CENTRO UNIVERSITÁRIO IBMR - LAUREATE

INTERNATIONAL UNIVERSITIES

CURSO DE NUTRIÇÃO

DIETA CETOGÊNICA E A EPILEPSIA REFRATÁRIA NA

INFÂNCIA

LARISSA DA ROCHA FIGUEIREDO CÔRTES

RIO DE JANEIRO

2017

CENTRO UNIVERSITÁRIO IBMR - LAUREATE INTERNATIONAL UNIVERSITIES

CURSO DE NUTRIÇÃO

DIETA CETOGÊNICA E A EPILEPSIA REFRATÁRIA NA INFÂNCIA

LARISSA DA ROCHA FIGUEIREDO CÔRTES

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Nutrição do Centro Universitário IBMR/Laureate International Universities, como parte dos requisitos para obtenção do Título de Bacharel em Nutrição

Orientadora: Profª. Etiene de Aguiar Picanço

RIO DE JANEIRO 2017

LARISSA DA ROCHA FIGUEIREDO CÔRTES

DIETA CETOGÊNICA E A EPILEPSIA REFRATÁRIA NA INFÂNCIA

Banca examinadora composta para defesa de Trabalho de Conclusão de Curso para obtenção do grau de Bacharel em Nutrição

Aprovada em: de de

Presidente e Orientador: ___________________________________________

Membro Avaliador: ________________________________________________

RIO DE JANEIRO 2017

AGRADECIMENTOS

Durante esses quatro anos de graduação muitas coisas aconteceram, boas e

ruins. E nesse tempo, conheci pessoas maravilhosas que me ajudaram nessa fase

da minha vida.

Primeiramente, gostaria de agradecer a minha mãe Sandra, pela paciência,

por sempre me apoiar em tudo e por me dar a oportunidade de fazer está

graduação, pois sem ela nada disso seria possível.

À minha irmã Letícia por me ajudar em várias dúvidas que tive durante esse

tempo, e ao meu avô, Mem, que infelizmente não está mais aqui para presenciar

este momento da minha vida, mas tenho certeza que ficaria muito feliz e orgulhoso

por este feito.

Gostaria de agradecer a minha amiga Jessica, que eu considero uma irmã,

sempre me deu apoio e me socorreu nos momentos que eu precisava imprimir

trabalhos na última hora e dúvidas no TCC.

Aos amigos que conheci na faculdade, principalmente, Maria, Laudiceia e

Cássia, pois estávamos sempre juntas nas aulas desde o começo e dando apoio

uma a outra nos momentos difíceis e nas conversas e brincadeiras que fazíamos

para descontrair.

À minha orientadora, professora Etiene, e à professora Teresa que me

ajudararam a terminar este TCC apesar das dificuldades, tendo paciência,

dedicação e dando apoio parte do seu tempo para eu conseguir terminá-lo.

CÔRTES, Larissa da Rocha Figueiredo. Dieta Cetogênica e a Epilepsia Refratária na Infância. Rio de Janeiro, 2017, 36p. Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação em Nutrição, Centro Universitário IBMR/Laureate International Universities.

RESUMO

A epilepsia é uma doença neurodegenerativa crônica que atinge crianças e adultos em todo mundo, e dos vários tipos que existe, a epilepsia refratária afeta várias pessoas prejudicando sua qualidade de vida. A epilepsia refratária ocorre quando o paciente persiste em ter crises epilépticas mesmo com a utilização de drogas antiepiléticas (DAE), tendo que procurar tratamentos alternativos. Com isso, este trabalho tem como objetivo relacionar a nutrição como terapia no tratamento de epilepsia refratária na infância. Foram realizadas consultas nos bancos de dados das Scielo, Pubmed, mas também em livros, sites de órgãos oficiais, revistas científicas, publicados no período de 1999 e 2017. Um dos tratamentos possíveis para a epilepsia refratária é a dieta cetogênica que é uma dieta que consiste em ser normoproteica, rica em lipídios e pobre em carboidratos, com proporções específicas e rigorosamente calculadas, de modo que cerca de 75% a 90% da energia tenha origem lipídica, e o objetivo é produzir a cetose e imitar alterações metabólicas que acontecem no jejum . Em 1921 Dr. Wilder criou a chamada dieta cetogênica clássica e com o tempo foram criadas suas variações. Vários estudos comprovam a eficácia desta dieta, principalmente em crianças, porém existem alguns efeitos colaterais que precisam ser controlados como desidratação, náuseas e vômitos. Ainda não se sabe qual o mecanismo de ação da dieta cetogênica mas se sabe que é mais complicado do que o imaginado e já existem estudos com várias hipóteses sobre ele. Palavras-chave: doenças neurológicas, dieta cetogênica, epilepsia, epilepsia refratária infantil.

LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Classificação etiológica de epilepsia da ILAE....................................16

Quadro 2. Composição da dieta cetogênica e suas variações...........................19

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Estruturas químicas dos corpos cetônicos...............................................20

Figura 2. Processo de lipólise no adipócito. ...........................................................21

Figura 3. Processo de cetogênese a partir do acetil CoA ......................................22

Figura 4. Processo de cetólise a partir do BHB.......................................................24

LISTA DE SIGLAS

ACAC

AG

ATP

BHB

CC

CE

DAE

DC

EROs

GPx

LHS

OMS

TCM

TCL

UCP

- Acetoacetato

- Ácidos graxos

- Adenosina trisfofato

- Beta-hifroxibutirato

- Corpos cetônicos

- Crises epiléticas

- Drogas antiepiléticas

- Dieta cetogênica

- Espécies reativos de oxigênio

- Glutationa peroxidase

- Lipase hormônio sensível

- Organização Mundial da Saúde

- Triglicerídeos de cadeia média

- Triglicerídeos de cadeia longa

- Proteína desaclopadora mitocondrial

SUMÁRIO

1 Introdução .............................................................................................................. 10

2 Objetivos ................................................................................................................ 12

2.1 Objetivo geral .................................................................................................. 12

2.2 Objetivos específicos ...................................................................................... 12

3 Material e métodos ................................................................................................. 13

4 Revisão de literatura .............................................................................................. 14

4.1 Epilepsia.......................................................................................................... 14

4.1.1 Definição .................................................................................................. 14

4.1.2 Epidemiologia e etiologia ......................................................................... 15

4.1.2 Epilepsia refratária ................................................................................... 18

4.2 Dieta cetogênica ............................................................................................. 18

4.2.1 Conceito e história ................................................................................... 18

4.1.2 Corpos cetônicos e repercussões metabólicas ........................................ 21

4.1.2.1 Cetogênese ........................................................................................... 22

4.1.2.2 Cetólise ................................................................................................. 25

4.3 Indicação da dieta cetogênica na epilepsia refratária ..................................... 26

4.3.1 Mecanismo de ação da dieta cetogênica na epilepsia refratária.............. 27

4.3.2 Efeito indesejáveis comuns no uso da dieta ............................................ 29

4.3.3 Eficácia da dieta ....................................................................................... 30

5 Considerações finais .............................................................................................. 32

6 Referências bibliográficas ...................................................................................... 33

10

1 INTRODUÇÃO

Doenças neurológicas têm uma grande incidência no mundo, atingindo cerca

de 1 bilhão de pessoas. Ocorrem no sistema nervoso central e periférico podendo

desenvolver desordens no cérebro, medula espinhal, nervos periféricos e na junção

neuromuscular. Estas patologias podem ser divididas em: distúrbios do sistema

nervoso central (acidente vascular cerebral), doenças neurodegenerativa crônica

(doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia, esclerose múltipla) e

transtornos psiquiátricos (ansiedade e depressão) (ESCOTT-STUMP, 2011; GAVIM

et al., 2013).

Para tratamento de doenças neurodegenerativa crônica, como a epilepsia, é

necessário equipe multidisciplinar composta por: neurologistas, enfermeiros,

terapeutas ocupacionais e nutricionistas (COSTA et al., 2010).

Epilepsia é uma patologia neurológica crônica que afeta crianças e adultos e

se caracterizada por convulsões recorrentes. São breves episódios de movimentos

involuntários que podem afetar uma parte do corpo (convulsões parciais) ou integral

(convulsões generalizadas) (ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE, 2017).

Mesmo com avanços no diagnóstico e manejo da epilepsia infantil e no uso

de novos fármacos, cerca de 30% das crianças que desenvolvem epilepsia ainda

possuem convulsões não controladas ou efeitos colaterais aos medicamentos

antiepilépticos, esta condição chama-se epilepsia refratária (SAMPAIO, 2016).

Das terapias usadas no ramo da nutrição para o tratamento de epilepsia

refratária, a dieta cetogênica (DC) é a mais comum, sua composição possui grande

quantidade de lipídeos, moderada em proteínas e baixa em carboidratos. Ocorre

substituição dos carboidratos por lipídeos gerando uma fonte de energia alternativa

para o cérebro, as cetonas (HARTMAN; VINING, 2007; MAHAN et al., 2013).

A dieta do paciente precisa reproduzir um estado cetótico do jejum e deve

atender aos princípios gerais da nutrição, oferecendo energia, proteínas, vitaminas e

minerais, mesmo que seja por suplementos, visando o desenvolvimento e a

manutenção das condições do indivíduo (NONINO-BORGES et al., 2004; ALBERTI

et al., 2016).

Um estudo realizado avaliou a eficácia da dieta cetogênica em crianças com

epilepsia refratária. Foram selecionados 23 pacientes entre 2 e 17 anos, do setor de

11

Neuropediatria da Unifesp. Concluiu-se que a DC pode ser usada como uma

alternativa segura e efetiva no tratamento de epilepsia refratária infantil (RIZUTTI et

al., 2006).

O objetivo deste trabalho consiste em relacionar a dieta cetogênica como

terapia alternativa no tratamento de epilepsia refratária em crianças.

12

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Relacionar a nutrição como terapia no tratamento de epilepsia refratária na infância. 2.2 Objetivos específicos

✓ Caracterizar a epilepsia refratária e a dieta cetogênica;

✓ Explicar o mecanismo de ação da dieta cetogênica na epilepsia refratária

infantil;

✓ Comprovar a eficácia e efeitos indesejáveis no uso da dieta cetogênica na epilepsia refratária na infância;

13

3 MATERIAL E MÉTODOS

O presente estudo foi elaborado através de uma revisão de literatura, a partir

de artigos, periódicos indexados nas bases de dados PubMed e Scielo. Foram

consultados livros sobre o tema, e sites como Ministério da Saúde, Organização

Mundial da Saúde (OMS), no período de 1999 e 2017, nos idiomas: português,

espanhol e inglês.

Os meios utilizados para selecionar trabalhos disponíveis foram por consultas

na internet, publicações literárias e seleção e análise de artigos acadêmicos.

Após levantamento bibliográfico foi realizado um estudo do material

encontrado e em seguida uma leitura seletiva.

14

4 REVISÃO DE LITERATURA

4.1 Epilepsia

4.1.1 Definição

A epilepsia é uma doença neurológica crônica que resulta em crises epiléticas

que podem causar perda da consciência, atividade motora ou anormalidades

comportamentais. Essas convulsões são episódios curtos de movimentos

involuntários que podem afetar uma parte do corpo (convulsões focais) ou todo ele

(convulsões generalizadas) (ESCOTT-STUMP, 2011).

Para o diagnóstico desta comorbidade é necessário ter duas ou mais crises

epiléticas (CE). As convulsões ocorrem devido a descargas neuronais excessivas de

um grupo de células cerebrais que podem ocorrer em diferentes partes do cérebro

(MARANHÃO et al., 2011).

As crises epilépticas podem ser divididas em: início focal, podendo ser de

início motor ou não motor; início generalizado sendo motoras (tônico-clônicas e

outras motoras) ou não motoras (ausência); início desconhecido do tipo tônico-

clônicas e outras motoras ou não motoras (parada comportamental); e não

classificadas (FISHER et al., 2017).

Segundo Guilhoto (2011), existe a organização de formas de epilepsia pela

sua especificidade: síndromes eletroclínicas, epilepsias não sindrômicas com causas

estruturais ou metabólicas, e epilepsias de causa desconhecida. As síndromes

eletroclínicas são organizadas pela idade de início, as quais não refletem etiologia.

Período neonatal:

• Epilepsia familiar beninga neonatal

• Encefalopatia mioclônica precoce

• Síndrome de Ohtahara

Lactente:

• Epilepsia do lactente com crises focais migratórias

• Síndrome de West

• Epilepsia mioclônica do lactente

15

• Epilepsia benigna do lactente

• Epilepsia familiar benigna do lactente

• Síndrome de Dravet

• Encefalopatia mioclônica em distúrbios não progressivos

Infância:

• Crises febris plus (podem começar no lactente)

• Síndrome de Panayiotopoulos

• Epilepsia com crises mioclônico atônicas (previamente asiáticas)

• Epilepsia benigna com descargas centrotemporais

• Epilepsia autossômica-dominante noturna no lobo frontal

• Epilepsia occipital da infância de início tardio (tipo Gastaut)

• Epilepsia com ausências mioclônicas

• Síndrome de Lennox-Gastaut

• Encefalopatia epiléptica com espícula-onda contínua durante sono

(algumas vezes referido como estado de mal epiléptico elétrico durante

sono lento)

• Síndrome de Landau-Kleffner

• Epilepsia ausência da infância

Adolescência – Adulto

• Epilepsia ausência juvenil

• Epilepsia mioclônica juvenil

• Epilpesia com crises generalizadas tônico-clônicas somente

• Epilepsias mioclônicas progressivas

• Epilepsia autossômica dominante com características auditiva

• Outras epilepsias familiais do lobo temporal

4.1.2 Epidemiologia e Etiologia

No mundo, cerca de 50 milhões de pessoas possuem epilepsia. A proporção

estimada da população em geral com epilepsia ativa (crises contínuas) em um

16

determinado intervalo de tempo varia de 4 a 10 por 1000 pessoas. Em países de

baixa e média renda possuem uma proporção maior, entre 7 e 14 por 1000 pessoas.

Estima-se que 2,4 milhões de casos de epilepsia sejam diagnosticados a cada

ano (ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE, 2017).

A incidência de epilepsia é maior no primeiro ano de vida e após os 60 anos

de idade. A probabilidade de ser afetado por esta patologia ao longo da vida é de

cerca de 3% (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013).

As primeiras investigações envolvem neuroimagem, e a ressonância

magnética quando disponível, permitindo ao clínico decidir se há uma etiologia

estrutural para a epilepsia do paciente. Os seis grupos adicionais etiológicos são:

genético, estrutural, infeccioso, metabólico, imune, e desconhecido. As etiologias

não são hierárquicas e a importância dada a cada grupo dependerá da

circunstância. A epilepsia de um paciente pode ser classificada em mais de uma

categoria etiológica. (FISHER et al, 2017).

O eletroencefalograma é útil para a classificação das síndromes de epiléticas.

É importante conseguir um diagnóstico da síndrome, pois ajuda em decisões

terapêuticas, investigações e prognóstico. As síndromes de epilepsia infantis mais

comuns são: a epilepsia benigna da infância com espículas centrotemporais,

epilepsia ausência da infância, epilepsia ausência juvenil, epilepsia mioclônica

juvenil e síndrome de West. Há epilepsias que não se encaixam em um diagnóstico

sindrômico ainda podem ser descritas em termos de tipos de crise e etiologia.

(ZUBERY;SYMONDS, 2015). O quadro abaixo demonstra a nova classificação

etiológica de epilepsia da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE).

17

Nova classificação etiológica proposta da ILAE

Genética

Epilepsias em que foi comprovada ou

em que pode ser deduzida uma etiologia

genética.

Estrutural

Epilepsias secundárias a uma lesão

cerebral estrutural identificável. As

lesões podem ser congênitas

(lisencefalia) ou adquiridas

(traumáticas), estáticas ou progressivas

(neoplasia.) Agumas epilepsias

estruturais são determinadas

geneticamente (esclerose tuberosa).

Metabólica

Epilepsias secundárias à doença

metabólica herdada, em que a epilepsia

é considerada resultado do distúrbio

metabólico.

Imune

Epilepsias secundárias a um processo

patológico mediado pelo sistema

imunológico, evidência de inflamação do

SNC (encefalite autoimune).

Infecciosa

Epilepsias secundárias a uma infecção,

como malária ou encefalite viral.

Desconhecida

Epilepsias em que nenhuma causa

identificável foi encontrada e nem pode

ser deduzida.

QUADRO 1. Classificação etiológica de epilepsia da ILAE

Fonte: Adaptada de ZUBERY;SYMONDS, 2015.

18

4.1.2 Epilepsia refratária

Outro conceito em epilepsia relaciona-se à persistência de crises epilépticas

com a utilização de drogas antiepiléticas (DAE), a chamada epilepsia refratária ou

também denominada epilepsia intratável, epilepsia de difícil controle medicamentoso

ou epilepsia farmacorresistente. Estima-se que 80% dos pacientes com epilepsia

terão suas crises controladas com DAE e 20% serão farmacorresistentes.

Aproximadamente 80% do total de pacientes epilépticos será melhor controlado com

uma única droga e 10% a 15% com uma combinação de dois agentes (BARROS,

2006).

Se a cessação das crises não ocorrer com o primeiro DAE, a chance de

remissão completa com o segundo é de 40%. Para cada droga antiepiléptica

malsucedida, as chances de abrandar os sintomas com outra diferente diminuem

cada vez mais. Um terço das crianças com epilepsia continuará a apresentar crises

epiléticas independentemente de qualquer medicamento testado (ZUBERI;

SYMONDS, 2015).

Cerca de 30% das crianças que desenvolvem epilepsia possuem convulsões

descontroladas ou efeitos colaterais intoleráveis aos DAE, além de ter opções

limitadas de tratamento crônico (SAMPAIO, 2016).

4.2 Dieta cetogênica

4.2.1 Conceito e história

O uso da dieta cetogênica (DC) ocorreu pela primeira vez nos Estados

Unidos, quando o curandeiro Benarr Macfadden junto com o médico homeopático

Dr. Coklin recomendaram o uso de jejum a uma criança com crises epiléticas

(HARTMAN; VINING, 2007).

Em 1921, Dr. Wilder criou a denominada dieta cetogênica clássica, que tinha

como proposta simular as alterações bioquímicas associadas aos períodos de jejum,

baseava-se no consumo de alta percentagem de gorduras saturadas de cadeia

longa (TCL), com proporção 4:1 ( 4g de lipídeos para 1g de carboidrato) produzindo

cetose combinada com a limitação da ingestão de proteínas e 10% de hidratos de

19

carbono (HC). A restrição de líquidos era imposta para manter a cetose, porém

podendo ocorrer distúrbios gastrointestinais. Devido a estas limitações, e pouca

variedade nutricional, tentaram utilizar outras fontes de gordura alternativas que

mantivessem o estado cetótico (OLIVEIRA, 2003; INUZUKA-NAKARADA, 2008).

Em 1938 foi descoberta a fenitoína e com isso a atenção dos médicos e

pesquisadores em epilepsia desviou-se dos mecanismos de ação e eficácia da dieta

para o desenvolvimento e mecanismos de ação dos novos agentes

anticonvulsivantes (AMORIM et al, 2013).

O interesse na DC ficou limitado a poucas clínicas entre 1930 e 1990, com

poucos trabalhos publicados, como: Wilkins em 1937, aplicou uma dieta com a

proporção 4:1 e que observou 27% teve controle total de crises, 23% acentuada

redução e 50% não tiveram melhora significativa. Dr. Livingston em 1954, obteve

como resposta à dieta cetogênica iniciada com jejum com proporção 4:1, onde 43%

ficaram sem crises, 34% melhora marcante e 22% não tiveram melhora significativa

(BARROS, 2006).

Para fazer a dieta cetogênica mais palatável, Huttenlocher, em 1971,

empregou a dieta com triglicerídeos de cadeia média (TCM), permitindo uma menor

restrição de outros alimentos, pois o TCM é mais cetogênico por caloria. Este

trabalho obteve a eficácia dessa dieta em seis das 12 crianças epilépticas tratadas.

Após vinte anos, um teste comparativo entre as dietas cetogênicas, clássica e com

TCM, concluiu-se que a última apresentava mais efeitos colaterais e menos

palatabilidade. O renascimento do uso da DC aconteceu a partir de 1990, devido a

pouca eficácia das drogas antiepiléticas (GOMES et al, 2011).

A DC recebeu atenção da mídia nos Estados Unidos em 1994 quando

contaram a história de Charlie, uma criança de dois anos com epilepsia refratária. O

pai de Charlie, Jim Abrahams, pesquisou tratamentos para epilepsia e descobriu a

DC, ele trouxe seu filho para o Hospital Johns Hopkins, centro que trata epilepsia

nos Estados Unidos. Foi oferecido a dieta cetogênica a critério do Dr. Freeman e a

Sra. Millicent Kelly, uma nutricionista experiente. Charlie mostrou progresso com

estre tratamento. Com isso, Jim Abrahams criou a Fundação Charlie para divulgar

informações sobre a DC e vídeos para pais, médicos e nutricionistas sobre a dieta,

forneceu fundos para publicações e apoiou o primeiro estudo sobre a eficácia da

dieta cetogênica (SAMPAIO, 2016).

20

A dieta cetogênica consiste em ser normoproteica, rica em lipídios e pobre em

carboidratos, com proporções específicas e rigorosamente calculadas, de modo que

cerca de 75% a 90% da energia tenham origem lipídica, e tem como objetivo

produzir a cetose e imitar alterações metabólicas que acontecem no jejum (AMORIM

et al, 2013; PRUDENCIO et al, 2017).

Antes de iniciar a dieta cetogênica, o ideal é que o paciente esteja em cetose.

Assim, aproximadamente 24 a 48 horas de jejum são necessárias para atingir

cetonúria de 160mg/dL. A partir deste momento, a DC será oferecida em três

refeições/dia. As primeiras três refeições devem fornecer um terço de energia diária

total, evoluindo para dois terços a partir da quarta refeição, chegando ao total na

sétima refeição. Durante todo este período o paciente deverá estar internado para

monitorização (GOMES, 2011).

Há diferentes tipos de dietas como a DC clássica com proporção 4:1 de

gordura (em gramas) com proteínas e carboidratos. Para tornar a dieta mais

palatável, a DC de triglicerídeos de cadeia média foi introduzida pois TCMs são mais

cetogênicos por calorias, permitindo mais proteína e carboidrato. A dieta TCM

originalmente tem 60% de suas calorias do óleo TCM. Dieta TCM modificada, para

diminuir os efeitos colaterais gastrointestinais, deriva 30% de suas calorias do óleo

de TCM e 30% de gorduras de cadeia longa. Outras dietas foram propostas: a dieta

Atkins modificada (MAD) e o tratamento com índice de glicemia baixa (LGIT), para

maior flexibilidade e palatabilidade (PAYNE et al, 2011). O quadro 2 demonstra a

composição da dieta cetogênica e suas variações.

21

Dieta

Razão

cetogênica

% de

carboidrato

% de

proteína

% de

gordura(TCL)

% de

gordura(TCM)

DC

Clássica

4:1

4

6

90

0

Dieta TCM 3:1 19 10 11 60

Dieta TCM

modificada

3:1

19

10

41

30

MAD 1:1 10 25 65 0

LGIT 0,6:1 10 30 60 0

1.

2. DC: dieta cetogênica; TCM: triglicerídeo de cadeia média; MAD: dieta Atkins modificada; LGIT: tratamento com baixa glicemia; LCT: triglicerídeo de cadeia longa.

QUADRO 2. Composição da dieta cetogênica e suas variações.

Fonte: Adaptada de PAYNE et al, 2011.

4.1.2 Corpos cetônicos e repercussões metabólicas

Os corpos cetônicos (CC) ou cetonas, são três seguintes pequenas

moléculas: beta-hidroxibutirato (BHB), acetoacetato (AcAc), e acetona. Níveis

circulantes dos CC dependem da sua taxa de produção (cetogênese) e da sua taxa

de utilização (cetólise) (SUMITHRAN; PROJETTO, 2008). A figura 1 demonstra as

estruturas químicas dos CC.

22

Figura 1. Estruturas químicas dos corpos cetônicos. Fonte: SUMITHRAN; PROJETTO, 2008.

Os CC são produzidos na matriz mitocondrial hepático, onde ocorre a

oxidação de ácidos graxos e, alguns tecidos os usam como fonte de energia. Têm

extrema importância para o cérebro, que os utiliza como energia quando os níveis

de glicose no sangue estão baixos. Alguns aminoácidos cetogênicos como leucina e

lisina, produzem uma independente, porém menor, fonte de CC. Condições como

jejum prolongado, diabetes tipo 1 e dietas ricas em gordura ou baixo teor de

carboidratos levam à produção de níveis superiores dos CC. A acetona, formada

pela descarboxilação do AcAc é reponsável pelo odor do hálito de pessoas em

estado cetótico, é considerada um composto volátil que é eliminado principalmente

pela respiração. (SUMITHRAN; PROJETTO, 2008; PAOLI et al, 2013).

4.1.2.1 Cetogênese

Quando ocorre o jejum e dietas com alta quantidades de gorduras, ocorre a

oxidação dos ácidos graxos no tecido adiposo, e a partir daí é gerada grande parte

dos CC. A lipólise em adipócitos é estimulada por catecolaminas e glucagon, e

inibida pela insulina (SUMITHRAN; PROJETTO, 2008). A figura 2 demonstra o

processo de lipólise no adipócito.

23

Figura 2. Processo de lipólise no adipócito.

Fonte: Adaptada de SUMITHRAN; PROJETTO, 2008.

Em condições de baixa glicemia, o glucagon e cateloaminas, ativam adnilato

cilase na membrana plasmática do adipócito, aumentando a concentração

intracelular do segundo mensageiro amp cíclico (camp). Com isso, a proteína

quinase a (pka), dependente do camp, fosforila e ativa a lipase hormônio sensível

(LHS), enzima que catalisa hidrólise de ésteres de triglicerídeos. Os ácidos graxos

são liberados na corrente sanguínea e transportado pela proteína albumina ao

fígado, nas células hepáticas (NELSON; COX, 2014 apud, MELLO, 2016).

Após reações enzimáticas, os AG entram na mitocôndria do fígado. Na matriz

mitocondrial, os AG são metabolizados a acetil-CoA (coenzima A) por beta-

oxidação. Por sua vez, ocorre a condensação de 3 moléculas de acetil - CoA em 2

etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas moléculas de acetil -CoA originam

acetoacetil-CoA. A reação de acetoacetil – CoA com uma terceira molécula de acetil-

CoA, forma o beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina

acetoacetato (AcAc) livre e acetil-CoA (MARZZOCO; TORRES, 1999). A figura 3

demonstra o processo de cetogênese.

24

Figura 3. Processo de cetogênese a partir do acetil-CoA.

Fonte: NELSON; COX, 2014.

O percursor comum dos outros dois corpos de cetona circulante, cetona e

BHB é o acetoacetato. Grande parte do acetoacetato é reduzido pela β-

hidroxibutirato desidrogenase a BHB, que é o corpo de cetona circulante mais

abundante e com menos probabilidade de degradar espontaneamente na acetona

do que o acetoacetato (NEWMAN; VERDIN, 2014).

25

4.1.2.2 Cetólise

A cetólise ocorre em tecidos extra-hepáticos, onde o BHB é oxidado em AcAc,

através da ação da beta-hidroxibutirato desidrogenase. A beta-cetoacetil-CoA

transderase (tioforase), catalisa a transferência de CoA de succinil-CoA para

acetoacetato, formando acetoacetil-CoA, que por ação da tiolase é convertido a

duas moléculas de acetil – CoA, que podem ser oxidadas pelo ciclo de Krebs pela

produção de ATP (adenosina trifosfato) (MARZZOCO; TORRES, 1999). Na figura 4

mostra o processo de cetólise.

Figura 4. Processo de cetólise a partir do BHB

Fonte: NELSON; COX, 2014.

26

Mesmo o fígado sendo o órgão produtor de cetonas, ele não é apto para

utilizá-las, pois carece da enzima beta-cetoacetli-CoA-transferase, o que

impossibilita o processo de cetólise, Com isso, os CC podem ser utilizados como

substrato energético por outros os tecidos, menos pelo fígado (NELSON; COX, 2014

apud, JOHANN, 2016)

4.3 Indicação da dieta cetogênica na epilepsia refratária

Em 2007, foi realizado uma pesquisa sobre a eficácia da DC em 54 crianças

do Instituto da Criança da Universidade de São Paulo. A DC foi considerada eficaz

(E) quando houve redução de crises >75% e boa (B) quando a redução foi entre 50-

75%. Observamos resultados (E) em 57,4%, 63,8%, 71,8% e 62,1% dos pacientes

no 2º, 6º, 12º e 24º meses, e (B) em 31,4%, 25,5%, 25,6% e 37,9%,

respectivamente. Houve redução das drogas antiepilépticas. A DC foi mais eficaz

nas epilepsias generalizadas e não houve diferenças quanto a idade. Foi concluído

que a DC é um tratamento eficaz em casos refratários (FREITAS et al, 2007).

Coppola e colaboradores em 2009 sugeriram a dieta cetogênica para o

tratamento de encefalopatias epilépticas refratárias em crianças menores que cinco

anos. Foram 38 crianças. Em doze meses, 11 crianças tinham mais de 50% de

redução das crises e 9 crianças estavam livre de crises (COPPOLA et al., 2009).

Outro estudo examinando fatores que influenciam a evolução da Síndrome de West

para a Síndrome de Lennox-Gastaut demonstrou que o uso da DC teve um papel

importante em prevenir encefalopatia em pacientes com Síndrome de West. (YOU;

KIM; KANG, 2009).

Com isso, observa-se como indicação a dieta cetogênica como terapia

alternativa para o tratamento de pacientes com epilepsia refratária e indicada mais

para crianças por reagirem melhor ao tratamento (PEREIRA, 2010).

Pesquisadores estão interessados em usar a dieta cetogênica para outras

doenças neurológicas, além da epilepsia, como autismo e tumores cerebrais

(KOSSOFF; ZUPECKANIA; RHO, 2009).

A dieta deverá ser realizada, preferencialmente, em centro especializado, com

equipe multidisciplinar (com nutricionista e neurologista), visto que se torna

27

necessário um acompanhamento rigoroso durante o tratamento (KOSSOFF et al,

2008).

4.3.1 Mecanismo de ação da dieta cetogênica na epilepsia refratária

O cérebro não possui reservas energéticas, necessitando suprimento

contínuo de glicose, que tem penetração livre em seu interior. As reservas de

glicídeos se esgotam em apenas um dia, e não há tolerância pelo cérebro. Por meio

de enzimas apropriadas, o cérebro gradualmente se adapta ao uso dos CC, e o BHB

passa ser utilizado por ele como fonte de energia, o que era improvável, pois se

acreditava que somente pudesse utilizar açúcares como fonte de energia. O cérebro

ajusta-se à utilização dos CC durante o jejum prolongado, com 75% de suas

necessidades energéticas sendo atendidas por eles (BARROS, 2006).

O mecanismo de ação da DC continua não sendo claro, e pesquisas

sugerem que o mecanismo de ação é mais complicado do que o que já foi relatado,

e envolve alterações na função mitocondrial, efeitos dos corpos cetônicos sobre a

função neuronal e liberação de neurotransmissores, efeitos antiepillépticos de ácidos

graxos e / ou estabilização da glicose. (SAMPAIO, 2016).

Bough, num estudo com ratos, propôs que a cetose crônica ativa o

programa genético que leva à biogênese mitocondrial no hipocampo, que resulta no

aumento de estoques energéticos. Afirmam que aumenta a capacidade de produção

de ATP, com excesso de fosfato de alta energia estocado na forma de fosfocreatina.

Glutamato e glutamina, formados pelo ciclo do ácido cítrico estimulado por cetonas,

fornecem um importante estoque de energia secundário, que junto à fosfocreatina

podem manter os níveis de ATP. Resulta-se em estabilização do potencial de

membrana, aumentando resistência às crises (BOUGH et al, 2006 apud GOMES et

al, 2011).

Maloouf e colaboradores afirmaram que as cetonas, produzidas a partir do

jejum, da dieta cetogênica, preveniram a excitoxidade do glutamato por meio da

redução dos níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs), tanto em neurônios

quanto em mitocôndria neocorticais dissociados. Demonstraram, que essa redução

ocorre devido ao aumento da oxidação de NADH, em um aumento na taxa

NAD+/NADH, e também devido ao aumento na respiração mitocondrial nesses

28

neurônios. Com isso enfatizaram as propriedades neuroprotetoras das cetonas,

estabelecendo sua atividade antioxidante em nível mitocondrial (MALOOUF et al,

2007).

Experimento realizado com DC mostrou que houve estímulo a atividade da

proteína desacopladora mitocondrial (UCP2) no hipocampo, e diminuição da

produção de EROs, devido à redução do desvio de elétrons da cadeia respiratória.

Com isso, a DC reduz indiretamente o estresse oxidativo e, possui um efeito

neuroprotetor. As UCPs mitocondriais possuem várias funções relacionadas ao seu

papel primário na diminuição do gradiente de prótons em volta da membrana

mitocondrial interna. O resultado dessa ação é a diminuição da síntese de ATP, o

que diminui a produção de EROs (SULLIVAN et al, 2004).

Estudo sobre o papel da DC no combate ao estresse oxidativo foi realizado

por Ziegler. Afirmou que esta dieta é protetora contra desordens epilépticas porque

afeta a atividade antioxidante, particularmente a glutationa peroxidase (GPx).

Encontraram, em um modelo experimental de epilepsia, induzida por pilocarpina, o

aumento da GPx no hipocampo durante a primeira hora do Status Epilepticus. Dessa

forma, pode-se dizer que uma alta atividade da GPx induzida pela DC pode

contribuir para proteger o hipocampo das sequelas degenerativas das desordens

epilépticas (ZIEGLER et al, 2003).

Nazarewicz e colaboradores mostraram que o tratamento com DC por 14

dias elevou a capacidade antioxidante no sangue de pessoas saudáveis. Esse

estudo demonstrou um aumento na capacidade antioxidante total e nos níveis de

ácido úrico no plasma de pessoas saudáveis após os 14 dias de tratamento

dietético. Deve-se ressaltar que ácido úrico funciona como varredor de EROs,

protegendo dessa forma contra o estresse oxidativo (NAZAREWICZ et al, 2007 apud

GOMES et al, 2011).

Sugere-se que a cetose pode aumentar a estabilidade neural e os níveis de

GABA nos terminais nervosos de forma direta ou indireta. Também há a hipótese de

que a DC tem uma via de efeito antiepiléptico com ação neuroprotetora que envolve

uma inibição da apoptose mediada dos neurônios hipocampais, porém não se sabe

o mecanismo que levaria a este efeito (INUZUKA-NAKAHARADA, 2008).

29

4.3.2 Efeito indesejáveis comuns no uso da dieta

Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da dieta cetogênica após a fase

inicial, são os gastrintestinais (náuseas, vômitos), dificuldade de ingestão da dieta.

Algumas crianças podem apresentar desidratação e acidose metabólica grave,

necessitando hospitalização. Quando estas crianças necessitam de hidratação

intravenosa, são administradas soluções de eletrólitos sem glicose ou lactato. Em

longo prazo, as complicações podem incluir: litíase renal, hiperuricemia,

hipocalcemia, acidose e depleção de carnitina, hipercolesterolemia, irritabilidade,

letargia e recusa de ingestão. As complicações do uso da DC podem ser

minimizadas com o acompanhamento do paciente por uma equipe multiprofissional

especializada (NONINO-BORGES et al, 2004).

A maioria dos pacientes tem acidose. Outros efeitos de relatos de casos

isolados, por isso, sua relação consistente com a dieta cetogênica é desconhecida (

cardiomiopatia, acidose tubular renal). Um efeito colateral notado é a nefrolitíase, em

6% dos pacientes com dieta cetogênica . Os efeitos da dieta, especialmente

hipocitrúria, hipercalciúria e aciduria, contribuem para a formação de pedra. Todos

os pacientes são rastreados se possuem história familiar de nefrolitíase e

hipercalciúria (antes de iniciar a dieta). A nefrolitíase é tratada pelo aumento da

ingestão de líquidos, alcalinização da urina e descontinuação dos inibidores da

anidrase carbônica (HATMAN; VINING, 2007).

Em relação à hipercolesterolemia e à hiperlipidemia, observa-se que os níveis

de colesterol se elevam em até 65% dos casos, sem correlação com a idade e o

sexo, e sim com o nível do colesterol prévio à dieta. Os valores podem diminuir em

80% dos pacientes ou normalizar em 40%, restringindo colesterol, ou com drogas

para redução de colesterol. Quanto à carência de vitaminas, só se considera que a

DC é completa quando se utilizam suplementos apropriados, que devem ser

acrescidos à DC até o final do primeiro mês da introdução, visto que ela é

inadequada para requerimentos diários de vitaminas, sais minerais (BARROS,

2006).

30

4.3.3 Eficácia da dieta

Uma revisão sistemática de onze estudos sobre eficácia da DC realizado por

Lefevre et al., mostrou melhora completa das crises em 16% e uma melhora superior

a 90% de controle de crise em 32%. Em 2001, Nordli et al., teve eficácia de 54,9%

em 32 pacientes, sendo que em 19,4% ficaram livres de crises (INUZUKA-

NAKAHARADA, 2008).

Foram inseridas 150 crianças em um estudo sobre a eficácia da DC. Três a

seis anos após a iniciação da dieta, todas as 150 famílias receberam uma pesquisa

sobre o estado de saúde atual da criança, a frequência de convulsão e os

medicamentos anticonvulsivantes atuais. Em 1999, 3 a 6 anos após o início,107 de

150 famílias responderam a um questionário. Do coorte de 150 pacientes, 20

estavam isentos de convulsões e 21 tiveram uma diminuição de 90% a 99% em

suas convulsões. 29 estavam livres de medicamentos e 28 estavam com 1

medicação; 15 permaneceram na dieta. A DC provou ser efetiva no controle de

convulsões difíceis de controlar em crianças. A dieta geralmente permite diminuir ou

parar a medicação (FREEMAN et al, 2001).

Em 2007, analisando a eficácia, tolerabilidade em crianças do Instituto da

Criança da USP, chegaram à conclusão de que a dieta é eficaz no tratamento da

epilepsia refratária pela redução da frequência das crises. Ela analisou 54 crianças

entre meninos e meninas, na faixa etária de 13 meses a 12 anos e um mês que

tiveram a doença classificada de acordo com a Liga Internacional contra a Epilepsia

em idiopática (n=0), criptogênica (n=23) e sintomática (n=31). Os pacientes foram

avaliados 2, 6, 12 e 24 meses após início da dieta. No primeiro bimestre, 57,4% dos

indivíduos tiveram redução em 75% das crises; 31,4% entre 50-75% e 11% em

apenas 50%. Já no último bimestre, a redução em 75% passou pra 62,1% dos

pacientes, em 50 % para 37,9% deles e não houve redução menor que 50%

(FREITAS et al., 2007).

Rizzutti e colaboradores, em 2006, avaliaram o perfil metabólico, nutricional,

efeitos adversos e eficácia da dieta em crianças com epilepsia refratária. Foram 23

pacientes entre 2 e 17 anos com epilepsia de difícil controle do setor de

Neuropediatria da Unifesp, foram classificados de acordo com o tipo de epilepsia

em: Síndrome de Lennox- Gastaut (n=8), sintomático (n-3), criptogênica (n=5); Focal

31

sintomática (n=10); Focal criptogênica (n=4); não classificada (n=1). Quanto a

eficácia, 3 pacientes tiveram controle total (100%); 5 tiveram muito bom controle

(>90%); 6 apresentaram bom controle (50%-90%), controle regular (<50%) em 7, e

dois com ausência de efeito (PEREIRA, 2010).

32

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Durante o estudo, foi percebido que há grande incidência de pessoas com

epilepsia no mundo, e que muitos com a epilepsia refratária. Existem diversas

situações constrangedoras de pessoas que possuem este tipo de doença e elas

andam em buscas de métodos alternativos para a melhora da sua qualidade de vida.

Na infância quando se tem o diagnóstico de epilepsia o paciente terá mais

tempo para se adequar ao tratamento com fármacos antiepilépticos, caso ela não

responde bem a eles e for diagnosticada com epilepsia refretária ela procucará um

meio para o controle de suas crises.

Um dos tratamentos para epilepsia refratária é a dieta cetogênica, que é o

ideal para crianças, realizada de preferência em um centro especializado com uma

equipe multidisciplinar com no mínimo uma nutricionista e um neurologista para o

acompanhamento rigoroso do paciente, principalmente no início do tratamento.

Em 1921, Wilder criou a dieta cetogênica clássica, e até os dias atuais ela é

utilizada e teve diversas variações durante o tempo, e hoje possui cerca de 6 dietas

cetogênicas, onde a proporção mais utiliza é a de 4:1.

Mesmo com diversos estudos, ainda não se sabe o mecanismo de ação da

dieta, mas pesquisadores estão em buscas de respostas e já levantam várias

hipóteses sobre o assunto.

Muitas pesquisas foram realizadas para saber sobre a eficácia e efeitos

colaterais da dieta cetogênica, e foi percebido que alguns desses efeitos são

esperados como desidratação, náusea e vômito. Sobre a eficácia da dieta, os

pacientes têm obtido uma boa resposta ao tratamento, com a redução de crises

devido ao estado cetótico que é imposto a ele.

Devido aos diversos aspectos apresentados e discutidos no presente estudo,

pode-se dizer que a dieta cetogênica é uma importante opção terapêutica para

pacientes com epilepsia refratária, principalmente crianças, ao uso de drogas

antiepilépticas e que não são candidatos à cirurgia para epilepsia. Contudo,

protocolos de pesquisas que discutam este tema são essenciais para esclarecer o

mecanismo de ação desta dita para se obter novas possibilidades de aplicação da

mesma.

33

6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALBERTI, M. J. et al. Recomendaciones para el manejo clínico pediátrico de la dieta cetogénica en el tratamiento de la epilepsia refractaria. Archivos argentinos de pediatria, v.114, n.1, 2016. AMORIM, V. P.; PADILHA, C. P.; ACCIOLY E. Dieta cetogênica e sua aplicação no cuidado de crianças portadoras de epilepsia: uma revisão da literatura. Revista brasileira de nutrição clínica, v.28, p. 45-53, 2013. BALDONI, A. O. Epilepsia refratária e lamotrigina: Monitorização terapêutica e resposta clínica em pacientes laboratoriais. 2013. 99p. Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2013. BARROS, R. M. R. C. Dieta cetogênica utilizando jejum fracionado: emprego ambulatorial em epilepsia refratária. 2006. 137p. Dissertação de mestrado. Faculdade de medicina, Pontifícia universidade católica do Rio Grande do Sul, 2006. COSTA, I.; CUSTÓDIO, M.; COUTINHO, V.; LIBERALI, R. Terapia nutricional em doenças neurológicas – Revisão de literatura. Revista neurociências, v.18, n.4, p. 555-560, 2010.

ESCOTT-STUMP, S. Distúrbios neurológicos, mentais e psiquiátricos. In:

ESCOTT-STUMP, S. Nutrição relacionada ao diagnóstico e tratamento, 6ed,

2011. FISHER, R. S.; CROSS, J. H.; D’SOUZA, C.; FRENCH, J. A.; HAUT, S. R.; HIGURASHI, N.; HIRSCH, E.; JANSEN, F. R.; LAGAE, L.; MOSHÉ, S. L.; PELTOLA, J.; PEREZ, E. R.; SCHEFFER, E. I.; SCHULZE-BONHAGE, A.; SOMMERVILLE, E.; SPERLING, M.; YACUBIAN, E. M.; ZUBERI, S. M. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia, 2017, v. 58, n.4. FREEMAN J. M.; HEMINGWAY C.; PILLAS D. J; PYZIK P.L; The ketogenic diet: a 3- to 6-year follow-up of 150 children enrolled prospectively. Pediatrics, v. 108, n.4, 2001. FREITAS, A.; PAZ, A. J.; CASELLA, B. E.; MARQUES-DIAS, J.M.; Avaliação da dieta cetogênica no tratamento da epilepsia refratária em crianças: 10 anos de experiência. Arquivos de neuro-psiquiatria, São Paulo, 2007, v. 64, n.2.

34

GAVIM, A. E. O.; OLIVEIRA, I. P. L.; COSTA, T. V.; OLIVEIRA, V. R.; MARTINS, A. L.; SILVA, A. M. A influência da avaliação fisioterapeuta na reabilitação neurológica. Saúde em foco, n.6, p. 71-77, 2013. GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L.; ATAÍDE, T. R.; FILHO, E. M. T. O papel da dieta cetogênica no estresse oxidativo presente na epilepsia experimental. Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, Porto Alegre, 2011, v.17, n.2. GUILHOTO, L. M. F. F Revisão terminológica e conceitual para organização de crises e epilepsias: relato da Comissão da ILAE de Classificação e Terminologia, 2005-2009. Novos paradigmas?. Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, Porto Alegre, 2011, v.17, n.3. HARTMAN, A. L.; VINING, E. P. G. Aspectos clínicos de la dieta cetógena. Epilepsia, v.2, n.1, p.11-24, 2007. INUZUKA-NAKAHARADA, M. L. Dieta cetogênica e dieta de atkins modificada no tratamento da epilepsia refratária em crianças e adultos. Journal of epilepsy and clinical neurophysiology, Porto Alegre, v. 14, n. 2., 2008. KOSSOFF, E.H. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the international ketogenic diet study group. Epilepsia, v. 50, n. 2, 2009. KOSSOFF, E.H.; ZUPEC-KANIA, B.A.; RHO, J.M. Ketogenic Diets: An Update for Child Neurologists. Journal of Child Neurology, v.24, n.8, p. 979-988, 2009. MAHAN, L. H.; ESCOTT-STUMP, S.; RAYMOND, J. L. Tratamento Clínico Nutricional para Distúrbios Neurológicos. In: MAHAN, L. H.; ESCOTT-STUMP, S.; RAYMOND, J. L. Krause Alimentos, Nutrição e Dietoterapia, 13ed, 2013. Cap. 41, p. 947. MALOOUF, M.; SULLIVAN, P. G.; DAVIS, L.; YOUNG, Y.; , RHO, M. J. Ketones inibem a produção mitochondrial de espécies reactivas de oxigênio produção siguiente da excitotoxicidade de glutamato ao aumentar a oxidação de nadh. Neurociência, v. 145, n. 1, 2007. MARANHÃO, M. V. M; TSA; GOMES, E. A; CARVALHO, P. E. Epilepsia e anestesia, Campinas, v. 61, n. 2, 2011.

35

MARZZOCO, A.; TORRES, B. B. Metabolismo de lipídios. In: MARZZOCO, A.; TORRES, B. B. Bioquímica Básica, 2 ed, 1999. Cap 16, p. 194-216. MELLO, Stéphano Johann Fontão Cezario. Dieta cetogênica como estratégia nutricional

para redução de gordura corporal. 2016. 46p. Trabalho acadêmico – Faculdade de

nutrição, Centro Universitário IBMR – Laureate International Universities, Rio de Janeiro,

2016.

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Epilepsia. Nov, 2013. Disponível em <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2016/fevereiro/04/Epilepsia---PCDT-Formatado--.pdf>. Acesso em 15 de setembro, 2017.

NEWMAN, C. J.; VERDIN, E. Ketone bodies as signaling metabolites. Trends in

endocrinology & metabolismo, v.25, n.1, p. 42-52, 2014.

NONINO-BORGES, C. B.; BUSTAMANTE, V. C. T.; RABITO E.I.; INUZUKA, L. M.; SAKAMOTO, A. C.; MARCHINI, J. S. Dieta cetogênica no tratamento de epilepsias farmacorresistentes. Revista de Nutrição, Campinas, v.17, n.4, 2004. OLIVEIRA, T. C. C. R.; Epilepsia e dieta cetogênica. 2003. 49p. Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação, Universidade do Porto, Porto, 2003. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Epilepsia. Fev, 2017. Disponível em <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/>. Acesso em 10 de agosto de 2017. PAOLI, A. et al. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carboydrate (ketogenic) diets. European Journal of Clinical Nutrition, v. 67, n. 8, p. 789-796, 2013. PAYNE, E. N.; CROSS, H. J.; SANDER, W. J.; SISODIYA, M. S. The ketogenic and related diets in adolescents and adults—a review. Epilepsia, v. 52, n.11, 2011.

36

PEREIRA, E.; MARION, A.; SACRAMENTO, T.; ROCHA L. V. Dieta cetogênica: como o uso de uma dieta pode interferir em mecanismos neuropatológicos. Revista de Ciências Médicas e Biológicas, v. 9, n. 1, 2010. PRUDENCIO, M. B.; LIMA, P. A.; FREITAS, M. C. P.; CARTOLANO, F. C.; MURAKAMI, D. K.; DAMASCENO, N. R. T. Pirâmide alimentar cetogênica para pacientes com epilepsia refratária: da teoria à prática clínica. Revista de nutrição, Campinas, v. 30, n.1, 2017. RIZZUTTI, S.; RAMOS, A. M. F.; CINTRA, I. P.; MUSZKAT, M.; GABBAI, A. A. Avaliação do perfil metabólico, nutricional e efeitos adversos de crianças com epilepsia refratária em uso da dieta cetogênica. Revista de Nutrição, Campinas, v. 19, n. 5, 2006. SAMPAIO, P. B. L. Dieta cetogênica para o tratamento da epilepsia. Arquivos de neuro-psiquiatria, São Paulo, v.74, n.10, 2016. SULLIVAN, P. G.; RIPPY N. A.; DORENBOS, K.; CONCEPCION, R. C.; AGARWAL, A. K.; RHO, J. M. The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity. Annals of neurology, v. 55, n. 4, 2004. SUMITHRAN, P.; PROJETTO, J. Ketogenic diets for weight loss: a review of their principles,, safety and efficacy. Obesity Research & Clinical Practice, v. 2, n.1, p. 1-13, 2008. YOU, S.J.; KIM, H.D.; KANG, H.C. Factors influencing the evolution of west syndrome to lennox-gastaut syndrome. Pediatr. Neurol, v.41, n.2, p.111-113, 2009. ZIEGLER, D. R.; RIBEIRO, L. C.; HAGENN M.; SIQUEIRA, I. R.; ARAÚJO E.; TORRES, I. L. GOTTFRIED, C.; NETTO, C.A.; GONÇALVES, C. A. Ketogenic diet increases glutathione peroxidase activity in rat hippocampus. Neurochemical research, v. 28, n. 12, 2003. ZUBERI, S. M.; SYMONDS, J. D. Atualização sobre o diagnóstico e tratamento de epilepsias da infância. Jornal de pediatria, Rio de Janeiro, 2015, v. 91, n.6.