Langenbecks Arch. Chir. 346, 209-217 (1978) Langenbecks Archiv for Chirurgie © by Springer-Verlag 1978

Die stabile postoperative Phase: Erreichbares Ziel nach kiinstlichem Total-Herzersatz im Tierexperiment

A. Schiessler, H. Klef3, V. Unger, C. Grol3e-Siestrup und E. S. Bficherl

Chirurgische Klinik und Poliklinik im Klinikum der Freien Universit/it Berlin, Spandauer Damm 130, D-1000 Berlin 19

Stable Postoperative Phase after Total Artificial Heart-Replacement in Animal- Experiments

Summary. Presented are results of an analysis of more than 30000 data which were sampled in seven long-surviving calves after total artificial heart- replacement (more than 35 days survival). The continuity of 24 types of data (hemodynamic, labor- and physical data) are transformed for every animal in time-equidistant datafields and after this an average continuity for all seven animals is calculated and plotted. Twenty days after the operation the data have reached the preoperative values in nearly all cases, indicating a stable phase starting, according to the clinical condition of the animals.

Key words: Total artificial heart-replacement - Postoperative data analysis - Stable postoperative phase.

Znsammenfassung. Es werden Ergebnisse einer Analyse von fiber 30000 Daten vorgestellt, die bei sieben lang fiberlebenden Versuchstieren nach Total- Herzersatz (mehr als 35 Tage) gewonnen wurden. Von 24 Datentypen (h~imo- dynamische, laborchemische und physikalische) werden die VerlSufe ffir je- des Tier durch Interpolation in zeit/iquidistante Datenfelder transformiert, und der daraus gemittelte Verlauf fiber die sieben Tiere berechnet.und als Diagram dargestellt. Danach zeigt sich fibereinstimmend eine Anglei~hung der Daten an pr/ioperative Werte nach Ablauf von etwa 20 Tagen, um dann stabil zu bleiben - korrelierend mit dem klinischen Zustandsbild der Versuchstiere.

I. Einleitung Die in den letzten Jahren immer erfolgreicher verlaufenden Experimente fiir eine kfinstliche Kreislaufunterstfitzung oder kfinstlichen Herzersatz haben die Proble- me einer kurz- oder l/ingerzeitlich zu fiberbrfickenden Kreislauf-/Herzinsuffizienz noch nicht vollst/indig gel6st. Weltweit wird unabh/ingig von den Systemen - Linksherzbypass (LHBYP) oder Totalherzersatz (THE) - die Uberlebenszeit der

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Versuchstiere nach Implantation als Magstab ffir den Grad der Entwicklung und der m6glichen Einsatzbereitschaft im Humanorganismus genommen [1,11].

Noch vor 6 Jahren gab es eine Ver6ffentlichung [5], die die Frage stellte, ob es m6glich sei, mehr als 100 h (Sberlebenszeit zu erreichen. Heute sehen wir auf eine Serie von Experimenten zurtick, die manchmal mehr als 100 Tage w/ihrten. Dadurch wnrde es m6glich, von einer anf~inglich rein ph/inomenologischen Betrachtungsweise des Einzelexperiments zu einer auf ein Kollektiv von gleich verlaufenden Experimenten gesttitzten Analyse zu kommen.

Mit steter Verbesserung der medizinischen und technischen Handhabung der Versuche kam man dazu, den Ablauf genau zu bestimmen. Aus einer Sammlung von Einzelschicksalen der Versuchstiere 1/il3t sich ein ffir die Versuche typischer Verlauf erkennen:

Phase A : 1. bis etwa 20. Tag, die unmittelbar postoperative Phase - gekenn- zeichnet durch:

1. intensivmedizinische Bemtihungen, Erholung des Tieres vom Operations- trauma;

2. Gew6hnung des Tieres an physiologische Ern/ihrung -- Absetzen der Infusionstherapie.

Phase B: etwa ab 20. Tag bis zur pditerminalen Phase - gekennzeichnet durch: 1. Stabilisierung, Wiedergewinnung des physiologischen Gleichgewichtszu-

standes im hS_modynamischen, hfimatologischen und blutchemischen Bereich; 2. normale Futter- und Trfinkeaufnahme, normale Ausscheidefunktionen; 3. k6rperliche Leistungsf~ihigkeit (Laufbandtraining); 4. Fortgang der k6rperlichen Entwicklung des jugendlichen Organismus

(Gr66en-, Gewichtszunahme).

Phase C." die terminale Phase - gekennzeichnet durch meist technische Versagen, z.B.:

1. Dauerbelastungsbrfiche der Pumpenmembranen; 2. Defekte an den Hautdurchleitungen mit nachfolgenden Infektionen; 3. Abri6 der Antriebsschl/iuche (auch Abknicken); 4. ,,Herauswachsen" des Tieres aus dem kfinstlichen System. Das eigentliche, die medizinische Anwendung wegbereitende Experiment

bedarf der Phase B. Hier ist es m6glich, mit vom Op.-Trauma erholten, sich normal entwickelnden Tieren Versuche anzustellen.

Auf medizinischer Seite: Regelung des k~nstlichen Kreislaufs (Antfiebssteuerung) H~imodynamik, ven6ser Zuflul3, ergometrische Versuche Lungenfunktionstests Wirkungen kreislaufspezifischer Pharmaka Einsatz gerinnungshemmender Substanzen Auf technischer Seite: in vivo-Dauertestung: Membranen, Pumpengeh~iuse, kfinstliche Klappen nicht-invasive Druck-, FluBmessungen. Im folgenden werden einige ausgew/ihlte Ergebnisse fiber eine Analyse von fiber

30000 Daten vorgestellt, die bei sieben langfiberlebenden Versuchstieren nach Totalherzersatz (mehr als 35 Tage) gewonnen wurden. Sie zeigen, da6 die klinische

Postoperative Phase nach Total-Herzersatz im Tierexperiment 211

Beurtei lung des Versuchsablaufs, die die Normal is ie rung des Versuchstieres nach

der Opera t ion feststellt, best/itigt wird dutch das Erreichen physiologischer Daten im Bereich der Laborchemie und der H/ imodynamik. Sie ffihren auch zu der im

' vorangehenden beschriebenen Eintei lung des Versuchsablaufs - der Vorausset- zung, im klinischen Bereich eine sichere Reproduzierbarkei t der , ,Nachsorgetech- n ik" zu gew~hrleistern, die die Phase B erreichbar macht.

II. Material und Methoden

1. Versuchstier

Es wurden K~ilber im Alter yon 10-16 Woehen mit einem Gewicht von 65- 90 kg verwendet (6mal Rasse Jersey, lmal Deutsch-Sehwarzbunt) [4]. Die Tiere wurden frfihzeitig auf Rauhffitterung mit Milchzusatz umgestellt, an Laborbedingungen gew6hnt und trainiert [3] und waren kliniseh gesund [12].

2. Pumpen

Es wurden Pumpen von Diaphragmatyp (Silikonkautschuk glatt)[6] mit pneumatischem Antriebssystem eingesetzt. Das Antriebssystem gestattete, gegenfiber nicht operierten Tieren vergleichbare Druck- und Flugverh/iltnisse einzustellen. Blutige Druckmessungen wurden nicht 15.nger als 7 Tage durchgefiihrt, dafiir vorwiegend antriebsseitige Messungen [6]. Schutz vor Infektionen entlang der Antriebssehl/iuche wurde durch spezielle Hautdurchleitungen [2] erreicht.

3. Postoperative Nachsorge

In Phase A : Es wurde nach intensivmedizinischen Gesichtpunkten (Blutanalysen, laborchemische Untersuchungen) vorgegangen, dabei besonders geachtet auf:

frfihe Extubation frfihe Mobilisierung Infusionstherapie so kurz wie m6glich baldige Umstellung auf orale Futteraufnahme Antikoagulationstherapie (anfangs Heparin, dann Cumarin und Acetylsalicyls~iure)

In Phase B: Bei klinischer und von Laboruntersuchungen best/itigter Normalisierung" k6rperliche Belastung (Laufbahntraining) proteinarme Ern/ihrung Antikoagulationstherapie (Cumarin und Acetylsalicyls/iure)

In Phase C." Klinische Beurteilung und Labordaten ergeben Kriterien ffir Terminierung: Sedierung, Narkose, Abschalten der Antriebe. Sektion innerhalb der folgenden 6 h.

4. Datenerfassung und-verarbei tung

Manuelle Erfassung: Ein-, Ausfuhrdaten, Gewicht, h/imatologische und biochemische Daten automatische Erfassung der hS.modynamischen Gr613en: Rechnerdatenbank [8,9]; d.h. bei 7 Tieren und 35 Tagen ca. 30000 Rohdaten, also etwa 1000 Daten/Tier/Woche im Langzeit- Durchschnitt; in der unmittelbar postoperativen Phase ca. 500/Tier/Tag: Eine manuelle Verarbeitung erscheint hier nicht praktikabel.

Aus den maximal 85 verschiedenen Datentypen wurden 24 ausgewfihlt fiir die vorliegende Arbeit. Die Zeitverl/iufe der einzelnen Datentypen wurden ffir jedes Tier durch Interpolation in zeit/iquidistante Datenfelder transformiert und daraus der jeweils gemittelte Verlauf fiber die sieben Tiere bereehnet und als Diagramm automatiseh ausgedruckt [10].

III. Ergebnisse

Z u Abbildung 1

Dargestellt sind die Pulsfrequenz (Frequenz der M e m b r a n des ktinstl ichen l inken Ventrikels) zusammen mit dem Herzzeitvolumen. Dieses ist durch Schlag-zu-

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Schlag-Kalkulation bestimmt [7] und gestattet eine fortlaufende Speicherung im Computer.

Bis zum 20. Tag etwa ist es notwendig, h6here Pumpfrequenzen einzustellen, um ein HZV zu f6rdern, wie es danach mit signifikant geringer Pumpfrequenz m6glich ist.

Zu Abbildung 2

Es findet sich regelm~iBig ein Abfall von H~imoglobin, H~imatokrit und Erythrozy- ten nach ca. 10-14 Tagen. Erst dann folgt ein Anstieg auf nahezu postoperative Werte (bei langsamer Normalisierung der Plasma-Hb-Spiegel).

Mit dem Tiefpunkt der h~imatologischen Werte wird eine Zunahme des Lactat/Pyruvat-Quotienten beobachtet, der erst langsam zuriJckgeht und dann immer noch fiber den Ausgangswerten liegt.

Im ven6sen Blut finden sich erniedrigte O2-Drucke, die erst ab dem 20. Tag wieder ansteigen.

Zu Abbildung 3

Die Elektrolyte schwanken innerhalb der ersten 14 Tage erheblich; die Elektrolyt- konzentrationen bleiben jedoch stets innerhalb tolerierter Grenzen, um sich nach dem 20. Tag zu stabilisieren. Gewisse Abweichungen von den Ausgangs- resp. Normalwerten bestehen fort.

Zu Abbildung 4

In der ,,Gewichtskurve" ist die postoperative Abnahme typisch. Auch hier ist der Anstieg nach der 3. Woche wieder sehr deutlich, wenn auch mit geringer Steigung.

Dazu illustrierend der parallele Verlaufvon oraler Aufnahme mit Zunahme der Faeces.

Die Abnahme der Urinproduktion nach dem 20. Tag ist nicht so deutlich, der Kurvenverlauf weist starke Schwankungen auf.

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Zu Abbildung 5

Der Kurvenverlauf der ,,leberspezifischen" Enzyme zeigt nach dem 20. Tag Rfick- kehr zu den Ausgangswerten. Deren Normalisierung nach der 2./3. Woche geht konform mit der Klinik (Appetitzunahme, Riickgang der palpablen Leberver- gr61~erung).

Zu Abbildung 6

Total-Bilirubin und Total-Protein normalisieren sich nach dem 20. Tag, die Fibrinogenwerte erst deutlich sp/iter.

IV. Diskussion Bei allen, die sich mit der Erprobung ktinstlicher Herzen befassen, gilt die Gewichtszunahme des Versuchstieres als Kriterium guter Gesundheit und erfolg- reichen Versuchsverlaufs. Doch dieser Parameter ist im System ,,wachsender jugendlicher Organismus/nicht wachsendes Kunstherz" nur recht kurze Zeit aussagefahig. Er verliert an Bedeutung, wenn man die Anwendung des ktinstlichen Herzens im erwachsenen (humanen) Organismus im Auge hat.

Aus dieser Betrachtung heraus werden schon friih durch die Wahl einer bestimmten Rinderrasse giinstigere Bedingungen geschaffen:

216 A. Schiessler et al.

Das Jersey-Rind: ist zum Versuchszeitpunkt schon relativ alt (mit ca. 70 kg dem Menschen

vergleichbares Gewicht) und nimmt nur mehr langsam an Gr6Be zu hat rassenspezifisch geringe Auspr~igung der Skelettmuskulatur und damit

geringere Gewichtszunahme als Tiere anderer Rassen gleichen Alters wird proteinarm ern~ihrt. Doch auch unter diesen Voraussetzungen wird man eine Grenze erreichen, die

das Kalb (Rind) als Versuchsmodell ungeeignet macht. Bei Betrachtung der vorgelegten Kurven erkennt man, dab sich die stabile Phase (Phase B) nach etwa 3 Wochen erreichen l~iBt. Diese Phase eignet sich ftir weitere Experimente. Sie m6glichst auszudehnen, wird im Sinne der weiteren Versuche anzustreben sein.

Zu Abbildung 1

Ganz zu Anfang ist die Situation durch postoperative Hypovol~imie bestimmt, die durch Verschiebungen in unkontrollierbare Flfissigkeitsr~iume (Magen-Darm- Trakt) bedingt sein wird. Nach dem 20. Tag wurden regelm~iBig vergr6Berte rechte Vorh6fe gefunden, die in den Ausgangsphasen nicht mehr kollabierten. Klinisch im Sinne einer Rechtsherzinsuffizienz finden sich Auswirkungen der erh6htenoven6sen Drucke. Damit einhergehend bildet sich eine Zunahme des Blutvolumens aus, die ab dem 20. Tag ein Gleichgewicht gefunden hat.

Zu Abbildung 2

Der Abfall der H~imoglobin- und H~imatokrit-Werte nach 10-14 Tagen wird durch Auswirkungen der Herz-Lungen-Maschine und der m6glichen Sch~idigung des Blutes durch den Kontakt mit ktinstlichen Materialien (Klappen, Pumpenkon- taktfl~iche mit dem Blut) oder auch durch verschiedene Pumpmodalit~iten erkl~irt.

Mit dem Tiefpunkt der h~imatologischen Werte beobachtet man die Zunahme des anaeroben Stoffwechsels. Mit Regeneration des Oz-transportierenden Systems steigen die ven6sen O2-Drucke wieder an.

Die deutliche Zunahme der pCOz-Werte in den ersten postoperativen Tagen ist wohl durch das noch reduzierte Herz-Zeit-Volumen (HZV) erkl~irbar. Eine eindeutige Zuordnung des HZV zu dem normaler Tiere ist noch nicht m6glich. Es scheint jedoch festzustehen, dab die HZV nach Totalherzersatz etwas dariiber liegen.

Zu Abbildung 3

Die Elektrolyte erreichen mit Ingangkommen der vollen normalen Funktionen des Magen-Darm-Traktes die pr~ioperativen Werte. In der Ubergangsphase - parenterale/enterale Ern~ihrung bzw. Wasser- und Elektrolytzufuhr - treten die gr6Bten Abweichungen auf; die Absch~itzung der Gr6Benordnung der zuzuffihren- den Anteile bereitet noch grol3e Schwierigkeiten.

Zu Abbildung 4

Der postoperative Gewichtsverlust wird durch Hyperkatabolismus bei sicherlich unzureichender parenteraler Ern~ihrung in der Phase der Umstellung auf orale

Postoperative Phase nach Total-Herzersatz im Tierexperiment 217

Futteraufnahme erklfirt. Der langsame Anstieg der Kurve wird durch relativ proteinarme Ern~hrung bedingt, welche beabsichtigt ist.

Mit Zunahme des Faeces-Gewichtes geht die Urinproduktion zurfick (etwa ab 15. - 20. Tag).

Der unregelmfil3ige Kurvenverlauf mag Ausdruck beginnender k6rperlicher Belastung (Laufbandfibungen) sein.

Ffir die klinische Anwendung eines kfinstlichen Herzens oder Kreislaufunter- stfitzungssystems schl~gt man die Extrapolation des gegenwfirtigen Zustandsbildes in Phase B auf die Zeit nach dem im Versuchsaufbau bereits begrfindeteten Versuchsende vor.

Den gezeigten Kurven liegen Werte von nur 7 langfiberlebenden Tieren zugrunde - statistisch nicht voll befriedigend. Wenn man jedoch zugeben mul3, dab die ,,Phase B" nicht einen Zeitraum darstellt, in dem das Versuchstier v611ig ,,gesund" ist, dann sind Ergebnisse nach sieben lfingerfristigen Experimenten wertvoll, die die Reproduzierbarkeit des Experiments m6glich machen.

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Eingegangen am 28. Juli 1978