die Rolle der sachkundigen Person GMP für Prüfpräparate ...Einfuhr von Prüfpräparaten 12. AMG-Novelle § 72 Abs. 3 „Das Bundesministerium wird ermächtigt, durch Rechtsverordnung

Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit

Workshop on the EU Clinical TrialsDirective

GMP für Prüfpräparate unddie Rolle der sachkundigen Person

Dr. Gabriele Wanninger

Bayer. Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit


Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive

22.04.2004

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Klinische Prüfung von Arzneimitteln

Ethikkommission Aufklärung/Einwilligung

Risikoabwägung der Prüfungsteilnehmer

Gesundheitsschutz des Patienten

GCP bei der Durchführung GMP bei der Herstellung

klinischer Prüfungen klinischer Prüfpräparaten



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Schnittstellen GMP/GCP

GMP GCP

Herstellungs-/Importerlaubnis

Erklärung zur GMP-Konformität Erlaubnisantrag

des Herstellungsbetriebs durch QP für klin. Prüfung

Daten zur Qualität des API/IMP

Freigebender Hersteller/Importeur EUDRACT

Datum der letzten Inspektion Datenbank



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Herstellung und Einfuhr

Richtlinie 2001/20/EG Artikel 13 Abs. 1

„Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maß-nahmen, um sicherzustellen, dass die Herstellung unddie Einfuhr von Prüfpräparaten genehmigungspflichtigsind.“

GCP-Verordnung § 4 Abs. 1 (Entwurf Sept. 03)

„Auf die Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparatenfinden §§ 13 bis 20 und 72 des ArzneimittelgesetzesAnwendung.“



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Herstellung und Einfuhr

GCP-Verordnung § 4 (Entwurf Sept. 03)

Genehmigungspflicht

SachkundigePerson

Chargenfreigabe

GMP-konforme

Herstellung



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Herstellungserlaubnis

12. AMG-Novelle § 13 (Regierungsentwurf)

�Arzneimittel einschließlich Prüfpräparate

�Wirkstoffe menschlicher, tierischer oder mikro-bieller Herkunft oder auf gentechnischem Wegehergestellt und andere zur Arzneimittel-herstellung bestimmte Stoffe menschlicherHerkunft zur Abgabe an andere



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Einfuhrerlaubnis

12. AMG-Novelle § 72 (Regierungsentwurf)� Arzneimittel einschließlich Prüfpräparate

� zur Abgabe an andere

� Wirkstoffe menschlicher, tierischer, mikrobieller Herkunftoder auf gentechnischem Wege hergestellt oder anderezur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicherHerkunft� zur Abgabe an andere oder zur Weiterverarbeitung

� Arzneimittel menschlicher Herkunft� zur unmittelbaren Anwendung

� Nachweis personeller Voraussetzungen



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Einfuhr von Prüfpräparaten

12. AMG-Novelle § 72 Abs. 3

„Das Bundesministerium wird ermächtigt, durchRechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesratesdie weiteren Voraussetzungen für die Einfuhr vonArzneimitteln zur klinischen Prüfung aus Drittstaatenzu bestimmen.“

� Umsetzung von Artikel 13 der RL 2001/20/EG

� Prüfung im Herstellungsland durch eine sachkundigePerson

� Keine Zertifikatspflicht gem. § 72 a Abs. 1 Nr. 2 AMG

� Verordnungsentwurf in Vorbereitung



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Sachkundige Person

12. AMG-Novelle Art. 3 (Regierungsentwurf)Änderung d. PharmBetrV § 7 Abs. 1 (Freigabe)

�Kontrolleiter mit Sachkenntnis nach § 15 AMG� Sachkenntnisnachweis: 2-jährige Tätigkeit in der

Arzneimittelprüfung� Bestandschutz für amtierende Kontrolleiter (§ 138

AMG-Novelle)

�Gleichqualifizierte Person (Sachkenntnisnachweis)

�Keine Personalunion von Herstellungs- undKontrolleiter für die Wirkstoffherstellung(§ 14 Abs. 2a AMG-Novelle)



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Sachkundige Person

12. AMG-Novelle Art. 3 Änderung d. PharmBetrVGCP-Verordnung § 4 Abs. 2 (Entwurf Sept. 03)

� Umsetzung der RL 2001/20 EG Art. 13� Sicherstellung der GMP- und antragskonformen

Herstellung im Mitgliedstaat oder im Drittland� Sicherstellung der ordnungsgemäßen Qualität des

zugelassenen Vergleichspräparates� Freigabe gem. § 7 PharmBetrV unter Berücksichtigung

aller während der Herstellung und Prüfung gewonnenenErkenntnisse (3. ÄndV)

� Chargenregister� einmalige Chargenfreigabe innerhalb der EU



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GMP für Prüfpräparate

Richtlinie 2003/94/EG zur Festlegung der Grund-sätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxisfür Humanarzneimittel und für zur Anwendungbeim Menschen bestimmte Prüfpräparate

� GMP-Inspektionen durch Behörden anhand GMP-

Leitfaden einschließlich ergänzender Leitlinien

� Hersteller muss GMP-Konformität sicherstellen

� Herstellung muss mit dem Genehmigungsantrag für

die klinische Prüfung übereinstimmen



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GCP-Verordnung § 4 Abs. 5 (Entwurf Sept. 03)

„Zur Herstellung und Einfuhr finden im übrigen die nach demVerfahren von Artikel 21 Abs. 2 der Richtlinie 2001/20/EGerlassenen Anleitungen, insbesondere Anhang 13 des Leitfadensfür die gute Herstellungspraxis Anwendung.“

12. AMG-Novelle Artikel 3: Änderung derPharmBetrV § 1„ Betriebe und Einrichtungen müssen die EU-Leitlinien guterHerstellungspraxis für Arzneimittel einhalten........“



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3. VO zur Änderung der PharmBetrV (Ref.entwurf)Umsetzung der RL 2003/94/EG

§ 1a Qualitätssicherungssystem:� Anpassung der Herstellungs- und Prüfanweisungen für

Prüfpräparate an deren Entwicklung

§ 2 Personal:� Besondere Schulung für die Herstellung von

Prüfpräparaten

� Überprüfung der Wirksamkeit der Schulungen



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GMP für Prüfpräparate: 3. ÄndVO PharmBetrV

§ 3 Betriebsräume und Ausrüstung� Qualifizierung (und Validierung?) der Räume und

Ausrüstung

§ 5 Herstellung� Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Verblindung von

Prüfpräparaten

� Herstellung gem. Genehmigungsunterlagen für dieklinische Prüfung

� Validierung des Herstellungsprozesses „als Ganzes“unter Berücksichtigung der Produktentwicklungsphase,zumindest aber der kritischen Prozessphasen (z. B.Sterilisationsverfahren)



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§ 6 Prüfung� Prüfung gem. Genehmigungsunterlagen für die klinische

Prüfung

� Validierung neuer Prüfverfahren und jeder Änderung

§ 7 Freigabe� Durch die sachkundige Person unter Berücksichtigung aller

bei der Herstellung und Prüfung gewonnenen Erkenntnisse

§ 8 Lagerung� Lagerung von Rückstellmustern jeder Charge mindestens

zwei Jahre nach Abschluss bzw. Abbruch der klinischenPrüfung



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§ 11a Kennzeichnung von Prüfpräparaten� Schutz der Prüfungsteilnehmer, Rückverfolgbarkeit,

Identifizierung und ordnungsgemäße Verwendung

� Kennzeichnungselemente (Umsetzung der RL 2001/20/EG,die auf Annex 13 EG-GMP verweist)

� Nachträgliche Verlängerung des Verfalldatums:zusätzliches Etikett

� Besondere Kennzeichnung von zugelassenenPrüfpräparaten nicht erforderlich, soweit es das Konzeptfür die klinische Prüfung erlaubt



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§ 12 Herstellung und Prüfung im Auftrag� „In dem Vertrag müssen die Aufgaben und Verantwortlich-

keiten jeder Seite klar festgelegt sein und die Einhaltungder pharmazeutischen Regeln, insbesondere der GutenHerstellungspraxis durch den Auftragnehmer sowie die Artund Weise geregelt sein, in der die sachkundige Person,die für die Freigabe jeder Charge zuständig ist, ihrerVerantwortung nachzukommen hat.“

§ 13 Vertrieb und Einfuhr� Prüfpräparate, die aus Nicht-Mitgliedstaaten importiert

werden, sind von der vollständigen Prüfung nach § 6PharmBetrV ausgenommen



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Annex 13 rev. 1 EG-GMP-Leitfaden

Zweck der Leitlinie

�Risikovermeidung

�Vermeidung unzureichender Herstellung� die Sicherheit, Qualität und Unbedenklichkeit der

klinischen Prüfpräparate gefährdet

� die Ergebnisse der klinischen Prüfung beeinflusst

�Sicherstellung der Chargenkonsistenz

�Änderungskontrolle und Nachvollziehbarkeit



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Annex 13 rev. 1 EG-GMP-Leitfaden

Risikobetrachtung

�Kreuzkontamination und Verwechslungen� Einsatz von Mehrzweckräumen

� Unvollständige Prozessvalidierung

� Komplexe Verfahren zur Verpackung/Kennzeichnung

�Unvollständige Kenntnis der Wirksamkeit undToxizität

�Häufige Spezifikationsänderungen

�Nicht ausreichend geschultes Personal

�Unzureichende Chargenkonsistenz



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Annex 13 rev. 1 Änderungen

Annex 13

� GMP nicht verpflichtend

� --

� Getrennte Verantwort-lichkeiten für Prod./QK

� Freigabe:technisch/regulatorisch

Annex 13 rev. 1

� GMP verpflichtend

� Qualifizierung derAusrüstung

� Qualified Person

� Chargenfreigabe:Qualified Person

� Freigabe für die klin.Prüfung: Sponsor nachBOB-Genehmigung



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Annex 13 rev. 1 Änderungen

Annex 13

� --

� Chargengröße für MediaFill = Produktionscharge

� VerstärkteUmgebungskontrollen

� Virussicherheit wiezugelassene Produkte

Annex 13 rev. 1

� Validierung vonaseptischen undSterilisationsprozessen

� Chargengröße für MediaFill ≥ Produktionscharge

� Mitarbeitervalidierungbei aseptischenProzessen

� Virussicherheit entspr.Leitlinien gefordert



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Wirkstoffe für die klinische Prüfung

ICH Q7A Kap. 18 i. V. m. Kap.19

�Kontrolle der Wirkstoffe mit dem Entwicklungs-stadium der Arzneimittel kongruent

� Flexible Herstellungs- und Prüfverfahren; mitzunehmendem Wissen Veränderungen zulassen

�Herstellung in geeigneten Anlagen

�Wissenschaftlich fundierte Prüfmethoden

�Nachvollziehbare Dokumentation

�Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs



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Votum der Expertenfachgruppe 4

Voraussetzung zur Erteilung einer Herstellungs-erlaubnis für klinische Prüfpräparate im BereichBiotechnologie

�Qualifizierung von Anlagen und Geräten

�Konzept zur Validierung des Prozesses

�Validierung der Sterilabfüllung

�Virussicherheit

�Validierung der Prüfmethoden

�Ansonsten keine Abstriche bei GMP



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Votum der Expertenfachgruppe 4

>> zur Virussicherheit

�Phase-I/II-Präparate:� Azentrische Virustestung (Zellinien, Ausgangsstoffe,

Ernte)

� Prüfung auf endogene Retroviren

� Qualifizierte Abreicherung

�Phase-III-Präparate:� Virusvalidierung

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