EPICAL®

Die NICHT-beschichtete bioaktivecalciumhaltige Oberfläche*

*Entwickelt in Zusammenarbeit mit derBundesanstalt für Materialforschung und -prüfung

2

3

Inhaltsverzeichnis

Einleitung ������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4

Erzeugung der EPICAL®-Oberfläche ������������������������������������������������������������������������ 6

Vorteile der EPICAL®-Oberfläche ���������������������������������������������������������������������������� 7

Literatur ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 9

4

Einleitung

Seit über 30 Jahren werden zementfreie Hüft-Totalendoprothesen erfolgreich aus der genormten Titanlegierung TiAl6V4 ELI (DIN EN ISO 5832-3) hergestellt� Durch die gute Biokompatibilität der natürlich vorhandenen TiO2-Passivierungsschicht auf diesen Werkstoffen, ist eine günstige Osseointegration in den menschlichen Knochen gegeben [1, 2]�

Die Anbindung des Implantates an den Knochen ist für die Wiederherstellung der ursprünglichen Funktion von großer Bedeutung� Edelstahlimplantate haben in der Regel keinen guten Knochenkontakt� Implantate aus Titan bzw� Titanlegierungen weisen in der Regel zwar einen besseren Knochenkontakt auf, trotzdem lockert ein hoher Prozentsatz der Implantate vorzeitig aus [3, 4]� Seitens der Mediziner besteht deshalb der Wunsch nach Implantaten aus Metallen oder Metalllegierungen, die hinsichtlich ihrer biologischen Oberflächeneigenschaften verbessert sind�

Das biologische Verhalten lässt sich dadurch charakterisieren, wie dicht der Knochen an ein Implantat heranwächst bzw� durch den Anteil an direktem Knochenkontakt� Je größer die Kontaktfläche zwischen Implantat und Knochen, desto besser können Kräfte vom Implantat auf den Knochen übertragen werden� Die Lebensdauer des Implantats wird dadurch erhöht� Für dauerhaft im Körper verbleibende Implantate mit mechanischer Tragfunktion ist somit ein direktes Anwachsen des Knochens an die Implantatoberfläche bzw� ein Einwachsen des Knochengewebes in poröse Oberflächenstrukturen notwendig� Prinzipiell kann die Modifikation der Oberfläche durch additive (Aufbringen von Partikeln) und subtraktive (Abtragen von Partikeln) Verfahren erfolgen [5]� Geeignete Verfahren zur Oberflächenmodifizierung sind die Erzeugung rauer (z�B� durch Sandstrahlen) [6] oder poröser Oberflächen (z�B� offen poröser Metallschaum) [7]� Die so behandelten Implantate zeigen im Tierversuch eine gegenüber unbehandelten Oberflächen verbesserte Knochenapposition� Das Überziehen von Metallimplantaten mit dünnen bioaktiven calciumhaltigen Schichten (meist Calciumphosphate) resultiert in einem bindegewebsfreien Knochen-Implantat-Verbund�

Eine weitere Möglichkeit der Oberflächenmodifikation ist die Erzeugung von Calciumtitanat auf der Implantatoberfläche� Durch die Bildung von Calciumtitanat wird die Oberflächenladung umgewandelt, was die Anlagerung und Bildung von Apatiten und somit die Knochenbildung begünstigt [8]� Die Schaffung einer EPICAL®-Oberfläche bedeutet die chemische Umwandlung der TiO2-Passivierungsschicht in eine Reaktionsschicht aus Calciumtitanat (CaTiO3)� Diese chemische Umwandlung erfolgt mit dem Ziel, die raue Prothesenoberfläche noch knochenfreundlicher zu gestalten, um durch das Einbringen von Calcium eine verbesserte Osseointegration in den umgebenden Knochen erreichen zu können� Hierbei wird eine kristalline calciumreiche Reaktionszone bis zu einer Tiefe von ca� 20-30 nm bei Titan und Titanlegierungen erzeugt� Da es sich nicht um eine Beschichtung handelt, können Abplatzungen, wie sie bei Hydroxylapatit auftreten können, ausgeschlossen werden [9, 10]�

Durch die Umwandlung der Oberfläche, im Gegensatz zu einer Beschichtung der Oberfläche, kann die Bildung von Abriebpartikeln verhindert werden�In langjähriger Forschungskooperation mit der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM, Berlin) hat die Merete Medical GmbH nun ein Verfahren entwickelt, das die natürliche Passivierungsschicht von Titan und Titanlegierungen (TiO2) chemisch zu Calciumtitanat (CaTiO3) umwandelt und damit die Stimulation des Knochenwachstums fördert [11-14]�

5

Das Verfahren zur Erzeugung der EPICAL®-Oberfläche ist einzigartig und durch Patente geschützt [11, 12]� Die Initiative „Deutschland - Land der Ideen“ verlieh Merete aufgrund der Einzigartigkeit der EPICAL®-Oberfläche den Innovationspreis 2009:

Abbildung 1 Urkunde für Merete als „Ausgewählter Ort 2009“

Calciumtitanat ist an sich keine Neuentwicklung� Es gibt bereits eine Vielzahl an Studien [15-29], die sich mit der Erzeugung von Calciumtitanat auf Oberflächen beschäftigen und deren Wirkung auf Zellen und Gewebe untersuchen� In keiner der Studien [16, 22, 24, 28, 29] bei denen die Wirkung von Calciumtitanat auf Zellen und Geweben untersucht wurde, konnte ein negativer Einfluss festgestellt werden� Eher kam es zu einer erhöhten Anlagerung von Zellen bzw� ein verbessertes Einwachsen der Implantate� Durch das Vorhandensein von Calcium wird die Aktivität der Osteoblasten erhöht wodurch der Knochen schneller anwächst� Durch die beschleunigte Osseointegration wird eine frühzeitigere Sekundärstabilität der Prothesen als bei unbehandelten, also nur rau gestrahlten, Oberflächen erreicht�

6

Erzeugung der EPICAL®-Oberfläche

Die Titanoberfläche besteht aufgrund der sehr hohen Affinität von Titan zu Sauerstoff aus einer Oxidschicht von nur wenigen nm, dem TiO2 (Titandioxid)�

Abbildung 2 Entstehung der Calciumtitanat-Oberfläche (EPICAL®) nach Lagerung im Salzbad

Zur Erzeugung der EPICAL®-Oberfläche wird diese natürliche TiO2-Schicht chemisch in eine Calciumtitanat-Schicht (CaTiO3) umgewandelt (siehe Abbildung 2)� Es kann jede geformte Titanoberfläche (verschiedene Rautiefen, Hinterschneidungen, Hohlräume etc�) umgewandelt werden� Die Umwandlung der Oberfläche wird in einem calciumreichen Salzbad durchgeführt� Während der Salzbadbehandlung der Titanlegierungsprothesen diffundieren zuerst Sauerstoffionen in die Oberfläche der Prothese� Dadurch wächst zunächst die äußere Titanoxidschicht weiter in die Tiefe� Im weiteren Verlauf diffundieren in diese Oberfläche Calciumionen ein und verbinden sich mit dem Titanoxid zu der gewünschten Calciumtitanat-Reaktionsschicht� Die Calcium Ionen wandern bis zu einer Tiefe von ca� 20 - 30 nm in die Oberfläche des Titans ein�

Auf diese Weise unterscheidet sich dieses innovative Verfahren grundsätzlich von Methoden, bei denen eine Schicht auf die Prothese aufgebracht wird (siehe Abbildung 3)�

Abbildung 3 Erzeugung der EPICAL®-Oberfläche am Beispiel eines Hüftschaftes

Die EPICAL®-Hüftschäfte werden ausschließlich als zementfreie Ausführung aus TiAl6V4 ELI gefertigt und Press-Fit verankert, um eine entsprechende Primärstabilität zu erreichen� Die Primärstabilität wird durch Erzeugung einer Druckvorspannung, welche durch ein geringes Aufmaß des Implantats gegenüber dem geraspelten Implantat-Bett erzeugt wird, erreicht� Dadurch werden Relativbewegungen zwischen Implantat und Knochen vermindert� Ziel der zementfreien Implantation ist die dauerhafte Sekundärstabilität mit direktem Knochen-Implantat-Verbund� Dies wird durch An- oder Einwachsen des Knochens in eine strukturierte Oberfläche des Implantates ohne Zwischenschaltung von Bindegewebe erreicht�

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

TiO2 CaTiO3

Ti TiO2

Calciumhaltiger Reaktionspartner

˚C

Temperatur

Q

uersc

hnitt

Ti

Q

ue

rschnitt

+ =Bioaktive Calcium-Titanat-OberflächeNatürliche Oxid-Oberfläche

Calciumtitanat

7

Vorteile der EPICAL®-Oberfläche

X Abriebfreie Oberfläche

Durch die chemische Umwandlung der amorphen, inerten TiO2 -Oberflächenschicht wird auf den Titanimplantaten eine chemisch gebundene kristalline Reaktionszone aus Calciumtitanat (CaTiO3) mit einer Tiefe von ca� 20 - 30 nm erzeugt� Im Gegensatz zu zusätzlich, nur durch Adhäsionskräfte gebundene, aufgebrachte Schichten, wie z�B� Hydroxylapatit [9, 10, 30, 31], ist die EPICAL®-Oberfläche abriebfrei� Dies wurde in einem Abriebversuch unter reversierenden Gleitbewegungen in Ringer-Lösung und destilliertem Wasser untersucht [32, 33]� Die Ergebnisse zeigten, dass es unter hohen Beanspruchungen zu keiner Verschlechterung des Verschleißverhaltens kommt� „Bei niedrigen Beanspruchungen wird das Verschleißverhalten sogar deutlich erhöht“ [32]�

X Stimulation des Knochenwachstums durch sofortige Calciumabgabe

Die Erzeugung einer calciumreichen kristallinen Reaktionszone bietet den Vorteil, dass die Calciumionen aus dieser Reaktionszone durch den Kontakt mit körpereigenen Flüssigkeiten herausgelöst werden� Diese Calciumionen gelangen somit direkt in die Knochenzellen des umgebenden Knochengewebes und können diese zu neuem Knochenwachstum stimulieren [16, 17]� Die erzeugte Implantatoberfläche wird dadurch bioaktiv und gewährleistet somit eine verbesserte Osseointegration des Implantats in das umgebende Knochengewebe�

In-vitro-Auslaugungsversuche an TiAl6V4 ELI-Proben mit EPICAL®-Oberfläche in TRIS-HCl-Pufferlösung zeigten, dass bei einem pH-Wert von 7,4 in der ersten Woche eine erhöhte Calciumabgabe zu verzeichnen ist, die bis zur 2� Woche geringer wird, aber dann über einen längeren Zeitraum kontinuierlich vorhanden ist�

Durch das gute Lösungsverhalten der EPICAL®-Oberfläche und der damit sofortigen Calciumabgabe in den ersten Wochen nach der Implantation in das umgebene Knochengewebe, ist eine schnellere positive Stimulation zu neuem Knochenwachstum auch beim Menschen zu erwarten�

Im Tierversuch am Kaninchen (New Zealand White Rabbits) [34] wurden an einem Defekt-Spalt-Modell [35, 36] die axialen Abzugskräfte gemessen, die notwendig sind um neugebildeten Knochen von der TiAl6V4-Implantatoberfläche zu trennen [37]� Beim Defekt-Spalt-Modell handelt es sich um einen besonderen Versuchsaufbau, bei dem nach Explantation nur die Fläche des Implantats betrachtet wird an der neuer Knochen gewachsen ist� Somit wird nur der reine Verbund zwischen neu gewachsenem Knochen und dem Implantat betrachtet� Für den Tierversuch Versuch wurden raue Titanimplantate mit und ohne Calciumtitanat-Oberfläche in den spongiösen Femur der Hinterläufe der Tiere implantiert� Es wurden die Abzugskräfte von unbehandelten als auch von Implantaten mit EPICAL®-Oberfläche nach Liegezeiten von 4, 12 und 36 Wochen in den Kondylen von Kaninchen gegenübergestellt (Abbildung 4) [37]�

Die Anwachsflächen der Implantate wurden hierfür zu den Kondylen hin ausgerichtet� Es wurden histologische Untersuchungen im Vergleich von behandelten und unbehandelten Implantat-Oberflächen durchgeführt sowie die axiale Abzugskraft zwischen der Implantatanwachsfläche und dem neu gebildeten Knochen ermittelt� Die Messungen zeigten, dass die Oberflächenmodifikation EPICAL®, im Vergleich zur unbehandelten TiAl6V4 ELI-Implantat-Oberfläche, zu einem beschleunigten Anwachsen des Knochens an das Implantat führt [34, 37], wodurch höhere axiale Abzugskräfte zum Trennen von Implantat und Knochen aufgebracht werden müssen�

8

Abbildung 4 Vergleich der Abzugskräfte von unbehandelten und mit EPICAL®-behandelten Implantaten nach verschiedenen

Implantationszeiten (Kaninchenmodell)

Im Ergebnis konnte festgestellt werden, dass die Abzugskräfte beider Implantat-Gruppen vier Wochen nach der Implantation keine signifikanten Unterschiede aufwiesen, jedoch nach einer Liegezeit von 12 und 36 Wochen die Implantate mit EPICAL®-Oberfläche verglichen mit unbehandelten Implantaten deutlich höhere Abzugskräfte zeigten�

Aus der Gegenüberstellung der gemessenen Abzugskräfte beider Implantat-Gruppen (mit und ohne EPICAL®) ergibt sich eine Verkürzung der Einheilzeit von etwa drei Monaten bei den mit EPICAL® behandelten Implantaten, im Vergleich zu unbehandelten Implantaten (siehe Abbildung 4)�

Die Rauigkeit der Implantatoberfläche als auch die mechanischen Eigenschaften, wie z�B� die dynamische Festigkeit, bleiben durch die EPICAL®-Behandlung erhalten�

Die Oberflächenmodifikation EPICAL®, auch belegt durch die histologischen Untersuchungen [38], erzeugt eine knochenfreundliche Oberfläche auf Titanimplantaten� Durch die Tierstudie [34] konnte gezeigt werden, dass das Calcium in der Oberfläche der mit EPICAL® behandelten Implantate das Anwachsen des Knochens unterstützt und zu kürzeren Einheilungszeiten führen kann (Abbildung 4)�

EPICAL® behandelt

unbehandelt

0 6 12 18 24 30 36

60

50

40

30

20

10

0

Abzu

gskr

aft [

N]

Zeit [Wochen]

3 Monate

3 Monate

9

Literatur[1] Breme J, Biehl, V�, Eisenbarth, E� Biokompatible maßgeschneiderte Verbundwerkstoffe auf Titanbasis für die medizinische Technik� Magazin Forschung� 2001;1:3-12�

[2] Semlitsch M� Titanium alloys for hip joint replacements� Clin Mat� 1987;2:1-13�

[3] Campbell AA� Bioceramics for implant coatings� Materials Today� 2003;6:26-30�

[4] Katti KS� Biomaterials in total joint replacement� Colloids and Surfaces B: Biointerfaces� 2004;39:133-42�

[5] Grössner-Schreiber B, Terheyden, H� Implantatdesign - Form- und Oberflächengestaltung enossaler Implantate� Implantologie� 2004;12:217-27�

[6] Wennerberg A, Albrektsson T, Lausmaa J� Torque and histomorphometric evaluation of c�p� titanium screws blasted with 25- and 75-microns-sized particles of Al2O3� J Biomed Mater Res� 1996;30:251-60�

[7] Imwinkelried T� Mechanical properties of open-pore titanium foam� Journal of Biomedical Materials Research Part A� 2007;81:964-70�

[8] Kokubo T, Yamaguchi S, Kokubo T, Yamaguchi S� Novel Bioactive Titanate Layers Formed on Ti Metal and Its Alloys by Chemical Treatments� Materials� 2009;3:48-63�

[9] Collier JP, Surprenant VA, Mayor MB, Wrona M, Jensen RE, Surprenant HP� Loss of hydroxyapatite coating on retrieved, total hip components� J Arthroplasty� 1993;8:389-93�

[10] Bloebaum RD, Dupont JA� Osteolysis from a press-fit hydroxyapatite-coated implant� A case study� J Arthroplasty� 1993;8:195-202�

[11] DE19944970C1� Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Substrats mit biokompatibler Oberfläche� 14�04�2001�

[12] DE102005058125B3� Verfahren zur Herstellung eines metallischen Substrats mit biokompatibler Oberfläche und das damit hergestellte Substrat� 19�07�2007�

[13] Ploska U, Berger, G�, Willfahrt, M� A New Procedure of a Calcium-Coating on Implants of Titanium Alloy� Key Engineering Materials� 2004;254-256:411-4�

[14] Ploska U, Berger G, Jörn D, Willfahrt M, Hackbarth A� Calcium titanate reaction layers on TiAl6V4 implants� Key Engineering Materials� 2008;361-363:657-60�

[15] Ohtsu N, Sato K, Saito K, Asami K, Hanawa T� Calcium phosphates formation on CaTiO3 coated titanium� J Mater Sci Mater Med� 2007;18:1009-16�

[16] Ohtsu N, Sato K, Yanagawa A, Saito K, Imai Y, Kohgo T, et al� CaTiO3 coating on titanium for biomaterial application--optimum thickness and tissue response� J Biomed Mater Res A� 2007;82:304-15�

[17] Webster TJ, Ergun C, Doremus RH, Lanford WA� Increased osteoblast adhesion on titanium-coated hydroxylapatite that forms CaTiO3� J Biomed Mater Res A� 2003;67:975-80�

[18] Park JW, Park KB, Suh JY� Effects of calcium ion incorporation on bone healing of Ti6Al4V alloy implants in rabbit tibiae� Biomaterials� 2007;28:3306-13�

[19] Park JW, Suh JY, Chung HJ� Effects of calcium ion incorporation on osteoblast gene expression in MC3T3-E1 cells

10

cultured on microstructured titanium surfaces� J Biomed Mater Res A� 2008;86:117-26�

[20] Sul YT, Johansson CB, Albrektsson T� Oxidized titanium screws coated with calcium ions and their performance in rabbit bone� Int J Oral Maxillofac Implants� 2002;17:625-34�

[21] Sul YT, Byon ES, Jeong Y� Biomechanical measurements of calcium-incorporated oxidized implants in rabbit bone: effect of calcium surface chemistry of a novel implant� Clin Implant Dent Relat Res� 2004;6:101-10�

[22] Hanawa T, Kamiura Y, Yamamoto S, Kohgo T, Amemiya A, Ukai H, et al� Early bone formation around calcium-ion-implanted titanium inserted into rat tibia� J Biomed Mater Res� 1997;36:131-6�

[23] Wei D, Zhou Y, Jia D, Wang Y� Formation of CaTiO3/TiO2 composite coating on titanium alloy for biomedical applications� J Biomed Mater Res B Appl Biomater� 2008;84:444-51�

[24] Dubey AK, Tripathi G, Basu B� Characterization of hydroxyapatite-perovskite (CaTiO3) composites: phase evaluation and cellular response� J Biomed Mater Res B Appl Biomater� 2010;95:320-9�

[25] Coreño J, Coreño O� Evaluation of calcium titanate as apatite growth promoter� J Biomed Mater Res A� 2005;75:478-84�

[26] Gemelli E, Resende CX, de Almeida Soares GD� Nucleation and growth of octacalcium phosphate on treated titanium by immersion� J Mater Sci Mater Med� 2010;21:2035-47�

[27] Ergun C, Liu H, Halloran JW, Webster TJ� Increased osteoblast adhesion on nanograined hydroxyapatite and tricalcium phosphate containing calcium titanate� J Biomed Mater Res A� 2007;80:990-7�

[28] Zhang L, Ayukawa Y, Legeros RZ, Matsuya S, Koyano K, Ishikawa K� Tissue-response to calcium-bonded titanium surface� J Biomed Mater Res A� 2010;95:33-9�

[29] Suh JY, Jeung OC, Choi BJ, Park JW� Effects of a novel calcium titanate coating on the osseointegration of blasted endosseous implants in rabbit tibiae� Clin Oral Implants Res� 2007;18:362-9�

[30] Bloebaum RD, Zou L, Bachus KN, Shea KG, Hofmann AA, Dunn HK� Analysis of particles in acetabular components from patients with osteolysis� Clin Orthop Relat Res� 1997:109-18�

[31] Bloebaum RD, Beeks D, Dorr LD, Savory CG, DuPont JA, Hofmann AA� Complications with hydroxyapatite particulate separation in total hip arthroplasty� Clin Orthop Relat Res� 1994:19-26�

[32] Klaffke D, Berger, G�, Hartelt, M� Tribologische Untersuchungen an Ti6Al4V mit und ohne Calciumtitanat-Reaktionsschicht� BIOmaterialien� 2011;5:2191-4672�

[33] Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung BAM� Charakterisierung des tribologischen Verhaltens beschichteter und unbeschichteter Prüfkörper im Modell-Tribosystem "gekreuzte Zylinder" unter oszillierender Gleitbeanspruchung in Ringerlösung� 2013�

[34] Haenle M, Lindner T, Ellenrieder M, Willfahrt M, Schell H, Mittelmeier W, et al� Bony integration of titanium implants with a novel bioactive calcium titanate (Ca4Ti3O10) surface treatment in a rabbit model� J Biomed Mater Res A� 2012;100:2710-6�

[35] Schmitz J� Optimierung der Oberfläche enossaler Implantate mit Eximer-Laser: Rhein-Westfälische Technische Hochschule Aachen; 1991�

[36] Lochner K, Erdmann C, Lüdtke B, Hansmann D, Fulda G, Labs W, et al� Modell zur Analyse des knöchernen

11

Anwachsverhaltens auf bioaktiv beschichteten Implantatoberflächen� Materialwissenschaft und Werkstofftechnik� 2008;39:795-8�

[37] Kranz I� Prüfbericht PB 20100719-01 Untersuchung der Haftfestigkeit von Probeimplantaten mit EPICAL®-Oberfläche im Vergleich zu herkömmlichen Ti-Legierungen am Kaninchen� Merete 2010�

[38] Müller U� Prüfberichte B0186/09; B0230/10 Histopathological Reports� BMP Aachen 2009/2010�

X073

Rev

. 112

016

(DE)

Merete GmbHAlt-Lankwitz 10212247 Berlin

Tel�: +49 (0)30 77 99 80-0 Fax: +49 (0)30 76 68 03 61

service@merete�de www�merete-medical�com