Differentialdiagnostik autoimmuner ZNS-Erkrankungen · as a cub reporter at the New York Post. As weeks ticked by and I moved inexplicably from violence to catatonia, $1 million worth

EUROIMMUN

Differentialdiagnostik autoimmuner

ZNS-Erkrankungen

Teil 2 – Enzephalitiden

Dr. rer. nat. Jasmin Aldag

EUROIMMUN AG

EUROIMMUN

Stiff-Person-

Syndrom

Autoimmun-

Neuropathie

Myasthenie-

Syndrom

Autoimmun-

Enzephalitis

Zerebelläre

Syndrome

Erkrankungen mit

Demyelinisierung

Antikörper-assoziierte

Syndrome

EUROIMMUN

Stiff-Person-

Syndrom

Autoimmun-

Neuropathie

Myasthenie-

Syndrom

Autoimmun-

Enzephalitis

Zerebelläre

Syndrome

Erkrankungen mit

Demyelinisierung

Erkrankungen des

ZNS

EUROIMMUN Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012

Intrazelluläre Antigene

Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1,

Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD

Zelloberflächen-/Synapsenantigene

NMDAR, AMPAR, GABABR, VGKC,

LGI1, CASPR2, mGluR1, mGluR5,

GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR

Autoantikörper in der Neurologie

EUROIMMUN

Entzündung des limbischen

Systems können eine Vielzahl

von Symptomen verursachen:

Limbische Enzephalitis

EUROIMMUN

• Gedächnisstörungen

• Psychiatrische Symptome

• Epilepsie

Entzündung des limbischen

Systems können eine Vielzahl

von Symptomen verursachen:


EUROIMMUN

Diagnostik:

Virale Enzephalitis (HSV)


EUROIMMUN

Diagnostik:

Virale Enzephalitis (HSV)

Antikörper gerichtet gegen

• intrazelluläre/klassische paraneoplastische Antigene:

Hu, Ma2, CV2, Amphiphysin

• Zellmembran Antigene:

Glutamatrezeptoren (Typen NMDA und AMPA), VGKC (LGI1,

CASPR2), GABAB-Rezeptoren, „Antikörper gegen Neuropil“


EUROIMMUN

Antikörper gegen intrazelluläre vs

Oberflächenantigene (Hippocampus)

Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011

EUROIMMUN

Antikörper

gegen

Klinisches Syndrom Paraneoplastische

Fälle

Assoziierte

Tumore

NMDAR NMDAR-Enzephalitis 9%-55% (Abhängig von Alter,

Geschlecht, Ethnizität)

Ovarialteratom

(seltener andere)

AMPAR Limbische Enzephalitis,

atypische Psychose

70% Lunge, Thymom,

Mammakarzinom

GABARB

Limbische Enzephalitis 60% SCLC

LGI1 Limbische Enzephalitis <20% SCLC, Thymom

CASPR2 Neuromyotonie,

Morvan-Syndrom,


<20% Thymom

Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene

Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011

EUROIMMUN

EUROIMMUN Dalmau et al., Lancet Neurology 2011

Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis

Prodromale

Phase



Prodromale

Phase

Unruhe, Halluzinationen,

Psychosen, Gedächnis-

störung, Sprachreduzierung,

mit /ohne Krampfanfälle

Bewegungsstörungen,

Koma, Hypoventilation, mit

/ohne autonome Instabilität



Prodromale

Phase








Klinische Verschlechterung



Prodromale

Phase








Klinische Verschlechterung

Klinische Verbesserung

EUROIMMUN

One day, I woke up in a strange hospital

room, strapped to my bed, under guard,

and unable to move or speak.

Only weeks earlier I had been a healthy

twenty-four year old, beginning a career

as a cub reporter at the New York Post.

As weeks ticked by and I moved

inexplicably from violence to catatonia,

$1 million worth of blood tests and brain

scans revealed nothing. The exhausted

doctors were ready to commit me to the

psychiatric ward, in effect condemning me

to a lifetime of institutions, or death,

until Dr. Souhel Najjar joined my team.

www.susannahcahalan.com

EUROIMMUN Titulaer et al., Lancet Neurology 2013


Patientenalter bei Erkrankungsbeginn

EUROIMMUN Titulaer et al., Lancet Neurology 2013

Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis

Erste Symptome der Patienten

EUROIMMUN Titulaer et al., American Academy of Neurology´s annual meeting 2012, abstract

Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis

Klinische Merkmale, Behandlung u. Prognose von 500 Patienten

~75% der Patienten zeigen eine vollständige /weitgehende Verbesserung

Genesungsprozess kann > 24 Monate dauern

Outcome ist abhängig von

- Verzögerung bei der Behandlung

- Schwere der Erkrankung

Wenn 1st line Immuntherapie (Steroide, IVIg u/o Plasmapherese) fehlschlägt,

ist eine 2nd line Behandlung (Rituximab o Cyclophosphamid) meist effektiv.

Rückfälle in 14%, 73% davon bei Patienten ohne Tumor

EUROIMMUN

Referenzmethode: Radioimmun-Assay (RIA)

Dendrotoxin bindet an Kv1.1, Kv1.2 und Kv1.6

Kv-assoziierte Proteine: LGI1, CASPR2, weitere...

Antikörper gegen Spannungsabhängige

Kaliumkanäle (VGKC)

Diagnostisch wegweisend bei:

• Limbischer Enzephalitis

• Neuromyotonie

• Morvan‘s Syndrom

EUROIMMUN

Die Mehrheit der VGKC Antikörper richtet sich

gegen komplexierte Proteine

80 %

17 %

3 %

„VGKC-Komplex

Antikörper“

o LGI1

o CASPR2

o unbekannte Antigene

o Kv1.1, Kv1.2, Kv1.6

Irani et al., Brain 2010

EUROIMMUN

Laboratoriumsdiagnostik

von Antikörpern gegen Oberflächenantigene

EUROIMMUN

Cerebellum

Charakteristische Muster, jedoch nicht spezifisch!

→ monospezifische Assays notwendig

Immunhistochemie (IHC)

Hippocampus

EUROIMMUN

Wandinger et al., J Lab Med 2011

EUROIMMUN

Wandinger et al., J Lab Med 2011

Cyclophosphamide

Rituximab

Plasmapheresis

EUROIMMUN

Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ?

• Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität

• Antikörpersistenz im Serum

Frechette et al., Neurology 2011

Hansen et al., Arch. Neurol. 2012

• Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese

Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011

Akute NMDAR Enzephalitis:

Remission:

EUROIMMUN

Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ?

• Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität

• Antikörpersistenz im Serum

Frechette et al., Neurology 2011

Hansen et al., Arch. Neurol. 2012

• Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese

Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011

Klinik entscheidend!

Akute NMDAR Enzephalitis:

Remission:

EUROIMMUN Hansen H-C et al., JAMA Neurol 2013;70:117-9.

Nachweis von NMDAR Antikörpern 16 Jahre

nach Präsentation der Symtome

EUROIMMUN

Serum:

Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1,

Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene

Laboranforderung: Serum oder Liquor?

AQP4 Oberflächen-Antigen

Liquor und Serum:

NMDAR, GABABR, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD

Oberflächen-Antigene

EUROIMMUN

Zusammenfassung

o Diagnostikstrategie:

Antikörper gegen Oberflächenantigene

IIFT (Gewebe und/oder RC-IIFT)

o Untersuchungsmaterial:

Liquor und Serum (ANSA, GAD)

o ANSA sind häufiger als klassische PNS Ak - Differentialdiagnose

neurologischer, psychatrischer und pädiatrischer Krankheitsbilder

o Multiparametrische Testung ist klinisch notwendig

EUROIMMUN

NMDAR + CASPR2

0,9%

NMDAR + GABAB

0,9%

Neuropil / classical

(NMDAR + Hu)

1,9% classical / classical

(Hu + CV2) 2,8%

Neuropil / Neuropil Anti-Hu

5,6% Anti-Yo

8,2%

Anti-Ri

9,3%

Anti-Ma

1,9%

Anti-CV2

3,7%

Anti-Amphiphysin

0,9%

Anti-PCA2 0,9%

Anti-NMDAR

38%

Anti-AMPAR

0%

Anti-GABAB 2,8%

Anti-LGI1

11,1%

Anti-CASPR2

11,1%

Häufigkeit von Autoantikörpern

n=108 Patienten

EUROIMMUN

NMDAR + CASPR2

0,9%

NMDAR + GABAB

0,9%

Neuropil / classical

(NMDAR + Hu)

1,9% classical / classical

(Hu + CV2) 2,8%

Neuropil / Neuropil Anti-Hu

5,6% Anti-Yo

8,2%

Anti-Ri

9,3%

Anti-Ma

1,9%

Anti-CV2

3,7%

Anti-Amphiphysin

0,9%

Anti-PCA2 0,9%

Anti-NMDAR

38%

Anti-AMPAR

0%

Anti-GABAB 2,8%

Anti-LGI1

11,1%

Anti-CASPR2

11,1%

Häufigkeit von Autoantikörpern

31% der Ergebnisse weichen ab von der Anforderung!

EUROIMMUN

Weitere spezifische Antikörper…

Antikörper gegen Klinisches Syndrom Paraneoplastische Fälle

GlyR Stiff-Person Syndrom, PERM +/- Hodgkin-Lymphom

mGluR1 Cerebellitis +/- Hodgkin-Lymphom

mGluR5 Ophelia-Syndrom Hodgkin-Lymphom

Dopamin(D2)R Basalganglien-Enzephalitis, Chorea

Sydenham -

DPPX (Kv4.2) Enzephalitis, prodromale Diarrhoe -

EUROIMMUN

Danke für Ihre Aufmerksamkeit

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