13T—17P 30h

3. FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS

3.1Soluciones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Técnicas auxiliares de disolución. Proceso de manufactura: controles de proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del proceso de manufactura.

3.2Suspensiones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Agentes suspensores. Proceso de manufactura: controles en proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del proceso de manufactura.

3.3Emulsiones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Emulgentes. Proceso de manufactura: controles en proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del proceso de manufactura.

• Termodinamicamente estable

– Disolución

– Microemulsión (coloide)

• Termodinamicamente inestable

– Suspensión

– Emulsión

Cuando algo es estable TD mantiene su forma física

• Disolución

– Dispersión molecular clara– Agradable a la vista

• Suspensión

– Opaca– Cambios visibles con el tiempo

• Emulsión– Grasosa y suave– Viscosa

• Disolución

– Acción rápida

• Suspensión

– Acción lenta

• Emulsión

– Acción lenta

• Mezcla homogénea , < 1nm

• Moléculas del soluto dispersas entre lasmoléculas del solvente

• Preparado líquido donde la sustancia activa esta disuelta en agua u otro disolvente, transparente

Jarabes

Preparado líquido, claro y homogéneo,obtenido por disolución de el o los fármacos yaditivos en agua u otro disolvente, y que seutiliza externa o internamente. Las solucionesinyectables, oftálmicas y óticas deben serestériles y libres de partículas.(oral, parenteral, oftálmica, tópica, rectal, ótica, nasal).

Disoluciones

Solución acuosa deconsistencia viscosa, con altaconcentración decarbohidratos tales como:sacarosa, sorbitol, dextrosa,entre otros; en la que seencuentra disuelto el o losfármacos y aditivos (oral)

Solución que contiene el o los fármacos yaditivos, aplicable únicamente a laconjuntiva ocular. Debe ser totalmenteclara, libre de partículas, estéril, isotónicay con un pH neutro o cercano a laneutralidad (oftálmica)

Presentación líquida, solución o emulsiónque contiene el o los fármacos y aditivoscuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso(tópica)Colirios

Linimentos

Presentación líquida, se puede mostrarcomo solución, suspensión o emulsión,que contiene el o los fármacos yaditivos, y cuyo agente dispersante espredominantemente agua (tópica).

Lociones

Aerosoles

Sistema coloidal constituido por unafase líquida o sólida, dispersa en unafase gaseosa, envasado bajo presióny que libera el o los fármacos poractivación de un sistema apropiadode válvulas (tópica; nasal; bucal,pulmonar)

Preparación líquida osemisólida que contieneel o los fármacos yaditivos necesarios paraobtener una emulsión,generalmente aceite enagua, comúnmente conun contenido de aguasuperior al 20 por ciento(tópica, vaginal)

Solución hidroalcohólica, que contiene el o losfármacos y aditivos; contiene generalmentesustancias saborizantes, así comoaromatizantes. El contenido de alcohol puedeser del 5 por ciento al 18 por ciento (oral)

Cremas

Elíxir

– Estado físico: S-S, S-L, S-G, L-S, L-L, L-G, G-S, G-L, G-G.

– Tipo de disolvente: acuosos y noacuosos

– Uso: oftálmicos, etc.

Solubilidad (Proceso químico o físico?, Ksol)

.- Definición

.- ¿Cómo conocerla?

.- Factores que la afectan:

.- Estructura cristalina y tipo de moléculaModificación química (cambios en la actividad farmacológica yestudios de toxicidad y todos los de una molécula nueva)

.- Temperatura(Mov. browniano y Le Chatelier)

.- pH(sustancias ácidas, básicas o sin propiedades ácido-base)

Necesidad de buffer: debe ser biodisponible, sucapacidad buffer, permitir c.o.l. aceptables, no afectarestabilidad del activo, ni su actividad

.- Constante dieléctrica (Estructura química)

.- Cosolvencia: Deben ser bioaceptados (etanol, glicerina,sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol)

.- Salting-in y salting-out (ej. salting out con LiCl, NaCl, KCl,RbCl,CsCl, el de mayor efecto el primero dado que su capade hidratación es la mas grande porque tiene la mayordensidad de carga positiva ya que es el mas pequeño)

.- TensoactivosCcm, humectación, toxicidad, HLB mayor de 15 son maravillosossolubilizantes, conservadores

.- Complejación(CDs, Kest (equilibrio), quien limita la solubilidad, via oral -constante, estequiometría)

.- HidrotropíaAditivos cambian la solubilidad del fármaco (ejem.: altas[benzoato de Na] aumenta la solubilidad de la cafeína)

.- OtrosDispersiones sólidas y liposomas

Velocidad de disolución (kdis)

.- Definición

.- ¿Cómo conocerla?

.- Factores que la afectan:

.- Estructura cristalina y tipo de molécula

.- Temperatura

.- pH

.- Disolvente

.- Factores que la afectan

- Velocidad de agitación

.- Tipo de agitación

.- Superficie de contacto

.- Tamaño de partícula

¿PORQUE USAR DISOLUCIONES EN FARMACIA?

Ventajas

1.- Lo pueden tomar personas no capaces de deglutirsólidos

2.- Velocidad rápida de absorción (La absorción dependede la concentración de fármaco, volumen de líquidoadministrado, pH, viscosidad, excipientes, transitointestinal, etc.)

Inconvenientes

1.- Inestabilidad del fármaco en disolución (se puedeestabilizar de algún modo si las ventajas son mas que losinconvenientes?)

2.-Fármacos de baja solubilidad en agua o baja velocidadde disolución

3.- Si la dosis es grande se dificulta la administración

4.- Debe ser farmacéuticamente elegante

Consideraciones a la hora de preparar una disolución

1.- Finalidad del fármaco

2.- Uso interno o externo

3.- Concentración del fármaco

4.- Selección del vehículo

5.- Estabilidad física y química

6.- Preservación de la preparación

7.- Uso de excipientes adecuados

Excipientes

Mantener la aparienciaColorTransparenciaConservadoresTensoactivos

Protección del fármacoBuffers Antioxidantes

Favorecer las c.o.l.AzúcaresSaborizantes

Disolventes farmacéuticos recomendados por la USP

AguaPurificada, para inyección, estéril

AlcoholesEtilico, butílico, isopropílico, metílico

PoliolesGlicerina, propilenglicol, hexilenglicol, PEG

CetonasAcetona, metilisobutilcetona

ÉsteresBenzilbenzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, diclorometano

AceitesMaiz, algodón, cacahuate, sesamo, mineral

Agua para uso farmacéutico

• Materia prima

• Ingrediente

• Disolvente

• En formulación y fabricación de productos farmacéuticos

• Artículo farmacopéico

• Reactivos analitos

Consideraciones en los controles del uso de agua

• Control microbiológico en el cual dependiendo del uso, se cumplen las especificaciones microbianas

• Control de la pureza química en donde se tiene el principal propósito de las monografías en las farmacopeas

Consideraciones relativas al agua de alimentación

• Tratamiento previo no tan estricto sustancias difíciles de quitar

• Uso de agentes oxidantes que no formen CBP

Tipos de agua

• Aguas a granel para usos en métodos analíticos específicos

• Aguas envasadas

se producen, se esterilizan y se envasan para preservar la calidad microbiana

Agua potable

(cumple con las guías de

agua potable de la OMS)

Etapas de tratamiento típicas

Prefiltración

Ablandamiento

Elim. De cloro

Elim,. De amoniaco

Barrido orgánico

Desionización

Osmosis inversa

Destilación

Ultrafiltración

Luz ultravioleta

Destilación o proceso

superior para la remoción

de sustancias químicas y

microorganismos.

AGUA PURIFICADAAGUA PARA

HEMODIÁLISIS

AGUA PARA

INYECCIÓN

Agua para limpieza y

formas farmacéuticas

parenterales

Envasado

y esterilización

Agua para

inyección

Agua estéril para

inyección

Agua estéril para

irrigación

Agua

bacteriostática

para inyección

Agua estéril para

inhalación

Bibliografía

• Farmacia de Remington

• The theory and practice of industrial pharmacy / by L. Lachmann, H. A.Lieberman and J. L. Kanig

• USP

Purificación de agua (tipos de agua según FEUM)

• Agua purificada

• Agua para inyectables

• Agua para fabricación de inyectables

• Agua bacteriostática para inyección (con agentes bacterianos)

• Agua estéril para irrigación

AGUA PURIFICADA.

• Debe de cumplir normas estrictas de pureza química.• Se prepara por destilación, mediante el uso de resinas de

intercambio iónico o por ósmosis invertida.• Puede recurrirse a la luz UV (240-280nm), el calor o la

filtración para limitar la proliferación de microorganismos.• Para remover microorganismos y bacterias de materiales

termolábiles se usan filtros de membrana.• A menudo se utilizan dos o más métodos para la producción

del agua deseada, por ejemplo, filtración y destilación o filtración, ósmosis invertida e intercambio iónico.

Filtro de 5 micras

Calentador de almacenamiento

Esterilizador UV

Filtro de0.22 micras Producto

Esterilizador UV Filtro de

carbono

DesmineralizadorEntrada

DIAGRAMA DE PURIFICACIÓN DE AGUA.

Purificación de agua

• Tener un plano del sistema de agua

• revisar las tuberías y las bombas– conexiones sanitarias

– tuberías soldadas

– bombas sanitarias

– puntos de muestreo

sanitarios

– piso aceptable

– no haya fugas

Purificación de agua

Purificación de agua:

Medidor de flujo

• Ultrasónico

• Acero inoxidable

Purificación de agua (filtros canasta)

Filtro de carbón activado

1-Lecho de Carbón Activo2-Batería de válvulas3-Toberas de drenaje4-Distribuidor

Purificación de agua (filtros de lecho profundo

Purificación de agua (tren desmineralizador)

Purificación de agua (sistemas de luz uv)

Purificación de agua (destilación)

Según la fase dispersora.

Por su capacidad para disolver un soluto

Por el estado físico de las fases dispersa ydispersora.

• Soluciones acuosas

–Soluciones acuosas edulcoradas y otrassoluciones viscosas

• Soluciones no acuosas

Según la fase dispersora.

Por su capacidad para disolver un soluto.

• Diluidas.Contiene menos cantidad de soluto que la que puede disolver

• Saturadas.Contiene la máxima cantidad de un soluto que se disuelve en un

disolvente en particular a una temperatura específica.

• Sobresaturadas.Contiene más soluto que el que puede haber en una disolución

saturada

Por el estado físico

Fase dispersora Fase dispersa

(soluto)Ejemplo

Gaseosa

Gaseosa -

Líquida Anestésicos

Sólida Anestésicos

Líquida

Gaseosa -

Líquida Agua-etanol

Sólida Inyectables

Sólida

Gaseosa Perfumería

Líquida Supositorios

Sólida Supositorios

Soluciones acuosas

• Soluciones en las que el disolvente

utilizado es el agua

Soluciones de lavado

• Destinada a una parte o a una cavidad del cuerpo

• Agentes limpiadores o antisépticos

• Tipos:

– Agua oxigenada

– Solución de hipoclorito de sodio para uso quirúrgico

– Soluciones de yodo

Enemas

• Inyecciones rectales

Evacuar el intestino (enemas de evacuación de

NaCl, bicarbonato de sodio)

• Propiedades

.- Antihelmínticas

– Contener sustancias radioopacas que posibilitan elexamen radiológico del intestino grueso

Colutorios

• Contienen antisépticos, antibióticos y/o agentesanestésicos

• Uso: faringe y la nasofaringe.

• Gargarismos

Enjuagues bucales

• Cumplir 2 objetivos : terapéutico y cosmético

Uso terapéutico

•Reducir la formaciónde placas•La gingivitis•Las caries dentales•La estomatitis

Uso cosmético

•Combatir la halitosis(agentes antimicrobianoso aromatizantes)

Soluciones nasales

• Introducidas en las fosas nasales• Forma de gotas o sprays

– Nuevos estudios para la admón. de hormonas (luteinizante, insulina)

Soluciones óticas

• Principales fármacos: Analgésicos, Antibióticos Agentesantiinflamatorios

• Líquidos viscosos, glicerina y/o PEG

Soluciones oftálmicas

• Administrar un fármaco en el ojo

• Desventaja principal:

– Tiempo de contacto relativamente breve entre lamedicación y las superficies absorbentes

– Puede ser aumentado con la inclusión de unagente que aumente la viscosidad, como lametilcelulosa

Propiedades coligativas

Presión osmótica

Disminución de la presión de vapor

Aumento del punto ebulloscópico

Descenso del punto crioscópico

Presión osmótica

.- Membrana semipermeable o selectiva

.- Presión osmótica del líquido corporal= 0.9% de NaClIsotonicidad vs isoosmoticidad

.- Ajuste de tonicidad.- Método de equivalentes de NaCl (E)

Fosfato sódico de dexametasona al 0.1%Agua purificada c.b.p. 30 ml

0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml

E=0.18g de NaCl por 1g de fármaco

0.1% significa 0.03 g y por 0.18 es 0.054 g de NaCl

0.27-0.03= 0.265 me da cuanto NaCl necesito

Si tengo dextrosa y se que E=0.16, también lo puedousar

Soluciones acuosas edulcoradas y otras soluciones viscosas

Melitos

• Base utilizada: miel

Mucílagos

• Dispersión de gomas en agua

• Viscosidad

Jarabes

• Concentrados de azúcares (viscosas)

• Agua u otro líquido acuoso

• Enmascarar sabor de fármacos amargos o salados

• Preparación

– Disolución con calor

– Agitación sin calor (volatilidad o termolabilidad)

– Agregado de un líquido medicinal al jarabe

– Percolación.

– Reconstitución

Factores importantes en la Formulación de

Jarabes de:

- Efecto salting-out

- Cosolvencia

- pH

- Temperatura

- Tipo de carbohidrato y concentración

• Inversión de azucares

• Caramelización

• Cristalización

• Crecimiento microbiano

Posibles problemas de formulación

O

O

O

OHOH

OH OH

OH

OH

OH

OH

[H+] T

O

OH

OH

OH OH

OH

+

OOH

OH

OHOH

OH

AlcoholFermentación

Inversión

Pruebas a realizarle a la forma terminada

-Viscosidad- Inversión de azúcares

Cuerpos extraños

- Crecimiento microbiano

- Cristalización y Apariencia

- ColorUniformidad de contenido

Densidad- pH

Soluciones no acuosas

Elixires

• Hidroalcóholicos, sabor agradable y edulcorados de uso oral

Glicerinas

• Soluciones o mezclas de sustancias medicinales en no

menos del 50% en peso de glicerina

• Son muy viscosas y algunas son gelatinosas

• Solución ótica de antipirina y benzocaína. (remoción del

cerumen)

Linimentos

• Disoluciones de varias sustancias en aceite

• Estas preparaciones están destinadas al uso externo

Oleovitaminas

• Son aceites de hígado de pescado diluidos con aceitevegetal comestible o soluciones de las vitaminasindicadas

• O los concentrados vitamínicos (Vit A y D) en aceite dehígado de pescado

Disoluciones Farmacéuticas (Composición)

1. –Disolvente Acuoso

No acuoso

Cosolventes

2.- Sales Buffers

Isotonicidad

Aumento de solubilidad

3.- Conservadores y otros excipientes

A.- ¿Y que importancia tiene en farmacia?

B.- ¿Por qué tiene mal sabor?

C.- Solucionar el problema

A.- ¿Y que importancia tiene en farmacia?

Evitar conseguir una pauta posológica adecuada (niños y ancianos)

B:- ¿Por qué el sabor?

SABOR, FLAVOR: sensación mixta que relaciona los cinco sentidos (*)

TIPOS DE SABORES: ácido, dulce, salado, amargo

Resultado de efectos fisiológicos y psicológicos (**)

¿Quién los detecta? Papilas gustativas

a

a

a

a

a

a

a

a

a

aa

a

b

cd

e

f

g

a: Receptores para todos los sabores

b: dulce, salado, agrio

c: salado y agrio

d: ácido

e: sin sensación gustativa

f:dulce y ácido

g: amargo, dulce y ácido

Lengua

Papilas

Terminaciones nerviosas

Reacción al sabor con la humedad de la boca

Actividad fisicoquímica

Impulsos eléctricos (percepción del sabor en el cerebro)

(*) Relación con otros sentidos:

Cebolla, dulce si las fosas nasales están cerradas

(**) Resultado de efectos fisiológicos y psicológicos

Test de Paulov: segregación gástrica al oir sonidos (morder

manzana)

Sensación de asco por la textura: ostiones, caracoles, etc.

Relación olor-color: cereza roja

Fisiológicos:

Catarro: disminuye el efecto del gusto

Bases estructurales del sabor

Sabor dulce

.- Relación con los grupos –OH, ¿qué pasa con la sacarina?

.- Th de la unidad AH/B (Shallenberger y Acree), en la molécula

sápida y en el receptor

AH= protón unido a un átomo

B=grupo electronegativo

.- Th anterior más la presencia de grupos lipofílicos (zona g), en

posiciones espaciales adecuadas para unirse al receptor

Teoría tripartita del sabor dulce

A más grupos hidrófobos, mayor dulzor hasta llegar al sabor amargo

Sabor amargo

.- 1a th: Presencia de un grupo polar y una parte hidrofóbica

.- 2da. Th: su estructura es como la de los azúcares, pero depende de

la estructura que toma puede ser dulce o amargo.

ej: aminoácidos, los D son dulces y los L amargos

Sabor salado

Muy complejo

Mezclas psicológicas de los cuatro sabores

Th: los cationes causan el sabor salado y los aniones lo inhiben (el

sabor final dp de quien tiene un sabor más intenso)

Sabor ácido

Se desconoce su mecanismo. Se cree que es más importante el peso,

tamaño y polaridad global que la [H+]

Otros sabores:

Picante: irritante

Astringente: sequedad y encogimiento (unión a las proteínas

de la saliva y da precipitados, taninos)

Refrescante: reacción endotérmica de disolución o

evaporación

¿Cómo medimos el sabor?

.- Umbral de reconocimiento: Conc. Mínima de una disolución de la

sustancia a ensayar a la que se percibe el sabor

.- Poder edulcorante relativo: conc. Sustancia patrón/conc. Sust.

Problema (ambas con igual intensidad de sabor, ejem: sacarosa)

¿Y qué sabor predomina?

Competencia de interacciones por el receptor

C. Solucionar el problema

.- Mezclado

.- Enmascaramiento: uso de un sabor más intenso que el que se

enmascara

.- M. Físicos: compuestos insolubles

emulsiones

efervescencia

aumento de la viscosidad

recubrimiento: grageas, cápsulas, nano y microcápsulas

.- M. Químicos: adsorción del fármaco a un sustratoformación de complejos de inclusión(ciclodextrinas, dendrímeros, etc.)

.- M. Fisiológicos: anestesiar las papilas con sabores fuertes (cepacol o graneodín)

Saborizantes usados en productos farmacéuticos: ej.: glucosa, sacarosa, miel, jarabes de frutas, etc.

Aceptación del paciente=efecto psicológico

Consideraciones: solubilidad

inerte-no tóxico

- no interacciona con otros componentes de la

formulación

Colorantes:

Naturales

.- Minerales = pigmentos, óxido férrico, negro de

humo

.- Vegetales: b-caroteno, clorofila, azafrán, etc.

.- animales: rojo de la cochinilla (ac. carmínico), etc

Los que se han caracterizado se hacen sintéticos

Sintéticos: 1856.- WH Perkin intentaba sintetizar quinina y obtuvo

púrpura de Pekín, a partir de ahí todos los colorantes artificiales se

llamaron colorantes de anilina

Según FDA y para evitar toxicidad:

.- FDC. Alimentos, medicamentos y cosméticos

Habitualmente son aniónicos (sales de sodio), precipitan con cationes

.- DC: medicamentos y cosméticos

.- DC externos

Concentraciones de uso

.- Pequeñas, suficientes para dar color, pero no pintar piel o ropa

.- Líquidos: 0.0005%-0.001%

.- Polvos: 0.1%

PROCESOS DE MANUFACTURA.

• Es reducir el trabajo manual, mediante la utilización de máquinas más eficientes.

• Se observa a la manufactura como un mecanismo para la transformación de materiales en artículos útiles para la sociedad.

• También se considera como la estructuración y organización de acciones que permiten a un sistema lograr una tarea determinada.

PROCESO DE DISOLUCIÓN.(GENERAL)

1. Rompimiento interiónico o intermolecular de enlaces en el soluto.

2. Separación de las moléculas del solvente para proveer el espacio necesario para el soluto.

3. La interacción entre el soluto y el solvente.

METODOLOGÍAS INDUSTRIALES.

• Se encuentran diversos procedimientos para la preparación de diversas formas líquidas, englobados en tres categorías:

a) Soluciones Simples.

b) Soluciones por reacción química.

c) Soluciones por extracción.

DIAGRAMAS DE PROCESO.

a) Soluciones Simples.

Disolver el Mezcla Aforar

soluto en la hasta disol. hasta

mayor parte volumen

del disolvente total.

DIAGRAMAS DE PROCESO (CONT.)

b) Por reacción Química.

Dos o más Disolvente Mezclado.

solutos. apropiado.

c) Por extracción.

Extracción con agua de las drogas o productos de origen animal o vegetal.

Emisión de

la orden de

fabricación

Solicitud de

materias

primas

Surtido de

materias

primas

Verificación del

surtido de

materias primas

Soluto

Sólido

Disolvente

Líquido

Equipo

Filtros,

destilación,

osmosis

Moler

Tamizado Mezclado

Control

De

CalidadControl

De

Calidad

Etiquetado Envasado

DistribuciónAlmacenado Venta

Molinos

Tamices

Diagrama de proceso

ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS.

Los materiales a utilizar en el proceso de disolución deben de cumplir con ciertos requisitos, algunos de los cuales son:

a) Identidad.

b) Pureza.

c) Uniformidad.

d) Libres de contaminación microbiana.

EQUIPOS DE MANUFACTURA.

• Contenedores o tanques de mezclado. Algunos contienen sistemas de agitación, dispositivos de medición interna (para viscosidad, volumen, etc.), sistemas de filtración, entre otros.

• Sistemas de calefacción y enfriamiento.• Sistemas de agitación, como agitadores de

propela, o de hélices.• Dosificadores de producto terminado (para

envasado y acondicionado)

CONSIDERACIONES PARA EL EQUIPO.

Todo el equipo utilizado deberá estar previamente limpio y sanitizado.

En algunos casos, deberá ser esterilizado.

Los contenedores serán de acero inoxidable, además de poseer recubrimientos que permitan su calefacción.

La distancia entre los tanques y las líneas de llenado deberá ser mínima para evitar contaminación microbiana.

TANQUES

EQUIPOS

AGITADORES

Agitadores de Hélice

• Un agitador de hélice, es un agitador deflujo axial, que opera con velocidadelevada y se emplea para líquidos pocosviscosos.

• Se usan en tanques de gran tamaño.

Agitador de paletas

• Las paletas giran a velocidades bajas omoderadas en el centro del tanque,impulsando al líquido radial ytangencialmente, sin que existamovimiento vertical respecto del agitador, amenos que las paletas estén inclinadas.

Agitadores de turbina

• Están constituidos por varias paletas cortas.

• Las paletas pueden ser rectas o curvas, inclinadas o verticales.

• El rodete puede ser abierto, semicerrado ocerrado.

Prevención de remolinos

• Instalando placas deflectoras.

• Estas son placas verticales perpendiculares a la pareddel tanque. En tanques pequeños son suficientes 4placas deflectoras, para evitar remolinos y formaciónde vórtice. Si el eje del agitador está desplazado delcentro o inclinado, no se necesitan placasdeflectoras.

Homogeneización:

Variables operativas con las que se cuentan:

• Velocidad

• Duración del proceso

• Regulación del sistema

Dispersores.

Homogeneizadores.

CATÁLOGO.

• EPU-HO1HOMOGENIZADOR MARCA GAULIN Mod. 295 M-3 3 TBS de dos pasos, con válvulas de bola, presión 5,000 lbs/pulg², con motor de 20 H.P. No. de Serie 10829085 X...$

• EPU-H02HOMOGENIZADOR MARCA GAULIN Mod. M-3, con válvulas tipo popet, para proporcionar una presión hasta 3 mil libras con motor eléctrico de 10 H.P., 220/440 Volts. X...$

Agitadores e impulsores.

CATÁLOGO.

R E F.AGITADORES• HSA-47A,B,C,D AGITADOR LIGHTNIN, con brida para trabajar en posición

vertical, con motor de 3 H.P. 3 fases, 220 volts. Velocidad de salida: 364 r.p.m. aprox. Sin flecha ni propela... c/u X...$ Con flecha de 1¼” e impulsor tipo turbina de 4 aspas c/u X...$

• HSA-50AGITADOR LIGHTNIN Con motor de 3 H.P. marca Reliance, con aditamento para fijar a borde de tanque. Velocidad aprox. 360 r.p.m., con flecha de 1” y propela de 10” con pinza X...$

• QUL-49AGITADOR, con motor marca Reliance de 3 H.P., 725 r.p.m. a prueba de explosión, torre de baleros y cople con brida de acero inoxidable para fijarse a tanque. X...$

• EPU-202 AGITADORES DE LABORATORIO MARCA LIGHTNIN Mod. L, con pinza para fijarse al borde del recipiente con flecha de 5/16” x 30 cm. y propela de disco de diente de sierra de 2” de diámetro o de 3 aspas.c/u X…$

BALANZAS Y BÁSCULAS

•Granatarias•Analíticas

FILTROS

Filtración:

Filtros en cartucho, de profundidadDiseñados bajo control computarizado, poseen poros de micraje reducido gradualmente de mayor a menor, esto garantiza mayor eficiencia de los filtrosEfectiva retención con larga vida del elemento filtranteMayor flujo por área de filtración

• Cartuchos de profundidad:Se utilizan para filtrar líquidos con muy poco contenido de sólidos.

Filtración:

• Filtros de prensa:Se utilizan cuando se desean filtraciones más rápidas. Se construyen en dos formas:

prensa de placas y marcos, y prensa de placas rebordeadas o cámaras.

Filtración:

Variables operativas con las que se cuentan:

• Tipo de sistema

• Presión de trabajo

• Velocidad de filtración

Filtración:

Los parámetros de control son:

• Las características de la solución filtrada

• La valoración del p.a.

• La densidad

• Propiedades reológicas

• pH

• Carga microbiana

Filtros.

CATÁLOGO.

• FILTROS QUL-300FILTRO DE CARTUCHO, DE ACERO INOXIDABLE. Con bujía filtrante de celulosa. Diámetro: 7 cm.

Altura: 25 cm.X...$

• QUL-328FILTRO DE CARTUCHO, CON TAPAS ABOMBADAS, PARA 1 CARTUCHO. Diámetro: 20 cm. Largo: 27 cm.

X...$ Se suministra con cartucho de : Diám: 4” Altura: 25 cm.

• XMI-325FILTRO DE 6 CARTUCHOS, MARCA PALL, DE ACERO INOXIDABLE. (SIN CARTUCHOS).Diámetro: 0.45 m.

X...$

DOSIFICADORES

SENSORESpH y TEMPERATURA

Llenado:

Objetivo: Situar el líquido en el envase final.

Maquinaria Utilizada:

Llenado:

• Máquinas llenadoras

Máquina envasadora lineal modular compuesta por llenadora con dos, cuatro, seis, ocho, diez hasta doce dosificadores, taponadora a presión, a rosca y/o pilfer-proof y etiquetadora.

Se trata de una máquina multiformato para envasar desde 0,25 hasta 5 L.

Llenado:

• Máquinas taponadoras

CARACTERÍSTICAS:Banda transportadora en acero inoxidableCabezal superior con ajuste de altura Mecanismo para alimentar, separar y centrar botellasMecanismo con motor para poner tapa roscada en botellaTablero de control Guarda de protección en todos sus componentes

Llenado:

Variables operativas:

• Velocidad de trabajo

• Regulación del sistema de cierre

Llenado:

Parámetros de control:

• Características organolépticas de la solución

• Volumen dosificado

• Características externas del producto de llenado

• Cerrado hermeticidad del cierre

• Carga microbiana

Equipos de llenado.

CATÁLOGO.

• XRS-LLL LLENADORA DE LÍQUIDOS POR VACÍO, MARCA “MAQUINARIA Y PROYECTOS INDUSTRIALES, S.A.” de 4 boquillas, con mesa de trabajo de acero inoxidable con guías. Velocidad aproximada 16 botellas de 500 mL. por minuto. Incluye bomba de vacío Marca WELCH con motor monofásico de 115 volts. Y todas las partes en contacto con el líquido de acero inoxidable y mangueras sanitarias. X...$

• EPU-LLG LLENADORA DE LIQUIDOS POR GRAVEDAD TOTALMENTE DE ACERO INOXIDABLE con recipiente de almacenamiento de 77 litros con tapas toriesféricas. Diámetro: 0.35 m. L.L.R.: 0.80 m. Con 5 válvulas de ½” ó 3/8” de diámetro............................................X...$

Válvulas de diafragma:

Válvulas de bola manual:

• Tienen mejores características de flujo y proporcionan mayores límites de presión y temperatura, que puede dar lugar a una mayor producción del sistema, mejor eficiencia y mayor vida útil. Para la aplicación de alta pureza.

Válvula de bola manual:

Engargoladoras.

ACONDICIONAMIENTO

Etiquetadora

Estuchadora

Encajadora

Contaminación:

• Microbianas

• Oxidación

• cruzada

Causa de contaminación en los procesos de elaboración de emulsiones y soluciones:

• Bordes afilados

• Grietas

• Fisuras

• Algún tipo de obstrucción

• Mal acabado de la superficie (picos y valles microscópicos)

• Fuga de agentes químicos no deseados

• Otros: corrosión u oxidación, generación de partículas y contaminación de aceite y grasa.

Prevención de la Contaminación:

• Sistemas de flujo fluido in situ– Procedimientos de limpieza in situ (CIP).

– Vapor in situ (SIP) (desde vapor calentado hasta soda cáustica y ácidos ligeros).

• Acabados de la superficie controlados – limitar las cavidades muertas

– Bombas revestidas con polímeros (p/e: fluropolímeros como politetrafluoretileno (PTFE) y polímeros de perfluoroalcoxialcano (PFA))

Equipos de mezclado de líquidos.

Medidores de pH.

Bibliografía:• Tecnología Farmacéutica, Alonso G. A., Ballesteros P., Irrache G. J., Editorial Síntesis, Madrid,

2001. pag. 580-582.

• http://www.flowserve.com/fls/v/index.jsp?vgnextoid=3c20f

• http://www.paravisi.com/images/original/reactores_02_original.jpg

• http://www.image-ingenieria-alimentaria.com/images/home_01.jpg

• http://www.ciberteca.net/equipos-para-purificadoras-y-embotelladoras-de-agua-purificada-y-mineral/linea-llenado-botella-pet/taponadora-de-botella-PET-GETGZ-1.htm

• http://ocwus.us.es/arquitectura-e-ingenieria/operaciones-basicas/contenidos1/tema6/pagina_08.htm/skinless_view

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• http://www.filtrosomega.com/filtros%20de%20cartuchos.htm

• www.gmphar.com.ar/cursos/Sistemas_agua.pdf

• www.filtrosomega.com

• www.supercable.es

• www.directindustry.es

REFERENCIAS.

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Sistema disperso, compuesto de dosfases, las cuales contienen el o losfármacos y aditivos. Una de las fases, lacontinua o la externa es generalmenteun líquido y la fase dispersa o interna,está constituida de sólidos (fármacos)insolubles, pero dispersables en la faseexterna (oral, parenteral, rectal, tópica,oftálmica)

Suspensiones

Sistema heterogéneo,generalmente constituido de doslíquidos no miscibles entre sí; enel que la fase dispersa estácompuesta de pequeños glóbulosdistribuidos en el vehículo en elcual son inmiscibles. La fasedispersa se conoce también comointerna y el medio de dispersiónse conoce como fase externa ocontinua. Existen emulsiones deltipo agua/aceite o aceite/agua yse pueden presentar comosemisólidos o líquidos. El o losfármacos y aditivos pueden estaren cualquiera de las fases (oral,tópica, parenteral)

Emulsiones

TENSIÓN SUPERFICIAL E INTERFACIAL

Cada molécula en un fluido interacciona con las que le rodean. El radio de acción de las fuerzas moleculares es relativamente pequeño, abarca a las moléculas vecinas más cercanas. Consideremos la resultante de las fuerzas de interacción sobre una molécula que se encuentra en

•A, el interior del líquido •B, en las proximidades de la superficie •C, en la superficie

Molécula A (lejos de la superficie). Por simetría, será nula la resultante de todas las fuerzas atractivas procedentes de las moléculas (en color azul) que la rodean.

Molécula B, por existir en valor medio menos moléculas arriba que abajo, la molécula en cuestión estará sometida a una fuerza resultante dirigida hacia el interior del líquido.

Molécula C, la resultante de las fuerzas de interacción es mayor que en el caso B.

La fuerzas de interacción (cohesivas), hacen que las moléculas situadas en las proximidades de la superficie libre de un fluido experimenten una fuerza dirigida hacia el interior del líquido.

Como todo sistema mecánico tiende a adoptar espontánea_ el estado de más baja energía potencial, se comprende que los líquidos tengan tendencia a presentar al exterior la superficie más pequeña posible.

El efecto de las fuerzas intermoleculares es de tirar las moléculas hacia el interior dela superficie de un liquido, manteniéndolas unidas y formando una superficie lisa. Latensión superficial mide las fuerzas internas que hay que vencer para poder expandirel área superficial de un liquido. La energía necesaria para crear una mueva áreasuperficial, trasladando las moléculas de la masa liquida a la superficie de la misma,es lo que se llama tensión superficial. A mayor tensión superficial, mayor es laenergía necesaria para transformar las moléculas interiores del liquido a moléculassuperficiales. El agua tiene una alta tensión superficial, por los puentes dehidrogeno.

RESUMEN:.- las moléculas que se encuentran en la superficie del líquido son atraídas hacia el seno del mismo por las moléculas interiores. .- La fuerza resultante (debida a lo anterior crea un desequilibrio en las fuerzas de atracción molecular ) que actúa en un plano tangente a la superficie, por unidad de longitud.- La superficie de un líquido tiende a reducirse lo máximo posible (gotas del líquido)

¿Por qué flota una aguja en un vaso de agua?¿Cómo se producen las pompas de jabón?

¿TENSIÓN SUPERFICIAL?

¿QUÉ EXPLICA LA TENSIÓN SUPERFICIAL?

Flotación de una aguja en el agua:.- si la aguja flota, quiere decir que hay fuerzas perpendiculares que igualan el peso de la aguja, con lo cual, existe una tensión en la superficie.

Pompas de jabón.- Si ponemos tensoactivo en agua y agitamos se forman burbujasexiste una tensión en la superficie

Existe un exceso de tensoactivo que se acomoda de manera menos energética en superficie que en el seno de la disolución

•Agua

•Puentes de hidrógeno intermoléculares

•Tensión superficial a 20°C es 7.29 x 10-2 J/m2 = 72.8 mN/m.

•Mercurio

•Enlaces intermoleculares metálicos

•Tensión superficial a 20°C es 4.6 x 10-1 J/m2

EJEMPLOS

Dos líquidos inmiscibles

En la interfase hay un conjunto de fuerzas intermoleculares no balanceadas que da como resultante una fuerza dirigida al interior de su respectiva fase líquida

Se produce una turbulencia en la superficie del líquido a escala molecular que tiene como resultado un tráfico de doble vía en el interior del líquido o fase de bulto y la superficie y entre la superficie y la fase vapor (tiempo de vida promedio de una molécula en la superficie de un líquido 10 -6 s)

TENSIÓN INTERFACIAL

FENÓMENO DE ADSORCIÓN Y TENSOACTIVOS

Energía libre de superficie (DGs): trabajo que debe ser hecho para aumentar la superficie por unidad de área

Las moléculas deben de llevarse del seno de la disolución a la superficie

A mayor Ts mayor DGs

Adsorción: fenómeno en el cual las moléculas dispersadas en un líquido son principalmente distribuidas en la superficie

Menor DGs menor Ts

Moléculas que muestran adsorción positiva: TENSOACTIVOS

Definición: son moléculas que presentan una estructura polar-no polar (ampífilica), con tendencia a localizarse en la interfases formando una capa monomolecular adsorbida en la interfase.

(surfactantes o agentes de superficie activa)

Las soluciones de tensoactivos resultan ser activas al colocarse en forma de capa monomolecular adsorbida en la superficie entre las fases hidrofílicas e hidrofóbicas. Esta ubicación "impide" el tráfico de moléculas que van de la superficie al interior de líquido en busca de un estado de menor energía, disminuyendo así ,el fenómeno de tensión superficial.

Según el número y naturaleza de los grupos polares y no polares

Ts predominantemente hidrofílico o lipofílico(Ejem: Etanol, alcohol amílico “C5H11OH” y a. cetílico “C16H33OH”)

Aire

Agua Agua

Aire

Aceite

Griffin 1949

Clasificación según propiedades hidrofilia-lipofilia

HLB

H/L>HLB + Hidrofílico<HLB + Hidrofóbico

0

3

6

9

12

18

15

Lip

ofí

lico

Agentes antiafrógenos

Ts w/o

Humectantes y de “espreado”

Ts o/w

Detergentes

Solubilizantes

Ejemplos:

Ts no iónico con grupos oxido de etileno HLB=E/5

Ésteres de ac graso y alcohol polihídrico (monoestearato de glicerilo )HLB=20(1-S/A)

HLB requerido = RHLB

HLB necesario por un aceite para formar una emulsión o/w u w/o

RHLBo/w w/o

Parafina 10 4Cera de abeja 9 5Lanolina 12 8

HLB de un ts no iónico=E/5, E=porcentaje en peso de oxido de etienoHLB de ésteres de acs grasos=20(1-S/A)

Ingrediente Cantidad RHLB (o/w)

Cera de abeja 15g 9

lanolina 10g 12

parafina 20g 10

Alc cetilico 5g 15

ts 2g

conservador 0.2g

color

Agua 100g

Total fase grasa=50g

Tween 80=15Span80=4.3

En solución diluída se comportan como electrolitos normales

A una concentración X ocurren cambios fisicoquímicos (cambio brusco de tensión superficial, de conductividad, de presión osmótica, etc.)

McBain : formación de agregados moleculares de tensoactivos llamados "micelas", (la parte hidrocarbonada de las moléculas se encuentra hacia adentro en el centro de la micela y los grupos hidrofílicos hacia afuera en contacto con el medio acuoso)

La concentración a la cual se forman las micelas se le llama "concentración micelar crítica" y es la concentración a la cual, ocurren los cambios fisicoquímicos.

Otra propiedad de los tensoactivos (“BULK” de la solución)

Israelachvili et al, Q. Rev. Biophys., 13, 121-200, 1980

Israelachvili, Intermolecular and surface forces,New York: Academic Press

Mezcla de aceite crudo y agua

Dos fases inmiscibles

si se agita fuertemente multitud de pequeñas gotas.

Pero la t. interfacial entre el agua y el aceite es muy grande, las gotas de aceite se reúnen para formar gotas mayores y al final se juntan todas en una sola fase

Se introduce en la mezcla un tensoactivo

La tensión interfacial disminuye y la velocidad de separación en capas es más lenta

Si la tensión se disminuye al punto de que la separación sea imperceptible se logra una emulsión.

Otra propiedad de los tensoactivos (INTERFASE)

Al disminuir la tensión superficial de un líquido aumenta su poder humectante, ya que se extiende más. (HLB = 6-9)

Otra propiedad de los tensoactivos (Ángulo de contacto)

Ángulo entre una gota de líquido y la superficie sólida sobre la cual es colocado

0°180 °

A mayor d menor humectación

1.- Trabajo de adhesión Wa = gL+ gs- gSL SL

LL

2.- Trabajo de cohesión Wc = 2gSL

3.- Coeficiente de “espreado” S= Wa-Wc = gs – (gL+ gSL)

4.- Ecuación de Young gs = gSL + gLcos

Sustituyendo 4 en 3: S= gL (cos -1)

Sustituyendo 4 en 1: Wa = gL(1 + cos )

PROBLEMA PAGINA 385 DEL MARTIN

Grupo hidrofílico: aniónicos, catiónicos, anfotéricos y no iónicos

Grupo hidrofóbico: cadena hidrocabonada, polidimetilsiloxano, perfluorocarbono

Individualidad de los tensoactivos

Clasificación de TS según grupos funcionales

CLASIFICACIÓN DE TENSOACTIVOS

1.- Ts. IÓNICOS

2.- Ts. NO IÓNICOS

3.- Ts NO HIDROCARBONADOS

A.- Ts. Aniónicos

B.- Ts catiónicos

C.-Ts Anfotéricos

A.- Ésteres

B.- Éteres

C.- Alcanolamidas

A.-Polisiloxanos alcoxiladosB.-Ts fluorados

Según la naturaleza del grupo hidrofílico

Clasificación: coloidales (0.5-1 micra)Gruesas (>1m)

Dispersiones coloidales:Tipos:

.- Liófilas

.- Liófobas

.- De agregaciónPropíedades:

.- Ópticas: Efecto Tyndall

.- Eléctricas: Potencial zetaEstabilidad:

.- Eléctrica

.- Adsorción de tensoactivos o polímeros

• SISTEMAS DISPERSOS: son una mezcla producida por subdivisión de un material y la diseminación de sus partículas (dispersión) en otro material (medio de dispersión). se clasifican de acuerdo a sus partículas en soluciones, emulsiones, suspensiones,dispersiones.

• Emulsion: Liquid drug in liquid vehicle:

• Suspension: Solid drug in liquid vehicle

Coarse Dispersions

• Oil-in-water emulsions (o/w)

• Water-in-oil (w/o)

(Lyophobic colloids)

Reasons for Use

• Drug is insolubleDrug is more stable in suspension or emulsionThere is a need to control the rate of release of the drug

• Drug has bad taste (oral)

Routes of Administration

• Oral

• Ocular

• Otic

• Rectal

• Parenteral

• Topical

Temario

1. Definición

2. Características de una suspensión

3. Ventajas y desventajas

4. Inestabilidad física

5. Ley de Stokes y Potencial Zeta

6. Formulación y proceso

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

Sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.

1. Definición

Preparaciones líquidas que consisten en partículas sólidas dispersas a través de la fase líquida en la que las partículas no son solubles.

United States Pharmacopea (USP)

Una suspensión se define como una dispersión gruesa que

contiene material insoluble, finamente dividido con un

tamaño de partícula mayor de 0.5 mm suspendido en un

medio líquido (l).

• Oral

• Tópica

• Oftálmica

• Parenteral

Vías de administración

2. Características de una suspensión

1. Las partículas dispersas deben de ser de un tamaño tal que

no sedimenten de manera rápida.

2. En el caso de sedimentación no deben formar una pasta dura

(cake) que debe ser fácilmente resuspendible (mínimo esfuerzo)

3. Fácil de verter

4. Sabor agradable

5. Resistente al ataque microbiano

3. Ventajas y desventajas

Ventajas

1. Se puede formular un fármaco insoluble.2. La cantidad de fármaco a formular puede ser mayor que a las

otras formas farmacéuticas3. Se puede disminuir la velocidad de liberación del fármaco4. Puede protegerse al fármaco de la luz, el aire, etc

Desventaja

1. Inestabilidad física (y química?)

4. Inestabilidad física

Aumento de la superficie de interfase entre las partículas y el medio dispersante

1. Incremento de energía libre de superficie

2. Presencia de una carga eléctrica sobre la superficie

de las partículas dispersas (Potencial de superficie)

DG1DG2 DG3

DG = gDA

DG Energía libre, g tensión de interfase y DA Cambio de superficie

¿Cómo solucionar el problema?

1. Agregando un agente humectante

a. Permanecen las partículas dispersasb. Sedimentan con lentitud

1. Incremento de energía libre de superficie

2.- Presencia de una carga eléctrica sobre la superficie delas partículas dispersas (Potencial de superficie)

Tipos de agregación

Coagulación vs. Floculación

• Coagulación, irreversible

• Floculación, reversible, puede ser deseable o indeseable.

• Teoría DLVO (Derjaguin,Landou,Verwey y Overbeek)

• Superposición de repulsión electrostática y atracciones de Van der Waals

Defloculadas Floculadas

1. Las partículas existen como entidades separadas

1. Las partículas formar agregados laxos

2. La velocidad de sedimentación es baja

2. La velocidad de sedimentación es alta.

3. El sedimento se forma lentamente

3. El sedimento se forma rápidamente

4. El sedimento se hace finalmente muy compacto (cake)

4. El sedimento es poco compacto y fácil de dispersar

5. Suspensión con apariencia agradable

5. Suspensión poco agradable.

Tipos de suspensión

Permanente

Floculada

Caked

P F C

Caked

Permanente

Floculada

P.V. Farmacéutico• Buena

– Suspension permanente

– No hay separación ni sedimentación

• Mala?

– Algo de separación/sedimentación

– Altos volumenes de flóculos son aceptables

– Se reconstituye por agitación

• Mal aspecto

– Separación total

– No se reconstituye por agitación

• “Una suspensión físicamente estable es laque se puede dispersar de manerauniforme con agitación moderada, sinhaber cambios en el tamaño de partícula,la forma cristalina o las propiedadesfarmacológicas del activo.

5. Ley de Stokes

La velocidad de sedimentación esta regida por la siguiente expresión:

9

)(2 21

2 gr -

velocidad final (cm/s)

r radio de las partículas (cm)

1 y 2 densidad de la fase dispersa y del medio dispersante

g aceleración de la gravedad (980.7 cm/s2)

viscosidad del medio dispersor (g/cm/s)

Volumen de sedimentación (F)

Relación entre el volumen de equilibrio del sedimento (Vu) y el volumen total de la suspensión (V0)

Grado de floculación (b)

Relaciona el volumen de sedimentación de la suspensión floculada (F ) con el volumen de sedimentación de la suspensión en estado defloculado (F)

Valor entre 0 y 1

F=0.75

75% Sedimento

Aumento del volumen del sedimento como resultado de la floculación

15%

75%

b = 5

Volumen floculado es 5 veces mayor que en el defloculado

0V

VF u

Sediment Volume

F=0.5 F=1.0 F=1.5

F={volume of sediment Vu}/{original volume Vo}

•Vo

•Vu

•Vo

•Vu

6. Formulación y proceso

Partículas

Agregado del agente humectante y del medio de dispersión

A B C

Incorporación del vehículo Agregado del agte Agregado del agteestructurado floculante floculante

Suspensión defloculada en unvehículo estructurado comopdto final

Suspensión floculadacomo pdto final

Suspensiónfloculada

Incorporación de unVehículo estructurado

Suspensión floculada en unvehículo estructurado comopdto final

Humectación

Humectante

+

-

Pote

nci

al z

eta

(mV

)

Agte floculante catiónico

Vo

lum

en

de se

dim

entació

nEmpastado No empastado Empastado

Sulfamerazina+AlCl3

+30mV

-30mV

Reología

• Newtoniano

• No Newtoniano

–Pseudoplástico• Tixotropía

–Dilatante

Perfiles reológicos

Formulación

• Drug

• Water

• Suspending Agent (VISCOSANTE)

• Agente floculante

• Dispersant (for hydrophobic drug)HUMECTANTE

Suspending Agents

• Arcillase.g.: Bentonite, Veegum (SiAl y Mg), – Sensitive to electrolytes, pH and high shear (Electrostatically

stabilized) Rheology less temperature sensitive

• Polímeros solubles en aguae.g.: Carbomer, Xanthan, Carrageenan– Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear– Temperature dependent

Celulosas Dispersables• e.g.: Avicel RC/CL grades

– Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear – Rheology less temperature sensitive

Equipo:.- Pulverización

.- Tamización

.- Mezclado

.- Llenado

.- Acondicionamiento

Sistema disperso líquido-líquido (fase dispersa ydispersante)

Generalmente entre 0.1 a 100 mm

Termodinamicamente inestables: floculación ycoalescencia

Excipiente indispensable: agente emulsionante

Emulsificante

Emulsificación

Emulsificante

Agente emulsionante

Propiedades deseables

.- Reducir la tensión superficial por debajode 10 dinas/cm

.- Ser adsorbidos rápidamente por lasuperficie de las gotas

.- Impartir a las gotas un potencial zetaadecuado

.- Aumentar la viscosidad de la emulsión

.- Ser efectivos en una concentraciónrazonablemente baja

Como actúan los emulsificantes:

.- formando monocapa

.-multicapas (polímeros como gelatina)

.- partículas sólidas (bentonita)

Estabilidad física

9

)(2 21

2 gr -Ley de Stokes

Movimiento ascendente y descendente delas gotitas en la fase continua:

Sedimentación y cremado (densidad)

Viscosidad de las emulsiones

1.- Fase internaConcentración de volumen, viscosidad, tamaño

2.- Fase continuaViscosidad, estructura, pH

3.- EmulsionanteEstructura, concentración y solubilidad en cada fase,espesor del adsorbido

4.- EstabilizadoresHidrocoloides, etc

Agregación (Potencial zeta) y coalescencia(espesor de la película)

Inversión

.- Presencia de sales, estearato de Mg o/w, masCl2Ca da estearato de Ca y forma w/o)

.- PIT (temperatura de inversión de fases),cambia la solubilidad del tensoactivo

Estabilidad física

Vías de administración

.- Oral

.- Transdérmica

.- Parenteral

Bancroft's Rule

El tipo de emulsión (w/o o o/w) es dictada por el

tensoactivo, éste debe de ser soluble en la fase

continua.

Tipos de emulsión

.- w/o

.- o/w

.- Múltiples

.- Microemulsiones

Métodos de detección

.- Prueba de dilución

.- Prueba de conductividad

.- Prueba de solubilidad de un colorante

Preparación

1.- Determinar el tipo que debe de ser.- Seleccionar el emulsificante (HLB).- Evitar incompatibilidades

2.- Agrupar los componentes según su solubilidad ydisolverlos donde proceda

3a.- Adición de la fase interna sobre la externa3b.- Adición de la fase externa sobre la interna (Inversiónde fases)3c.- Mezcla de las dos fases3d.- Adición alternada

Equipos

.- Energía para formar la interfase

.- Trabajo de mezclado

.- Administración de calor

.- Agitadores (Baja viscosidad)

.- Mezcladores mecánicos (A propulsión o dehélice y de turbina o de palas).- Molinos coloidales (estator y rotor).- Homogeneizadores de alta presión.- Dispositivos ultrasónicos

Ventajas

.- Ocultan c.o.l. desfavorables

.- Mayor estabilidad química

.- Posible velocidad sostenida

Inconvenientes

.- Fabricación

.- Inestabilidad física

¿Qué es un Conservador?

Sustancia que previene o inhibe elcrecimiento microbiano.

Evitar la degradación de las preparacionespor acción de los microorganismos.

¿Porqué se emplean conservadores?

La salud del consumidor puede afectarse.

La estabilidad del producto puede verse disminuida.

Farmacopeas; recomiendan evaluar a los productos pararecuentos de microorganismos y la presencia deindicadores específicos de contaminación bacterianaSalmonella, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, ausencia delevaduras y hongos.

¿Cuáles son los criterios a considerar en la

selección de un conservador?

Debe ser efectivo frente a un amplio espectro demicroorganismos.

Estable durante toda su vida útil.

Atóxico.

No sensibilizante.

Compatible con los componentes presentes en laforma farmacéutica.

Barato.

Desprovisto de sabor y olor.

Considerar el sitio de uso (externo, interno uoftálmico).

El pH del líquido, dado que este factor puedeafectar la ionización y la estabilidad delconservador.

La participación en la fase oleosa de una emulsión,lo que reduce la concentración en la fase acuosa enla que tiene lugar la acción conservadora.

La adsorción en la fase sólida de una suspensión loque reduce la concentración en la fase acuosa.

Variables del procesamiento y envasado (calor,orden del agregado de otros componentes,mezclado o materiales de envase).

Tipo de forma farmacéutica por ejemplo: solución,emulsión o suspensión.

Para el caso de oftálmicos:

Debe ser estable bajo una amplia gama desituaciones, incluidas las temperaturas deautoclave y los intervalos de pH.

Debe establecerse la estabilidad con otroscomponentes del preparado y con los sistemas deenvasado.

Debe establecerse la falta de toxicidad y deirritación con un margen de seguridad razonable.

¿De qué depende la acción de un conservador?

De su actividad biológica intrínseca.

De su disponibilidad en la fase acuosa.

Dependiente del:

pH.

Distribución entre la fase oleosa y acuosa.

Solubilidad verdadera.

Solubilización micelar.

Perdidas potenciales por los materiales de empaque.

Tipos de conservadores

Pueden agruparse en diversos clasessegún su estructura molecular:

Agentes con actividad superficial

Aniónicos. Jabones.

Agentes tensoactivos aniónicos de síntesis.

Catiónicos.

.- Cloruro de benzalconio.

Anfóteros (anfolitos, zwitteriones).

No iónicos.

Alcoholes (Etanol)

Para que sea eficaz se requiere una concentraciónrelativamente alta (mayor del 10%).

Propilenglicol)

Puede actuar como conservador enconcentraciones del 15 al 30%.

Potencia la actividad de los parabenos.

Ácidos orgánicos (Ácido benzoico)

Se ha usado por muchos años.

Se acepta que es un conservador seguro.

Tiene una baja solubilidad en agua (aprox. 0.34% a 25°).

El rango de concentración utilizado con fines inhibidoresvaria entre el 0.1% y el 0.5%.

Sólo la forma no ionizada es efectiva.

Por lo tanto su uso se limita a preparaciones con un pH inferior a 4.5.

Otros ácidos usados:

Ácido Benzoico (pKa 4.20)

Ácido o-clorobenzoico (pKa 4.0)

Ácido Salicílico (pKa 2.97)

Ácido Sórbico (pKa 4.7)

Ácido Dihidroacético (pKa 6.0)

Ácido Propiónico (pKa 4.8)

Ésteres del ácido p-hidroxibenzoico

Llamados por lo común parabenos.

Incluyen los derivados metílico, propílico y butílico.

Son ampliamente usados en preparados farmacéuticos ycosméticos.

La solubilidad en agua de estos compuestos disminuye amedida que el peso molecular aumenta (éster metílico0.25%, éster butílico 0.02%).

Son efectivos y estables dentro de unespectro de pH de 4 a 8.

En soluciones alcalinas se produce laionización, reduce la actividad deestos ésteres con perdida de laactividad.

Se emplean en concentraciones dehasta aproximadamente el 0.2%.

Antioxidantes

•Características.

–Libres de acciones fisiológicas secundarias.

–Aspecto, olor o sabor; diferentes exigencias según la finalidad a la que van destinados.

–Solubles.

–Actuar de un modo satisfactorio en concentraciones bajas.

•Antioxidantes usuales para sistemas lipofílicos.

–Naturales: Tocoferoles. 0.05-0.075%.

–Sintéticos: Esteres del ácido ascórbico (mirístico, palmítico, esteárico) 0.01-0.015%.

Microemulsiones

• Son sistemas que consisten en agua, solvente orgánico y anfifílico(s) que constituyen una solución líquida monofásica ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable. Las microgotas tienen un

tamaño entre 5 y 100 nm

•

: Microemulsión aceite en agua

B: Estructura bicontinua rica en agua

C: Estructura bicontinua rica en aceite

D: Microemulsión agua en aceite

Ventajas generales

•Facilidad de preparación

•Translucidez

•Estabilidad

•Posibilidad de filtración

•Vehiculización para drogas de diferentes lipofilicidades

•Baja viscosidad

• Ventajas farmacéuticas

•Protección de la droga solubilizada en la fase dispersa

•Aumento de la biodisponibilidad

•Liberación sostenida de componentes solubles en la fase interna

Componentes•Fase apolar: aceites vegetales naturales y modificados, ésteres de

ácidos grasos y sus derivados etoxilados, aceites de silicona.

•Fase polar: buffers, soluciones salinas, glicerol, mezclas de solventes

hidrofílicos.

•Surfactantes:

•No iónicos: Brij 35, monooleato de sorbitan

•Zwitteriónicos:Fosfolípidos, lecitinas, diacilfosfatidilcolina

•Catiónicos: alquilamonio cuaternarios

•Aniónicos: bis-2-etilhexilsulfosuccinato (doble cola W/O)

Criterios de selección de surfactantes

HLB: (Balance Hidrófilo-lipófilo)CPP (Parámetro de empaquetamiento crítico)

Cosurfactantes

•Cualquier componente que modifique las propiedades de

empaquetamiento del surfactante. Ejs: Alcoholes de longitud de cadena

media, aminas, propilenglicol, aminoalcoholes.

•Funciones:

•Disminuir la tensión interfacial

•Aumentar la fluidez del film interfacial (aumento de DS)

•Aumentar la movilidad de la cola hidrocarbonada

•Particionarse entre ambas fases (mejora solubilidad mutua)

•Disminuir las interacciones repulsivas entre los grupos de cabeza

cargados.

Etapas en la obtención de microemulsiones

• Seleccionar los componentes Definir la relación surfactante/cosurfactante Titular a una relación definida de mezcla de componentes Construir el Diagrama Seudoternario de Fases.

Caracterización de microemulsiones

•Nivel macroscópico: Viscosidad - Conductividad

•Microscopía polarizante

•Distribución del tamaño de la fase interna:

• RMN con gradiente de campo pulsado

• Métodos de dispersión de luz estática y dinámica. Espectroscopía

acústica

•Microscopía electrónica de crio-fractura

•Observaciones: la dilución necesaria para eliminar las interacciones

partícula-partícula, puede conducir a la transición de fase o a

reorganización molecular.

Lecitinas como surfactantes

Representación del sistema constituido por E170/IPM/Agua/n-Propanol a diferentes Km.

Diagramas de Fases superpuestos

Líneas de guiones

LC: Zonas de cristales liquídos

L1: Microemulsiones O/W

L2: Microemulsiones W/O

Sistemas con lecitina

•Agua / IPM / Lecitina de soja + lisolecitina /alcohol

•El rango de estabilidad de microemulsiones conteniendo lecitina fue

considerablemente aumentado por adición de lisolecitina.

•La extensión de la región microemulsiva fue muy dependiente de la

naturaleza del cosurfactante y de la relación de mezclado de

lisolecitina:lecitina:alcohol.

•Microemulsiones infinitamente diluibles fueron obtenidas usando 1-

propanol y etanol

Aplicaciones•Administración transdérmica de fármacos: anestésicos locales,

antifúngicos.

•Aumento de biodisponibilidad de drogas lipofílicas: corticoides y

hormonas sexuales.

•Fórmulas inyectables: drogas oncológicas

•Administración de lípidos por vía intravenosa

•Administración oral de péptidos: insulina, vasopresina, LHRH,

ciclosporina.

•Colirios: levobunolol y pilocarpina

•Aerosol: salbutamol

Aplicaciones

Administración tópica

• Las microemulsiones afectan significativamente la

estructura de lípidos del estrato córneo.

Microemulsión O/W formada por agua-propilenglicol, decanol-dodecanol, Tween 20, 1-butanol y carbopol 934.

• Perfiles de permeación de ácido azelaico (piel abdominal)

• (o) Microemulsión () Solución de agua-PG-carbopol

Microemulsiones en cosmética

• La actividad biológica de la formulación depende de la estructura final y de su interacción con el estrato córneo. La actividad de la formulación depende de las estructuras encontradas en las partes pobres en agua del sistema.

• Estado final: área a la derecha de las triples líneas.

Sistemas de liberación de drogas auto-microemulsionables

(SMEDDS)

•Son soluciones isotrópicas de componente apolar,

surfactante y agua (concentrado), que forman

(micro)emulsiones O/W por agitación suave en presencia de

agua.

•Formulación Comercial de Ciclosporina A

•Formulación original: principio activo en aceite vegetal.

•

•Principio activo + aceite vegetal + triglicéridos

•

•SMEDD: mono, di y triglicéridos de cadena media de

aceite de maíz, aceite de ricino polioxietilenado y principio

activo en etanol.

Situación actual

•Se desarrollaron microemulsiones farmacéuticamente

aceptables.

•Hoy día existen varios productos comerciales: retrovirales,

inmunosupresores.

•El futuro es promisorio en cuanto a la vehiculización tanto

de principios activos pobremente solubles en agua como

para drogas peptídicas lábiles.

•El futuro es promisorio para formas orales, parenterales,

transdérmicas, también como etapa intermedia en la

preparación de nanopartículas.

•Los SMEDDS han demostrado mejoramiento de

parámetros farmacocinéticos.

Miniemulsiones

•Son soluciones azul-blancas casi opacas que contienen

gotas dispersadas en un rango de diámetro entre 100 y 400

nm, que son obtenidas a través de la sonicación del sistema.

•Principales diferencias con microemulsiones

•Menor contenido de mezcla activa, del 1 al 3 % contra 15 al

30 %.

•El cosurfactante es un alcohol de por lo menos 12

carbonos, mucho mas largo que el correspondiente a

microemulsiones.

•Obtención por sonicación.