Dias nummer 1 - isa.au.dk · Radiobiologi H2O + energi ÆH2O+ + e- H2O+ + H 2O ÆH3O+ + HO Strålingen forårsager direkte eller indirekte skadesvirkning på DNA-molekylet Cellen

Hospitalsfysik|Generelt

Christian Skou SøndergaardHospitalsfysikerMedicinsk FysikAarhus Universitetshosptial

Forelæsning (9. december 2015, 1515-1600) som del af kurset:”Moderne acceleratorers fysik og anvendelse”

Århus Universitetshospital, Århus Sygehus Region Midtjylland

Hospitalsfysik

Diagnostisk radiologi, nuklearmedicin, onkologisk strålebehandling


Nuklearmedicin

Scintigrafi SPECT PET


Nuklearmedicin

Diagnostik (og terapi) baseret på radionuklider.

Scintigrafi

Et passende radiofarmakon indgives i patienten.

Udsendt gammastråling detekteres og et billede dannes.

Optaget af radiofarmakonetafhænger lokal fysiologisk process.

2D planbillede.

SPECT

3D tomografisk rekonstruktion

Single photon emission computed tomography

99mTc

Gammakamera (Anger kamera)

f.eks. fosfat-forbindelser optages i områder med øget knoglevækst.


Tc-99m planar knoglescan


Tc-99m

Technetium-99m (99mTc) benyttes til 80% af alle nuklearmedicinske billedetagninger.

kommer fra henfaldet af 99Mo fremstillet i kernereaktoranlæg

99Mo 99mTc + e- +

Technetium-99m henfalder ved udsendelse af gammafoton

99mTc 99Tc + γ Eγ = 140 keV

T1/2(99Mo) = 66 timer

T1/2(99mTc) = 6 timer

85% af det europæiske og nordamerikanske forbrug af (99mTc) leveres af blot to reaktorer.

Technetium indgår ikke i naturligt forekommende stoffer i kroppen


Mangel på Mo-99/Tc-99m

Løsningsforslag:Problem: Mo-99 produceres i få aldrende reaktoranlæg forsyningsproblemer.

Reaktor opgradering/nybyg

Nyt acceleratorkoncept (til frembringelse af intens fotonstråle)

+ potentielt billigere (reaktor/10)+ mere sikre materialer (ikke beriget uran)- laver produktionsrate (reaktor/100)

γ 238U 99Mo

n 235U 99Mo


Eksempel på teknologiudvikling

Energi ≈ 10 - 25 MeV Kan fremstilles på en lille (PET) cyklotron

Men T1/2(99mTc) = 6 timer Lokal produktion vil være nødvendig

100Mo (p,2n) 99mTc

100Mo (γ,n) 99Mo

Lav specifik aktivitet af 99MoKræver anderledes separationsteknik

R. Galea et al., Phys. Med. Biol. 58 (2013) 2737

Galea et al.

Fotodisintegration (photo nuclear reaction)

σ har bredt maksimum ≈ 14 MeV (giant resonance)

e 100Mo

W35 MeV, 1.8 kW

bremsestrålingLinac

Demonstrerer at hele produktionskæden til og med SPECT scanning kan fungere


PET (positron emissions tomografi)fra Tc-99m udsendes én enkelt foton

Positron-emitterende isotoper resulterer i to opponerende fotoner

Bedre opløsningsevne (mm mod cm)

Eks. på positron-emitterende isotoper

kan erstatte naturligt forekommende stabile atomer

Radionuklider til PET er kortlivede og skal produceres on site (inklusiv radiokemien) på hosptialet.


PET/CT scan


Cyklotroner til fremstilling af radionuklider til PET

Siemens Eclipse HP cyclotron (11 MeV)

Ernest O. Lawrence (1934); U.S. Patent 1948384

Radionuklider til PET fremstilles ved at bombardere et target (væske) med et intens beam af protoner (deutroner) frembragt en cyklotron.

Moderne cykolotroner til produktion af PET sporstoffer er kompakte ’self shieldede’ installationer.

Energi typisk 10 – 30 MeV


Introduktion til ekstern strålebehandling med lineære acceleratorer


Cellebiologi & KræftKræft (cancer)... samlebetegnelse for en række sygdomme karakteriseret ved uhæmmet vækst af celler (svulstdannelse, tumor).

… kan i princippet udgå fra alle slags celler og dermed alle slags organer.

… ubehandlet fører sygdommen som regel til individets død.

ForløbHvis der opstår fejl i en celle, f.eks. i forbindelse med en celledeling, vil mekanismer i cellen søger for at fejlen repareres eller at cellen dør, apoteose.► Disse mekanismer fungerer ikke tilstrækkeligt i forbindelse med kræft.

~ 10 μm

• Celler er kroppens fundamentale byggesten.

• Forskellige typer celler indgår i forskelligt væv som indgår i de forskellige organer.

• Celler er ikke en statiske, men undergår konstant forandring.

• Cellens omdrejningspunkt er DNA-molekylet som er indeholdt i cellekernen.


Kræftbehandling > strålebehandlingKirurgi

– Fjernelse af tumor.Ca. 50% modtager strålebehandling under behandlingsforløbet.

Antal strålebehandlinger pr. år2002 153,1542007 (anslået) 235,000

I dag udføres strålebehandling på 6 centre ved de onkologiske afdelinger på:

• Rigshospitalet• Amtssygehuset i Herlev• Odense Universitetshospital• Vejle Sygehus• Aarhus Universitetshospital• Ålborg Sygehus

Kemoterapi• Behandling med medicin (cytostatika).• Systemisk behandling.

Radioterapi (strålebehandling)• Behandling med ioniserende stråler.• Lokal behandling.

Ofte anvendes flere behandlingsformer

Antal linac:2003 : 342007 : 46 (behov)

Langt de fleste behandlinger gives som ekstern røntgen bestråling med anvendelse af linære acceleratorer.

Strålebehandling anvendes både med kurativ og palliativ sigte.

Satellitter• Næstved (2/1 - 2008)• Herning (4/5 - 2009)• Skejby (21/11 - 2011)

1913 Radiumstation etableres i København.


Kræft i tal

1908 Første opgørelse: 1135 patienter er under lægebehandling for kræft!

• Befolkningstallet stiger og flere levere længere.

• Jo ældre man bliver, jo større risiko for kræft.Stigning i antal kræfttilfælde.

Stigning i antal kræfttilfælde observeret.

Livstidsrisiko for kræft (<75 år): 34 %

2001 Forekomst af kræft:

1943 Cancerregistret oprettes. Har siden registreret alle danske kræfttilfælde.

32,802 antal nye tilfælde.215,767 personer levede med en kræftdiagnose.

= 4.0% af befolkningen

Hyppighed (mænd):

- F.eks. hudkræft i stigning bl.a. pga. soldyrkning (særligt solarier).

Demografisk udvikling

Livsstilsændring


Radiobiologi

H2O + energi H2O+ + e-

► H2O+ + H2O H3O+ + HO●

Strålingen forårsager direkte eller indirekte skadesvirkning på DNA-molekylet

Cellen indeholder mest vand (70%)

► e- + H2O H2O- OH- + H●

De frie radikaler er meget kemisk reaktive og kan skade DNA. O2 reagerer nemt med DNA radikal hvilket mindsker mulighed for reparation.

hypoxiske celler (f.eks. i center af tumor) er mindre strålefølsomme.

Virkning afhænger af strålingstypen:Røntgen (lav LET): Indirekte virkning dominerer.

Tunge partikler (høj LET): Direkte virkning dominerer.

Forøget chance for ’double strand breaks’ på DNA som cellen ikke kan reparere.


Strålebehandlingens evne til at stoppe en kræftknudes vækst er den makroskopiske biologisk konsekvens af de mikroskopiske fysiske vekselvirkninger mellem stråling og stof i cellernes indre.

Derfor er der så mange hospitalsfysikere :-)

Kendskab til grundlæggende fysik – vekselvirkning mellem stråling og stof – og anvendt fysik – frembringelse af stråling –er en væsentlig kundskab inden for strålebehandling.


Ladede partikler

Tunge ladede partikler

Neutrale partikler

Opsamling (vekselvirkning stråling og stof)

kontinuert Coulomb vekselvirkning. enkeltstående direkte vekselvirkninger

Hurtige elektroner

Neutroner

Fotoner


Strålebehandlingens udvikling


Strålebehandlingens (fysik) historie - IRøntgenstråling Radioaktivitet

1895 Wilhelm Röntgen opdager ny type stråling (røntgenstråler) fra udladningsrør.1901 Nobelpris (fysik)

1913 William Coolidge udvikler ny type røntgenrør, ’hot-cathode’, som revolu-tionerer radiologien.

mindre end 2 måneder efter opdagelsen af røntgenstrålingen!

1896 Emil Grubbé, Chicago, foretager første strålebehandling af kræftpatient

1896 Henry Bequerel opdager stråling (radioaktivitet) fra uranholdige salte.

1898 Marie (og Pierre) Curie opdager radium og polonium.1903 Nobelpris (fysik) til M. og P. Curie og H. Bequerel1911 Nobelpris (kemi) til M. Curie.

1901 Første forsøg med radium-behandling af sygdom.

Forbrænding pga. radium opdaget ved uagtsom omgang med stoffet (Bequerel).1913 Radiumstation etableres i København.


Intermezzo Røntgenrør

- Vakuum i røret- Filament og anode af Wolfram

Princip

Coolidge (1913) udvikler forbedret røntgenrør

Stabilt + Kontrollerbar intensitet & energi

Røntgenstråling fra target

Elektroner frigives fra katode filament ved termionisk emission.

Elektronerne accelereres af spændings-forskel og rammer anode (target) hvor røntgenstråling frigives

Bremsestråling, røntgenstråling som udsendes pga. acceleration af elektronerne i de elektriske felter fra atomerne i target

Karakteristisk røntgenstråling fra target atomer som har fået slået elektroner ud af de inderste skaller.

10 cm

100 %

50 kV100 kV300 kV

dybde

dosi

s


Strålebehandlingens (fysik) historie - II

1970’erneComputer-teknologi bliver tilgængelig.

Forbedret dosisplanlægningen.

CT-skanner (computed tomography).Forbedret diagnostik og dosisplanlægning.

1979 Nobelpris (medicin eller fysiologi) til Allan Cormack og Godfrey Hounsfield.

MRI (Magnetic Resonance Imaging)Forbedret diagnostik og dosisplanlægning.

Røntgenstråling Radioaktivitet

1920’erneHøjenergi røntgenrør, 200-500 kV

1940-50’erneBetatronen udvikles.Linære accelerator (linac) udvikles.

Diagnostik + dosisplanlægning

1950’erneCo-60 fremstilles. Muliggør koboltkanoner -effektive højenergi maskiner med stor behandlings-afstand.

1960’erneCs-137 og Ir-192 fremstilles. Velegnede kilder til brachyterapi. ’After-loading’ udstyr udvikles til brachyterapi,


Intermezzo Koboltkanon

FordeleSimpelt og stabilt systemHøjere energi (MeV) end røntgenrør

UlemperGeometrisk penumbraAftagende aktivitetRadioaktivt affald

Co-60 Radioaktivt isotop af kobolt. Udsender to karakteristiske γ-stråler (1.17 MeV, 1.33 MeV) med halverings-tid på 5.27 år.

- Væsentlig billigere end radium.- Væsentlig højre aktivitet end radium.

Apparatur med Co-60 som strålekilde blev udviklet i 1950’erne (Canada).

Koboltkanonen afløses af den linære accelerator, men dog stadig udbredt i udviklingslande.


Linær accelerator (linac) / strålekanon

Linære acceleratorer til strålebehandling udgør en stor del af verdens acceleratorer!

I praksis to leverandører til radioterapi


Linac - historie

1956 Stanford (USA) behandling af dreng med retinoblastom.

1953 Hammersmith Hospital, London; første linac behandling.

Thwaits & Tuohy, ”Back to the future: the history and development of the clinical linear accelerator”, Phys. Med. Biol. 51 (2006) R343-362

1962 Varian’s første fuldt isocentriske linac.


Linac - generelt

EPID

Fotoner: 6 & 15 MVElektroner: 6, 8, 10, 12, 15, 18 MeV

Feltform: 40x40 cm2


Billedtagning

kV kildekV billedplade

MV kilde

MV billedplade

Verifikation af patientens position relativt til behandlingsapparatet.

Verifikation af feltform og dosimetri.


Billedtagning > tomografi

Cone beam CT Cone beam CT

Konventionel CT scan


Hvorfor forskellen i kontrast?MV kV

Intermezzo Billedtagning


StrålefeltDybdedosiskurve Dosisprofilkurve

Fotoner Elektroner


StrålefeltIsodosekurve

Kilefelt


Strålebehandling i praksis


Strålebehandling i tal

Behandlingsforløb

1-39 behandlingerá typisk 15 min. varighedNormalt én behandling pr. arbejdsdag

Økonomi

Accelerator = ca. 15 mio. krBunkeranlæg = ca. 20 mio. krStandardnormering

- 17 heltidsansatte/acceleratorÅrlig lønudgift = ca. 8 mio. kr

Driftsudgifter udgør hovedparten af udgifterne i forbindelse med et acceleratoranlæg.

Kapacitet pr. accelerator

5000 behandlinger pr. år pr. personalenormeret accelerator

- Ugentlig åbningstid, 37 timer- Behandling på hverdage- Nyopstilling ca. 1 time- Standard behandling ca. 15 min- Buffertid ca. 1 time

Mangel på kvalificeret arbejdskraft er en væsentlig praktisk udfordring hvis strålebehandligskapaciteten skal øges.

Bekendtgørelse nr. 48 af 25. januar 1999


Strålebehandling i praksis

CT-scanning Radiolog/LægeFiksering

Strålebehandling

Dosisplanlægning

1-39x

MR-scanning

PET-scanning


Dosisplanlægning

Mål Maksimere dosis til tumor og minimer dosis til raskt væv (risikoorganer)

dybde

dosis

PTVOAR PTVOAR

Dårlig løsning Bedre løsning

Dosis beregnes på computer med dosisplanlægningssystem (TPS, treatment planning system). Ikke trivielt.


Eksempel: Prostata

Prostata

Femur Rectum

Blære

- Blære- Rectum- Lårbensknogle

Risikoorganer


Eksempel: Prostata-3felt


Dosisplanlægning

Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT)

Mere konform inddækning ved at:

Intensity Modulated Radiation Therapy

• modulere intensiteten fra de enkelte feltretninger

• benytte ’mange’ feltretninger

- kræver MLC- beregningstungt (optimering)

Rapid Arc, VMAT rotations IMRT

Dynamisk modulation af feltstørrelser og dosishastigheder alt i mens gantry roterer.

væsentlig tidsgevinst ved apparatet i forhold til IMRT.- meget beregningstungt (optimering)


Eksempel: Prostata-IMRT

IMRT


Eksempel: Prostata-RapidArc Rotations IMRT


Udfordringer i strålebehandling og fremtidige teknikker


Hvor er tumor?

Hvad er tumor?

Generelt problem - uafhængig af strålebehandlingsmodalitet

Tumor optræder ikke nødvendigvis forskelligt fra det omkringliggende væv på en CT-scanning (som måler tæthed).

Der kan være væsentlig variation i det target som forskellige læger udpeger

► Andre billedmodaliteter til diagnostikMR, PET, PET/CTFusionering af billeddata med den CT-

scanning som benyttes til dosisplanlægning.

MR CT


Hvor er tumor?Generelt problem - uafhængig af strålebehandlingsmodalitet

Hvor er tumor?

Patienten ligger anderledes i forbindelse med behandlingen end under CT-scanningen (slapper af, taber sig, …).

Tumor kan ændre form (e.g. skrumper) eller placering (e.g. pga. luft i tarmen) undervejs i behandlingsforløbet.

Tumor kan bevæge sig imens behandlingen finder sted (særligt lungetumorer).

► Diagnostisk CT-scanning undervejs► Kontrolbilleder (MV, kV) ved linac

► Respirationsgated strålebehandling

IGRT (Image Guided Radiotherapy)


Linac alternativ > TomoterapiTomoterapi

• Kompakt Linac monteret på roterende gantry som i en CT-scanner.• Moduleret bestråling mens patienten føres frem på lejet.• Klinisk brug siden 2002.• Præcis positionering med CT-scanning.• Principielt bedre måde at opnå IMRT på.


Linac alternativ > CyberKnife


Strålebehandling – fremtidens modaliteter?

Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)

• Molekyler med bor, 10B, introduceres i tumor. Tumor bestråles med neutroner.

• Høj energi α- og Li-partikler frigives, som afsætter deres energi indenfor cellen.

Partikelterapi (hadronterapi)

Protoner, lette ioner (12C6+)Neutroner, antiprotoner, …

Effektiv lokal destruktion af tumorceller.

Eksperimentel teknik. Ikke triviel.


Hospitalsfysik→ Diagnostisk radiologi→ Nuklear medicin→ Onkologisk strålebehandling

Onkologisk strålebehandling> Behandling af kræft vha. højenergi

foton- og elektronbestråling.> Fra røntgenrør til strålekanon

linær acc. (+ bremsstrahlung target).

Nuklear medicinDiagnostik og terapi baseret på

radionuklider.Produktion af radionuklider vha.

cyklotron til f.eks. PET scanning

Opsamling

Rundvisning d. 15/12PET centret

Strålebehandlingen

Documents

Dias nummer 1 - isa.au.dk · Radiobiologi H2O + energi ÆH2O+ + e- H2O+ + H 2O ÆH3O+ + HO Strålingen forårsager direkte eller indirekte skadesvirkning på DNA-molekylet Cellen