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DISEÑO Y ELABORACIÓN DE DISPOSITIVO OCLUSOR

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Microsoft Word - Portadas.docCARDIOVASCULAR CON NITINOL
CAROLINA VALLECILLA ERAZO
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES, FACULTADE DE MEDICINA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO
BOGOTÁ, D.C.
CARDIOVASCULAR CON NITINOL
CAROLINA VALLECILLA ERAZO
Proyecto de grado para optar al título de Magíster en Ciencias Biomédicas
Asesor: Juan Carlos Briceño Triana PhD.
Co-Asesor: Alberto García, MD. Fundación Cardio Infantil
MAESTRÍA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES, FACULTADE DE MEDICINA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO
BOGOTÁ, D.C.
RESUMEN
En este trabajo de grado se diseñó y fabricó un dispositivo oclusor
cardiovascular con una aleación de memoria de forma (NiTinol) y su sistema de
liberación para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP). Para lograr lo anterior se cumplieron una serie de objetivos tales como la determinación de
las variables más importantes para la construcción del dispositivo mediante
pruebas mecánicas en laboratorio, estableciendo un método para la obtención
de memorias de forma.
Se realizaron pruebas in vitro para corroborar la eficacia del sistema de
liberación obteniendo liberación exitosa en el 100% de los casos. Adicionalmente se realizaron pruebas in vitro en un simulador de flujo con en
donde se modeló un circuito del corazón humano y se cuantificó el flujo a
través del ductus midiendo el porcentaje de obstrucción del dispositivo.
Se implantó el dispositivo en un modelo animal con bovino neonato. Los
resultados de estas pruebas indican que después de 40 días de implantado el
dispositivo hay epitelización del DAP y cierre casi completo del defecto.
Finalmente se elaboró y radicó el documento técnico de patente con la
implementación de políticas sobre la propiedad intelectual e industrial de un
dispositivo oclusor cardiovascular con Nitinol para cierre de DAP.
INTRODUCCIÓN
Un sistema oclusor es un dispositivo que impide el paso del flujo sanguíneo a
través de algún orificio del sistema cardiovascular. Los sistemas oclusores se
implantan por medio de cateterismo y un sistema de liberación. Se utiliza frecuentemente para solución de cardiopatías congénitas como el
Ductus Arterioso Persistente (DAP). El DAP es una comunicación entre la
arteria pulmonar y la aorta que permite la correcta circulación de sangre por el
cuerpo del feto en donde los pulmones son afuncionales.
El desarrollo de los materiales usados en medicina se ha logrado teniendo en
cuenta sus propiedades elásticas y de biocompatbilidad. El Nitinol es una
aleación de Níquel y Titanio, ampliamente conocida por sus propiedades súper elásticas y sus formas de memoria térmica. El Nitinol (Nickel Titanium Naval
Ordinance Laboratory) ha sido caso de estudio y desarrollo para aplicaciones
médicas desde principios de los años 70 [1].
A mi papá por su ejem plo de
amor y bondad
Agradecim ientos
A Juan Carlos por su confianza y su apoyo incondicional A Ana por todo su apoyo y amistad
A Alberto García por sus enseñanzas
A las personas del Laboratorio de Mecánica por su colaboración incondicional:
Don Luis, Don Mateo, Pili, Ramiro y Jorge
A Miller, Fernández y Julián por su colaboración
A Angel por su colaboración en el laboratorio de química
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN INTRODUCCIÓN
1. OBJETIVOS 1 1.1 Objetivo general 1 1.2 Objetivos específicos 1 2. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE 2.1 Ductus Aerterioso Persistente (DAP) 2 2.1.1 Complicaciones del DAP 3 2.1.2 Manejo actual del DAP 4 2.2 Nitinol 2.2.1 Historia del Nitinol 5 2.2.2 Características de memoria de forma y estructura molecular del Nitinol 5 2.2.3 Aplicaciones del Nitinol en la industria médica 7 2.3 Dispositivos Oclusores 2.3.1 Tipos de dispositivos oclusores para cierre de DAP 8 2.3.2 Ventajas y desventajas en el uso de dispositivos oclusores de DAP 9 2.4 Propiedad Intelectual 10 2.4.1 Derechos de autor y propiedad industrial 11 2.4.2 Patentes 11 3. METODOLOGÍA PARA EL DISEÑO Y FABRICACIÓN DE UN DISPOSITIVO OCLUSOR CON NITINOL PARA EL CIERRE DEL DAP 3.1 Diseño del dispositivo 14 3.1.1 Cómo actúa el dispositivo 16 3.2 Sistema de liberación 16 3.3 Proceso de fabricación 17 3.4 Caracterización y estandarización del proceso de fabricación del dispositivo 19 3.4.1 Ensayos de laboratorio para establecer una metodología de obtención de memoria de forma y templado del material 20 3.5 Modelo In Vitro del sistema de liberación del dispositivo 22 3.6 Experimentación In Vivo 24 3.7 Elaboración del documento técnico de patente 26 3.8 Proyecto especial. modelo In Vitro del flujo a través del DAP y análisis por elementos finitos de un dispositivo oclusor en el Ductus Arterioso Persistente 35 3.8.1 Modelo de dos piezas cilíndricas ensambladas por ajuste a presión 36 3.8.2 Ensayo de laboratorio en un simulador de flujo del DAP obstruido por un coil 40 3.8.3 Modelación por elementos finitos del coil obstruyendo el DAP 43
4. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS 45 5. CONCLUSIONES 51
6. BIBLIOGRAFIA 53
1
Diseñar y fabricar un dispositivo de oclusión cardiovascular con Nitinol.
1.2 Objetivos Específicos
• Diseñar un dispositivo oclusor inicialmente para cierre de DAP.
• Determinar las variables más importantes para la obtención de formas con
memoria para Nitinol, tales como temperatura (T) y tiempo (t) de moldeado,
y constante de rigidez del dispositivo después de templado (k).
• Establecer un método para la obtención de dichas formas con memoria
• Construir el prototipo y su sistema de liberación.
• Realizar pruebas in vitro para verificar la efectividad de la implantación y del
sistema de liberación del dispositivo, opcionalmente se harán pruebas in
vivo.
• Elaborar el documento técnico de la patente y su radicación, junto con la
implementación de políticas sobre la propiedad intelectual e industrial de un
dispositivo oclusor cardiovascular con Nitinol para cierre de DAP.
2
2.1 Ductus Arterioso Persistente (DAP)
El ductus arterioso es una comunicación vascular fisiológica entre la aorta y la
arteria pulmonar durante la vida fetal (figura1). Luego del nacimiento y en
condiciones normales, este ductus arterioso se cierra permitiendo el flujo
sanguíneo a través de la arteria pulmonar hacia los pulmones haciendo que allí
se oxigene la sangre. Adquiere el nombre de ductus arterioso persistente
(DAP) cuando permanece permeable durante la vida extrauterina [2]. El DAP
corresponde a cerca del 10% de las cardiopatías congénitas, particularmente
frecuente en los recién nacidos prematuros [3].
Figura 1. Flujo a través del DAP. Cortesía Julián Arias.
Cuando el ductus arterioso no se cierra después del nacimiento produce
complicaciones patológicas importantes. Estas complicaciones del PDA están
relacionadas con su tamaño y con la relación entre las resistencias sistémica y
pulmonar.
3
El DAP puede persistir en una gran variedad de formas y tamaños. El DAP
clásico tiene una forma cónica, con su diámetro mayor en el extremo aórtico y
su diámetro menor en el extremo pulmonar. El cono puede ser largo o corto, y
puede ser simétrico o asimétrico. La longitud del conducto, independiente de
su ancho y forma, varía entre 3 mm y 15 mm.
2.1.1 Complicaciones del DAP
Las principales complicaciones del DAP son: el desarrollo de insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertensión y edema pulmonar, infecciones respiratorias
endocarditis infecciosa y síndrome de Eisenmenger [4].
La insuficiencia cardiaca usualmente ocurre en niños con DAP de diámetros
grandes, secundario a la sobrecarga volumétrica de la aurícula y ventrículo
izquierdos.
En presencia de un DAP de gran diámetro se produce un cortocircuito de
izquierda a derecha aumentando el volumen diastólico del ventrículo izquierdo,
produciendo un aumento en su presión y llevando a un aumento retrógrado de
la presión venocapilar pulmonar (hipertensión pulmonar) que posteriormente
puede provocar edema pulmonar. El aumento del flujo de las cavidades
izquierdas del corazón produce a largo plazo hipertrofia ventricular seguida de
distensión y dilatación del ventrículo izquierdo, y finalmente daño del sistema
de bomba del corazón [5].
La hipertensión pulmonar es una de las complicaciones más severas del DAP.
Se produce por daño del endotelio de las arteriolas pulmonares con
destrucción del lecho vascular pulmonar, este daño es irreversible. Las
infecciones respiratorias son frecuentes y son causa común de importante
morbilidad y mortalidad. Se presentan por el aumento de las secreciones
respiratorias pudiendo desencadenar neumonías o infecciones de las vías
aéreas superiores.
La endocarditis bacteriana es la infección microbiana del recubrimiento
endotelial del corazón apareciendo una especie de vegetación en una válvula
cardiaca [4] y ocurre cuando por acción del flujo turbulento (secundario al paso
de la sangre de una zona de alta presión a una zona de baja presión) se
producen daños en el endotelio vascular. En este caso gérmenes presentes en
la sangre pueden adherirse y multiplicarse en dichas zonas provocando la
infección. Los pacientes con alteraciones cardiacas o de grandes vasos tienen
mayor probabilidad de padecer endocarditis bacteriana [5].
2.1.2 Manejo actual del DAP
El tratamiento actual del DAP depende básicamente de la magnitud de su
diámetro menor. Si su diámetro menor es igual o menor a 4mm, el paciente
con DAP es opcionado a cierre por cateterismo, de lo contrario se recomienda
cirugía para su cierre.
El cierre de ductus por cateterismo es un procedimiento relativamente sencillo,
con escasa morbilidad y mortalidad. Cuando el diámetro del defecto es menor
de 2.5 mm se cierra generalmente con coils de Gianturco®. Cuando el ductus
es de mayor diámetro puede utilizarse el coil de pfm (Dutch Occlud®) hasta los
4 mm. En algunas ocasiones se necesita más de un dispositivo para el cierre
total del defecto o el oclusor PDA Amplatzer®, con el que pueden ocluirse
ductus de cualquier tamaño [6]. Aunque ha demostrado buenos resultados se
necesita un seguimiento a largo plazo para evidenciar la permanencia en el
tiempo de los beneficios terapéuticos del dispositivo y para evaluar posibles
efectos secundarios [7].
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Los Estados Unidos (FDA
por sus siglas en inglés) ha aprobado el uso del dispositivo de oclusión de
Griftka-Gianturco. Sin embargo la implicaciones técnicas necesarias para su
5
uso (utilización de introductores de alto perfil, 8 Fr) han hecho que su empleo
haya sido limitado [2].
2.2 NiTinol
2.2.1 Historia del Nitinol Las aleaciones de memoria de forma son capaces de recordar su tamaño y
forma originales después de haber sufrido un proceso de deformación siendo
incluso capaces de volver a dicha configuración inicial a una temperatura
determinada. Esta característica denominada efecto de memoria de forma fue
por primera vez observada en 1932 en componentes de cadmio-oro y en 1938
en aleaciones de cobre-zinc [8].
En 1962 se descubre el Nitinol. Su nombre representa los elementos que lo
componen, Ni y Ti (Níquel y Titanio) y el sufijo “nol” del Naval Ordinance
Laboratory en donde fue descubierto. El Níquel y el Titanio están casi en igual
proporción (Niquel 55 % en peso). Los dos términos más comunes para definir
este material son super elasticidad y memoria de forma [9].
2.2.2 Características de memoria de forma y estructura molecular del Nitinol.
El Nitinol es una aleación con memoria de forma. Esto quiere decir que el
material tiene la propiedad de “recordar” una forma dada previamente por
moldeado a temperatura, aun cuando se someta a diferentes tipos de
deformación o esfuerzos. Las propiedades del Nitinol dependen de la
sensitividad de su estructura cristalina al calentamiento. Su estructura
molecular es también sensitiva a los esfuerzos externos causado por doblar o
dar una forma determinada al material. El movimiento físico del Nitinol se
atribuye a su reestructuración molecular interna. Es por eso que es ideal para
implantes quirúrgicos, una vez adquirida la forma deseada, permitiendo ser
implantado en lugares de difícil acceso, por medio de cateterismo, realizando
intervenciones mínimanmente invasivas.
Fase Martensítica: fase de baja temperatura, su estructura cristalina es
alineada y cúbica. En esta fase el material puede manipularse fácilmente, en
este momento se puede adaptar el material a la forma deseada, deformando la
estructura cristalina de la aleación generando esfuerzos internos.
Fase austenítica: La temperatura está por encima de la temperatura de
transición. El movimiento generado en esta fase es causado por el retorno de
la estructura cristalina al estado no-esfuerzos (forma cúbica). La temperatura
exacta de transición varía dependiendo de la composición de la aleación.
Aleaciones comerciales generalmente tienen temperaturas de transición que
oscilan entre 70° y 100° C.
Fase de Templado: Fase de alta temperatura. La aleación reorienta su
estructura cúbica cristalina para recordar su forma actual. Esta temperatura es
aproximadamente 540° C [9].
Figura 2. Funcionamiento básico de una aleación de forma. Tomado de [8].
7
En la figura 2 se muestra el proceso de enfriamiento, deformación y
calentamiento de una aleación de memoria de forma para recuperar su forma
inicial. En (a) se muestra la estructura del cristal original, según se produce el
enfriamiento la austenita se va transformado en martensita hasta alcanzar la
temperatura Mf en la que toda la austenita se ha convertido en martensita (b).
A temperaturas inferiores a Mf se pueden producir procesos de deformación (c)
y (d) de forma que calentando se va convirtiendo martensita en austenita de
manera que una vez alcanzada la temperatura en la cual se ha convertido toda
la martensita en austenita, Af, el material recupera su forma inicial.
Además, si el material ha sido apropiadamente diseñado la transformación
puede ser completamente reversible y reproducible. Aunque la transformación
es extremadamente rápida la frecuencia del sistema está limitada por las
constantes de tiempo asociada al proceso térmico. Dado que la aleación de
forma tiene una elevada conductividad eléctrica y los cables presentan
pequeña sección transversal permiten que la disipación eléctrica se emplee
para calentar la aleación y producir la transformación de fase al hacer pasar
una corriente eléctrica [8].
2.2.3 Aplicaciones del Nitinol en al industria médica
La extensa lista de aplicaciones médicas del Nitinol es una clara indicación de
que las propiedades de este material son igualmente aplicables para usos
ortopédicos, cardiovasculares y para cirugía reconstructiva de tejidos blandos.
Su efecto de memoria de forma y super elasticidad exitosamente empleados
en implantes quirúrgicos, herramientas y dispositivos son las características
que hacen al Nitinol superior a las aleaciones médicas tradicionales. La
resistencia a la corrosión y su biocompatibilidad se basan en sus condiciones
de superficie, al igual que el titanio y el acero inoxidable [10].
El Nitinol se usa también en la fabricación de guías de cateterismo, stents,
filtros, sistemas de soporte, ganchos para marcación de tumores en las mamas
8
invasivos y endoscópicos.
2.3 Dispositivos oclusores
Un sistema oclusor es un dispositivo que impide el paso del flujo sanguíneo a
través de algún orificio o ducto anormal del sistema cardiovascular.
Este sistema que se utiliza frecuentemente para solución de cardiopatías
congénitas como Foramen Oval Permeable (FOP) y Ductus Arterioso
Persistente (DAP), se implanta por medio de cateterismo y un sistema de
liberación específico.
Un dispositivo ideal para el cierre de este tipo de defectos debe cumplir los
siguientes objetivos [11]:
• Su método de implantación y liberación debe ser sencillo para que pueda
ser utilizado por cualquier grupo entrenado en cateterismo y procedimientos
terapéuticos en cardiopatías congénitas.
• Debe poder extraerse o reposicionarse por el mismo método en caso de
que su colocación no sea la correcta.
• Se debe obtener el cierre completo del orificio o ducto evitando cortos
circuitos.
• Debe tener la posibilidad de adaptarse a orificios o ductos de diversos
diámetros para que pueda ser implantado en diversos tipos de pacientes.
• Su uso debe ser viable económicamente para la población afectada.
2.3.1 Tipos de dispositivos oclusores para cierre de DAP
Existen diversos tipos de dispositivos para cierre de DAP entre ellos se encuentran
el dispositivo Amplatzer® (figura 3), el coil de Gianturco® (figura 4) y el pfm®
(dutch occluder). El uso de un dispositivo oclusor es recomendado como
alternativo a cirugía. Hasta el momento miles de pacientes alrededor del mundo se
han sometido a cierre de DAP por cateterismo usando este tipo de dispositivos.
9
Figura 3. Dispositivo Amplatzer® ocluyendo el DAP, tomado de [7].
Figura 4. Coil de Gianturco® para oclusión del DAP, tomado de http://fig.cox.miami.edu
2.3.2 Ventajas y desventajas en el uso de dispositivos oclusores de DAP.
En estudios realizados en los últimos años [12], en donde los coils y otros
dispositivos de oclusión vascular fueron evaluados respecto a su eficacia
(cierre completo del DAP y la necesidad de re-oclusión) y seguridad (tasa de
embolización, otras complicaciones incluyendo hemólisis, estenosis de la
arteria pulmonar izquierda y coartación) se concluye que estos dispositivos son
10
una alternativa económica para el cierre de DAP con diámetros pequeños y
moderados (de 4 a 5mm de diámetro), tiene una alta tasa de oclusión completa
y una tasa aceptable de seguridad. Las desventajas incluyen tasas moderadas
de embolización y hemólisis en pacientes con corto circuito residual después
de la oclusión en PDA largos. Cuando se usó más de un coil para la oclusión,
el potencial de estenosis de la arteria pulmonar izquierda fue alto.
2.4 Propiedad Intelectual
Se entiende como propiedad intelectual el derecho a gozar y disponer, con
exclusividad, de un bien intelectual. Esta denominación cubre los aspectos
relacionados con los derechos asociados a la propiedad de los productos
derivados de la actividad intelectual. Estos aspectos se refieren a temas como
la protección, la duración, la negociación y las implicaciones en áreas
relacionadas con la producción y la utilización de esos bienes intangibles.
Los derechos de los titulares de la propiedad intelectual están dentro de lo que
se conoce como derechos morales y patrimoniales.
Los derechos morales son aquellos que están relacionados principalmente con
los derechos de autor, es decir el derecho que tiene la persona que hace la
invención a que su nombre sea indicado en las reproducciones de su obra y a
oponerse a modificaciones. Los derechos morales son irrenunciables,
inalienables y se mantienen a perpetuidad.
Los derechos patrimoniales se relacionan principalmente con el
aprovechamiento económico del producto a la participación de terceros en
dichos beneficios y a tiempo de duración de los mismos [13].
11
2.4.1 Derechos de autor y propiedad industrial
En los casos de invenciones y similares (patentes, registro de diseño, etc.) el
objeto de los derechos tiene amparo legal si la obra, además de cumplir otros
requisitos, está destinada a la solución de un problema técnico o de una
necesidad práctica y es susceptible de ser aplicada industrialmente.
La propiedad industrial se ocupa de la protección legal de productos o proceso
que tengan aplicación industrial o comercial y que sean novedosos.
Por la gran variedad de productos y procesos relacionados con la propiedad
industrial, se han creado diversas formas de protección para los mismos: las
patentes, ente las cuales están las patentes de invención y las patentes de
utilidad [14].
2.4.2 Patentes
La patente de Invención o de Modelo de Utilidad es un certificado que otorga el
Gobierno, donde se reconoce que se ha realizado una invención y que
pertenece a una persona en exclusiva, el titular de la patente; dándole por un
tiempo limitado el derecho exclusivo de impedir que sin su consentimiento
terceras personas utilicen o exploten su invención.
El solicitante puede ser una persona natural o una persona jurídica.
Pueden ser objeto de Patente de Invención los productos (sustancias,
composiciones, compuestos, aparatos, dispositivos, instrumentos) y los
procedimientos en todos los campos de la tecnología, siempre que sean
nuevos, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial.
(Artículo 14 Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina).
Como patente de Modelo de Utilidad puede ser objeto toda nueva forma o
configuración o disposición de elementos de algún artefacto, herramienta,
12
mecanismo, aparato, o alguna parte de los mismos, que permita un mejor o
diferente funcionamiento, utilización o fabricación del objeto que le incorpore o
que le proporcione alguna utilidad, ventaja o efecto técnico que antes no tenía.
(Artículo 81 Decisión 486 de la Comunidad Andina).
La patente de Invención tiene un plazo de duración de 20 años contados a
partir de la fecha de presentación de la solicitud en el respectivo país miembro.
(Artículo 50 Decisión 486 de la Comunidad Andina).
La patente de modelo de utilidad tiene un plazo de duración de 10 años…