivos: elastografía
2.5 cm
4 cm
1 cm
Explored volume
Elastografía de transición (Fibroscan®)
Probe positioning
Probe
En un tejido rígido las ondas se transmiten más rápidamente
Sandrin, Ultrasound Med Biol 2003
50 Hz
Fibroscan®: especificaciones técnicas
Para resultados fiables:1) 10 mediciones2) IQR/mediana < 30%
(ideal si <10%)3) Exitosas > 60%4) EN AYUNAS!Arena et al Hepatology 201;Berzigotti et al. PlosOne 2013
Normal: hasta 6 kPa (range 3.8-8 kPa)
Beaugrand 2008
Máxima: 75 kPa
FIBROSIS
Rigidez hepática75 kPa<6 kPa
Congestión(aumento de la presión venosa)
Colestasis mecánica(aumento de la presión en los ductos biliares)
Edema de los hepatocitos(ej. hepatitis aguda)
Infiltración(inflamación; amiloidosis;
neoplasia sólida o hematológica)
Ingestión de comida(hiperemia postprandial?)
Que mide el Fibroscan®?
F4
0.94
50 estudios
AUROC para cirrosis
Meta-análisisFriedrich-Rust M, Gastroenterology 2008
Fibroscan® para diagnosticar cirrosis: meta-análisis
Racional del uso de la rigidez hepática para diagnosticar hipertensión portal
P = Flujo x Resistencia
En gran parte debida a la fibrosis = rigidez
En el hígado cirrótico
r2 = 0.61p<0.0001
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
HVPG (mmHg)
Sti
ffn
ess (
kP
a)
Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (VHC)
Vizzutti et al Hepatology 2007
Best cut-off: 13.6 kPa 90% sensitive
Best cut-off: 21 kPa 93% specific
Chosen cut-off was different, but fully validated previous results
Bureau et al AP&T 2008
Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (otras etiologías)
Summary AUC 0.93
Liver stiffness for CSPH: meta-analysis
Shi et al. Liver Int 2013
LS< 13.6 kPa Rules-out
CSPHLS ≥ 21.1
kPa Rules-in CSPHBosch et al. Nature Rev
Gastro Hepatol 2009
Mejorable?
Uso secuencial pragmático de diferentes métodos
Augustin S et al. AASLD 2011
206 patients with CLD
Group A (n=142, 69%):Plt > 150000Normal US
Group B (n=41, 20%):Plt < 150000Normal US
Group C (n=23, 11%):Plt < 150000Abnormal US
Liver stiffness by TE: ≥13.6 kPa
Failure in 16 (8%)
Group A: 10% Group B: 47% Group C: 78%
All had CSPH
Combinación de métodos para CSPH
LSPS: 0.918PH risk score: 0.935De Long test: p=0.16
Berzigotti et al. Gastroenterology 2013
PH Risk score = - 5.953 + 0.188*LS +1.583 * Gender (1: male; 0: female) +
26.705*spleen/plt count ratio
TS: 117 compensated cirrhosis (80 without varices)
VS: 56 compensated, from another center in Europe
LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count
Robic et al. J Hepatol 2011
LS≥21.1 kPa AUROC 0.845 (0.767-0.923) HVPG≥10 mmHg AUROC 0.830 (0.751-0.910)
NS
Sens
itivi
ty
1 - Specificity
Eventos clínicos: rigidez hepática vs. HVPG para predecir primera descompensación
Eventos clínicos y rigidez hepática: meta-análisis
Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol
2013
Rigidez hepática y varices: meta-análisis
Symmetric AUC 0.78
Simmetric AUC 0.84
Shi et al. Liver Int 2013
Varices grandes Todas las varices
Subóptimo
RH y varices: estudios prospectivos
Subóptimo; cut-off?? Castera et al J Hepatol 2011
Combination of different non-invasive methods to predict high-risk varices
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Platelet count
Spleen diameter
Liver Stiffness
LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count
280 patients with HBV cirrhosis90 with high risk varices
Validation set: 121 patients
Kim et al. AJG 2010Berzigotti Gastro 2013Mejor, pero imperfecto
En pacientes compensados: el diagnóstico de HP es importante para la estratificación del riesgo de complicaciones
Métodos diagnósticos no invasivos clásicos (en particular eco): poco sensibles, pero si el resultado es positivo sugiere CSPH (alta especificidad)
Rigidez hepática por ET: <13 kPa sola o en combinación con recuento plaquetas y diámetro del bazo permite descartar CSPH con alta precisión (>90%). En estos pacientes se puede evitar la medición de GPVH y la endoscopia (ausencia de CSPH=ausencia de varices).
Valores de RH ≥ 21.1 kPa son altamente sugestivos de CSPH, y tienen valor pronóstico (descompensación).
Resumen-1
Ventajas y desventajas del Fibroscan® para medir rigidez hepática
• Obesidad : ET no aplicable (3-
20% de los casos)
• Equipo-específico
• Falta de localización de la ROI
• Sobrestimación: necro-
inflamación, colestasis,
congestión; comida
• Rápido: 5 minutos
• Se puede hacer a la cabecera
del paciente
• Reproducible
• Curva de aprendizaje rápida
• Bien validado
Elastografía por Resonancia Magnética (MRE)
Yin M et al. 2009Talwalkar et al. AJR 2009
Escasa aplicabilidad en la práctica clínica (elevado costo; aparato específico; tiempo)
Sonoelastografía: medición de la rigidez bajo control US
Acoustic Radiation Force Impulse Virtual touch imaging (Siemens)
ShearWave™ Real Time Elastography(SuperSonic Imagine)
Shearwave US elastography (Philips)
Takuma et al Gastroenterology 2013
Rigidez esplénica
Spleen congestion in cirrhosis mainly depends upon the increase in portal pressure
Spleen stiffness and HVPG: transient elastography
Colecchia et al. Gastroenterology 2012
Combination of SS and LS: best estimation of HVPG
Symmetric SROCAUC=0.857
Sensitivity
1-Specificity
Spleen stiffness for the diagnosis of EV: meta-analysis of 12 studies
Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol 2013
>40 kPa: alto riesgo de varices> 54 kPa: predice descompensación
Festi et al AASLD 2012
Rigidez esplénica es un nuevo parámetro prometedor para el diagnóstico de HP, pero requiere validación
No hay métodos suficientemente fiables para diagnosticar la presencia de varices.
La endoscopia sigue siendo necesaria, pero podría restringirse a pacientes con diagnóstico indeterminado/probable/seguro de CSPH
No hay métodos que puedan predecir de forma exacta el valor numérico de GPVH, ni la respuesta hemodinámica al tratamiento de la HP. Este método sigue siendo necesario cuando esta información es necesaria para el manejo del enfermo.
Resumen-2
Agradecimientos
Gracias por la atención