Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und Remissionen für die Therapie und Pathogenese der Leukosen und malignen Tumoren

Zei~schrift ffir Krebsforschung, Bd. 58, S. 524--575 (1952).

Aus dem Tuberkulose-Krankenhaus Heckeshorn, Berlin-Wannsee (Chefarzt: Dr. K. AVERSBAC~).

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und Remissionen fiir die Therapie und Pathogenese der Leukosen

und malignen Tumoren. Von

Dr. ERICH F. HUTm

Mit 23 Textabbildungen.

(Eingegangen am "20. Mal 1952.)

~Jberblickt man die umfangreiehe neuere Literatur fiber maligne Tumoren, so f~Ilt auf, dab klh~isehe Beobachtungen am krebskranken Menschen gegenfiber zahlreichen experimentellen Arbeite• nur relativ wenig beriieksichtigt werden und dal~ die Ergebnisse therapeutischer Tierversuehe mitunter nur gering sind, da die Ableitung ihrer Frage- stellung aus der Klinik fehlt. Klinische Beob~ehtung und Therapie mfissen abel" Ausgangspunkt und Ziel aller Carcinomforschung bleiben. Die Klinik, well es, nach K. H. B A v ~ , ,,keine Krebsursache und Krebs- noxe gibt, die nicht erst dureh die behandelnden ~rzte beim krebskranken Mensehen entdeckt worden w~re"; die Therapie, da diese das zentrale Problem der Krebsforschung darstell* und yon einer wirksamen Behandlungsmethode auch die grSBten theoretischen Aufsehlfisse zu er- warren sind.

Alle bisherigen Mittel zur nichtoperativen Behandlung der malignen Tumoren und Leukosen sind mit EinsehluB der Cytostatiea Urethan, Lost, Colohicin, der radioaktiven Isotopen, der RSntgenbestruhlung, der Austauschtransfusionen usw. im Hinblick auf eine Heilung ganz unwirksam, l~ach SO~THAM wird die mittlere Lebenszeit, bestimmt an einem Krankengut yon 150 akuten Leukosen, durch keine der ge- nannten ,,spezifisehen" Behandlungsmethoden verlangert. Auch seit der Einfiihrung der Folinsi~ureantagonisten blieb die Prognose der akuten Leukosen trotz hi~ufiger Remissionen unver~indert infaust. Die ,,Syn- eareinokolyse" nach BAYER, einer der letzten Fortsehritte in der Therapie inoperabler maligner Tumoren, wurde unseres Wissens bei Leukosen noeh nicht angewandt. Aber auch bei Careinomen lassen sieh nut bei manehen Formen t~emissionen erzielen; Heilungen kommen nieht zustande. Bei dieser Lage der Dinge erhebt sich sogleich die Frage, ob die Prinzipien der Chemotherapie bakterieller Infektionen fiberhaupt bei Leukosen und malignen Tumoren anwendbar sind. Einiges spricht dagegen. So erscheint es mSglich, die Leukosen und sehlie~lich auch

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und llemissionen. 525

die malignen Tumoren als Erkrankungen aufzufassen, die im Prinzip der perniziSsan An~mie (Morbus Biermer) in der zugrunde liegenden Stgrung i~hnlieh sind, obwohl natiirlieh ganz andere Systeme des Zell- stoffweehsels bei den Leukosen und Tumoren betroffen sein miissen. Naeh den Untersuehungen der Vererbungsforseher treten die perniziSse An~Lmie, Leukosen und maligne Tumoren gekoppelt auf. VIDEBAEI~ ist der Ansieht, dab perniziSse "Ani~mie und Leukgmie eine gemeinsame hereditg~re Disposition mit Malignomen haben. Genetisehe Beziehungen bestanden nut zwisehen der Leuk/imie und der parniziSsen An~mie, dagegen nieht mit anderen Blutkrankheiten. Zu ganz iihnliehen Ergeb- nissen komt LEC~TZ fiir die Frage: ,,GehSren Leuk~mie und perniziSse An~mie zu den bSsartigen Gesehwiilsten ?" Naeh LE~TZ ,,l~gt sieh dureh moderne Stammbaumforsehung feststellen, dab Leukg, mie und perniziSse An~mie sieh auf dem Boden einer allgemeinen Gesehwulst- varanlagung in gleieher Waise entwiekeln k6nnen wie ein Careinom, ein Sarkom und andere b6sartige Gesehwiilste". P~iehtet man den Bliek bei der pernizi6sen An~mie nut auf die wuehernden MegMoblasten im Knoehenmark, so 1/~Bt sic sieh, wie as aueh gesehehen ist (Wt~IG~IT), einem Tumor ebenso wie einer Leuk~mie vergleiehen. Dies ist bei dem unreifen Zellbild der Megaloblasten und dem Nebeneinander yon pathologisehen Zellen und normaler Erythropoese verst/~ndlieh. Niemand abet wiirde auf den Gedanken kommen, die perniziSse An/~mie deshalb mit eytostatisehen Nitteln zu behandeln.

Bei der infausten Prognose der malignen Erkrankungen stellten wit uns folgende Frage: L~LI~t sieh aus einer genauen Analyse der in der Klinik beobaehteten sog. Spontanheilungen und Spontanremissionen der Leukosen und mMignen Tumoran ftir diese Krankheiten eina Therapie entwiekeln, die zuerst im Tierversueh, dann aber aueh beim 3/lensehen angewandt werden kann ?

Die gleiehe Frage ist in dam Bestreben, seinen Kranken mit mMignan Tumoren zu helfen, aueh ohne dag die Ursaehen der Malignit/~t theore- tiseh v611ig Mar waren, zuerst ~vohl yon BtIscI~ (1866) aufgeworfen worden. Sp/iter wurde das Problem wieder yon LASSAt~, yon Fm{L- m S ~ , yon ConEY u. a. mit dem jeweiligen zeitbedingten medizinisehen Wissen zu 16sen versueht. Es erseheint reizvoll zu prfifen, wieweit eine Antwort heute gegeben werden kann.

Die spontane Ausheilung maligner Gesehwfilste ist beim Mensehen versehiedentlieh besehrieben worden. Besonders bei Hauteareinomen wurde sie beobaehteg (KSRBLEI~; CI~ARTE~IS; D ~ r und SMI~I~ u. a.).

Eine vSllige Selbstheilung ohne jaden Eingriff wurde yon der Mehr- zahl der Autoren (BoRs~; KONJETZNu HESS; HANSEMANN U. a.) ab- gelehnt, wohl aber die MSgliehkeit partie]ler Heilungsvorgiinge dureh kSrpereigene Abwehrkr~fte zugegeben. Hier w~ren die Untersuchungen

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v o n M. B. SCHMIDT u n d CEELEN ZU n e n n e n , wonach embolisch ver-

sehleppte Carcinomzellen in den Lungengefii~en verniehtet werden. BO~ST nahm eine ,,prametastatische Phase" an, in der im Blur kreisende Geschwulstzellen fortwahrend zugrunde gehen. KO~JETZ~u beobaehtete die Vernichtung metastasierter Krebszellen im Netz bei 5~agencarci- nomen. Es steht also lest, da~ aueh bei den malignen Geschwfilsten des Mensehen Gegenwirkungen des Organismus vorhanden sind und der Krankheitsablauf nieht nur a]lein yon der entarteten Zelle bestimmt wird. Spontanheilungen maligner Tumoren sind aber sieherlich so au~erordentlich selten, dab nur wenige Kliniker Gelegenheit haben, diese im Laufe ihres Lebens zu sehen. Naeh B A u ~ Sind jedoch ,,auch Einzelbeobachtungen am Krankenbett wegweisend, ja kSnnen sogar fast' die Beweiskraft eines Experimentes besitzen". Auf Grund solcher eigenen Beobachtungen war SAu~I~VC~ der Ansieht, dal~ Spontan- heilungen beim Menschen vorkommen. E r erkannte aueh die grol~e Bedeutung, welche die Spontanheilungsvorgange in der Klinik als Aus- gangspunkt ffir Versuehe zur konservativen Behandlung maligner Tu- moren haben. In ahnlicher Weise sprachen sich TEmHABER, SIMO~ -, BtCOSCH und LABHARDT ffir die Tatsache yon Spontanheilungen aus.

Wir mSchten nun im folgenden den Begriff der ,,Spontanheilung" ffir solche Falle reservieren, die sich einmal ohne ]eden arztlichen Ein- griff, dann aber auch ohne jede Begleitkrankheit oder andere Vorkomm- nisse zurfickgebildet haben. In den viel haufigeren Fallen, wo eine hin- zutretende Krankheit, eine unvollstandige Operation, eine ]angere Eite- rung oder ahnliehe Ereignisse zum Verschwinden des Tumors ffihrten, halten wires fiir besser, yon ,,Naturheilung" zu spreehen. Diese Natur- heilungen bieten weft wertvollere Ansatzpunkte ffir eine Analyse der die Heilung zustande bringenden Faktoren als die blol~en Spontan- heilungen. Auch der Begriff der in beiden Fallen mSglichen ,,Heilung" bedarf noeh der Definition. Dem strengen MaBstab, den z. B. F~AU- CHIG~R anlegte, indem sie das Sektionsergebnis bei ,, Geheilten" forderte, kann in der Praxis niemand genfigen. Man kann sieh leicht vorstellen, wie die Erfolgsstatistiken nach Operationen oder Bestrahlungen maligner Geschwiilste aussehen wfirden, wenn alle ,,geheilten Falle", die nicht dureh die Sektion bestatigt sind, unberfieksichtigt bleiben mill]ten. Es ffihrt weiter, wenn der Begriff der klinischen Heilung erhalten bleibt, d. h. Symptomenfreiheit in einem bestimmten Zeitraum. Hinzukommt, dal] es eine noch offene Frage ist, ob nieht das Carcinom ebenso wie die pernizi6se Anamie zur Heilung dauernd behandelt werden muI~ und dureh einmalige Eingriffe und Umstande eine tteilung nur schwer erhalten bleiben kann.

In der vorliegenden Untersuchung sol] nun ohne jede theoretische Voreingenommenheit nur yon den Beobachtungen der Heilungen und

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und Remissionen. 527

Remissionen yon Leukosen und malignen Tumoren in der Klinik aus- gegangen werden, um den ,,Modus der Naturheilung" kennenzulernen. Es wird dabei folgender Weg eingeschlagen:

1. Sammlung und Analyse aller dauernd oder vorfibergehend geheilten Fi%lle yon a) Leukosen, b) Sarkomen und Careinomen.

2. Tierexperimente zur Prfifung der bei der Analyse der Natur- heilungen gewonnenen Richtlinien, Fragestellungen und wirksamen Faktoren.

3. Rfickfibertragung auf den Menschen. Versuch der Nachahmung der Naturheilung mit wissenschaftlichen Methoden, d .h . mi~ absicht- licher Benutzung der in der Natur aufgefundenen Heilungsm6gliehkeiten.

L Die Analyse der Remissionen bei den Leukosen. Die Untersuchung der Leukoseremissionen soll hier an den Anfang

gestellt werden, da die akuten Leukosen im Kindesalter gewissermal3en ,,die h~tufigste Form des kindliehen Krebses" (DAMES~EX) dars~e]len und unsere IJberlegungen yon der selbst beobaehteten volls~gndigen Remission einer kindliehen Leukose (I-IuTH) ihren Ausgang genommen haben. Naeh den Ver6ffentliehungen yon AI'ITZ, I~OHR und IVIO:ESCHLIN, ENGELBRETII-HoLM und zahlreichen neueren Arbeiten kann kaum noeh ein Zweifel daran bestehen, dab es sieh bei den Leukosen um maligne Neo- plasmen handelt. Die genaue Erkenntnis der die Leukoseremissionen her- beifiihrenden Faktoren wird also die gleiche Bedeutung haben, wie die Analyse entsprechender Vorggnge bei den eigentlichen mMignen Tumoren.

Fiir die hier aufgeworfene Fragestellung scheint eine Analyse der akuten Leukosen besonders fruchtbringend zu sein, da im Verlauf der chronischen Leukgmie ja zahlreiche Remissionen die Regel darstellen. Im Gegensatz dazu ist aber der ,,natiirliche" Ablauf der akuten Leukosen an sich so rasch, unaufhaltsam und eindrucksvoll, dab lgngere Remis- sionen stets die Aufmerksamkeit erregt haben und - - wenn auch relativ se]ten - - in der Literatur beschrieben worden sind.

Bei der nachstehenden Bearbeitung wurden mSglichst nur solche Fglle berfieksichtigt, die etwa der folgenden Definition einer Remission entsprachen :

1. Dauer mindestens 6 Wochen. 2. I~iickkehr normaler himatologischer Verh~ltnisse entweder nur

im peripheren Blur oder aueh im Knoehenmark. 3. Riiekbildung der Lymphknoten-, Milz- und Lebersehwellung und

der fibrigen pathologisehen Organbefunde. Subjek~ives Wohlbefinden. Es lassen sieh also partielle Remissionen, welehe sieh nur auf das

periphere Blur erstreeken und Icomplette Remissionen mit gleichzeitiger Rfiekbildung der Knoehenmarksveranderungen unterseheiden. Beiden Formen ist die I~fiekbildung des zugrunde liegenden neoplastisehen

528 ERIcE F. HuT~.

Prozesses gemeinsam. Diese kann bei den Leukosen durch hgufige Blur- und Markausstriehe weitaus besser verfolgt werden, als bei den eigentlichen malignen Tumoren, so dab hier die cellulgren Vorg~nge genauer beobaehtet werden konnten. An der Tatsache, dal~ der leukotische neoplastische Prozel3 weitgehender klinischer gfiekbildung fghig ist, kann kein Zweifel mehr bestehen, wenn auch nach den histologischen Untersuchungen yon ROKR und MOESCKLI~ im Knochenmark w~ihrend einer Remission noch einzelne Nester pathologischer Myelo- blasten bestehen bleiben k6nnen. Diese Beobachtung erinnert iibrigens an die schon erw~ihnten Verhgltnisse der Megaloblasten- und Normo- blastenreihe bei der unbehandelten perniziSsen An~mie (PENATI nnd SAITA, WEYL und PEI~LES).

Naeh 8MITK und BELL sollen Remissionen bei akuten Leukosen in etwa 2--3 % aller Fglle vorkommen. Wir sahen unter 101 akuten Fgllen n u t eine komplette Remission (HUTH). Diese Remissionsh~ufigkeit hat nun seit der Einfiihrung der Folinsi~ureantagonisten (FS-A) in die Therapie deutlich zugenommen. DAMESI-IEK sah sogar in einem Drittel aller damit behandelten F~lle partielle Remissionen auftreten. Aus diesem Grunde erschien es wiinsehenswert, in der naehstehenden Tabelle 1 nur jene spontanen Remissionen zusammenzufassen, die nieht mit FS-A behandelt worden sind. Die Ergebnisse dieser Therapie sollen anschliel~end gesondert besprochen werden.

Wie sich aus den Arbeiten yon MANEKE und LINNEWEH, MILLS, PIERCE, MAYER, WEBEI~ U.a. entnehmen lgl~t, ist die Hoffnung, mit der Anwendung der FS-A eine neue Ara der Leukamiebehandlung einzuleiten, enttauscht worden. Die erzielten lgemissionen halten meist nur 2--3 Monate an, tteilungen wurden nicht beobachtet, Es ist mSglieh, mehrere aufeinanderfolgende Remissionen auszulSsen, jedoeh kSnnen z .B. bei der fibertragbaren M~useleukgmie die leuk~mischen Zellen gegenfiber den FS-A aueh vSllig resistent werden (BuRCttENAL). Um Remissionen zu erzeugen, mul~te die Dosierung so hoeh sein, dR8 bedrohliehe toxische Symptome entstanden. Der Versuch, die Toxicitat dureh gleichzeitige Gaben yon Leuconostoc citrovorum- Faktor aufzuheben, brachte keinen Erfolg. Letzten Endes wirken die FS-A auf alle malignen Zellen ebenso wie auf alle waehsenden KSrperzellen, indem sie an einem allen Zellen gemeinsamen Mechanis- mus des Stoffwechsels angreifen. Sie hemmen die Vermehrung der malignen Zellen, vernichten sie aber nicht.

In der folgenden Tabelle 1 sind die uns zuggnglichen F~lle der in der Literatur beschriebenen ,,Spontanremissionen" bei Leukosen zu- sammengefaBt. Ein Ansprueh auf Vollstandigkeit kann jedoch dureh die nachkriegsbedingten Schwierigkeiten der Literaturbesehaffung nicht erhoben werden.


Naeh genauem Studium der klinisehen Vorgiinge im Remissionsbeginn der in der Tabelle 1 zusammengefaBten 67 akuten Leukosen mSchten wit folgende Ursaehen ffir die AuslSsung einer Remission annehmen:

1. Arsen. 2. Phosphor und andere radioaktive Isotope. 3. Urethan. 4. Blur- nnd Austausehtransfusionen. 5. Knochenmarksextrakte. 6. Hefe-Adenyls~ure. 7. Infektionen mit bestimmten Erregern und besonderem Verlauf

(Erysipel, Eiterungen). 8. Keine m6gliehe Ursaehe erkennbar. Die unter Punkt 1--3 erw~thnten und alle fibrigen in vereinzelten

F~llen angewandten Medikamente sind nur palliativ wirksam. Eine Ver- ls der Lebenszeit kommt ihnen ebensowenig zu wie den RSntgen- strahlen, Lost, Colehiein und anderen eytostatisehen Mitteln. Bei allen anseheinend medikament6s ausgel6sten Remissionen kSnnen aber auch noeh ganz unbekannte, innere Ursaehen vorliegen, so dal3 diese eigentlieh unter Punkt 8 zu reehnen w~ren. Prinzipiell iihnliche Spontan- remissionen ohne erkennbare Ursaehe sieht man haufiger bei der perni- ziSsen An/imie (PILZ u.a.) . SINGER sehreibt in diesem Zusammenhang : ,,Der Vergleieh der Spontanremission mit der Leberremission l~tl3t den sicheren Sehlug zu, dag der Organismus vorfibergehend wieder die F~ihigkeit gewinnt, Antiperniziosastoff zu bilden". Vielleieht entstehen die wirkliehen Spontanremissionen bei den Leukosen in gleieher Weise.

Punkt 4. Blut- nnd Austausehtransiusionen. In einzelnen F~llen [OPITZ (Nr. 14), SCHmLITZ (Nr. 17)] entsteht der Eindruek, dag dutch eine verh~ltnism~gig kleine Blutiibertragung der Anstog zur Remission gegeben wurde. Die Mehrzahl aller Leukosen bleibt dutch solehe Transfusionen ganz unbeeinflugt. Naeh DREYFUS besteht aber ohne Zweifel an Hand der Literatur ein Zusammenhang zwisehen der Trans- fusionsh/~ufigkeit, der Menge des iibertragenen Blutes und der Wahr- seheinliehkeit einer Remission. So ist nieht anzunehmen, dal3 alle Remissionen naehBluttransfusionen wirkliehe Spontanremissionen sind, die sonst ohne die Blu~zufuhr aueh aufgetreten w~ren. Uber Austauseh- transfusionen bei Leukosen beriehtete zuerst BESSlS und BEgNARD, sp/~ter in der deutsehen Literatur OCKLITZ und SCHMITZ, dann MANEI~ und LINN~WEH. Die gfinstigen Ergebnisse yon BEssls und B~NA~D konnten nieht in gleiehem MaBe best~tigt werden. Die meist partiellen, teils abet aueh kompletten RemNsionen hielten nut 2--3 Woehen, selten fiber Monate an. Die Wirksamkei~ aufeinanderfolgender Austauseh- transfusionen nimmt deutlieh ab, um sieh sehlieBlieh ganz zu ersehS13fen. Von PINEY, sowie TZANK, BESSIS und BERNARD wurden antileukotisehe

530 ERICH F. HIJTH:

Wirkstoffe im Spenderblut oder auch eine Eliminierung leukotischer Noxen durch die Entblutung als Arbeitshypothesen angenommen. Anti- leukotisch wirksame Stoffe wfirden die Verminderung der Leukosezellen erkl~Lren, oft wird abet dariiber hinaus noch eine deutliche Ausreifung dieser Zellen nach den Transfusionen beobachtet. Auf dieses Problem wird noch ngher einzugehen sein. Die Annahme antileukotiseh wirkender Stoffe ist allein jedoch nicht hinreiehend, da sieh mehrere Remissionen nicht erzeugen lassen. Von groger theoretischer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang auch Versuehe, die yon BIS~I~MA~ an Leuk~mie- kranken angestell~ wurden. Zwischen leukgmisehen Patienten und gesunden Erwachsenen wurde eine vSllige Verbindung der beiden Blut- kreisl~ufe hergestellt. Je Stunde flossen etwa 6--10 Liter leuk~misehes Blur in die Versuehsperson und ebensoviel zurfick znm Patienten. Selbst nach einem Blutaustausch yon 150 Litern fanden sich im Blute des Empf~ngers keine leuk~mischen Zellen, da diese sofort in den Lungen abgefangen und vernichtet wurden. Bei den leuk/imisehen Patienten wurden mit dieser Methode erstaunliehe Besserungen erzielt. Die Leuko- eytenzahl fiel steil ab, I-Iautinfiltrate verschwanden fiber Naeht, sub- jektives Wohlbefinden trat sehnel] ein. Die Unters, uehnng des Knoehen- markes der Patienten zeigte degenerierende Leukosezellen; in Milz und Leber waren keine leuk~imisehen Infiltrationen mehr vorhanden. Die freiwilligen Versuchspersonen blieben gesund. Diese Versuche spreehen ffir noeh unbekannte, antileukotiseh auf humoralem Wege wirksame Stoffe im Blnte yon Gesunden.

Punlct 5. Knoehenmarksextrakte. Uber diese Behandlnngsart be- richter im wesentlichen nur COOKS, an einem zahlenm~iBig kleinen Krankengut. Es fgllt jedoeh auf, dab er Remissionen in einer Hgufig- keit erreieht, die die Zahl der mSglichen Spontanremissionen weir fibersteigt. COOKS, verwandte w~t~rige, bei niedrigen Temperaturen hergestellte Extrakte aus Rinderknoehenmark. i3ber die wirksamen Stoffe ist nichts bekannt. Sie dfirften jedoeh den im Blur vermuteten, bei der Austauschtransfusion wirksamen Substanzen nahestehen und den naeh COOliE sowie MILLEa nnd TUl~l~Sl~ bei der Leukose bestehenden Mangel eines spezifischen Reifungsfaktor ausgleichen.

Pun/st 6. Hefe-Adenyls~ure. Hier ist nur der Fall yon JAcKsos, PAI~KS,I% Ro~B und CuI~TIS (Nr. 27) zu erw~ihnen, eine Stammzellen- leuk~imie, bei der sich nach intraven6ser Injektion selbst aus I-Iefe her- gestellter Adenyls~iure eine langdauernde Remission entwiekelte. Es ist nicht gesicherti daB die Adenylsaure damit in Zusammenhang steht. Anf Grnnd der noeh nnten zu beseh~eibenden Stoffe aus Helen und ~ihnliehen Mikroorganismen ist jedoch die MSglichkeit gegeben, dab nieht die Adenyls~ture, dagegen mit ihrem Stoffweehsel gekoppelte Stoffe aus der Hefe, die als Verunreinigungen in dem Pr~parat enthalten


waren, die eigentlieh wirksamen Substanzen darstellen. Diese waren anscheinend abh~ngig von dem N~thrboden der als Ausgangssubstanz verwandten Here und deren Behandlung, in den weiteren yon JACKSO~- hergestellten Pr~Lparaten nicht mehr vorhanden.

Punkt 7. Infektionen. Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dab etwa 30% aller Remissionen bei Leukosen durch Erysipel, eitrige Infektionen oder aber solehe Erkrankungen ausgelSst wurden, bei denen grof~e Mengen yon Bakterien zerfallen. Wegen der grof~en Bedeutung dieser durch Infektionen ausgelSsten Remissionen, der sog. Naturlteilungen, ftir unsere Fragestellung erseheint es notwendig, diese F/~lle hier noch etwas aus- fiihrlieher zu bespreehen.

Besonders eindrueksvoll ist eine Beobaehtung yon HE~e~-I~G (Nr. 35) : Bei einer akuten Myeloblastenleuk~mie ,,bildeten sich w~hrend der Be- handlung mit 3 Bluttransfusionen und Campolon zun~tchst multiple grof~e IIaut- und Muskelabscesse aus, in denen mikroskopisch und kultu- rell gelbe Staphylokokken gefunden wurden. Nach Abheilung der Ab- scesse stiegen die Blutwerte zu normalen Werten an. Myelooyten und Myeloblasten versehwanden aus dem strSmenden Blur. Das Knochen- mark normalisierte sich schnell." H ~ I ~ G sah auf Grund seiner Beob- achtung die Funktionss~Srung der Myeloblasten als prinzipiell reversibel an und sehrieb dazu: ,,Eine Unterstfitzung erf~hrt diese Ansicht durch eine Knoohenmarksst6rung, deren Beseitigung seit wenigen Jahren ge- lungen ist, durch das Erythrogonienmark der perniziSsen An~mie". Ohne auf die wichtige Parallele zur pernizi6sen An~tmie bier n/~her ein- gehen zu wollen, sei betont, daft die Remission erst nach der umfang- reichen Abscel]bildung zustande kam. Auch in dem yon MOESCI~LI~ besehriebenen Fall Nr. 2 ist vielleicht ein Zusammenhang zwischen Absceftbildung (Furunkel am Stature und Nacken, phlegmonSse Ent- z~ndung am Riickeh) und Remission gegeben, woven aber die urs~ch- fiche Rolle grol]er Bluttransfusionen nicht sioher abzugrenzen ist.

Sehr wichtig ist weiterhin ein Fall einer Myeloblastenleuk~mie mit zahlreichen Auerst~bchen im Protoplasma, der yon BocI~ (Nr. 29) beschrieben wurde. Nachdem mit 2 Bluttransfusionen sowohl das klinisehe Befinden etwas gebessert als auch die Abwehrkraft gegen Infektio- hen gesteigert worden war, entwickelten sieh zahlreiche metastatische, bis apfelgroBe Hautabscesse, die im Eiter h~molytische Streptokokken enthielten. Wiihrend und nach dieser Streptokokkensepsis kam es im peripheren Blut zur Vermehrung der Granulocyten, Erythrocyten und Thromboeyten bis zu normalen Werten. Der Patient erholte sich sehnell, nahm 8 kg an Gewieht zu und konnte nach 3 Woehen als gesund bezeieh- net werden. Die klinische Besserung und Heilung setzte also nicht sofort mit dem Beginn der Eiterung ein, sondern es muBten etwa 2--3 Woehen verstreichen, bevor die anscheinend im Eiter entstehenden Stoffe

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wirksam werden konnten. Naeh 3 Monaten, in denen sich der Patient gesund ftihlte nnd seinen Beruf wieder ausfibte, kam es erneut zur Manifestation dot Myelose mit ansehliegend tSdliehem Ausgang dutch eine Bronchopnenmonie. In den Lungen fanden sieh bei der histologi- sehen Untersuehung diehte Bakterienrasen in nekrotisehen Alveolen mit umgebendem h/~morrhagisehen Odem. Ein cellul~rer Abwehrwall fehlte und damit anch die F/ihigkeit des KSrpers, die eingedrnngenen Bakterien zu lysieren. Diese hatte e r v o r der Remission gegeniiber den Strepto- kokken noeh besessen. Aus dieser Beobaehtnng geht deutlieh hervor, dab zur AuslSsung einer Remission auf ,,natiirliehem Wege" nieht nut eine Infektion an sich mit irgendwelehen Bakterien gehSrt, wie das oft irrtiimNeh in der Literatur (SouTgAM) angenommen wird, sondern vor allem noch die Aufl6sung dieser Bakterien dutch die cellul/iren Abwehr- einrichtungen des KSrpers im Eiter nnd die Verwertung der in den Bakterien enthaltenen Stoffe erforderlich ist. Aus dem gleiehen Grunde kann aueh der l~eiz der Infektion anf das Retikulo-Endotheliale Sy- stem (t~ES) nicht allein die die Remission auslSsende Rolle spielen, denn dann miigte ja jede Infektion dazn f/~hig sein, was aber keineswegs der Fall ist.

Ganz /~hnliehe Ergebnisse erh~lt man bei der Analyse einer Remis- sion, die GLASZMA~S (Nr. 45) bei einem 3 Jahre alten, leuk/imisehen M/~dehen besehreibt. Aueh hier fanden sieh mehrere groBe Abseesse mit grampositiven I-Iaufenkokken; vereinzelt waren diese auch yon den polynuele/~ren Lenkoeyten phagoeytiert. Die angesetzten Kulturen blieben steril, ein Zeiehen fiir die Seh/~digung und weitere Lyse der Bakterien. Xhnliehe F/~lle wie z. B. jener yon ROTH, bei denen die I~emission dutch eine Eiterung ausgelSst wurde, ergeben sieh aus der Tabelle 1.

l~emissionen im Gefolge eines Erysipels, yon Pnenmonien, naeh iiberstandener Sepsis wurden ebenfalls besehrieben. In allen diesen F/~llen handelt es sieh nm Infektionen, in deren Verlanf - - besonders dentlieh beim Erysipel der Hant - - die Erreger dutch Lyse verniehtet warden.

Die gleiehen Gedankeng/~nge lassen sieh aus einem selbst beobaehteten Fall einer akuten Mikromyeloblastenleukamie bei einem 10 Jahre alten Knaben ablei ten. Naeh einer aus diagnostisehen Griinden vorgenom- menen Driisenexstirpation in der Axilla entwiekelte sieh eine ansge- dehnte Staphylokokkenphlegmone mit einer groBen sehwappenden Eiter- ansammlung am Rfieken. Wie ans dem Ubersiehtsdiagramm der Abb. 1 hervorgeht, kam es etwa I4 Tage naeh dem Beginn der Eiterung zum Anstieg der Granuloeyten und sehlieBlieh zur v611igen Normalisierung des Blu~- und Knoehenmarkbildes. Auf dem tIShepnnkt der Remission hatte der Knabe 4,6 kg an Gewieht zugenommen und war yon einem gesunden Kinde nieht zu unterseheiden.

Die Bedeutung der sog. Spontanhei lungen und Remissionen. 533

Der Zusammenhang zwisehen Remission und eitrigen Infektionen ist aueh frtiheren Untersuehern aufgefallen, ohne dab jedoeh versueht wurde, diesen yon der Natur gewiesenen Weg wei~er zu verfolgen. So betitelt WAGNE~ (Nr. 12) seine Arbeit: ,,Remission einer akuten lymphatisehen Leukgmie dureh komplizierende Eiterung" und besehreibt

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Abb. 1. l~bersichtsbfld einer kompletten Remission bei einem 10 JMlre alten ]Knaben mit MikromyeloblastenIeukgmie. Die l%mission wnrde durch einen riesigen

Staphylokokkenabsceft aRsgelgst.

einen 18 Jahre alten Mann, bei dem das ursp~iingliehe Blutbild mit 73 800 Leukoeyten, r % Neutrophilen und 96 % Lymphoeyten sieh dutch einen grogen ObersehenkelabseeB fiir mehrere Woehen vSllig normMi- sierte. CA~TIE~I (Nr. 59) folgt ghnliehen Gedankenggngen und nennt seine Untersuehungen: Considerazioni sulla diagnosi cliniea e sulle remissioni di eerte forme di leueemia. I proeessi suppurativi come eausa determinante di remissione. NA~G~LI erwghnt ebenfMls die Zusammen- hgnge zwisehen Remissionen und Infektionen nnd sehreibt : ,,Grol3e Ver- iinderungen des Blutbildes bei Leukgmie treten aneh dann auf, wenn andere Krankheiten dazutreten, besonders bei Myelose. Jetzt gehen

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Autor

EISENLOHR 1878

HEUCK 1879

H. F.M@LL~R 1891, 1892

It. F.M~LLEg 1891, 1892

FR6KLICH 1893

KovAos 1893

FREUDE~STEIN 1895

HOLST 1904

SCKE~ und P~PP~ 1924

SC~XFE~ 1925

OWn~ 1925

SCHITTENHEL~ 1926

WAG~n~ 1928

OPITZ 1929

~ICKEL 1929

JACKSON 1929

SCKIRLITZ 1930

~AROULEK 1930

BROGSITTER und v. KRESS 1930

GLOOR 1930

ERICH F. HUTH:

Tabelle 1. Remissionen bei Ldukosen.

Typ der Lenkose

akute lymphatisehe

akute lymphatische

akute myeloische

monocyt~r

akute lymphatisehe

lymphatische ?

Mikromyelo- blasten?

Mikromyelo- blasten ?

akute lymphatische

Mikromyelo- blasten ?

akute lymphatische

Stammzellen

~yeloblasten

S~mmzcllen

Myeloblasten

Grad der Remission

partiell

par~ielI

partiell

partiell

partiell

partiell

wahrseheinlieh komplett

par~iell

partiell

komplett

wahrscheirflich komplett

wahrseheinlieh komplett

wahrscheinlich komplett


partieI1

komplett

p~rtiell

partiell

partiell

komplett

Wahrseheinliche Ursaehe

Typhus abdominalis

Pleuraempyem

n~ch Blutinjektion groBer AbsceB am Oberschenkel mit gcwShnlichen Eiter-

zellen

subperiostale Eiterung und Sepsis

Sepsis

Otitis purul., Pneumonie

Erysipel, Abseesse, Otitis media, im Ohreiter poly-

nucleate Zetlen

Strcptokokken-Empyem Kniegelenk

Arsen

Arsen

Bluttransfusion

frische Pleuritis

groBer AbseeB !

Blu~transfusion

unbekannt

unbekannt

Bluttransfusion

Blnttransfusionen~ Remission nach Sepsis

Arsen, Milch i.m.

PleumerguB, keine Eite- rung. Arsen, gSntgen,

Hoehgebirge

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und R emissionen. 535

NI?.

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Autor

~{ARCUS 1930

WECHSELMANN undHINsCIYFELD

1930

ULRICH 1930

ULRICH 1930

COOKE 1931

~ICITELLI 1932

JACKSON 1932

FLINN 1932

BocK 1932

GELDERMANN 1932

W~ITBu und Cm~iS~IE 1933

EDERLE und ESC~E 1933

JACKSON 1934

CoaTi

HENNING 1936

EVENSEN 1936

COOKE 1937

COOKE 1937

COOKE

SZONELL 1940

Tabelle 1.

Typ der Leukose

Monocyten

akute lymphatische

lymphatische ?

Paramyelo- blasten

nicht klassifiziel%

Mikromyelo- blasten

al~ute lymphatisehe

akute lymphatisehe

Paramyelo- blasten mit

Auerstgbehen

Monoeyten

Nyeloblasten

Stammze]len

Mikromyelo- blasten

Myeloblasten

Myeloblasten

Stammzellen

unklassifiziert

unklassifiziert

Myeloblasten

Fortsetzung.)

Grad der Remission

komplett

partiell


wahrseheinlich komplett

partiell



wahrscheinlieh komplett


1. partielI 2. komplett

komplett

komplett

komplett

komplett

komplett

r partiell

komplett

wahrscheinlieh komplett

Wahrseheinliehe Ursache

mlbekanr~t

Abscesse

Bluttransfusionen, Arsen, Ohreiterung

Bluttransfusionen, starke Ohreiterung

Knochemnarksextr~kt

unbekannt

Pentosenueleotide

Pentosenucleotide

metastatische Sepsis durch h~tmolytisehe Streptokok- ken, 10 Hautabseesse bis FaustgrSge. Im Eiter Seg-

mentkernige

2 l~emissionen, Kiefer- nekrose

2 Remissionen, unbekannt

Serum, Cylotropin

unbekannt

unbekannt

groge multiple Hautab- scesse durch Staphylo-

coccus aureus

unbekarmt

Hautabscesse durch Sta- phylococcus aureus, Blut-

transfusionen Bluttransfusionen

eitrige doppelseitige Otitis media

Bluttransfusionen, Nucleotide

536

Nr.

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53 I

54

55

56

57

58

Autor

MILLER 1940

PARKER 1940

SC~IRO und WEISS 1941

PELLEGRINI 1941

GLANZMANN 1941

GLANZMANN 1941

]:~OTK 1942

MILLER 1942

KIENLE 1942

BIRGE 1942

~APPOPORT 1944

MOESCIILIN 1944

MOESCIILIN 1944

]~ECOURT 1945

BERNARD 1945

MILLER 1946

BAYRD 1946

DRAPER 1947

ERICH F. HUTH:

Tabelle 1.

Typ der Leukose

lymphatische

Monocyten

Monocyten

Monocyten

Mikromyelo- blasten

akute lymphatisehe

Paramyelo- blasten

lymphatische

Stammzellen

Stammzellen

Monocyten

Paramyelo- blasten

Paramyelo- blasten

nieht klassifiziert

Ezythroleukamie

lymphatisehe

Plasmazellen

nicht klassifiziert

Fortsetzung.)

Grad der Remission

partiell

komplett

komplett

komplett

partiell

komplett

komplet~

partiell

partiell

komplett

2real partie]l, lmal komplett

komplett

komplett

komplett

komplett

partiell

komplett

komplett

Wahrscheinliche Ursache

Urinextrakt

allgemeine therapeutische Mal~nahmea

Knochenmarks- transfusionen

allgemeine therapeutische MaBnahmen

Bluttransfusionen, mehrere groBe Abscesse, im Eiter polyaucle~re Zellen und grampositive Haufen- kokken, Kulturen aber

steril

nieht n~her definierte sep- tische Infektion. Bei der Sektion liel3 sich keine Spur der leuk~misehen Erkran-

kung mehr naehweisen

grol3e Absc~sse. Im Eiter Staphylococcus pyogenes aureus und Streptokokken

2 Remissionen. Faeces- extrakt

Bluttransfusionen

Puerperalsepsis

3 Remissionen bei gleichem Patienten. Pentosenucleo-

tide

3 Remissionen. Arsen, Bluttransfusionen

2 grol~e Abscesse, Staphy- lokokken

allgemeine Therapie

Bluttransfusionen

Urinextrakt

Bluttransfusion, p82, Penicillin

Serum, human.


INTr.

59

60

61

62

63

6~

65

66

67

Autor

CANTIERI 1948

PULLEN 1947

1949

BovssE~ 1949 RUTH 1950

~IERMAN 1950

SOUTKAM 1951

SOUTHAM 1951

BASSEN 1952

Tabelle 1.

Typ der Leukose

lymphatische

lymphatische

multiples Myelom

M[yelobl~sten

Mikromyelo- blasten akute

lymphatische (3 Kinder)

Myeloblasten

Lymphoblasten

akute lymphatische

Fortsetzung.)

Grad der Remission

komplett

komplett

komplett

komplett

komplett

partiell und komplett

partiell

partiell

komplett

Wahrscheinliehe Ursaehe

Bluttransfusion und Eit~- rmlgen, die yon dem Autor als Ursache der Remission

angesehen wurden

Urethan

schweres Erysipel

Bluttransfusionen

grol3er Staphylokokkena.bsceB

V~ricellen

submaxillarer Absce$

Pneumonie

4 spontane t~emissionen ohne sichere Ursache

Milz und Lymphknoten bedeutend, oft vSllig zurfiek, w/~hrend entsprechende Blu~- und Organveri~nderungen bei Lymphadenose viel geringer aufzufallen pflegen. Das myeloische Blutbild kann ganz verschwinden, ja das charakteristische Blutbild der komplizierenden Krank- heit (z. B. die neutrophile Leukocytose einer eroupSsen Pneumonie) entstehen." Derartige Erfahrungen wurden ffir das Erysipel, bei Eite- rungen, Influenza und bei Sepsis besehrieben (Literatur bei NAEOELI und Tabelle 1).

Folgerungen . "

1. Der leukotische Prozef3 ist prinzipiell zeitweise kliniseh reversibel. Komplet te Remissionen wurden beobachtet, niemals ist jedoeh bisher eine Leukose bleibend ausgeheilt.

2. Als Ursachen der auf ,,natiirliehem" Wege ausgelSsten Remis- sionen sind Infekgionen mit Aufl6sung bestimmter Arten yon Mikro- organismen im Eiter oder in der Haut (Erysipel) anzusehen.

3. Daf3 das einzigartige Ph/inomen einer Leuk/~mieremission nur relativ selten beobachtet wird, beruht darauf, dab der K6rper anseheinend noch die F/~higkeit zur Abgrenzung der Infektion und damit zur Eigerbildung besitzen mu]3. Falls diese Fi~higkeit bereits im Laufe der Erkrankung verlorengegangen ist, kann sie dureh Bluttransfusionen

Z. Krebsforschung. Bd. 58. 36

538 ERICH F. HUTH:

wieder erworben werden. Im Gegensatz zur ,,eitrigen Infektion '~ sind schnell verlaufende Infektionen ohne jede Abwehr des KSrpers unwirksam und chef yon delet~rem EinfluS. Wird dieser entscheidende Unter-

, schied im Infektionsverlauf iibersehen, so kommt man zu der Anschau- ung yon SOIITI~AM und Mitarbeitern, welche schreiben: "In several of the reported cases, remission was preceded by a period of acute illness with fever, and usually with infection in the upper respiratory tract or other regions. This is apparently the basis for the common statement that remissions may be causally related to the infectious process, but the evidence for such a belief seems to be only circumstantial, and is difficult to accept a causal relationship between infection and remission in a disease characterized by marked susceptibility to infections and a relative infrequency of remissions." Gerade die mangelnde Resistenz

de r Leukosen aber gegeniiber Infektionen bewirkt, dal~ diese meist ohne Remission verlaufen, da eine Abgrenzung der Infektion und AuflSsung der Erreger nicht mehr zustande kommt. Hier liegtdie Erklgrung fiir die Seltenheit yon Remissionen bei den so hgufigen Infektionen der Leukosen.

ROH~ will gerade dutch die Infektionen eine Knochenmarks- insuffizienz herbeigefiihrt sehen und erklgrt die kompletten Remissionen bei Leukosen, an dcnen jetzt nach seiner Meinung nicht mehr gezweifelt werden kann, folgendermal~en: ,,Das myeloische System ist wie kein anderes ein stark fluktuierendes Gewebe, das keine festen Grenzen auf- weist. Einfliissen humoral-immunisatorischer Art, wie sie bei den Neo- plasien atlgemein bekannt sind, sind die leukotischen Zcllen dank der innigen Bertihrung mit dem Blutstrom viel starker ausgesetzt nnd cs ist deshalb eine Zerst6rung yon Tumorzellen in grSl3erem Ausmal]e mSglich." ,,Das Knochcnmark ist gerade durch das ]atente Bestehen einer leukotischen Wucherung in funktioneller Hinsicht besonders an- f~llig und reagiert h~tufig schon auf geringgradige infektiSse oder toxische Einfliisse mit einer myeloischen Insuffizienz und dem damit ver- bundenen oft schweren klinischen Bild. Dieser Zustand der Mark- insuffizienz begiinstigt andererseits die Ausbreitung des leukotischen Prozesses und ermSglicht dadurch oft das Manifestwerden der Leukose. Gclingt es dem Organismus durch seine eigene Resistenz allein oder durch zus~tzliche therapeutische Ma~nahmen (Transfusionen, Penicillin usw.) der auslSsenden Noxe Herr zu werden, so kSnnen die klinischen Symptome rasch wieder verschwinden."

Aus den vorstehend ausffihrlich geschilderten F~llen ist ersiehtlich, dal3 diese Anschauung ffir jene Kranken mit grol~en eitrigen Prozessen nicht zutrifft. Die Remission setzt schon auf dem H6hepunlct der Eiter- ansammlung ein.

4. Deut]ich remissionsauslSsend, obgleich schw~cher wirksam als eitrige Infektionen, sind auch Austauschtransfusionen und einfache


Bluttransfusionen. Mitunter wird dabei die Ausrei/ung der leukotisehen Zellen gefSrdert. Auf den Unterschied in der Differenzierung der leukotisehen Zellen beim gleiehen Kranken im peripheren Blur und ira Knochen- mark wurde yon ROH• hingewiesen. Die differenzierteren Ze]len fanden sich im Blur, normale Leukocytenformen wurden niemals erreieht. Deut- lieher wird dieses Phgnomen bei Versuehen i n vitro, wobei allerdings nieht jedes Blut Ms N/~hrsubstrat geeignet zu sein seheint. Es gelang wohl als ersten TIMOJEWSKY und BENEWOLENSKA3"A in der Gewebskultur yon Leukocyten einer Myeloblastenleuk/~mie eine sichere Granulopoese und Differenzierung nach Zusatz yon gesundem Serum und Embryonal- extrakt zu beobachten. Spgter wurden diese Befunde bei anderen akuten Leukosen yon ISI~AELS, FIESCIII und ASTALDI, GUNZ sowie ~r'IOoGSTI%ATEN bestatigt. Es ist kaum noch daran zu zweifeln, dab selbst Leukamie- zellen in norma]em B]ut gewisse, geringe Differenzierungstendenzen noeh ausnutzen kSnnen, wenn sic auch norma]e Ze]lformen nieht erreichen. Zieht man wieder die Parallele zur perniziSsen An/~mie, so kSnnen nach den Untersuchungen yon OsGooD und HAYS die Megalo- blasten in gesundem Serum zu Normoblasten ausreifen. Auch Hefe- extrakt vermag zur Reifung anzuregen. Im Serum einer unbehandelten pernizi5sen An/imie ist nach OscooD der ausreifende Faktor nieht vorhanden. Die Frage, ob nieht die ~ in den Versuehsansatz eingebrachten Mesenehymzellen sich ~ zu den be0bachteten Normoblasten entwickelten und die urspr/inglichen Megalob]asten zugrunde gingen, is t jedoeh nieht entsehieden. In der Klinik miiBte diese Frage lauten: Was geschieht mit den Megaloblasten der unbehandelten perniziSsen Anamie bei Zufuhr yon Vitamin BI~ oder Leberextrakt ? HITT~AI~ ist der Auffassung, dab die Mesenchymvorstufen wieder zur normMen Entwicklung gewandelt werden kSnnen, w/~hrend die Megal0blasten zugrunde gehen. Aueh yon KABELITZ wurde a n Hand eines genau beobachteten Falles diese Meinung vertreten. Ahnliehes lal3t sich naeh den Versuchen yon BIERMAN auch bei der menschlichen Leukose feststellen. Durch sehnelle intravenSse Injektion wurden 9--120 Billionen unreifer Leu- kosezellen in nieht]euks Versuchspersonen transfundiert. Die leukamisehen Zellen ersehienen nicht wieder auf der arterielten Seite des Kreislaufes, sondern wurden sofort in den Lungen abgefangen und verniehtet.

5. Im Eiter werden die darin .enthMtenen lV[ikroorganismen yon den Fermenten der eingewanderten Leukocyten zerlegt und ihre eigenen freigelegten Fermentsysteme stehen dem K6rper zur l%sorption zur Verfiigung. ])as eiweil]bildende Substrat der Mikroorganismen, z .B. der Staphylokokken, stimmt aber weitgehend mit dem der KSrperzellen des Leukosekranken/iberein und ist - - was aul3erordentlich wichtig ist - - in bezug auf die maligne Entar tung dieses Systems beim Kranken, als

36*

540 E~c~ F. Hw~:

normal anzusehen. Auf die Natur der hier wirkenden Stoffe wird an Hand der Tierversuehe unten nochmals einzugehen sein.

Noeh besonders zu erw~hnen ist, dal~ sich die Wirkung der aus don Eitererregern frei werdenden Stoffe aueh direkt an den Leukoeyten des Eiters ablesen 1/~l~t. Diese sind meist nur Segmentkernige, also aus- differenziert, aueh wenn sich sonst im Blute der Leukosekranken nur unreife Myeloblasten linden. Daneben ist jedoeh noeh die 1V[hgliehkeit often, da$ nur die wenigen restlichen Granulocyten des peripheren Blutes in den AbseeBeiter eingewandert sind. Die erste derartige Beob- aehtung wurde yon FR~VDE~STEIN beschrieben. Er land im Ohr und Abscegeiter naeh Gesichtserysipel nur polynucle/~re Zellen, obwohl im Blur iiberwiegend Stammzellenformen vorhanden waren. Gleiches sah BocK in dem 'sehon zitierten Fall. BErNArD maehte auf die relative H/~ufigkeit t ier sekund/~ren Eiterbildung bei den mit Austauschtrans- fusionen behandelten akuten Leukosen aufmerksam und beobaehtete dabei Abscesse, welehe bei einem rein myeloblastisehen Blur und Kno- ehenmark nut neutrophile Polynucle/~re enthielten.

II. Die Analyse der Spontanheilungen bei Sarkomen un~ Careinomen. Nachdem die Grundlagen des analytischen Vorgehens bei den Leu-

kosen ausffihrlich erhrtert wurden, sei sofort auf die nachstehenden Tabellen eingegangen, die nach den gleichen Gesichtspunkten zu- sammengesteltt sind.

Obwohl nach der uns zug~nglichen Literatur kein Anspruch auf Vollsti~ndigkeit erhoben werden kann, finden sich in der Tabelle 2 ins- gesamt 26 Sarkome dargestellt, die auf Spontan- oder Impferysipel reagierten. In Tabelle 3 sind die ttcilungen oder Remissionen yon 32 Carcinomen nach Erysipe] zusammengefa•t; Tabelle 4 bringt den Antagonismus zwischen verschiedenartigen Infektionen und malignen Tumoren zum Ausdruck. Auf die verschiedent]ich in der Literatur beschriebenen Spontanheilungen ohne ersichtliche Ursache wurde hier nicht eingegangen, da diese Beobachtungen uns in unserer Fragestellung nicht weiterfiihren.

War es bei der Bespreehung der Leukoseremissionen schon mhglieh, neben den im Vordergrund stehenden eitrigen Infektionen als eventuell auslhsende Ursaehen auch das Arsen, radioaktiven Phosphor, Urethan, FS-A, Bluttransfusionen und Knoehenmarksextrakte anzuffihren, so sind bei don malignen Tumoren noch eine Reihe weiterer Stoffe bekannt, die zur zeitweisen Riiekbildung fiihren khnnen. Zu diesen meist naeh ihrem Wirkungsprinzip als Cytostatiea bezeichneten Stoffen gehhren bier noch N-Lost, Stilbamidine, eareinogene Kohlen- wasserstoffe, Triaethanolmelamin und sehliel~lich die Rhntgenstrahlen. Bei bestimmten Tumoren der Genitalsph~re lassen sich aueh mit


Tabelle 2. Sarkome und Erysipel.

1

9

10

I1

12

13

Autor

Busch[ 1866

~USCH 1868

~USCH 1868

N~LATON 1870

WINSLOW 1882

~EHLEISEN 1882

~EHLEISEN 1882

~ULL 1884

GE~STER 1884

~ICOC~ON 1885

~IEDE~T 1886

~RUNS 1888

KLEEBLATT 1890

Tumorart and Sitz

multiple Sarkome, Gesieht

kindskopfgroges Lymphosarkom am

Nacken grol3es, inoperables

Sarkom des Naekens

groBer Tumor des Unterkiefers,

w~hrseheinlich Sarkom Naekensarkom

multiples Fibrosarkom der Haut

intraocuNires S~rkom, Driisenmetastasen

groges l~undzellensar- kom am Naeken

5 l%zidivoperationen Femursarkom, P~ezidiv

nach Amputation grol?es Lymphosarkom des Naekens, groBer

Tonsillentnmor

groges l~undzellen- sarkom des Nasen- l~aehenraumes bei

einem Xinde. G/inse- eigrol~er Tonsillen-

tumor. Diagnose histologiseh gesichert

Melanosarkom der Brus~. Histologiseh

gesiehert Lymphosarkom,

histologisch gesichert

Bemerkungen

Einsehmelzung eines grogen Tumors, die fibrigen versehwinden dnrch einfache Rfickbildnng. Anscheinend

Dauerheilung Tumor verschwindet zur

H~lfte in 8 Tagen. Tod am 11. Tags im Kollaps!

Pat. wird in Erysipelbett gelegt. Starke, voriibergehende l~fickbildung des

Tumors

vollkommenes Versehwinden nach Erysipel, sparer

l~ezidiv. vSllige l~iickbildung. 1 Jahr

sparer Brustsarkom kleine Tumoren versehwunden, tIauptmasse verkleinert, voriibergehende l~iiekbildung

(Impferysipel) Prim~irtumor wenig veri~ndert,

Driisenmetast~sen zur H~lfte verkleinert

(Impferysipel), v611ige l~iiekbildung der Tu- moren. Naeh 7 Jahren Wohl-

befinden, kein tlezidiv Tumor v611ig verschwunden. Nach 3 Jahren rezidiv]rei starke l~fiekbildung der

Tumoren naeh mehreren Ery- sipelattaeken, sparer neues

Waehstum alle Tumoren sincl vSllig in einer Woehe versehwunden. Wohlbefinden, Iceir~ Rezidiv

nach einem J~hr

vSllige l~fiekbildung, Da uerheilung

6 Abscesse ohne Wirkung, Spontanerysipeh Verkleine-

rung yon Kindskopf- zu Tau- beneigrSBe in 10 Tagen. l~ezidiv nach 8 ~Voehen, Tmnor naeh Impferysipel dann fast versehwunden, Rezidiv nach

4 Woehen

542 ERICH F. HUTH:

Nr,

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Autor

KLEEELATT 1890

CoLEr 1891

COLEY 1892

COLEY 1892

POWERS und ~ow]) 1892

COLEY 1893

COLEY 1893

COLEY 1893

COLEY 1893

WYETH 1893

ROVSlNG 1910

0DIER 1913

WOLFFHE~ 1921

TabeUe 2. (Fortsetzung.)

Tumorart und Sitz Bemerkunge~

Lymphosarkom, histologisch gesichert

Sarkom des Nackens und der Tonsillen,

rezidivierend

Sarkom am Riicken und Hiifte

Brt~stsarkom, rezidivierend,

80perationen ! Sarkom

des Oberkiefers

groBes Rundzellensarkom, Becken- und Ober-

schenkel inoperables Sarkom

der Bauchwand

I~ackensarkom

groBes Femursarkom

Sarkom am Bein

2 inoperable Sarkome

Penissarkom

Rundzellensarkom des

i Nasen-Raehenraumes

Tumor erweicht nach Impf- erysipel, Heilung. Kontrolle

2 Jahre fast vSlliges Verschwinden nach Impferysipel. Nach

11/2 Jahren Tumor im Nacken verschwunden, Tonsillen-

tumor kleiner. Rfickbildung erfolgt unter Durchbruch

kg~egihnlicher Massen R(ickentumor, 7 • 4 Zoll

groB, vSllig verschwtmden, Tumor an der Hiifte unver-

~ndert, Rezidiv nach 3 Monaten

nach Impferysipel Tumor stark verkleinert, sparer

neues Wachstum Riickbildung um die Hi~lfte in 2 Wochen nach Spontan- erysipel, sparer neues Wachs-

rum leichte vorfibergehende Rfick-

bildung, sp~ter schnelles Wachstum. Nur leichtes

Spontanerysipel nach schwerem, phlegmonS- sem Spontanerysipel vSllige Ri~c]cbildung. Nach 7 Jahren

gesund, kein t~ezidiv schne]ler, bedeutender Rfick-

gang nach Impferysipe]. Tod am 4. Tage!

]eichte, vorfibergehende Rfickbildung nach

Impferysipel nach Spontanerysipe]

5 Jahre rezidiv#ei wesentliche Riickbildung

verschwindet vSI1ig nach Spontanerysipel.

Bezidiv nach 7 Jahren! SpontanerysipeL

Nach 3 Wochen fast v511ige Rfickbildung des Tumors.

den sexue]l kon t r~ren H o r m o n e n vorf ibergehende Ri ickb i ldungen erzielen, Allgemein ]i~Bt sich abe t heute schon sagen, dab mi t al len diesen Stoffen und Methoden - - mi t Ausnahme der Opera t ion und der RSntgen- bes t r~hlung - - mMigne Tumoren n ich t geheil t werden kSnnen.

Die Bedeutung der sog. Spontanheilnngen und Remissionen. 543

Tabelle 3. Carcinome und ErysipeI.

Nr,

1

10

11

12

13

14

15

Autor

DELENS

I:)AMARD

LUSANA

HAL:g

ZV~OSENGEIL

~V[OSENGEIL

STm~ 1882

DAUCHEZ 1882

FEt~LEISEN 1883

FEHLEISE~ 1883

FEHLEISEN 1883

~EELSE:~ 1884

JANICKE und ~TmSS]~R 1884

HOLST 1887

WEICHEL 1889

Tumorart und Sitz

grol3er ~grusttumor

Metastasen der sub- mand. Lymphknofen nach Operation eines

Zungencareinoms Epitheliom, Gesicht

Gesichtscarcinom

Gesiehtscarcinom, Rezidiv nach unvoll- stgndiger Operation Epithelialeancroid

am Ohr groBer Tumor der

Brust, Haut verbaeken, grof~e Axfilardrfisen. Klinisehe Carcinom-

diagnose kaum zweifelhaft

ulzeriert. Careinom der TemporMregion,

Drfisenmetastasen Mammaeareinom,

Rezidiv

Mammacarcinom mit Metastasen

Rezidiv. Mamma- carcinom~ Metastasen

der Axillardrfisen

Mammacarcinom

Mammacarcinom, Rezidiv, inoperabel

Mammacarcinom, gezidiv

rezidivierendes Penis- earcinom, Metastasen

der Inguinaldrfisen

Bemerkungen

nach Erysipel v611ige Riick- bildung, spi~ter Rezidiv. Histo-

]ogische Diagnose fehl t vSllige ]~tickbildnng, sparer Rezidiv. Keine histologische

Diagnose

versehwindet in 5 Wochen nach Gesichtserysipel.

Endergebnis often vorfibergehende Zerst6rung des Tumors, bald Rezidiv

Wachstumsstop nach leich- tern Erysipel

schnelle bleibende Riickbildung

Verschwinden bis auf zwei kleine KnStchen. Endergeb- nis fraglieh, keine histologi-

sche Untersuchung

Rfiekbildung um die H/ilfte, Metastasen verschwunden.

Sp/~ter Rezidiv Impferysipel. Nach 2 Wo-

ehen Tumor v611ig verschwunden. Kein Rezidiv wghrend

eines Jahres. Impferysipel. Naeh 2 Wochen

zur H~lfte zurfickgebildet Impferysipel. Ein Lymph- knoten sehmitzt ein und verschwindet, fibriger Tumor

unver/~ndert starke Rfickbildung,

spgter aber neues Waehstum Impferysipel. Drfisenmeta-

stase verschwindet in 4 Tagen, Tumor bedeutend kleiner und weicher. Exitus am 5. Tage

in/olge des Erysipels Impferysipel. Deutliche

Rfickbildung, nach 4 Monaten neues Waehstum

naeh 3 Wochen vSlliger Schwund aller Carcinom.

massen. Nach 7 Woehen Tod durch Blutung aus chirurgi- scher Wunde. Sektion ergibt kein Careinomgewebe mehr

544

16 �84

17

18

19

20

2,

22

23

24

25

26

27

28

29

30

&utor

FI~EY 1890

STARR 1892

~INNEY 1890

ELIOT 1892

COLEY 1894

COLEY 1894

COLEY 1894

CZERNY 1895

CZERNY 1895

EMMERIC~ 1895

Koc~ und PETRUSCHKu

1896

DE GAETANO 1903

K~PPEs 1904

BOLOGNINO 1908

]~Ou 1910

ERICH F. HUTH:

Tabelle 3. (Fortsetzung.)

Tumorart und Sitz Bemerkungen

Doppelseitiges Mo~mm&carciIlom

Rezidiv, Metastasen

Mammacarcinom, Metastasen

Epitheliom der Nase

Mammacarcinom, Rezidiv

Cancer en cuirasse. Vor- geschrittenes Stadium

Carcinom im Nackengebiet

Rezidiv. Mammacarcinom

Mammacarcinom

Mammacarcinom

Inoperables Zungencarcinom mit Metastasen

Mammacarcinom, Rezidiv, inoperabel

Epitheliom der Stirn

Epitheliom der Stirn

Hodencarcinom, Rezidiv mit Lymph-

driisenmetastasen

Lippencarcinom

Impferysipel und 2 Spontan- erysipele. Deutliche GrSBen-

abnahme der Tumoren. 5 Monate sparer neue

Metastasen

7real Impferysipel. Wachs- tumsstillstand. Metastasen

verschwanden vSllig. Sparer weiteres Wachstum

v511iges Verschwinden nach Spontanerysipd. 2 Jahre

ohne l~ezidiv

Tumor deutlich zur6ckgebil- det, spi~ter neues Wachstum

l~fickbildung einzelner Knoten, aber kein ent-

scheidender Einflu~ auf den Verlauf

Rfickbildung in 10 Tagen um die H~lfte, sp~ter neues

Wachstum

Einschmelzung und Durch- bruch innerhalb der ersten

3 Tage. Mildes Spontanery- sipel yon 5 Tagen. Sparer

neues Wachstum

vSllige Heilung, 2 Jahre nachbeobachtet

Heilunff, 6 Jahre nachbeobachtet

Gesichtserysipel mit Absce- dierung. Schnelle, aber un- volIstgndige Riickbildung. Weiterer Verlauf fraglich

Wachstumsstillstand nach Impferysipel. Carcinom-

knoten werden flacher und weicher

Rfickbildung

Heilung

heftiges Erysipel von 10 Tagen Dauer. Heilung

Heilung

Die Bedeumng der sog. Spontanheilungen und l~emissionen. 545

INcr.

31

32

Autor

~OVSING ]910

LEWIN 1912

Tabdle 3. (Fortsetzung.)

Tumorart and Sitz

Carcinom am Perineum mit Me%astasen

Mammaeareinom

Bemerkungen

Heilun9

l~iiekbildung, Waehstums- stillstand. 2 Jahre beob-

~chtet.

Es sind generell zellsch~digende Substanzen, deren Wirkung auf einer gering st~rkeren Toxicit/~t fiir die maligne Zelle gegeniiber der K6rperzelle beruht. Auf dieses therapeutische Prinzip wurde bereits oben eingegangen.

Es ha t nun bei der Unwirksamkei t aller Therapie in der Vergangen- heir an Versuchen nicht gefehlt, die , ,Naturheilung der malignen Tu- moren" empiriseh naehzuahmen. Dies geschah aus dem Wunsche, aueh ohne gesicherte tbeoretisehe Kenntnisse der Ursaehen der Malignitgt, die vornehmste Aufgabe des Khnikers zu erffillen: zu heilen. In klarer Weise k o m m t das sehon in der ersten VerSffentliehung dieser Art yon BTJSCH zum Ausdruek, weshalb wit diese hier etwas ausffihrlieher zitieren

Tabelle 4. Maligne Tumoren und versehiedenartige In/ektionen.

1

Autor

SCH~3LE~ 1895

Mi3LLEI~ 1898

PLENIO

~IFFEL

v. FRANQU~ 1903

VERS~ 1918

WINTZ 1933

JANKE~ 1938

Tumorart und Sitz

M~mm~carcinom

Myxosarkom

Melanosarkom

Careinom im Gesicht

Chorionepitheliom

Magencarcinom

s Mammaeareinom mit Metastasen

Driisenmetastase bei Larynxcarcinom

Infektion i Bemerkungen

gr61~erer ben~chbarter Abseeg,

125 em a Eiter, 18 Tage Fieber

Pyoeyaneus-Eiterung fiber 4 Woehen

Sepsis und Pneumonie nach unvollstiindiger Operation, Diagnose histologiseh gesichert

Pocken

l i Tage Sepsis

unterminierender Absceg

Sepsis, LymphdriisenabseeI~

riesiger AbsceB der Glut&almuskulatur

vSllige l~tickbildung des Tumors, 7 kg Gewiehts-

zun~hme. Sparer t~ezidiv

23 Jahre nachbeobachtet, gesund

v611ige Ri~ckbildung. Kein Rezidiv in

3 Jahren

Heilung

t~fiekbildung. 6 Jahre beobachtet, 2 weitere Geburten

zum gr68ten Teil Rfickbildung

Heilun9, 10 Jahre beobachtet

r~sche und unerwartete ~fickbildung der Drfisenmetastase

Bei JANKER auch weitere Literatur fiber klinische Carcinomheilungen, die nieht im Zusammenhang mit Infektionen standen.

546 ERICH F. HVTH:

m6chten. ,,In die Bonner Chirurgische Klinik kam im Sommer 1869 ein 19 Jahre altes Mgdchen, welches mit einem gewaltigen Sarkom der Halsdriisen behaftet war. Da das rapide Waehstum der Geschwulst ein t6dliches Ende in kurzer Zeit voraussehen liel~, sollte bei diesem M~dchen der Versueh gemacht werden, ein Erysipelas hervorzurufen. Zu jener Zeit herrschte gerade eine sehr gute Luftbeschaffenheit, nnd weder in der Klinik, noch in dem Johannis-Hospital war in dem Verlauf der heilenden Wunden irgendein nosoeomialer Einflu~ zu bemerken. In der Klinik befindet sieh nun in einem luftigen schSnen Saale eine Ecke, in welche kein Kranker mit einer offenen Wunde gelegt werden darf, ohne dal3 irgendeine accidentelle Wundkrankheit sich bei ihm zeigte, wghrend die Wunden der Patienten in den iibrigen Betten des- selben Saales erfreulichen tteilungsvorgang haben. Dutch diese Erfah- rung belehrt, haben wir schon seit Jahren das betreffende Bert nie anders als mit solchen Kranken belegt, welche keine ~u~ere Verletzung an sich trugen. In dieses Bert wurde die Patientin gebracht, nachdem hinter dem Kopfnicker ein Brandsehorf erzeugt worden war. Schon fast 1 Woche hatte die Kranke hier zugebraeht, als yon den Stellen aus, an welchen eine Verbrennung ersten Grades stattgefunden hatte, ein Erysipel sieh entwickelte. Die Rose t ra t nicht in zu hohem Grade auf, so dab das Fieber nie eine hShere Temperatur als 400 und eine st~rkere Pulsfrequenz als 120 Schl~ge in der Minute bewirkte. Gleich mit dem ersten intensiven Auftreten der Rose war trotz der Anschwel- lung, welche die entzfindliehen Hautdeeken darboten, zu bemerken, dal3 die vorher pralle und feste Geschwulst sehr viel weieher und teigiger wurde. Vom 8.--12. Tage wurden Messungen des Halsumfanges vor- genommen, und sie ergaben durchschnittlich je Tag die Abnahme yon 1 cm. Am Ende der 2. Woche waren die sgmtlichen Geschwulstmassen, welche zwischen dem Kopfnicker und der Wirbels~tule lagen, vollst~ndig geschwunden, so dab an dieser Stelle die t tau t gerunzelt und schlaff war. Die Hauptmasse der Geschwulst war auf die GrS[3e eines kleinen Apfels reduziert und konnte frei am tta]se hin und her geschoben werden. Kurz vor dem Ende der 2. Woehe zeigte sich aber ein anderes bedroh- liches Symptom. Der nur 90 Schl~ge machende Puls wurde klein, laden- fSrmig und aussetzend, eine starke Prgcordialangst stellte sich ein, die Schleimh~ute des Auges und des Mundes wurden leichenblaft. Da gleich- zeitig die Temperatur bis unter 30 o gesunken war, so konnten wir diese Erscheinung nur dem Umstande zuschreiben, da[t die Geschwulstelemente in rapider Weise zerfallen, nnd durch Resorption dem Blute zugeffihrt waren." Dieser Fall yon Bsscg ist beispielhaft fiir die Art der Ge- schwulstresorption unter nnd nach einem Erysipel, abet auch fiir die ernsten Nebenwirkungen, die beim Zerfall entstehen k6nnen und in der Klinik zu gew~rtigen sind.

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und t/emissionen. 547

BI~uHs stellte die zahlreichen Ver6ffentlichungen, die auf die Mit- teilung yon Busch folgten, im Jahre 1888 zusammen. Nach seinem Urteil blieben, sieht man yon allen zweifelhaften und unvollstgndig geheilten F~llen ab, doeh 3 genau beobachtete und histologisch gesieherte Erkrankungen fibrig, in denen ein hinzugetretenes Erysipel maligne Tu- moren (Sarkome, ein Melanosarkom) in kfirzester Zeit bMbend beseitigt hut. CoLEY fand nnter den Fgllen der ihm bekannten Literatur neben den bereits yon BI~UHs erwghnten noch 3 weitere (WYETH, GEI~STEI~, BULL), d ie vollkommen nach Spontanerysipel geheilt wurden. In allen 3 Fgllen handelte es sieh um inoperable Sarkome. Unter 59 yon ihm unter dem gleichen Gesichtspunkt zusammengestellten Patienten mit malignen Tumoren sieht ESC~IWEILEI~ 7 als einwandfrei dureh ein Ery- sipel geheilt an. WOLFFttEI~ stellte 6 nach Spontanerysipel geheilte Fglle lest, darunter die sehr wiehtige Beobachtung yon CzEI~Y, die 2 siehere Mammaearcinome betraf. Durch die Entdeckung FEHLEISENS wurde die ktinstliche Erzeugung eines Erysipels bei b6sartigen Ge- schwiflsten mSglich und yon ihm selbst mehrfach angewandt. Bei einer Nachpriifung dieses Verfahrens an Carcinomkranken urteilten R. KocI~ und PETI~USOI~Y: ,,Ein therapeutiseher Einflug mehrfacher Strepto- kokkeninfektionen auf den Verlauf des Careinoms kann nicht ge]eugnet werden.~

Aus dem Studium der Literatur geht also hervor, dab sowohl Sarkome als aueh Oareinome - - in wenigen, aber entseheidenden Fgllen - - mit Sieherheit dutch zufgllig hinzugetretene oder kiinstlieh gesetzte Ery- sipele dauernd geheilt worden sind. Die ,,Naturheilung" maligner Tu- moren in dem eingangs er6rterten Sinne ist also m6glieh. Bloi]e gemissionen maligner Tumoren dureh die gleiehen Ursaehen sind sogar noeh wesentlieh hgufiger.

Naeh dieser wiehtigen grundsgtzlichen Feststellung bleibt noeh iibrig, etwas genauer auf einige besonders typisehe Fglle der vorstehenden Tabellen einzugehen, die dutch Infektionen geheilt worden sind. Meist sind es Fglle der glteren Literatur bis vor etwa 15 Jahren, was uns auch bei der Zusammenstellung der Leukosen auffiel. Wit m6ehten dies damit erklgren, dab einerseits die anseheinend wirksamste Infektions- krankheit, das Erysipel, in der voraseptisehen Aera in den ehirurgisehen Kliniken wesentlieh verbreiteter war als heute, dab andererseits diese Erkrankungen und aueh Eiterungen mangels einer wirksamen Therapie unbeeinflugt abliefen. Die Infektion hatte so geniigend Zeit, ihre ant- agonistisehe Wirkung zu entfalten. ])as ist heute nieht mehr der Fall, da das Erysipel oder eine Infektion mit Eitererregern sofort dutch Sulfon- amide oder Penicillin unterbroehen werden wiirde. Besonders hervorzuheben ist noeh der Fall yon WEICHEL (Nr. 15), der einen Mann mit einem rezidivierenden Peniseareinom mit Metastasen betraf. Naeh

548 ERICH F, HUTII:

einem Spontanerysipel verschwanden in 3 Woehen alle Careinommassen. Der Mann starb 7 Woehen naeh der Heilung infolge einer Wundblutung. Bei der bier vorliegenden Sektion wurde kein Carcinomgewebe mehr naehgewiesen. Die heilende Wirkung ist aber nieht nur dem Erysipel eigen, sondern kommt allen eitrigen Infektionen zu, wie z. B. aus den Fi~llen yon PLE~IO (Nr. 3), MtiLLER (Nr. 2), WINTZ (]Nr. 7) und JANKER (Nr. 8) hervorgeht.

Todesfi~lle nach absiehtlich fibertragenem Erysipel sind von BuscH, JANICK]~ und N ~ z s s ~ sowie yon CoLor besehrieben worden. Die wichtige Arbeit yon B~v~s ist deshMb entstanden, weft der Autor vor seinem Gewissen die Frage naeh der Zuliissigkeit soleher Therapieversuche zu beantworten hatte. Er schreibt abschlieBend: :,Ich stehe nicht an, die kiinstliche Erzeugung der Rose zur Beseitigung yon Tumoren unter gewissen Umst~nden als berechtigt zu erkl~ren. Es versteht sieh yon selbst, dal3 die Infektion mit Erysipel nur bei solehen mMignen Tumoren indiziert ist, welehe unaufhaltsam wuehernd das Leben bedrohen und allen anderen tteilversuchen getrotzt haben."

Folgerungen. 1. Die maligne Entar tung bei Sarkomen und Carcinomen ist klinisch

grunds/~tzlich als reversibel anzusehen. Sichere Heilungen maligner Tumoren sind sowohl beim Carcinom wie auch beim Sarkom beobachtet worden. Heilungen sind bei Carcinomen seltener wie bei Sarkomen. Remissionen wurden bei beiden Tumorarten h~ufig beschrieben.

2. Die Ursachen der Heilungen und l~emissionen sind in bestimmten Infektionen zu erblicken. Solche sind: Erysipel, Abscesse, Phlegmonen und sonstige Eiterungen, Sepsis und Pneumonie. Nur bei diesen Infek- tionen kommt es zur saluti~ren Wirkung; schnell verlanfende und nicht abgegrenzte Infektionen bleiben ohne Wirkung auf die Tumoren. Fieber allein hat keine Heilwirkung.

3. Die besehriebenen Infektionen m~ssen lange genug andauern und sehwer genug sein: Es muB zu einem ausgiebigen Zerfall der Erreger kommen. Dieser geht sowohl im Eiter als aueh beim Erysipel vor sieh, wo sieh die Streptokokken zuerst wohl stark in den Lymphspalten der Haut vermehren, dann aber dureh bactericide Einwirkung in riesiger Zahl verniehtet werden (v. LINGELSI-IEIM).

4. Nicht nur die vol]st~ndigen und bleibenden Heilungen maligner Tumoren, sondern aueh die viel h~ufiger beobaehteten Remissionen bis zum vorfibergehenden v6lligen Versehwinden sind bedeutungsvoll. Diese Remissionen k6nnten allein dadurch zu erkl/~ren sein, dag zur Dauer- heilung aueh die dauernde Zufuhr bestimmter Stoffe - - hier einmalig aus den Infektionserregern frei gesetzt - - erforderlich ist. Versiegt diese


Quelle, so kommt es zum Rezidiv, falls nieht, wie es bei den geheilten Patienten der Fall zu sein scheint, der K6rper die F/ihigkeit zur Bildung dieser Stoffe wiedererlangt hat.

III. Ergebnisse der Analysen bei Leukosen und malignen Tumoren. Fragestellung der Tierversuehe.

1. Vergleicht man die Folgerungen aus der Remissionsanalyse der Leukosen init denen der Spontanheilungen bei bSsartigen Geschwfilsten, so iiberrascht die weitgehende Ubereinstimmung der wirksamen Fak- toren. Wir mSehten darin eine wei~ere Best~tigung der Auffassung yon APITZ, ROI~R und MOESCtILIN u .a . sehen, die die Leukosen zu den malignen Tumoren reehnen.

2. Obwohl alle 3 untersuchten Gruppen - - Leukosen, Sarkome und Carcinome - - als maligne Neubildungen aufzufassen sind, muB man ihnen doeh nach der Weise, wie sie auf die oben besehriebenen heilenden Einfliisse reagieren, verschiedene ,,Virulenzgrade" zuordnen. Von den Leukosen sind tiberhaupt keine Spontanheilungen bekannt, relativ h~ufig dagegen wird die bleibende Riiekbildung eines Sarkoms besehrieben, die Careinome nehmen eine Mittelstellung ein. Diese 3 Gruppen w~Lren also naeh steigender kliniseher ,,Virulenz" in folgender Reihe zu ordnen: Sarkome, Carcinome, Leukosen. Daraus folgt, dab die Leu- kosen am sehwersten therapeutiseh zu beeinflussen sein werden.

3. Heilungen und Remissionen kommen bei Leukosen, Careinomen und Sarkomen dureh den unbeeinllugten Ablauf der Naturvorg~nge nur dann zustande, wenn eine gr5gere Eiteransammlung im KSrper entsteht oder ein Erysipel abl/~uft. Dabei geht im Eiter, in der Haut beim Erysipel oder auch bei der Resorption eines pneumonisehen Infil- trates eine AuflSsung der Erreger vor sieh. Die Lyse der Mikroorganis- men ist in allen F~llen das Entseheidende. Fieber, dutch Injektion hitzeresistenter Bakterientoxine erzeugt, bleibt im Gegensatz dazu ohne Wirkung auf den Ablauf der malignen Geschwfilste. Die die Heilung oder Remission ausl6sende Wirkung ist nieht an bestimmte Erreger gebunden. Naeh den Beobachtungen der Klinik ist sie sicher mit Sta- phylokokken und Pneumokokken verknfipft. Die wirksamen Stoffe aus diesen Organismen d iirften nieht in den in vivo frei werdenden Toxh~en gesucht werden, wie dies COLEu annahm, da niemals eine Remission beobaehtet wird, wenn der K6rper infolge des Versagens seiner Abwehr- krafte yon diesen Erregern und ihren Toxinen iiberflutet wird. Die heilende Wirkung wird nut siehtbar, wenn die wirksamen Stoffe aus dem Zellinnern der Kokken in 15slieher oder an Korpuskeln gebundener Form frei werden.

4. Welehe Unterschiede bestehen zwisehen den KSrperzellen eines Spontantumortragers und den in den K6rper eingedrungenen Eiter-

550 Et~ICIt F. HUTH:

erregern ? Aus zahlreichen Befunden, z .B. aus dem Fehlschlag der Immunisierungsversuche an Spontantumorm~usen (HACKMAN]g), geht hervor, daft entscheidende Unterschiede zwischen allen Zellen eines an einem Spontantumor Erkrankten und einem Gesunden bestehen. Die maligne Entar tung ist eine Allgemeinerkrankung. Stellt man nun Coccus und KSrperzelle eines Carcinomkranken, die beide z. B. in chemisch- qualitativer Beziehnng die gleichen proteinaufbauenden Strukturen und Enzymsysteme des Wachstums enthalten, gegeniiber, so ist ganz allgemein der Coccus als ,,gesund" zu bezeichnen, die KSrperzelle des Tumortr~gers aber als ,,krank". Worin dieses ,,Kranksein" also die ,,maligne Entar tung" letzten Endes gegeben ist, bleibt heute noch eine ganz offene Frage. Diese Frage interessiert hier aber aueh gar nicht, falls nur die aus den ,,gesunden" Kokken oder anderen 3/[ikroorganismen im klinischen Naturversuch am 3/Ienschen heilende Stoffe rein empirisch ermittelt und im Tierversuch und am 3/[enschen angewandt werden kSnnen. Ftir das Experiment ergibt sich also die Aufgabe, den Zerfall der Kokken und anderer Organismen, wie er im Eiter vor sich geht, nachzuahmen nnd die wirksamen Stoffe zu isolieren. Es wird sich dann erweisen, ob die folgende, aus der Klinik abgeleitete Arbeitshypothese best~tigt werden kann: ,,Die Zu/uhr gesunder, normaler Zellbestandteile oder Enzymsysteme aus bestimmten Mikroorganismen vermag im tumor- /cran]cen K6rper eine Ri~clcbildung des malignen Geschwulst zu erreichen".

5. Besonders sei noeh darauf hingewiesen, daft bei der unter Um- st~tnden rapiden Verfettung, Verk~sung und Einschmelzung der malignen Tumoren nach einem Erysipel auch Todesfs im Kollaps vorgekommen sind. Sic kSnnen nur durch den sehnellen Zerfall des Tumors und das Freiwerden toxischer Abbauprodukte hervorgerufen worden sein. JA- CUBSO~ machte im Tierversuch entsprechende Beobachtungen.

6. Es bliebe der naheliegende Einwand zu erSrtern, ob nicht der durch die Infektion selbst gcsetzte Reiz des RES allein die Riickbildung maligner Tumoren bewirken kann. Das scheint auf den ersten Blick bei der frfiher yon COLEY angegebenen Methodik der Fall zu sein: COLS~Y entwickelte die Arbeitshypothese, daft w~hrend eines Erysipels die von den Streptokokken gebildeten Toxine die Krebszellen mehr als normale Zellen schgdigen wiirden. Mit Streptokokkentoxinen erreichte COLEY aber sicherlich nicht die beim Erysipel beobachteten Erfolge, was darauf hindeutet, daft der wirksame Faktor in sehmn Pr~paraten nicht vorhanden war. Am besten wirkte iibrigens das sog. Mischkultursterilisat, welches die bei 56 o abgetSteten Leiber yon Streptokokken und Bac. prodigiosus noch enthie]t. Im Gegensatz dazu waren die - - nicht im Hinblick auf hypothetische Toxine - - yon ]~OSKIN und Mitarbeitern aus Trypanosoma cruzi dutch AuflSsung der Leibessubstanz der Protozoen dargestellten ,,Lysate" kaum toxisch, aber gut gegen maligne Transplan-

Die Bedeutung der sog. S10ontanheilungen und Remissionen. 551

tationstumoren wirksam. Vollends konnte LEWISOHN mit Mgusemilzex- trakt bei intravenSser Anwendung ohne jede toxisehe Reaktion spontane Mammaeareinome der Maus bei 30% der Tiere zur Heilung bringen. Die Extrakte mu•ten jedoeh aus den Mi]zen soleher Mguse hergestellt werden, bei denen vorher ein transplantJertes Sarkom 180 dureh t%inder- milzextrakt ausgeheilt worden war.

Wir m6chten annehmen, dab eine ,,Reizung" und nieht ngher erklgr- bare Wirkung des RES bei der l%tickbildung und eventuellen Heilung maligner Tumoren wohl mitbeteiligt ist, dab dariiber hinaus aber ehe- misch definierbare Stoffe bei diesem Vorgang wirksam sind. Der rage Begriff einer nieht dosierbaren RES-Reizung ist auch im Hinblick auf eine schlieNiehe Therapie und damit als Arbeitshypothese bei der Nachpriifung und Ubertragung der bei den ,,Naturheilungen" wirkenden Faktoren im Tierversueh ganz unbrauehbar. Hier bleibt nur der Weg, noch unbekannte Stoffe anzunehmen und naeh dieser Arbeitshypothese die Tierversuche durehzufiihren.

7. Ableitung der Tierversuehe. Es wgre zu priifen, wie sieh eine fern vom Tumor gesetzte Infektion mit ]ebenden Erregern auf diesen auswirkt. Diese Infektion mit mSgliehst wenig pathogenen Erregern mug so steuerbar sein, dab das Tier nicht sofort zugrunde geht. Es mug sieh geniigend Eiter entwiekeln, so dal3 die zugefiihrten Erreger zerfallen und bei ihrer AuflSsung beobaehtet werden kSnnen. Da naeh den Mini- sehen Beobaehtungen eine weite Verbreitung der hypothetisehen Sehutz- stoffe in den versehiedensten Mikroorganismen anzunehmen ist, wgren viele St/imme bis zu den Helen und Pilzen zu priifen. Vor allem wgre naeh solehen Organismen zu suehen, welehe apathogen und wenig toxiseh, bei ihrem Zerfall abet gut gegen Tumoren wirksam sind. Zur Prtifung der einzelnen St~imme und zur sp~teren Isolierung der wirksamen Frak- tionen erseheint ein sicherer Test unentbehrlieh. Von LASZLO wurde fiir den gleichen Zweek ein Prtifungsverfahren am transplantierbaren Mgusesarkom 180 entwiekelt. Die Tumoren wurden naeh der Injektion tier zu testenden Substanzen exeidiert und ihr Gewiehg mit dem vorher gleieh groBer Kontrollen vergliehen. Diese Methode hat groBe Naeh- teile sehon insofern, als wghrend der Therapie die Vergnderungen an den malignen Zellen nieht untersueht werden kSnnen und auBerdem spontane, voriibergehende Regressionen der Tumoren vorkommen. Dem- gegeniiber bot sieh uns als ideales Versuehsobjekt das Aseiteseareinom der Maus. Wir folgten dabei der yon LETTR]~ und KLEIN angegebenen Methodik. Die Vorteile des Aseitescarcinoms liegen darin, dab spontane l%tickbildungen niemals beobaehtet werden und der Tumor in 100 % der Fglle angeht. Zellmaterial kann dureh einfaehe Punktion ohne Unter- breehung des Versuehes jederzeit entnommen und untersueht werden. Ein Effekt ist am Verlauf der Gewiehtskurve ohne TStung der Tiere

552 ERIc~ F. Hvr

sicher ablesbar. Solche Versuche an einem transplantierbaren Tumor bedfirfen aber selbstverst~ndlich der Kontrolle an spontanen M~usetumoren, bevor l~fickschlfisse auf die Verhi~ltnisse beim Menschen versucht werden diirfen.

IV. Tierversuehe.

1. Versuche am MSuseascitescarcinom.

a) in vitro. Es war zun~chst die Frage zu prfifen, ob die Einwirkung yon Mikroorganismen auf Carcinomzellen schon in vitro verfolgt werden konnte, was eine wesentliche Erleichterung bei der Auswahl geeigneter St~mme bedeutet h~tte. Methodisch erschien uns das yon CAST~LLI und GAGCI~I besehriebene Vorgehen am besten geeignet. Diese Autoren vermischten in vitro unter sterilen Bedingungen eine Zellsuspension des M~use~denocarcinoms Caspari mit einer Aufschwemmung yon Oidium Mbieans (Soot, Candida albieans) in isotoniseher GlucoselSsung. ~ach 24 Std bei 37 o war nach vorheriger Agglutination eine v611ige Lyse aller Carcinomzellen eingetreten. Wurden unter den gleichen Bedingungen normale Leberzellen geprfift, so wurde keine Lyse dieser Zellen beobachtet. Um diese lytische Wirkung an Carcinomzellen zu erzielen, mu~te die Virulenz des Oidiumstammes durch Tierpassagen und Zfichtung auf Blut-Bierwiirzen~hrb6den m6glichst gesteigert werden.

Wir gingen methodisch wie folgt vor: Frisch entnommener Tumor- ascites wurde mit 4,7% GlucoselSsung auf 500 Zellen je Kubikmilli- meter verdiinnt. Dieser Suspension wurde zu gleichen Teilen eine Auf- sehwemmung yon Oidium albicans, etwa 80000 Zellen je Kubikmflli- meter und stets frisch bereitet, hinzugeffigt. Aul~er einem yon CASTELLI freundlichst fiberlassenen Stamm yon Oidium albieans wurden noch mehrere aus Sputum isolierte Soorsti~mme sowie eine oberg~rige Bier- hefe und Bi~ckerhefe geprfift. Zur Kontrolle diente eine Aufschwemmung der Ascitestumorzel]en gleicher Endverdfinnung.

Schon nach mehreren Stunden AufenthMt im Blutschrank bei 37 o ergab sich eine deutliche Agglutination in den RShrchen mit dem Oidiumstamm yon CASTELLI, weniger ausgesprochen mit den selbst iso- lierten Soorst~mmen. Sehr deutlich war auch die Reaktion mit der B~ekerhefe Vorhanden, w~hrend mit der obergi~rigen Bierhefe kaum eine Agg]utination eintrat. N~ch 24 Std war mit dem CASTELLIschen Oidiumstamm eine deutliche Aufl6sung mancher Carcinomzellen zu erkennen, die naeh 48 Std noch welter fortgeschritten war.

Im Gegensatz zu den Kontro]lzellen ver~ndert sich unter dem Einflul] der Oidien die Struktur der Carcinomzellen eingreifend : Die Kernplasma- grenze verschwindet, ebenso die Granula im Protoplasma, die Kern- zeiehnung 15st sieh au~ (Abb. 2). Diese den Oidien eigene Wirkung ist


bei den yon uns geprfiften StS~mmen yon Saeeharomyees eerevisiae (Bier- und B/iekerhefe) nur in geringem AusmaI~ vorhanden gewesen. Wir erhielten somit ~hnliehe Ergebnisse wie CAST~LLI und GAGGIm. Aller- dings ging in unseren Versuehen die Lyse der Careinomzellen langsamer vor sieh und war selbst naeh 48 Std noeh nieht vollst~ndig. Vielleieht beruht dies auf der gegenfiber dem Caspari-Careinom wesentlieh hSheren Virulenz des Miiuseaseiteseareinoms. Es bleibt noeh die Frage often, ob die Tumorzelle naeh 24 Std bei 370 nieht sowieso sehon abgetStet ist. Naeh Versuchen yon LOEWEXTHaL und JAH~ lagt sieh der M~tuse- aseitestumor mit Zellen, die fiber 12 Std bei 370 aufbewahrt wurden,

Abb. 2. Oitlium albieans und M~tuseascitestnmorzellen in '~,7 %iger GlucoselSsung, naeh 2~ Std bei 37% Giemsaf/irbung.

nicht mehr fibertragen. Wir konnten aber bereits vor Ablauf dieser Zeitspanne an einze]nen Careinomze]len deut]ich die beginnende Lyse beobachten. In Kontrollversuehen mit ehaer Leberzetlensuspension gesunder MSouse ergab sieh ebenfalls eine starke Agglutination mit den gepriiften Soorstammen, die mit einer Anfl6sung der Leberzellen einher- ging. Obwohl dieser ProzeB etwas langsamer abzulaufen sehien als bei den Careinomzellen, k6nnen wit jedoeh die Angabe yon CAST~LLI und GAGGINI, daft die Leberzellen im Gegensatz zu den Careinomzellen iiber- haupt nicht geseh/idigt werden, nieht best/itigen. Damit entfiel wegen unzureiehender Spezifit~t die Anwendung dieser Methodik bei der Suehe naeh geeigneten StS~mmen.

Wie schon erw~hnt, kann die F~ihigkeit zur L6sung yon Careinom- zellen dureh Ztiehtung der Oidien auf Blut-BierwiirzenS~hrb6den aktiviert werden. Wir ffigten diesem N/~hrboden n6eh 5% ,,T-Vitamin Goetseh" (Pharmazell) 1 hinzu. Bei n~herer Beobaehtung der Oidiumzellen

1 Der Firma Pharmazell sei fiir die freundliche i)berlassung der Versuehsmengen gedank~.

Z. Krebsforscllung. Bd. 58. 37

554 ERICH F . HUTH:

w~hrend der Aktivierung zeigte es sich, dab nach einer Tierpassage oder aueh nur bei Zfiehtung auf Blut-T-Bierwiirzen~hrb6den die Intercellular- sub.stanz, die der Kapsel maneher pathogener Erreger entspreehen diirfte, s tark vermehrt wurde. Gleiehzeitig traten unter dem Einflug des Vit- amin-T-Zusatzes aueh Riesen-Oidiumzellen auf, wie aus den naehstehenden Abbildungen (Abb. 3a - - e ) ersiehtlich wird. Auffallend ist aueh die Vermehrung und di//use Verteilung der Ribonucleinsgure im

a b e

Abb. 3 a - - c . a 0 id ium albicans. Sabouraud-Agar . I~leine Zellen, keine Zwisehensubstanz b Oidium albieans, gleieher Stature. Blu t (5%)-Bierwi i rze-Agar . Methylenblauf~rblmg Zwisehenzellsubstanz s iehtbar , e Oidium albicans, gleieher Stature. Blur(5 % )-Vitamin T (5 % ) Bierwfirze-Agar. Reichlieh Zwisehenzellsubstanz. Riesenformen. Diffuse Verte i lung der

Ribonueleins~uren im P la sma als Zeiehen s t a rken Zel lwachstums.

Plasmaleib fast aller Zellen allein auf T-Nahrb6den als Zeichen starken Waehstums.

b) in vivo. BECK konnte 1911 beriehten, dag naeh Injektion yon Bakterienextrakten in M~tuseeareinome die Tumoren zerfallen und aus- heilen. Er verwendete 24 Std alte, bei 100 ~ abget6tete Bouillonkulturen yon Staphylococcus pyog. aureus. Die Mengen, die direkt in den Tumor injiziert wnrden, betrugen 0,1--0,5 em a. Nach 3- -4 Injektionen t ra t Zer- fall des Tumors ein und es erfolgte unter Narbenbildung glatte Heilung. Wurden die Extrakte aber fern vom Tumor unter die Haut gespritzt, so war kein Einflug auf das Wachstum der Gesehwulst festzustellen. BECK konnte damals die n~heren Vorgange beim Zerfall der Gesehwulst nieht beobachten, was jedoeh beim Aseitestumor ohne Unterbreehung des Versuehes m6glieh ist.

In unseren eigenen Versuehen gingen wit so vor, dag die Methodik yon CASTELLI und GAGGIr auf die Verhaltnisse in vivo iibertragen wurde. Einer Gruppe yon Mi~usen mit gut ent.wickeltem Tumorascites


wurden verschieden stark konzentrierte Aufsehwemmungen yon Oidium albicans in physiologischer Kochsalzl6sung in die Bauchh6hle injiziert. Schon in den ngehsten Stunden naeh der Injektion erfolgte eine leb- hafte Einwanderung yon granulierten Leukoeyten in die Peritonealh6hle, die die Oidiumzellen phagoeytierten und unseh~dlieh maehten. Die Careinomzellen phagoey4ierten niema!s und blieben morphologisch un- gesch~digt. Die Oidiumzellen waren im Plasma der Leukoeyten noeh mehrere Stunden sichtbar, verloren abet ihre F~rbbarkeit schnell. Wur- den nun Oidiumzellen in groBer Menge in die Bauchh6hle gespritzt,

Abb. 4. Oid ium albieans und Ase i t es tumorze l l en nach 2 Std in vivo.

so kam im Medium der Aseitesflfissigkeit ebenso wie in vitro eine Ag- glutination und AuflSsung der Ascitestumorzellen zustande. Die nachstehenden Abbildungen (Abb, 4--6) zeigen einzelne Stadien dieses Pro- zesses im Phasenkontrastmikroskop. Die toxisehe Wirkung der Oidien als auch der wahrseheinlich entstehenden Zerfallsprodukte war so groB, da6 keines der Versuchstiere 24 Std iiberlebte. Wir beobachteten dan Verlauf des Ascitestumors auch fiber lgngere Zeit, indem nur kleine Mengen einer Oidiumaufschwemmung (10--20 Mill. Zellen) tgglich oder zweitgglich intraperitoneal gespritzt wurden.

Nach der von LETT~ angegebenen Methode wurden jeweils 5 M~use behandelt und t~glich das Gewicht bestimmt. Ftinf Tiere yon etwa gleichem Gewicht dienten zur Kontrolle. Wie aus den Gewichtskurven (Abb. 7 und 8) hervorgeht, t ra t nach der intraperitonealen Injektion yon frischen, lebenden Oidien ehae deutliche Hemmung im Wachstum des Mauseascitestumors ein. Gesunde M~Luse ohne Tumor zeJgten nach intraperitonealer Injektion der gleichen Dosis yon Oidium albicans nut geringe St6rung des allgemeinen Verhaltens und eine Gewichtsabnahme von 1--2 g.

37*

556 ERICH F. HUTtI:

Entspreehende Wirkung hatte aueh eine frisch hergeste]lte, rein im MSrser zerriebene Aufschwemmung yon Penicillium notatum, geztichtet

A b b . 5. A b b . 6. A b b . 5, O i d i u m a l b i e a n s u n d A s c i t e s t m n o r z e l l e n n a o h 4~ S t d in 7 ivo .

Beginnende Aggregat ion.

A b b . 6. O i d i u m a l b i c a n s u n d A s e i t e s t u m o r z e l l e n n a e h 17 S t d in ~dvo. Deutl iehe Z e l l a ~ f I 6 s u n g .

auf Blut-Bierwiirze-T-Agar. Von diesem Pr~parat konnten wesentlich hShere Dosen ohne grSBere toxisehe Seh~digung gegeben werden. Die naehstehende Abb. 9 zeigt eine Kurve (Nr. 2), wo die Beh~ndlung erst

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I I I I I I I - I r 0 1Z 1B

Abb . 9. A b b . 7. G e w i c h t s k n r v e n y o n Mf iusen . N r . l a . O i d i u m a ] b i c a n s 3, in t ra~per i toneaL (Zur A b b . 7 - - 9 , 1 1 - - 1 3 : Ausgezogene Knrve : behandelte Tiere, gestriehelte I { u r v e : l~2ontrollen.)

A b b . 8. G e w i c h t s k u ~ v e n y o n 31Iansen. N r . 1 b. O i d i u m a l b i c a n s 5, i n t r a p e r i t o n e a l .

A b b . 9. G e w i c h t s k u r v e n y o n M~insen. N r . 2. P e n i c i l l n m n o t a t . , i n t r a p e r i t o n e a l .

bei schon weir fortgeschrittener Ascitestumorentwieklung einsetzte. Die intraperitoneal behandelten Tiere nahmen nicht welter an Gewicht zu, lebten aber auch nicht lgnger als die Kontrollen. Der Unterschied in der Ascitesentwicklung ist aus der Abb. l0 ersichtlich.

Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und ~emissionen. 557

Im Hinblick auf eine sp~tere Therapie war es wichtig zu entscheiden, ob subcutane Injektionen der Mikroorganismen fern vom Tumor diesen beeinflussen wfirden. Man konnte es nach den Beobachtungcn dcr Klinik erwarten, da es zur heilenden Wirkung eines Erysipels nicht erforderlich war, dag dicses direkt fiber den Tumor hinwcgging.

Wir prfiften mit tumorferner subeutaner Injektion einer frisch zu- bereiteten Aufschwemmung yon Blut-Bierwiirze-T-Agar die folgenden Organismen :

1. Staphylococcus pyogenes aureus (SG 511). Aus der Klinik war bekannt, dab Penicillin die Ausl6sung yon Remissionen dureh diescn

Abb. I0. Zwei ~I~iuse mit am gleichen Tage iibertragenen Ascitestumor. Linke Maus: Penicillium not. intraperitoneal nut geringer Aseites, keine weitere Ascitesbfl~ung. ]~echte

lViaus: Unbehandelte Kontrolle.

Erreger nicht hemmte. Die ffiseh vom festen N~hrboden abgcschwemm- ten Kokken wurden deshalb mit einer L6sung yon 50000 E Penicillin je Kubikzentimeter suspendiert, 1 Std in der K~lte aufbewahrt und am Rticken subcutan injizicrt. Die nachstehende Abb. 11 zeigt, dab sich die in der Klinik beobachtete , ,Naturheilung" durch eine dosierte kfinst- liche Infektion im Tierexperiment nachahmen l~$t. Die behandelten Tiere sterben aber frfiher als die Kontrollcn, da die hohe Virulenz des M~useascitestumors groge Staphylokokkendosen notwendig macht. Aueh die mit Penicillin abget6teten Kokken verursachen noch groBe Nekrosen des Unterhautzellgewebcs und der Muskulatur und iiben eine starke toxische Allgemeinwirkung aus. Es wurde deshalb versucht, neben den im , ,Naturversuch" haupts~chlich bcobachtctcn Errcgern, den Staphylokokken und Streptokokkcn, solche ?r aufzufinden, die nicht oder nur wenig toxisch wirkten, dagegen stark tumorhemmende Eigcnschaftcn batten.

558 Emc~ F. H ~ :

2. Oidium albicans. Wie sehon erw~hnt, ergab sieh mit diesem Orga- nismus eine deutlieh tumorhemmende Wirkung. Sie tibertraI die der Staphylokokken bei geringer Toxicit~t. Auffallend ist die genaue Ab- hi/ngigkeit der Wirkung auf den Tumor yon der lV[enge der zugefiihrten Oidiumzellen wie aus der naehstehenden Abb. 12 hervorgeht. War der Oidiumstamm durch Tierpassage und entspreehende Ziiehtung hoeh- aktiviert, so waren zur Ausl6sung des gleichen Effektes kleinere Oidium- dosen hinreiehend.

3. Penici l l ium notatum W. Aus einer anderen Gruppe yon Mikro- organismen wurde Penicillium nota tum W. auf seine tumorhemmende

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r 8 I~ ~/ 8 ~Z 18 4 8 ~ 7~

A b b . 11. A b b . 12. A b b . 13.

Abb . 11. Gewieh t sk i~ rven yogi M~usen. Nr . 3. S t a p h y l o c o c c u s pyog . a n t . S G 511, s u b e u t a n , v e r m i s e h t m i t Pen ic i l l in .

Abb . 12. G e w i e h t s k u r v e n ~on M~usen. Nr. 4~. O i d i u m a l b i e a n s 5, s u b e u t a n .

Abb , 13. G e w ~ c h t s k u r v e n ~on M~usen . Nr . 5. P e n i c i l l i u m n o t a t u m , subou~an .

Wirkung untersucht. Hierbei konnten die subcutan gespritzten Dosen wegen der nut geringen Toxieit~t fiir die Tiere bedeutend erhSht werden. Die st~trkste in unseren Versuehen beobaehtete Antitumorwirkung war mit diesem Stamm zu erzielen. Die behandelten Tiere iiberlebten die Kontrollen. Wie aus der (Abb. 13) hervorgeht, nahmen die behandelten Mguse nieht an Gewieht zu, d. h. es entwiekelge sieh kein i~uI~er- lieh naehweisbarer Aseites oder nur in ganz geringem Mal3e (Abb. 14). Heilungen konngen wir niemals erzielen.

Da das Penieilliummyeel zwar geringere, aber noeh genfigend toxisehe Nebenwirkungen auf die Maus zeigte, begannen wit Fraktionen darzustellen und diese auf ihre Wirkung zu priifen. Uber diese schon fortgesehrittenen Versuehe soil in einer weigeren Arbeit beriehtet werden.

Es sei noeh erw~hnt, dag gesunde Kontrollm~inse, die mit den gleiehen Dosen yon Penieillium notat, subeutan behandelt wurden, neben St6rung des Allgemeinbefindens nut geringe Gewiehtsabnahmen zeigten. Die beobaehtete Gewiehtsabnahme allein reieht nieht aus, um die mangelnde Gewichtszunahme bei den Aseitestumortieren zu erkliiren.


K o m m t nun die aus der Gewichtsdifferenz ersiehtliehe Hemmung der Tumorwirkung aueh in der Morphologie der Careinomzelle zum Aus- druek ?

In den Versuehen mit Staphylococcus pyog. aureus und Oidium albicans konnten wir niemals siehere morphologisehe VerS~nderungen der Tumorzellen beim Vergleieh mit den Kontrollen feststellen. Erst bei der Anwendung yon Penieillium nota tum ergab sieh, dab im nut gering entwickelten Tumorascites auffallend viele Carcinomzellen unter Kern- zerfall und Lysis zugrunde gingen, und dal3 weiterhin viele Riesenzellen

A b b . 14. Z w e i l~.Iause m i t A s c i t e s t u m o r , a m S e h w a n z e h a n g e n d p h o t o g r a p h i e r t . L i n k e M a u s : U n b e h a n d e l t e K o n t r o l l e , s t a r k e r A s c i t e s . lReehte M a u s : P e n i e i l l i u m n o t a t , s u b c u t a n ,

f e r n y o r e T u m o r . g : e i n f i u g e r l i c h n a e h w e i s b a r e r A s e i t e s [

mit einzelnen grol3en oder vielen kleinen Kernen auftraten. In den naehstehenden Abb. 15--16 sind diese weit fiber das normale Absterbe- mag des Tumors hinausgehenden Vergnderungen bei Phasenkontrast- untersuehung wiedergegebeno

Untersueht man die Quelle der hypothetisehen, im Ascites der Maus wirkenden, tumorhemmenden Stoffe, die injizierten Mikroorganismen, so finder sieh dort in allen P~llen eine mehr oder weniger starke Eiter- bildung mit entziindlieher Reaktion der Umgebung. Diese letztere ist am st~rksten bei Staphylokokken, am geringsten bei Penieillium no- t a tum ausgepr~gt. Schon naeh 24~ Std sind an der Injektionsstelle reiehlieh polymorphkernige Leukoeyten eingewandert, die die eingewanderten Mikroorganismen dicht umgeben. Wie aus der Abb. 17 ersichtlieh ist, werden die basophil mit Pyronin,. Toluidinblau und Giemsa f~rbbaren Stoffe schnell und ohne dag eine vollstgndige Phagoeytose eintritt aus den Myeelf~den herausgel6st, so dal3 diese farblos zwischen den ange- fgrbten Leukoeyten liegen. Ebenso wie die Wirkung der injizierten Mikroorganismen auI den Tumor sehon innerhalb der ersten 24--~8 Std eintritt, geht dieses Herausl6sen der basophil fg~rbbaren Substanzen in

560 E~IcE F. Hu~n:

der gleichen Zeit vor sich, was einen Zusammenhang der beiden Ph~ino- mene nahelegen kSnnte.

Verfolgt m a n diesen Weg weiter, so w~re als n~ehste Frage zu beantworten: Welehe Stoffe sind in den Myeelfiiden yon Penieillium nota-

Abb. 15. M~iuseascitestumor. Penicillium notat, subcutan. Neben wenigen wohlerhalte- hen Tumorzellen linden sich fiberwiegend zerfallende Zellen. Frischer Ascites.

Phasenkontrast.

Abb. 16. Gleiche Versuehsve rh~ l tn i s se wie Abb; 15. l~2ontroIltier, unbehandel t . F r i seher Asci tes . P h a s e n k o n t r a s t .

rum, in den Zellen der Helen und Oidium Mbicans basophil fiirbbar ? Nach den ausgedehnten Ungersuehungen yon B~ACHET nnd JEENE~ besitzen alle erw~ihnten Mikroorganismen eine ausgesproehene Affinit~t ihres Plasmas fiir basophile Farbstoffe, die aussehlieglieh mit dem hohen


Gehalt an Ribonucleinsiiure (RNS) zusammenhgngt. Naeh der Ein- wirkung yon l%ibonuclease versehwindet naeh BRACKET die Anfgrbbar. keit des Cytoplasmas z. B. mit Pyronin vollstiindig. Desoxyribonuclein- si~ure (Dt~NS) ist in diesen Organismen nur so wenig vorhanden, dag die untersehiedliche Fgrbbarkeit des Plasmas mit basischen FarbstofIen praktiseh auf don Vergnderungen dos RNS-Gehaltes beruht.

Die I%NS ist im Stoffwechsel eng mit der Proteinsynghese und damit mit dem Waehstum verkntipft. An den Orten gesteigerten Proteinauf- baues linden sieh aueh die stgrksten Konzentrationen yon t%NS. Bei

Abb. 17. Ei ter naeh 2-1 Std, subeu tane In jek t ion einer A u f s e h w e m m u n g yon Penieil l ium nora.turn. Zahlreiehe Leukocs ' ten. Methylenbl~uf~rbung. I m Mit te lpunkt farbloser,

schleifenf6rmiger MyeeIfaden yon Penieil l ium n o t a t u m .

ruhenden Hefezellen sammelt sieh die t%NS zum Tell in den sog. Volutin- k6rnehen an, um sieh bei erneutem Waehstum wieder diffus im gesamten Plasma zu verteilen. Naeh den Untersuehungen yon CAsP~RSSOX und Mitarbeitern, THORELL U. a. mittels mikrospektrometriseher Methoden im UV-Lieht l~tl3t sieh etwa folgendes tiber die Beteiligung der RNS am Proteinaufbau sagen: Cytoplasma und Nueleolus des Kernes enthalten bei der waehsenden Zelle grofte Mengen yon t~NS. Im Nueleolus sammeln sieh neben der RNS reiehlieh Proteine an, die viol Diamino- siiuren enthalten und yon dem nueleolusnahen Chromatin gebildet wet- den. Vom Nueleolus aus diffundieren sie zur Kernmembran, an deren AuBenseite dann weiterhin I%NS und eytoplasmatisehes EiweiB aufgebaut werden. Die Hypertrophie des Nueleolus ist z. B. an den Zellen des MS~useaseitestumors deutlieh zu erkennen: Ein Zeiehen fiir die gesteigerte T~tigkeit des eiweigbildenden Systems, die aueh in der starken Pyroninf~rbbarkeit des Cytoplasmas zum Ausdruek kommt (Abb. 18). Mittels der CasP~usso~sehen Methodik konnte TttORELL an Leukose- zellen zeigen, daft das eytoehemisehe Bild dieser Zellen dutch grofte

562 ER~c~ F. gvT~:

Konzentrationen yon Ribosepolynucleotiden beherischt wird. In gleieher Weise wie bei dem sehr virulenten Mguseaseitestnmor ist das patho- logiseh gesteigerte Waehs~um yon lymphatisehen und myeloisehen Leukosezellen mit der Anwesenheit groBer RNS-Mengen im Cytoplasma und Nuelearapparat verkniipft. In diesen malignen Zellen sind die ge- messenen Konzentrationen an eytoplasmatisehen Ribosepolynueleotiden denen normaler Zellen mit dem schnellsten Waehstum wghrend der Hgmatopoese (Myeloblasten) mindestens gleieh oder iibertreffen diese

Abb. 18. NIiuseaseitestumor, unbehandelte l~2ontrolle. IVfethylgriin-Pyroninfirbung. Da.s Cytololasnia der junge~i Zellen sowie der :Nucleolus ist init Pyronin intensiv rot angef/irbt.

In der Mitte ~itere Zelle mit 2 Nueleoli.

noch. Normale h~imatopoetische Zellen erfahren sofort nach dem Ab- sehlul3 ihrer Waehstumsperiode eine sehnelle Abnahme der Intensitiit ihres Ribosenneleotidstoffwechsels. Dagegen ist bei malignen Zellen diese Riiekbildung niemals zu beobaehten.

Die normale Lokalisation der RNS im Cytoplasma wurde yon BaACH~T genauer nntersueht . Es ergab sieh, dag z. B. in Hefezellen 2 RNS-Fraktionen nntersehieden werden miissen: eine im Plasma ge- 16ste, die bei starkem Waehstum auftri t t (freie RNS), und eine in den Granula des Cytoplasmas gelegene, deren Menge anseheinend konstant bleibt. In unseren Untersuchungen war die freie RNS sowohl in den Zellen des M~useaseitestumors als auch in waehsenden Helen, Oidium albieans (Abb. 19) und Penieilliummycel (Abb. 20) mit den yon BRACHET angegebenen F~rbemethoden in gleieher Weise naehweisbar. In ausge- waehsenen Zellen, in absterbenden Tumorzellen fehlt diese sieh mit Pyronin leuehtend rot anfarbende Fraktion des Cygoplasmas. Die t~NS ist also ebenso wie die DI~NS in tierischen und pflanzliehen


Zellen welt verbreitet (LEvE~E und Bass, MmSKY, DaWDSO.N und WEY- MOUTI-1, GREENSTEIN). Auch in scheinbar kernlosen Bakterien und Hefe- ze]len ]assen sich 0rganellen nachweisen, welche die Iquclealreaktion nach

abb. 19. Oidium albieans. Bierwiirze-ag'ar. Methylgriin-Pyroninf~trbm~g. AIIE Zellen, in.~besondere junge Formcn, sind rail, Pyrollin ]euchtend rot gef~.rbt. Vorwiegend in

Lilteren Zellen silld wenige, mit Methylgrfin ftirbbare IKern~iqnivalente enthalte~.

Abb. 20. Penieilliumnotatum. Oberfl~tchellkultur auf ]3ierwiirze. Pyroninfg.rbung. DicSte rote Anf{irbung der jungen lKycelf~den, besonders der SProBspitzen, mit Pyronin. In den

alien Myeelien stellen sieh, zum Teil diehi0stehende Granula dar.

FEULGEN geben und als Kern&quivalente zu betrachten sind. In diesem Zusammenhang kann man wohl annehmen, dab die Verbreitung der den Stoffwechsel der Nucleins~uren steuernden Fermente ebenso universell ist.

564 ERICH F. HUTH:

Es w~re nun weiterhin die Frage zu prfifen, welche der bisher bekannten Bestandteile des Cytoplasmas a]s die Triiger der I~NS anzu- spreehen sind. BRACHET ]ehnt die Mitochondrien als Sitz der I~NS ab und lokalisiert diese vor allem in den nltrazentrifugierbaren Partikeln des Plasmas, welche den Mikrosomen von CLAVDE entsprechen wfirden. Aus den Arbeiten yon ZOLLINGER sowie yon OPIE und LAvI~ geht jedoch hervor, dab der MitochondrienkSrper fast ausschliel~lich aus Ribonucleoprotein aufgebaut ist. Hierffir sprechen die Anfiirbbarkeit mit Pyronin und Verdauungsversuche mit I)esoxy- und Ribonuelease. Desoxyribonucleoprotein ist nur in geringen Mengen vorhanden, vor ahem in der Membran der Mitoehondrien. Die Vermehrung der Mito- chondrien in wachsenden und sich teilenden Zellen ist gesiehert. Auch ist der Rl~TS-Gehalt der Mitochondrien nicht auf Verunreinigungen mit Mikrosomen zurfickzuffihren, wie aus den Arbeiten von HOGEBO0~, SCHNEIDER und PALLADE sowie ZOLLINGEI~ hervorgeht. Neben den Mitoehondrir enthalten aber aueh die Mikrosomen RNS, sogar noeh in wesentlich hSherem Marie. CLAUDE konnte zeigen, dal3 in der 1Ratten- oder M~iuseleber etwa 50% der gesamten RNS in diesen submikro- skopisehen Partikeln lokalisiert ist.

In dem vom Eiter umgebenen Myeelien yon Penicillium notatum war auch die sog. /reie RNS naeh BRACHET und JEERER nieht mehr {grberisch naehweisbar, jene Fraktion der I~NS, die sonst in groBen Mengen in waehsenden Geweben enthalten ist. So ist nach Ab- sehleuderung aller Zellpartikel aus homogenisierter normaler und leuk- gmiseher M~usemilz der Gehalt der fiberstehenden Fliissigkeit an RNS grSBer als der Gehalt des gesamten Gewebes. Es ist bemerkenswert, dab der Gesamtgehalt der RNS in der 15sliehen Fraktion leukamiseher Milzen weir grSBer ist als in der gleichen Fraktion aus normalem Milz- gewebe (PETE:a~ANN, ALFIN-SLATEI~ und LAI~ACK). Absch]iel~end sei noeh betont, dab ein Unterschied zwisehen den Mitochondrien und Mikrosomen aus mMignen und normalen Geweben morphologisch nieht faBbar ist.

Naeh den grundlegenden Arbeiten yon GI~AFFI ist erwiesen, dab krebserzeugende Agentien wie z. ]3. Benzpyren in den Mitochondrien, Golgi-Apparat und Mikrosomen der Ze]le elektiv gesl0eiehert werden und yon dort aus ihre Wirkung entfalten. Diese wiirde in Uberein- stimmung mit den oben dargelegten Vorstellungen an den Ribonucleo- proteiden der Granula ansetzen und zur gesteigerten Eiweil3synthese und Waehstum ffihren. Unter dem EinfluB der krebserzeugenden Noxe bleibt dann das sonst bei der Normalzel]e naeh der Teilung und dem Heranwachsen der Tochterzellen ausgeschaltete proteinaulbauende Sy- stem aus Heterochromatin, Nucleolus und Cytop]asmagranula weiterhin ungezfigelt tgtig.

Die Bedeutung der sog. Spontanheflungen und Remissionen. 565

Fassen wir die Ergebnisse der bisher beschriebenen ~'ierversuche zusammen, so ergibt sieh: Durch die Zufuhr yon frisch zerkleinertem Mycel yon Penicillium notatum, yon Bakterien-, Here- oder Oidium- zellen l~gt sich bei geeigneter Dosierung stets eine tumorhemmende Wirkung erzielen. Aus den eingebrachten Mikroorganismen wird in dem entstehenden Eiter in der Zeit yon 24--48 Std unter anderem die freie und gebun.dene RNS herausgel6st. Einen Zusammenhang zwisehen dieser Beobachtung und der Rfickbildung der malignen Tumoren mSch- ten wit als wahrscheinlich annehmen. Die RNS ist sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Zellen universell verbreitet, mit der Protein- synthese gekoppelt und in den Mitochondrien, Mikrosomen sowie frei im Cytoplasma enthalten. Somit w~re als Arbeitshypothese zu erSrtern, dab durch die Injektion normaler, gesunder Mitoehondrien und Mikro- somen sowie freier RNS aus den erw~hnten Mikroorganismen die sicher beobaehtete R,tiekbildung der Tumoren eintritt. Es ist abet auch m6glich, dab die Hemmung auf Fermenten beruht, die sonst in der normMen Zelle die Proteinsynthese steuern und hemmen und die mit der zugeffihrten I~NS verkniipft sind. Diese Frage wird in weiteren Unter- suchungen dutch die fortsehreitende geinigung der angewandten Prs parate entsehieden werden. Die Gewinnung soleher ,,Schutzsto//e" ist z. B. aus steril gez/iehtetem Penicillium bei der Einhaltung bestimmter Methoden zur Vermeidung der Inaktivierung mSglieh.

Es bleibt hier die naheliegende Frage zu er6rtern, ob aus dem Peni- eiltiummyeel nicht Stoffe frei werden, die als Antibiotiea analog dem Penicillin auf die Krebszellen wirken. Wir sahen keinen Einflng der heutigen hoehgereinigten Penieillinsalze auf den Mg~useascitestumor und kamen damit zu den gleichen Ergebnissen wie LEWIS. Von CORX~A~ jedoeh, der in der Friihzeit der Penieillinherstellung gearbeitet hatte, wurde eine deutliehe Hemmung yon Carcinomgewebe beobaehtet. Man kann annehmen, dab nieht das Penicillin selbst, sondern wirksame ,,Ver- unreinignngen" dabei eine I~olle spielten. D~s is~ nach eigenen Versuehen, die aus den oben entwickelten Gedankenggngen heraus durchgefiihrt wurden, und naeh den Angaben yon WreCKER und SCgRm~R auch beim Aureomycin der Fall, welches bei akuten Leukosen im Kindesalter klinisehe und beginnende h~matologische gemissionen auszulSsen ver - mag.

Wit hat, ten die wahrseheinliche BeteiIigung der RNS und der steuernden Fermente dieses Stoffwechsels aus der Analyse der Spontan- remissionen und -heilungen gesehlossen. Ein weiterer wiehtiger Ilinweis auf den t~NS-Stoffwechsel ergibt sieh bei der Untersuehung der Frage, in welehen K6rperzellen beim Mensehen die I~NS noeh naeh dem Sistieren des Wachstums in groBen Mengen lokalisiert ist. Hier w~ren zu nennen : Lymphocyten und Plasmazellen sowie Mastzellen mit ihren basophilen

566 ERICH F. H•TH:

Granula, welche Volutin enthalten. Die Lymphoeyten hi~ngen eng mit dem Waehstum des Kindes zusammen (BEssAu), den Plasmazellen ob- liegt im spiiteren Leben die Bildung yon Proteinen. Es ist nun bekannt, dal3 sieh das Cytoplasma der Lymphoeyten und Plasmazellen bei der Fiirbung mit Metbylgriin-Pyronin leuehtend rot tingiert, was ganz den Fiirbeverh~ltnissen und damit der eytoehemisehen Struktur der Hefen, Oidien und des Penieilliummyeels entsprieht. Diese Tatsaehe, dab die RNS im mensehliehen K6rper in gr6Beren Mengen im Plasma yon Lymphocyten, Plasmazellen nnd Mastzellen lokalisiert ist, gewinnt Bedeutung dutch die Verbindung zu den folgenden klinisehen Beobaeh- tungen: FBON~E sah die Mastzellen auf Grund histologiseher Unter- suehungen als Sitz der k6rpereigenen Abwehrstoffe gegen maligne Tumoren an. CEELEN fand bei den Aufl6sungserseheinungen der Krebs- zellenembolien in den Asten der Lungenarterien auffallend viele Plasma- zellen in dem umgebenden Gewebe. In einer wiehtigen Arbeit unter- suehte RIB:BERT die Metastasen tines Plattenepitheleareinoms in einer Halslymphdriise und bemerkte, dag die Krebszellnester in groger Aus- dehnung zugrunde gingen. In der Umgebung der Careinomzellen fand sieh ein Wall neugebildeten Granulationsgewebes mit auffallend zahl- reiehen Lymphoeyten und Plasmazellen. Unter dem teilweisen Zerfall der Lymphoeyten gingen aueh die Krebszellen zugrunde. ,,Der Epithel- untergang wird dann besonders lebhaft, wenn die innerste Sehieht des Granulationsgewebes zu einer k~sigen Masse zerfiillt. Sobald es soweit gekommen ist, sehreitet die Verniehtung des Epithels nieht mehr sehritt- weise naeh innen fort, sondern nun geht der Zellhaufe als Ganzes zugrunde." DiG Resorption erfolgt dann sekund~r dutch Riesenzellen. RIBBEBT vermutet also, dab die Heilung dutch Stoffe zustande kommt, die aus lebenden oder eben zerfallenden Lymphoeyten frei werden und auI Careinomzellen einwirken. Er sehlug vor - - was uns besonders wiehtig erseheint - - Lymphoeytenbrei zur Therapie yon Careinomen zu injizieren. Dieser wiirde abet, ebenso wie die in unseren Versuehen angewandten Suspensionen yon Penieillium und anderen Mikroorganis- men, in reiehliehem MaRe normale, nieht,,eareinomat6se" RNS und die normalen Fermente dieses proteinsynthetisierenden Stoffweehsels ent. halten.

2. Versuche an Miiusespontantumoren.

Die Experimente am M~useascitestumor waren yon vornherein nur als Testversuche zur Auswahl geeigneter krebshemmender Mikroorganis- men aufgefal~t wordcn. Um nun deren Wirkung bei den Spontan- tumoren des Menschen, die nach der klinischen Beobachtung erwiesen war, auch im Experiment bei den entsprechenden Tiertumoren zu sichern, wurden die Versuche auf db-Inzuehtm~use mit spontanen Mammatumoren ausgedehnt. Leider standen uns diese Tumoren nut

Die Bedeutung der sog. Slaontanheilungen und R emissionen. 567

in kMner Zahl zur Verftigung, so dab diese Untersuchungen Ms orientierende Versuehe aufzufassen sind.

Die Methodilc war in allen Experimenten gleiehartig : Subeutan am Riieken und so weir yore Tumor entfernt wie nnr mSglieh wurde den Tieren eine friseh und in der Kglte bereitete Aufsehwemmung bzw. Verreibung yon Oidium albieans oder Penieillium notatum iniiziert. Die Dosis betrug bei Oidium albieans etwa 60--300Mi11. Zellen jeden "~ 2.--3. Tag, bei Penieillium % no~atum 0,5--1,0 em 3 einer diehgen, feinen Verreibung. In allen F/~llen wurde der Tumordurchmesser, die Ge- wieh~skurve sowie das Blut- bild verfolgt. Nach dem spon- s-~ tanen Tode der Tiere warden Sehnitte der Tumoren und yon Milz undLeber angefertigg.

a) Oidium albicans. Im Versueh befanden sieh 4 Tiere mit etwa erbsengroBen Mare- matumoren. Die subeutan gegebenen Dosen waren zu ~4 grog und reeht toxiseh, so dal~ keines der Tiere noeh ~e l~nger als 6 Tage lebte. In dieser Zeit entwiekelte sieh bei don Tieren eine Gewiehts- abnahme yon etwa 2 g. Eine Wirkung der Injektionen auf die Tumoren war deutlieh Iest- stellbar. Naeh 3 Tagen war der Tumor einer behandelten Maus wesentlieh kleiner als der vorher gleieh grol3e eines

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568 ERIc~ F. It~T~."

Kontrolltieres; die Haut fiber dem Tumor bildete deutliehe Falten. Der Tumor einer anderen Maus, der anfangs 18 mm Durchmesser hatte, zeigte am 3. Tage nach der Injektion nur noch einen Durchmesser yon 15 ram. Diesem Befund entsprach aueh die deutlieh weiehere Kon- sistenz des Tumors. Bei der Sektion war die Oberfl~che und das Innere der Tumoren yon zahlreichen, mehr oder weniger groBen Blu- tungen durehsetzt. Grbl~ere Nekrosen fanden sieh im Sehnitt gegenfiber den Kontrollen nicht.

Abb. 21, Spontalles M~mmaeurc inom tier M~us. t I .E . -F~rbung . Penicil l ium n o t u t u m subcutun fern yore Tumor . Z~hlreiche herdfbrmige Nekrosen sind tiber den

T u m o r q u e r s c h n i t t ver te i l t . 1Jbersicht.

b) Penicillium notatum. Es wurden insges~mt 5 M//use mit Spontan- tumoren mit Penieillium nota tum behandelt. Die nachstehende Tubelle 5 ermbglicht einen kurzen Uberblick der Versuche. I m allgemeinen l~Gt sich vorl~Lufig sagen, dub unter dem Einflul~ der beschriebenen Therupie eine auffallende und sclanelle Verkleinerung der Spont~ntumoren ein- setzt. Freilich kommt es auch zur Gewichtsubnahme und sehlieftlich dutch die allgemeiu toxische Wirkung der kfinstlicb gesetzten Infektion auch zum Tode der M~use. I m Gegensatz zur Behandlung mit Oidium ~lbicans fanden wir jetzt nach der Ther~pie mit Penicillium not~tum im histologischen Schnitt der Tumoren deutlich das morphologische Substrat der 5~u[terlich gesehenen Rfickbildungsvorgiinge. Wie aus den Abb. 21 und 22 hervorgeht, ergaben sich bei den behundelten Tumoren fiber den ganzen Tumorquerschnitt verteilt zahlreiche herdfbrmige Ne- krosen, die in solcher Anzahl und Grbfie bei einem unbehandeltem Tumor niem~ls ~nzutreffenwaren. Nebendiesen nekrotischeu Gebieten findet sich

Die ]3edeutung der sog. Spontanheilungen und Remissionen. 569

noch wohlerhaltenes Carcinomgewebe, der ~bergang erfolgt Mlm~hlich (Abb. 23). InnerhMb des Nekrosebezirkes bleiben mitunter die Bindege- webssepten noch gut erhalten, ein Befund, der schon yon BUSCH bei einem

Abb. 22. Wie Abb. 21. Unbehande l t e ~ont ro l le . Keine ]N~ekrosen,

Abb. 23. Gleiches P r e p a r e r wie Abb. 21. S ta rke VergrSBernng. ~Tbergang yore in tak ten Careinomgewebe fiber beginnenden Kernzer fa l l zur vSlligen k~sigen Nekrose.

nach Spontanerysil~el fast vSllig gehei]tem Fall eines Sarkoms beschrieben worden ist. I~INDFLEISCI~, der die histologischen Un~ersuchungen durch- ftihrte, schreibt darfiber: ,,An kleinen etwa haselnuBgrol~en Portionen der Geschwulst, welche sich re]ativ intakt gehalten haben, l~l~t sieh der

Z. Krebsforschung. Bcl. 58. 38

570 ERIe~ F. tIvTH:

anatomisehe Charakter derselben als eines rundzelligen weiehen Sarkoms feststellen. Die Faserziige des Bindegewebes shld dutch eine hetero- plastische Einlagerung auseinandergedrgngt and durehziehen das ganze nach Art eines Stromas. Die schnelle Volumsabnahme der Gesehwnlst erMgrt sieh aus einer fettigen Metamorphose der zelligen Bestandteile. ~berall, wo vordem Geschwulst war, ist jetzt nut noeh eine emulsive gelbliehe Fliissigkeit nachweisbar, welche zahllose in Molekularbewe- gung begriffene FettkSrnehen, daneben FettkSrnchenkugeln nnd solehe Zellen enth~ilt, in welehen erst eine geringe Anzahl Fettk6rnehen neben dem Kerne sichtbar sind. Das Stroma, d. h. die auseinandergedri~ngten Bindegewebsfasern, hat sieh erhalten. Man kann dutch Wasserein- spritzung in die entleerten Masehen das alte Volumen der gewesenen Gesehwulst wiederherstellen". Ganz Entsprechendes beobaehteten neuerdings aueh LEWlSO~>r und Mitarbeiter bei Behandlungsversuehen an spontanen Mi~useeareinomen. Diese Autoren injizierten Hefeextrakte, welehe unter dem Gesichtspunkt einer weitgehenden l%einigung des Laetobaeillus casei-Faktors dargestellt waren. Bei tggliehen intravenSsen Gaben fiber mehrere Woehen bildeten sieh in einem Drittel der behandelten Tiere die Spontantumoren v611ig zurfick, ein weiteres Drittel wnrde regressiv beeinfluBt. LEUCHTENBE~CS~ fagt die dazugehSrigen histo- logisehen Beobaehtungen folgendermaBen znsammen : " In the first stage, during the first 2--3 weeks of treatment, more or less generalized necro- biosis with dissolution of the tumor pattern is seen, leading either to cheesy necrosis or occasionally to liquefaction. In the later stages, absorption and repair sets in, resulting after several weeks either in the formation of a fibromatous node, or a sear, or a small inert cyst. In some eases even complete absorption with Mmost no trace of the former tumor, is observed."

Hervorzuheben ist, dag die yon LEWISO~ angegebenen Extrakte aus Hefe nicht toxisch waren. Die Versuehe der Lewisohn-Gruppe wurden 1947 yon SUQIURA naehgeprfift, der die zitierten guten Ergeb- nisse mit dem yon ihm benutzten Hefeextrakt nieht erzielen konnte. Aus der sieh an diese VerSffentliehung ansehliel3enden Diskussion wird aber deutlich, dag diese Nachuntersuehung an einem durch ]ange Auf- bewahrung unwirksam gewordenen tIefeextrakt seheiterte. Aus den Versuchen yon CASTELLI und GAGGINI und aueh aus unseren eigenen Erfahrungen geht abet hervor, wie wiehtig fiir die tumorbeeinflussende Wirkung sowohl die Virulenz und die Erniihrung des Ausgangsstammes als aueh" die tterstellung des Extraktes ist.

In den Kontrollsehnitten unbehandelter Mammatumoren des db-In- zuehtstammes fanden wit keine oder nut wenige kleine Bezirke spontan nekrotisehen Tumorgewebes. In diesen Pr~iparaten waren aueh reiehlieh Mitosen als Zeiehen des sehnellen Waehstums zu linden. Diese


fehlten in allen behandelten Tumoren vSllig oder waren nur ganz vereinzelt aufzufinden. Einzelne Spontantumoren spraehen auf die PenL eillium-Mycel-Injektionen gut an, andere (Nr. 4) wieder weniger. Dies geht den Angaben yon LEWlSOm; parallel, der im H6ehstfalle 60 % der Spontan- tumoren regressiv beeinflussen konnte. Auffallend war, dal3 alle mit Penicillium notaLum-Myeel behandelten Tiere im Gegensatz zu den Kontrollen grofte Milzsehwellungen aufwiesen, was aueh bei den Mgmsen mit tumorfern behandeltem Ascitescarcinom deutlich war. In den Sehnitten der Milz dieser Tiere waren nur die Zeiehen der bei Infektions- krankheiten h/mfig gefundenen Milzsehwellung und diffusen Entztindung festzustellen.

Die schnelle Riiekbildung der M~tusespontantumoren und Nekroti- sierung in wenigen Tagen war umso erstaunlieher, als sonst die Resi- stenz dieser Tumoren gegen die versehiedensten chemotherapeutischen Mittel bekann~ ist (Tvl~m~). Eine spontane Riickbildung kommt naeh I-I~SSELBACI~ eigentlieh niemals vor. Alle Versuche, Spontantumoren auf indirektem Wege (Injektionen s.c., i.p. oder i.v.) zum Verschwinden zu bringen waren erfolglos. Dagegen wurde bei intratumoraler Injektion yon Staphylokokkenextrakten (BECK) die rasehe Riiekbildung schon erw~Lhnt. Aueh Dut~A~-R~u beobaehtete die vSllige Remission yon spontanen M~usetumoren naeh der intratumoralen Injektion bakterieller Filtrate (Shwartzmann-Phanomen).

Naeh diesen Versuchen l~Bt sieh abschliegend vorl//ufig sagen, daf3 bei tumor ferner Injektion geeigneter Dosen yon Penieillium notatum eine deutliehe Rfickbildung yon Spontaneareinomen der Maus nnter nekrotisehem Zerfall eintritt.

u Riiekiibertragung in die Klinik. Die Aufgabe des Tierversuches ist erffill~, wenn (ler am Menschen

vorgesehene S~off nach deutlicher ]3eeinflussung yon Transplantations- tumoren auch ~m tierischen Spontantumor wirksam ist. Nach allge- meiner (~bereinstimmung sind tierische Spontantumoren dem menschlichen Krebs irn Experiment ~quivMent. Es erscheint jetzt als n/~chste Aufgabe, den hypothetischen ,,Schutzstoff" mSglichst yon toxischen Nebenwirkungen-zu reinigen und unter aller Vorsicht seine therapeutische Anwendung bei inoperablen F/~llen (BRvNs) zu versuehen. Damit w~re dann die Entwicklung eines weiteren therapeutischen Prinzips ffir Leukosen und maligne Tumoren yon der Kuriositi~t einer gelegent- lich beobachteten Heilung oder t~emission durch systematische Prfifung im Tierversuch zur bewul3ten Anwendung in der Klinik vollzogen.

Zusammen/assung. Ausgehend yon der Frage: L~gt sich aus einer Analyse der Spontan-

heilungen und Remissionen der Leukosen und malignen Tumoren eine 38*

572 E~c~ F. H~:

im Tie rexper iment und sp~ter eventuel l am Menschen wirksame Therapie entwickehl ? - - wurden die in der L i t e r~ tu r beschr iebenen F~lle yon Remiss ionen oder Hei lungen bei diesen K r a n k h e i t e n zusammenges~ell t . In e twa 1/3 aller Fs der in der L i t e r a t u r beschr iebenen Leukoseremis- sionen wurden diese durch ei tr ige In fek t ionen hervorgerufen. I n noch hSherem Prozen t sa tz ergab sich, daI~ sowohl Dauerhe i lungen als auch Remiss ionen bei Sarkomen und C~reinomen du tch Erys ipe l , Pneumonien , Sepsis und andere In fek t ionen mi t groBer Abscel]- oder E i t e rb i ldung zust~nde kommen. Die ma]igne E n t a r t u n g ist in kl inischer Beziehung grunds~tz] ich als revers ibel anzusehen, wenn auch die E rk r~nkung der einzelnen mal ignen Zel]e n icht r i ickg~ngig zu machen ist und diese un te r dem noeh ungekl~r ten Einf]uf~ der beschr iebenen In fek t ionen zugrunde geht . Den erw~hnten auslSsenden hf fek t ionen ist der reich- liche Zerfal l der e ingedrungenen Mikroorganismen gemeinsam.

Die in der K l in ik ana lys ie r t en Verh~ltnisse wurden im Tierversueh sowoh] am Mguseasei tescarc inom als T r a n s p l a n t a t i o n s t u m o r ~ls auch in vor]~tufigen Unte r suehungen am S p o n t a n m a m m a e a r c i n o m der Maus (db - Inzueh t s t amm) nachgeahmt . Es konn te eine deut l iche Rf ickbi ldung und H e m m u n g der Tumoren mi t Auf t re ten yon Nekrosen erreicht werden. Geprfif t wurden ein Stature von Staphylococcus pyog. aureus, wei terhin verschiedene St~mme yon t te fen und Oidium albicans sowie Penic i l l ium n o t a t u m . Der ve rwand te S t a m m yon Penic i l l ium n o t a t u m war an der Maus am bes ten t u m o r w i r k s a m und am wenigsten toxisch. Es ergab sich so die Bes tg t igung der fo]genden, aus den kl inisehen Beobach tungen abge]ei te ten Arbe i t shypo these : ,,Die Zufuhr norma]er , gesunder Ze]l- bes tandte i le oder F e r m e n t s y s t e m e aus be s t immte n Mikroorganismen vermag im t u m o r k r a n k e n K5rpe r eine Rf ickbi ldung der m~lignen Ge- schwulst zu er re ichen."

Es wird vorl~ufig angenommen, dal~ die wi rksamen Stoffe ( , ,Schutz- stoffe") im Ribonuele ins~uresys tem der zugeffihrten Zellen en tha l t en sind. ]3ber ihre nghere W i r k u n g und Isol ierung wird in einer wei teren Arbe i t ber ieh te t werden. Die t~ i ick i iber t ragung aus dem Tierversuch in die Kl in ik erscheint mSglich.

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Die Bedeutung der sog. Spontanheilungen und Remissionen für die Therapie und Pathogenese der Leukosen und malignen Tumoren