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Diseñando un estudio de pronóstico: Estudios de
cohortes.
Unidad de Epidemiologia Clínica y Bioestadística
Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
2 FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Introducción
Justificación del estudio
Objetivos e hipótesis
Material y métodos
Aspectos ético-legales
Cronograma y plan de
trabajo
Plan de difusión de
resultados
Memoria económica
Bibliografía
• Ámbito de estudio
• Periodo de estudio
• Tipo de estudio
• Criterios de inclusión/exclusión
• Mediciones
• Justificación del tamaño
muestral
• Estrategia de análisis
estadístico
• Sesgos/limitaciones del estudio
3 FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Introducción
Justificación del estudio
Objetivos e hipótesis
Material y métodos
Aspectos ético-legales
Cronograma y plan de
trabajo
Plan de difusión de
resultados
Memoria económica
Bibliografía
• Ámbito de estudio
• Periodo de estudio
• Tipo de estudio
• Criterios de inclusión/exclusión
• Mediciones
• Justificación del tamaño
muestral
• Estrategia de análisis
estadístico
• Sesgos/limitaciones del estudio
4
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
FEGAS
• Salvador Pita Fernández
Concepto, utilidad y sesgos de los estudios de pronóstico
• Teresa Seoane Pillado
Estrategia de análisis estadístico
• Sonia Pértega Díaz
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
5
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
FEGAS
• http://www.fisterra.com/formacion/metodologia-investigacion
6 FEGAS
• Es la evolución de la enfermedad sin atención médica
Historia natural
• Es la evolución de la enfermedad que se encuentra bajo la atención médica
Curso clínico
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
7
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
FEGAS
ACTIVIDAD CLÍNICA
Prevención
Diagnóstico
Manejo terapéutico
Pronóstico
8
ACTIVIDAD CLÍNICA
Prevención
Diagnóstico
Manejo terapéutico
Pronóstico
Incertidumbre Variabilidad
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
9 FEGAS
Determinantes del curso clínico-pronóstico
Tratamiento Factores genéticos
Factores bioquímicos
Factores moleculares
10
Estimación del pronóstico
FEGAS
1. ¿ Que pretendemos hacer?
– Estimar la probabilidad de diferentes modos de evolución.
– Predecir la evolución de la enfermedad en un paciente
determinado.
2. Conocer el pronóstico es fundamental porque:
– Decide el tratamiento.
– Actividades terapéuticas y preventivas cambian el pronóstico.
– El paciente quiere saber.
11
Determinación de factores pronósticos
FEGAS
1. Experiencia personal.
– Consultar a otro compañero de trabajo
– Consultar a un "experto" o especialista en el tema.
2. Revisión de la literatura médica.
3. Realización de estudios.
– Revisión de casos.
– Estudios de casos y controles
– Estudios de cohortes
– Ensayos clínicos.
12
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
FEGAS
Estudio de cohortes prospectivo
Estudio de cohortes retrospectivo
Enfermo Estudio de casos y controles
Sano
Con evento
Sin evento
Con evento
Sin evento
Factor riesgo +
Factor riesgo -
Factor riesgo +
Factor riesgo -
Factor riesgo +
Factor riesgo -
13 FEGAS
Expuestos +
No Expuestos -
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
No enfermos
Enfermos
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Muertos por otras causas
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
14 FEGAS
Expuestos +
Pérdidas de seguimiento Presencia del
evento de
interés
Ausencia del
evento de
interés
Muertos por otras causas
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
- Generación definida por una fecha de nacimiento
- Pacientes que han recibido un tratamiento determinado
- Residentes de una zona determinada
- Portadores de un marcador bioquímico
- Personas con una característica genética determinada
- Pacientes con una exposición a un factor de riesgo conocido
- Pacientes con una grado de afectación o invasión por una enfermedad determinado
………………………..
15 FEGAS
Disponer de una buena pregunta de investigación
Revisar la literatura
Seleccionar una muestra representativa de los pacientes cuyo evento de interés aún no ha sucedido en el momento de la primera observación
Determinar los pacientes que necesito para responder a la pregunta
Definir que variables se van a medir, teniendo en cuenta el evento de interés
Definir las estrategias de las mediciones y la secuencia temporal de las mismas
Concretar los procedimientos estadísticos que utilizaremos para responder a la pregunra de investigación
Elementos a tener en cuenta en el diseño de
estudios de pronóstico
16 FEGAS
Expuestos +
No Expuestos -
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
No enfermos
Enfermos
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Muertos por otras causas
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Sesgos en la selección de los pacientes
17 FEGAS
Expuestos +
No Expuestos -
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
No enfermos
Enfermos
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Muertos por otras causas
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte.
Sesgos en el seguimiento
18 FEGAS
Expuestos +
No Expuestos -
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
No enfermos
Enfermos
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Muertos por otras causas
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Sesgos en la medición
19 FEGAS
En el reclutamiento/selección:
• Los grupos que se comparan no son igualmente susceptibles al
resultado de interés o difieren en factores pronósticos:
– Comorbilidad
– Tratamiento previo
– Grado de extensión
– Los pacientes que acuden a centros hospitalarios, los
candidatos a cirugía, son diferentes de los que no ingresan o no
se operan por razones diferentes.
Sesgos en los estudios de pronóstico
20 FEGAS
En el seguimiento:
• Si no se dispone del seguimiento del paciente desde el inicio de la
enfermedad o evento
• Pueden fácilmente presentarse sesgos de supervivencia selectiva
ya que aquellos que fallecieron antes o siguen vivos ahora (en el
momento que se incorporan al estudio) son diferentes
• Es por ello fundamental incorporar al estudio casos incidentes
desde el inicio de la enfermedad o evento de interés.
Sesgos en los estudios de pronóstico
21
Sesgos en los estudios de pronóstico
En el seguimiento:
•Sesgo por perdidas de seguimiento: Las pérdidas de seguimiento
son frecuentes . Si las perdidas son aleatorias y no se asocian con el
evento de interés no se produce un sesgo.
• Debe ser un objetivo prioritario reducir al mínimo las perdidas con un
cuidadoso seguimiento de todos los pacientes ya que de lo contrario
pueden tener un efecto impredecible e invalidar las conclusiones del
estudio
22
Sesgos en los estudios de pronóstico
En las mediciones:
• Sesgo por errores de medición: Se produce una estimación
equivocada del riesgo por errores en la medición, siendo las fuentes
más frecuentes de sesgo:
• un instrumento no adecuado de medida
• un diagnóstico incorrecto
• omisiones, imprecisiones
• vigilancia desigual en expuestos y no expuestos
• procedimientos de encuesta no validos, encuestadores no
entrenados o conocedores de las hipótesis del estudio.
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Diseño del estudio
Aleatorización
Restricción
Apareamiento
Análisis del estudio
Estratificación
Ajuste simple
La regresión múltiple
Mejor caso/peor
caso Fletcher, R.H., Fletcher S.W., Wagner E.H. Clinical Epidemiology. The essentials. Fourth Edition, Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins ;2005
Manejo de los sesgos en los estudios de
pronóstico
24
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
FEGAS
• Permiten calcular incidencias
• Se puede establecer una secuencia temporal
• Se minimizan los errores de medición a la exposición
• Son de especial interés si la exposición es rara
• Se pueden estudiar diferentes efectos en una exposición
Ventajas de los estudios de seguimiento
25
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
FEGAS
• Ineficientes para enfermedades raras
• Ineficientes para enfermedades con largos períodos de latencia
• Requieren tiempo de seguimiento más o menos largo
• Los resultados se pueden ver afectados por pérdidas en el seguimiento
• Si la información es retrospectiva requiere buenos sistemas de información
Inconvenientes de los estudios de seguimiento
26
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
La incertidumbre existirá siempre con o sin medicina basada en
la evidencia y es irreal pretender que el conocimiento impersonal
de la probabilidad de un resultado numérico sea la única
precondición para la práctica de una medicina clínica efectiva
Es por ello que la medicina es una ciencia de
probabilidades y un arte de manejar la incertidumbre.
27 FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
No debemos confundir el manejo de la enfermedad con el
manejo del enfermo. Una cosa es la enfermedad como
categoría filosófica de la medicina, producto de una
abstracción y generalización, y otra cosa es el enfermo
El enfermo siempre le presentará al médico un cuadro único
e irrepetible de la enfermedad obedeciendo al viejo principio
enunciado por Heráclito de que nada acontece dos veces
exactamente igual en la naturaleza
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Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
FEGAS
• Salvador Pita Fernández
Concepto y utilidad del pronóstico
• Teresa Seoane Pillado
Estrategia de análisis estadístico
• Sonia Pértega Díaz
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
29
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
El objetivo es predecir la probabilidad de ocurrencia de un evento.
Estrategias de análisis:
• Como una tasa
Proporción de individuos que presentan un resultado
• Análisis de supervivencia:
Se presenta la información teniendo en cuenta el tiempo medio hasta
que se produce un resultado en cualquier momento durante el curso de
la enfermedad
FEGAS
30
Parámetros de interés pronóstico:
• Tasa de supervivencia a los cinco años.
Porcentaje de pacientes que sobreviven cinco años a partir de algún
momento en el curso de la enfermedad.
• Tasa de letalidad.
Porcentaje de pacientes con una enfermedad que mueren a causa de ella.
• Tasa de respuesta.
Porcentaje de pacientes que muestran alguna señal de mejoría después de
una intervención.
• Tasa de remisiones.
Porcentaje de pacientes que entran en una fase en la que la enfermedad
deja de ser detectable.
• Tasa de recurrencia.
Porcentaje de pacientes que vuelven a tener la enfermedad después de un
período libre de ella.
FEGAS
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
31
ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Estudios descriptivos
Estudios de prevalencia
Estudios de Casos y controles
Estudios de Seguimiento
Estudios ecológicos
En los estudios de cohortes el análisis se basa en el seguimiento
de dos o más grupos de individuos clasificados según el grado de
exposición a un determinado factor de riesgo.
FEGAS
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
32
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
OBJETIVO:
Evaluar la ocurrencia de un evento durante el tiempo de seguimiento como
consecuencia de la exposición a un determinado factor de riesgo.
QUÉ NECESITAMOS:
• Información de los tiempos: fecha de inicio, fecha del evento y fecha de fin
de estudio.
• Motivo de fin de seguimiento de cada individuo (pérdida, exitus o ocurrencia
del evento de interés)
CÓMO:
• Estimar la incidencia del evento de interés y medidas de riesgo
• Calcular la probabilidad de supervivencia y los factores determinantes
FEGAS
33
La incidencia puede calcularse como:
• Incidencia acumulada:
Se define como el número de casos nuevos del evento de interés que se
desarrollan en una población durante un periodo de tiempo determinado.
• Tasa de incidencia o densidad de incidencia:
Se calcula como el número da casos nuevos ocurridos en el periodo de
seguimiento entre la suma de todos los tiempos individuales de observación.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
oseguimient de inicio al riesgoen población la de total
oseguimient elen nuevos casosnºIA
esindividual tiemposlos de suma
oseguimient elen nuevos casosnºDI
34
Riesgo Relativo (RR):
Medida de la magnitud de la asociación entre el factor de exposición y
la enfermedad. Estima el riesgo de que los sujetos expuestos
presenten la enfermedad en relación a los no expuestos.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
dcc
baaRR
expuestos no incidencia
expuestos incidencia
35
Otra medida de asociación :
• Razón de las Tasas de Incidenia (RDI):
Es el cociente entre las tasas de incidencia de ambos grupos, poniendo en el
denominador la del grupo de referencia.
• Fracción Atribuible o Prevenible entre los expuestos:
Representa el grado de influencia que tiene la exposición en la presencia de la
enfermedad entre los expuestos.
• Fracción Atribuible o Prevenible en la población:
Mide el impacto que tendría la eliminación de la exposición al factor de riesgo
en toda la población.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
36
Análisis de supervivencia:
Se denomina análisis de supervivencia al conjunto de técnicas estadísticas
que permiten estudiar un conjunto de datos en los que la variable respuesta
mide el tiempo entre dos sucesos.
Curva de supervivencia:
Es la representación gráfica, comienza con el 100% de la población de estudio
y muestra el porcentaje que sobrevive en tiempos sucesivos, para el período
en el que se obtiene la información.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
37 FEGAS
Requisitos para disponer de datos adecuados:
• Definir el origen o inicio del seguimiento.
• Definir la escala del tiempo.
• Definir el evento.
Limitaciones e imprecisiones de los datos:
• Censuras: Pérdidas de seguimiento o fin del estudio. Individuo del que no
se conoce el tiempo de supervivencia con exactitud por distintas razones
– El paciente decide abandonar el estudio
– El paciente se pierde
– El estudio termina antes de que ocurra el evento de interés
• Truncamientos: Entrada en el estudio después del hecho que define el
origen.
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
38
Tipos de observaciones:
• Pacientes en los que se produce el evento de interés
• Pacientes en los que no se observa el evento, pero que finalizan el periodo
de seguimiento
• Individuos no observados o perdidos durante el seguimiento
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
39
En el análisis de supervivencia, el análisis de los datos puede ser
realizado utilizando técnicas:
Paramétricas: (las más frecuentes)
• Distribución Exponencial.
• Distribución de Weibull.
• Distribución Lognormal.
No paramétricas:
• Kaplan-Meier.
• Logrank.
• Regresión de Cox.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
40
Método de Kaplan-Meier
• Es el estimador no paramétrico de máxima verosimilitud de la función de
supervivencia S(t)
• La proporción acumulada que sobrevive se calcula para tiempos individuales
• Se basa en dos supuestos:
La probabilidad de ser censurado debe ser independiente del evento de interés
El periodo de tiempo en el que un individuo entra en el estudio no tiene efecto
independiente en la respuesta
FEGAS
tTtS ProbFunción de supervivencia
tt i
i
in
dtS 1ˆ
di = número de eventos en el momento ti ni= número de sujetos en riesgo antes de ti
Estimador de Kaplan-Meier
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
41 FEGAS
Características gráficas:
• La curva de supervivencia de Kaplan-Meier es escalonada.
• Cada escalón representa un evento.
• Los datos censurados no disminuyen la supervivencia
acumulada pero provocan un tamaño mayor en el siguiente
escalón.
Test Log-Rank:
Test no paramétrico para la comparación de curvas de
supervivencia.
Es una prueba de hipótesis en la que la hipótesis nula
postula que no existen diferencias estadísticamente
significativas entre las tendencias de la supervivencia.
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
42
REGRESIÓN DE COX
Nos permite realizar un análisis multivariado.
Se basa en el supuesto de riesgos proporcionales
El objetivo es obtener una función lineal de los posibles factores independientes que
permiten estimar, en función del tiempo, la probabilidad de que ocurra el evento.
Se debe tener en cuenta en el modelo las posibles interacciones de las variables.
Los coeficientes de regresión de Cox permiten determinar el riesgo relativo entre
cada variable independiente y la variable respuesta, ajustado por el efecto de las
demás variables en la ecuación.
FEGAS
n
i
iin XtXXXt1
021 exp,...,,, Modelo de Cox
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
43
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
FEGAS
• Salvador Pita Fernández
Concepto y utilidad del pronóstico
• Teresa Seoane Pillado
Estrategia de análisis estadístico
• Sonia Pértega Díaz
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
44
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
FEGAS
Cohorte Seguimiento Evento
1. Evento a un horizonte determinado: Si / No
• Riesgo Relativo
2. Tiempo hasta la presentación del evento
• Observaciones censuradas
• Análisis de supervivencia: Kaplan-Meier, Regresión de Cox
Estudio de cohortes prospectivo Con evento Factor riesgo +
Factor riesgo -
Estudio de cohortes reprospectivo Con evento
Sin evento
Factor riesgo +
Factor riesgo -
Sin evento
45
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
1. Cálculo del tamaño muestral para la estimación de un Riesgo
Relativo.
2. Cálculo del tamaño muestral en estudios de supervivencia.
FEGAS
dcc
baa
expuestos no incidencia
expuestos incidenciaRR
46
Cálculo del tamaño muestral para la
estimación de un Riesgo Relativo
1. Dos de los siguientes tres parámetros:
• Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)
• Proporción de expuestos que presentan el evento de interés (P1)
• Proporción de no expuestos que presentan el evento de interés (P2)
2. Nivel de confianza o seguridad (1-α)
3. Precisión deseada, expresada como porcentaje del valor real esperado
para el RR (ε)
22
2
1
1
2
21 1ln
11
PP
PP
zn
47
Cálculo del tamaño muestral para la
estimación de un Riesgo Relativo
OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un
determinado tipo de cáncer
Evento de interés: mortalidad al año del diagnóstico.
Probabilidad de muerte con tratamiento A: P1=20%
Riesgo Relativo estimado: RR=3
Seguridad: 95%
Precisión: ±50%
60,020,0312
2
1 PRRPP
PRR
31,375.01ln
2.0/2.016.0/6.0196.1
2
2
n
48
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
1. Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)
2. Proporción de expuestos al factor de estudio (p)
3. Porcentaje esperado de observaciones censuradas (ψ)
4. Nivel de confianza o seguridad (1-α)
5. Poder o potencia estadística (1-β)
ppRR
zzn
11log 2
2
121
49
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un
determinado tipo de cáncer
Evento de interés: supervivencia.
Proporción de pacientes que reciben el tratamiento A: 70%
Riesgo Relativo estimado: RR=3
Censura: 20%
Seguridad: 95%
Potencia: ±80%
71,38
7.07.012,013log
842.096.1
11log 2
2
2
2
121
ppRR
zzn
50
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
% censura % exposición Seguridad Potencia RR Tamaño muestral
20% 70% 95% 80% 1,5 285
20% 70% 95% 80% 2 98
20% 70% 95% 80% 2,5 56
20% 70% 95% 80% 3 39
% censura % exposición Seguridad Potencia RR Tamaño muestral
5% 70% 95% 80% 3 33
15% 70% 95% 80% 3 35
20% 70% 95% 80% 3 39
30% 70% 95% 80% 3 45
51
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
http://www.fisterra.com/mbe/investiga/muestra_pronos/pronosti.asp
FEGAS
52
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
http://www.fisterra.com/mbe/investiga/muestra_pronos/pronosti.asp
FEGAS
54
Bibliografía
FEGAS
• Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P., Clinical epidemiology: how to do
clinical practice research. 3rd edition. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins,
2006.
• Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for suvirval data analysis. 3ª ed. Belmont,
CA: Lifetime learning Publications; 2003
• Collet D. Modelling survival data in medical research. London: Chapman & Hall;
1994
• Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazard regression
model. Biometrics 1983; 39: 499-503.
• Schmoor C, Sauerbrei W, Schumacher M. Sample size considerations for the
evaluation of prognostic factors in survival analysis. Statistic Med 2000; 19: 441-
452