Vtinisterioaacutee SafuaacuteSecretaria aacutee CPofiacuteticas1s~uracioacutene Institutos

)l1VM)l ciexcl

I

2016 -jlntildeo aacuteef (8icentenano aacutee fa c])ecfaracioacuten aacutee fa lnaacuteepenaacuteencia NacionaC

I

II

DISPOSICiOacuteN W 9 3 5 8iI

BUENOSAIRES I18 AGO 2p16

I

IVisto el Expediente NO1-0047-0000-012338-12-1 del ~egistro le esta

A ministracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica

(AINMAT) y i

CONSIDERANDO

Que en las actuaciones referidas en el VISTO la firma HEMISPHERX

BI~PHARMA INC representada en el paiacutes por GP PHARM ~A sOlidita se

aLJtorice la inscripcioacuten en el Registro de Especialidades MediciJales (RJM) deI Ii

esta Administracioacuten Nacional de la especialidad medicinal AMPLIGEN

IRIINTATOLIMODque seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina I

IIQue el producto a registrar no estaacute autorizado para su consumoI

puacuteblico en el mercado interno de ninguno de los paiacuteses que integran el tnexo

I del Decreto NO15092 (TO Decreto NO17793) I

I Que tampoco existen productos similares inscriptos en la Rep6blica

Argentina ni productos similares autorizados para su consumo PUacuteblifo en

p0110 menos uno de los paiacuteses que integran el Anexo I d~1 Decreto NO

15092 (TO Decreto NO17793)

Que las actividades de importacioacuten y comercializacioacuten de

1especialidades medicinales se encuentran contempladas por la lley NO16463

2016 - lntildeo aacutee[(]3icentenario aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ITiaacuteepenaacuteencia NacionaC

iexclrMinisterioaacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee PofiacuteticasCJgufacioacutene Institutos

INMjt I

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 5 8

17793) Y

I

IDecreto Ndeg

I50 ltle I

I

Que la solicitud presentada encuadra en el artiacuteculo

y los Decretos Nros 976364 189092 15092 (TO Decreto

noirmas complementarias

15092 (TO Decreto Ndeg 17793) I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direciquestioacuten de Gestioacuten Ide Informacioacuten Teacutecnica

Que se demuestra aptitud para el control de calidad del producto cuya

inscripcioacuten en el REMse solicita contando la firma solicitante con laboJatorio

de control de calidad propio II

Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por el InStitJto Nacional de

Medicamentos en la que informa que a) El producto estudiad10encuata eni ila definicioacuten de especialidad medicinal contemplada por I~ norma legal

I

vigente b) La informacioacuten precliacutenica aportada se considera acebtable para los

fines terapeacuteuticos propuestos c) El producto estudiado reuacutene los requisitos

teacutecnicos que contempla la normativa vigente 1

I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direcci~n de

Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos (DERM) del Institu~o Naciolal de

MJdicamentos en la que informa que la especialidad meiCinal qiexclue se

pJtende registrar solamente estaacute indicada para el tratarhiento de los I

pa~ientes severamente debilitados con siacutendrome de fatiga croacutehica (SFltiexcl) con

diagnoacutestico de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Que en la evaluacioacuten citada la DERM informa que tanto la inditacioacuteni

posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de ventaJ y los

2

bull~inistenoaacutee SatufSecretaria aacutee CPo[iacuteticas~Bufacioacuten e Institutos

JI JV5I1jIT

I

2016 - jlntildeo aacutee[llJieentenario aacutee ra Veeraracioacuten aacutee ra lnaacuteepenaacuteene[iVaeionaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

prpyectos de roacutetulos y de prospectos se consideran aceptables reuniendo el

prbducto estudiado los requisitos que contempla la norma legal VigentJ

I Que respecto al paraacutemetro de eficacia (beneficio cliacuteniCo) la rlferida

Direccioacuten informa que en los ensayos de Fase I y Fase II efectuados

mOstraron una mejoriacutea significativa en el siacutentoma primario de SFClM (la

Que en los referidos estudios se brindoacute evidencia

fatiga) lograacutendose aliviar la fatiga profunda demostrado

sidnificativa de la ETo KPSen cada ensayo controlado

I

por una mejora

I

adicional d~ una I

mejora en la calidad de vida en las cohortes tratadas con rintatolimod al

reducir las cantidades y frecuencia del uso de medicacioacuten necesaria paraI

reducir los siacutentomas debilitantes del SFCEMy la reduccioacuten de las admisiones

hospitalarias de emergencia asiacute como la vitalidad medida por SF-36 y las

me~orasdel puntaje de ADL bull bull

Que asimismo la Direccioacuten aludida agrega que la cognicioacuten percibida

fue una variable secundaria en el Estudio de Fase II que demostroacute una

mejora estadiacutesticamente significativa en comparacioacuten con el placebo

I Que la DERM luego de analizar los antecedentes y evaluar la calidad

la eficacia y la seguridad del medicamento concluye que presenta un

ace1ptable balance beneficio-riesgo lo que avala su aprobacioacuten pJa la

comercializacioacuten de la indicacioacuten propuesta

Que no obstante ello la DERM agrega que la firma HEMISPHERX

BIOPHARMA INC representada en

informes perioacutedicos de

el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute

I

seguridad cada seis meses durante el

3

2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[

l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos

I lNgtl1l t

DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI

I

medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de

primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI

cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute

re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a

trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten

in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I

Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI

prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente

ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas

I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI

BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el

PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y

Rebistro de Medicamentos 1

1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten

Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y

formales que contempla la normativa vigente en la materia I

Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi

Ilas facultades conferidas polr los Decretos

Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015

4

2016 - jlntildeo aacuteeC(]Jicentenario aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia JIfacionaf

lMinisterio aacutee SaCuaacute

Secretaria aacutee CEoCiacuteticas1iexclguCacioacutene Institutos

lJYMl T

DISPOSICiOacuteN NC 9 3 5 8I

Por ello

I EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA I

DISPONE

en el Registro Nacional deinscripcioacutenAutoriacutezase la

Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional deI

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal

ARTICULO 1deg

Esbecialidades

de nombre comercial AMPLIGEN y nombres geneacutericos RINTATOLIMbD laI

que seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina de acuerdo a lo solicitado en el

tiplo de Traacutemite NO 125 por HEMISPHERXBIOPHARMA INC represJntada i

en el paiacutes por GP PHARMSA con los Datos Identificatorios Caracteriacutesticos

que figuran como Anexo I de la presente Disposicioacuten y que forma parte

intrgrante de la misma

ARTICULO 20 Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetUlosi y de

prospectos figurando como Anexo Il de la presente Disposicioacuten y que forma

parte integrante de la misma I

i1

AR~ICULO 30 Extiendese sobre la base de lo dispuesto en los AllculoS

precedentes el Certificado de Inscripcioacuten en el REM figurando como Anexo

III de la presente Disposicioacuten y que forma parte integrante de la mismaI

ARTICULO 40 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la

leyenda ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTER~O DE

SALUD CERTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no

_ltMmPId ~ e te

I 5

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 - lntildeo aacutee[(]3icentenario aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ITiaacuteepenaacuteencia NacionaC

iexclrMinisterioaacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee PofiacuteticasCJgufacioacutene Institutos

INMjt I

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 5 8

17793) Y

I

IDecreto Ndeg

I50 ltle I

I

Que la solicitud presentada encuadra en el artiacuteculo

y los Decretos Nros 976364 189092 15092 (TO Decreto

noirmas complementarias

15092 (TO Decreto Ndeg 17793) I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direciquestioacuten de Gestioacuten Ide Informacioacuten Teacutecnica

Que se demuestra aptitud para el control de calidad del producto cuya

inscripcioacuten en el REMse solicita contando la firma solicitante con laboJatorio

de control de calidad propio II

Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por el InStitJto Nacional de

Medicamentos en la que informa que a) El producto estudiad10encuata eni ila definicioacuten de especialidad medicinal contemplada por I~ norma legal

I

vigente b) La informacioacuten precliacutenica aportada se considera acebtable para los

fines terapeacuteuticos propuestos c) El producto estudiado reuacutene los requisitos

teacutecnicos que contempla la normativa vigente 1

I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direcci~n de

Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos (DERM) del Institu~o Naciolal de

MJdicamentos en la que informa que la especialidad meiCinal qiexclue se

pJtende registrar solamente estaacute indicada para el tratarhiento de los I

pa~ientes severamente debilitados con siacutendrome de fatiga croacutehica (SFltiexcl) con

diagnoacutestico de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Que en la evaluacioacuten citada la DERM informa que tanto la inditacioacuteni

posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de ventaJ y los

2

bull~inistenoaacutee SatufSecretaria aacutee CPo[iacuteticas~Bufacioacuten e Institutos

JI JV5I1jIT

I

2016 - jlntildeo aacutee[llJieentenario aacutee ra Veeraracioacuten aacutee ra lnaacuteepenaacuteene[iVaeionaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

prpyectos de roacutetulos y de prospectos se consideran aceptables reuniendo el

prbducto estudiado los requisitos que contempla la norma legal VigentJ

I Que respecto al paraacutemetro de eficacia (beneficio cliacuteniCo) la rlferida

Direccioacuten informa que en los ensayos de Fase I y Fase II efectuados

mOstraron una mejoriacutea significativa en el siacutentoma primario de SFClM (la

Que en los referidos estudios se brindoacute evidencia

fatiga) lograacutendose aliviar la fatiga profunda demostrado

sidnificativa de la ETo KPSen cada ensayo controlado

I

por una mejora

I

adicional d~ una I

mejora en la calidad de vida en las cohortes tratadas con rintatolimod al

reducir las cantidades y frecuencia del uso de medicacioacuten necesaria paraI

reducir los siacutentomas debilitantes del SFCEMy la reduccioacuten de las admisiones

hospitalarias de emergencia asiacute como la vitalidad medida por SF-36 y las

me~orasdel puntaje de ADL bull bull

Que asimismo la Direccioacuten aludida agrega que la cognicioacuten percibida

fue una variable secundaria en el Estudio de Fase II que demostroacute una

mejora estadiacutesticamente significativa en comparacioacuten con el placebo

I Que la DERM luego de analizar los antecedentes y evaluar la calidad

la eficacia y la seguridad del medicamento concluye que presenta un

ace1ptable balance beneficio-riesgo lo que avala su aprobacioacuten pJa la

comercializacioacuten de la indicacioacuten propuesta

Que no obstante ello la DERM agrega que la firma HEMISPHERX

BIOPHARMA INC representada en

informes perioacutedicos de

el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute

I

seguridad cada seis meses durante el

3

2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[

l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos

I lNgtl1l t

DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI

I

medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de

primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI

cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute

re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a

trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten

in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I

Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI

prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente

ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas

I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI

BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el

PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y

Rebistro de Medicamentos 1

1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten

Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y

formales que contempla la normativa vigente en la materia I

Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi

Ilas facultades conferidas polr los Decretos

Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015

4

2016 - jlntildeo aacuteeC(]Jicentenario aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia JIfacionaf

lMinisterio aacutee SaCuaacute

Secretaria aacutee CEoCiacuteticas1iexclguCacioacutene Institutos

lJYMl T

DISPOSICiOacuteN NC 9 3 5 8I

Por ello

I EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA I

DISPONE

en el Registro Nacional deinscripcioacutenAutoriacutezase la

Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional deI

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal

ARTICULO 1deg

Esbecialidades

de nombre comercial AMPLIGEN y nombres geneacutericos RINTATOLIMbD laI

que seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina de acuerdo a lo solicitado en el

tiplo de Traacutemite NO 125 por HEMISPHERXBIOPHARMA INC represJntada i

en el paiacutes por GP PHARMSA con los Datos Identificatorios Caracteriacutesticos

que figuran como Anexo I de la presente Disposicioacuten y que forma parte

intrgrante de la misma

ARTICULO 20 Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetUlosi y de

prospectos figurando como Anexo Il de la presente Disposicioacuten y que forma

parte integrante de la misma I

i1

AR~ICULO 30 Extiendese sobre la base de lo dispuesto en los AllculoS

precedentes el Certificado de Inscripcioacuten en el REM figurando como Anexo

III de la presente Disposicioacuten y que forma parte integrante de la mismaI

ARTICULO 40 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la

leyenda ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTER~O DE

SALUD CERTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no

_ltMmPId ~ e te

I 5

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

bull~inistenoaacutee SatufSecretaria aacutee CPo[iacuteticas~Bufacioacuten e Institutos

JI JV5I1jIT

I

2016 - jlntildeo aacutee[llJieentenario aacutee ra Veeraracioacuten aacutee ra lnaacuteepenaacuteene[iVaeionaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

prpyectos de roacutetulos y de prospectos se consideran aceptables reuniendo el

prbducto estudiado los requisitos que contempla la norma legal VigentJ

I Que respecto al paraacutemetro de eficacia (beneficio cliacuteniCo) la rlferida

Direccioacuten informa que en los ensayos de Fase I y Fase II efectuados

mOstraron una mejoriacutea significativa en el siacutentoma primario de SFClM (la

Que en los referidos estudios se brindoacute evidencia

fatiga) lograacutendose aliviar la fatiga profunda demostrado

sidnificativa de la ETo KPSen cada ensayo controlado

I

por una mejora

I

adicional d~ una I

mejora en la calidad de vida en las cohortes tratadas con rintatolimod al

reducir las cantidades y frecuencia del uso de medicacioacuten necesaria paraI

reducir los siacutentomas debilitantes del SFCEMy la reduccioacuten de las admisiones

hospitalarias de emergencia asiacute como la vitalidad medida por SF-36 y las

me~orasdel puntaje de ADL bull bull

Que asimismo la Direccioacuten aludida agrega que la cognicioacuten percibida

fue una variable secundaria en el Estudio de Fase II que demostroacute una

mejora estadiacutesticamente significativa en comparacioacuten con el placebo

I Que la DERM luego de analizar los antecedentes y evaluar la calidad

la eficacia y la seguridad del medicamento concluye que presenta un

ace1ptable balance beneficio-riesgo lo que avala su aprobacioacuten pJa la

comercializacioacuten de la indicacioacuten propuesta

Que no obstante ello la DERM agrega que la firma HEMISPHERX

BIOPHARMA INC representada en

informes perioacutedicos de

el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute

I

seguridad cada seis meses durante el

3

2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[

l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos

I lNgtl1l t

DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI

I

medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de

primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI

cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute

re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a

trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten

in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I

Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI

prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente

ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas

I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI

BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el

PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y

Rebistro de Medicamentos 1

1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten

Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y

formales que contempla la normativa vigente en la materia I

Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi

Ilas facultades conferidas polr los Decretos

Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015

4

2016 - jlntildeo aacuteeC(]Jicentenario aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia JIfacionaf

lMinisterio aacutee SaCuaacute

Secretaria aacutee CEoCiacuteticas1iexclguCacioacutene Institutos

lJYMl T

DISPOSICiOacuteN NC 9 3 5 8I

Por ello

I EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA I

DISPONE

en el Registro Nacional deinscripcioacutenAutoriacutezase la

Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional deI

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal

ARTICULO 1deg

Esbecialidades

de nombre comercial AMPLIGEN y nombres geneacutericos RINTATOLIMbD laI

que seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina de acuerdo a lo solicitado en el

tiplo de Traacutemite NO 125 por HEMISPHERXBIOPHARMA INC represJntada i

en el paiacutes por GP PHARMSA con los Datos Identificatorios Caracteriacutesticos

que figuran como Anexo I de la presente Disposicioacuten y que forma parte

intrgrante de la misma

ARTICULO 20 Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetUlosi y de

prospectos figurando como Anexo Il de la presente Disposicioacuten y que forma

parte integrante de la misma I

i1

AR~ICULO 30 Extiendese sobre la base de lo dispuesto en los AllculoS

precedentes el Certificado de Inscripcioacuten en el REM figurando como Anexo

III de la presente Disposicioacuten y que forma parte integrante de la mismaI

ARTICULO 40 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la

leyenda ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTER~O DE

SALUD CERTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no

_ltMmPId ~ e te

I 5

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[

l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos

I lNgtl1l t

DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI

I

medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de

primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI

cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute

re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a

trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten

in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I

Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI

prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente

ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas

I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI

BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el

PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y

Rebistro de Medicamentos 1

1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten

Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y

formales que contempla la normativa vigente en la materia I

Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi

Ilas facultades conferidas polr los Decretos

Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015

4

2016 - jlntildeo aacuteeC(]Jicentenario aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia JIfacionaf

lMinisterio aacutee SaCuaacute

Secretaria aacutee CEoCiacuteticas1iexclguCacioacutene Institutos

lJYMl T

DISPOSICiOacuteN NC 9 3 5 8I

Por ello

I EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA I

DISPONE

en el Registro Nacional deinscripcioacutenAutoriacutezase la

Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional deI

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal

ARTICULO 1deg

Esbecialidades

de nombre comercial AMPLIGEN y nombres geneacutericos RINTATOLIMbD laI

que seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina de acuerdo a lo solicitado en el

tiplo de Traacutemite NO 125 por HEMISPHERXBIOPHARMA INC represJntada i

en el paiacutes por GP PHARMSA con los Datos Identificatorios Caracteriacutesticos

que figuran como Anexo I de la presente Disposicioacuten y que forma parte

intrgrante de la misma

ARTICULO 20 Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetUlosi y de

prospectos figurando como Anexo Il de la presente Disposicioacuten y que forma

parte integrante de la misma I

i1

AR~ICULO 30 Extiendese sobre la base de lo dispuesto en los AllculoS

precedentes el Certificado de Inscripcioacuten en el REM figurando como Anexo

III de la presente Disposicioacuten y que forma parte integrante de la mismaI

ARTICULO 40 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la

leyenda ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTER~O DE

SALUD CERTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no

_ltMmPId ~ e te

I 5

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 - jlntildeo aacuteeC(]Jicentenario aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia JIfacionaf

lMinisterio aacutee SaCuaacute

Secretaria aacutee CEoCiacuteticas1iexclguCacioacutene Institutos

lJYMl T

DISPOSICiOacuteN NC 9 3 5 8I

Por ello

I EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA I

DISPONE

en el Registro Nacional deinscripcioacutenAutoriacutezase la

Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional deI

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal

ARTICULO 1deg

Esbecialidades

de nombre comercial AMPLIGEN y nombres geneacutericos RINTATOLIMbD laI

que seraacute importada a la Repuacuteblica Argentina de acuerdo a lo solicitado en el

tiplo de Traacutemite NO 125 por HEMISPHERXBIOPHARMA INC represJntada i

en el paiacutes por GP PHARMSA con los Datos Identificatorios Caracteriacutesticos

que figuran como Anexo I de la presente Disposicioacuten y que forma parte

intrgrante de la misma

ARTICULO 20 Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetUlosi y de

prospectos figurando como Anexo Il de la presente Disposicioacuten y que forma

parte integrante de la misma I

i1

AR~ICULO 30 Extiendese sobre la base de lo dispuesto en los AllculoS

precedentes el Certificado de Inscripcioacuten en el REM figurando como Anexo

III de la presente Disposicioacuten y que forma parte integrante de la mismaI

ARTICULO 40 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la

leyenda ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTER~O DE

SALUD CERTIFICADO NO con exclusioacuten de toda otra leyenda no

_ltMmPId ~ e te

I 5

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 -jlntildeo aacuteefCBicentenano aacutee CaCJ)ecCaracioacutenaacutee fa Inaacuteepenaacuteencia 1Vacionat

II r iexclrMmlStenoue Sauu

Secretariacutea aacutee PoiacuteticasltJtgufacioacutene Institutos

lN9gtl 7

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 35 8I

ARTICULO 50- Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten

inlcriPcioacuten se autoriza por la presente disposicioacuten elI

modifique el coeficiente beneficio-riesgo

del product~ cuyaI

titular del mismoI

deberaacute notificar a esta Administracioacuten Nacional la fecha de de la importacioacuten

del primer lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica

correspondiente l I

ARTICULO 60 Establecese que la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute dar cumplimi~nto alI

Plan de Gestioacuten de Riesgos aprobado por expediente Ndeg 1-47-7865-14-13

A~TICULO 7deg Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMAINC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que en caso de i~cumPlitiento

de lo dispuesto en el artiacuteculo 6deg esta Administracioacuten Nacional Ipodraacute

suspender la comercializacioacuten del producto aprobado por la presenteI I

disposicioacuten cuando consideraciones de salud puacuteblica asiacute lo ameriten

ARTICULO 80 Haacutecese saber a la firma HEMISPHERX BIOPHARMA INC

representada en el paiacutes por GP PHARMSA que deberaacute presentar informes

pe~ioacutedicOS de seguridad cada seis meses durante el prim~r antildeo iexclde la

comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormente cada vez q1uese

I

I

ARTICULO 90 La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 36 seraacuteI

por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

ARTICULO 10deg Regiacutestrese Inscriacutebase en el Registro Nacional de

Especialidades Medicinales al nuevo producto Por Mesa de En~radas

nottifiacutequese

pal interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la

6

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 -Jlntildeo poundeNJlcentenano aacutee fa lJ)eC~raciOacutenaacutee fa I~epenaacuteenCla raClOnaC

DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8

9 3 5 8

bull~inisterio aacuteeSa(uiexclSecretaria aacutee epofiacuteticas~Buracioacuten e Institutos

iJl NMJIT

prlsente Disposicioacuten conjuntamente con sus Anexos 1 11 Y 111 Giacuterese a la

DJeccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confeccio1nar elI

legajo correspondiente Cumplido archiacutevese

EX1pEDIENTENO 1-0047-0000-012338-12-1I

DISPOSICION NO

Dr CARLOS CHIALIAdministrador Nacional

ANMAT~

7

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

bull~inisterio aacuteeSa(uaacuteSetretariacutea aacutee rpofiacuteticas1fguCacioacutene Institutos

I )IJY~)1T

I2016 - jintildea aacuteefcBicentenano aacutee Ca(])edaracioacuten aacutee Cainaacuteepenaacuteencia7facionaf

I

ANEXO I

DATOS IDENTIFICATORIOS CARACTERIacuteSTICOS

INombre comercial AMPLIGEN

Nombres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores

I

I

JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLC i

Ddmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREETI iexcl

SiacuteOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOS I

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propJ IRALA 1575I

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES II

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten

se detallan a continuacioacutenI

I

Fotma farmaceacuteutica SOLUCI~N iNYECTABLE

Norbre Comercial AMPLIGEN

Clasificacioacuten ATC L03AX

I IIndicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEVERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA tSFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Co~centracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

8

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 JIntildea aacuteerBicentenano aacutee Ca(])ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia lJVaciona(

9 3 5 8

DE CAUCHOTAPOi

I

I

bullJrtinisterio aacutee SaCudSedretatiacutea aacutee (PoCiacuteticas

14rluCacioacuten e InstitutosINMIT

Foacutermula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Glneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORUlto DE 10DIOI I

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICO

H~PTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO bIHIDRiquestGENOI

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632 I I

MG

0ligen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Etases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO I CON

B~TILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

prbsentacioacuten 2 8 32

cJntenido por unidad de venta 1VIAL

pJriacuteodo de vida Uacutetil 24 meses I

bullF1rma de co~servacioacuten NO CONGELAR desde 2 oc hasta oc

bullCondicioacuten de expendio BAJO RECETA II I

Paiacutes de origen de elaboracioacuten integrante del Anexo I del Decreacuteto NO 15092I I

ESTADOSUNIDOS I

pJiacuteS de procedencia ESTADOSUNIDOS I

NJmbre o razoacuten social de los establecimientos elaboradbres J BILANI I

HCDLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Dlmicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH ~EGAL STREET

SJOOKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

9

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 - JIntildea aacuteef (]Jiantenario aacutee Ca([)edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia fNacionaf

lMinisterio aacutee Sa[uaacute

Secretariacutea aacutee CFofiacutetiacutecas~guracioacuten e Institutos

lNMl t

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575I

Cl1UDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES

D1SPOSICIOacuteN NO 9 3 5 8

JIDr iexcliquestlOS eAl~Administrador NacfonaJ

ANMAX

10

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

2016 -lntildeo de( Bicentenario de CaiDecCaracwn de CaIndependencia JVacionaC

Ministerio de Sa(udSecretariacutea aacutee Pofiacuteticas1JBufacioacuten e Institutos

lN Jiexcl1lrr

ANEXO II

TEXTO DELLOS ROacuteTULOS y PROSPECTOS AUTORIZADOS

DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL INSCRIPTA EN EL REM MEDIANTE

DISPOSICIOacuteN ANMAT No __ 9 3 5 8--

f11Dr CARLOS CHIAlEAdministrador Naclonlli

ANMA~

11

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

PROYECTO DE PROSPECTO

AMPLlGEN

RINTATOLlMOD

Solucioacuten para infusioacuten intravenosa

Industria Norteamericana

Foacutermula cuali y cuantitativa

Cada vial contiene

Rintatolimod

Cloruro de sodio

Fosfato disoacutedico heptahidrato

Sodio dihidroacutegenofosfato mono hidrato

Cloruro de magnesio hexahidrato

Agua pa~a inyectables

Venta Bajo Receta

200 mg

70120mg

18016mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

Principio~ activosI

Rintatolitod 200 mg I

AMPLlGEN se presenta como un liquido claro Es una solucioacuten esteacuteril para infusioacuten

intravendsa que contiene como ingrediente activo aacutecido pOlirribocitidiacutelicb

pOlirriboi~osiacutenico (121) aacutecido uridiacutelico (tambieacuten conocido como Poli 1 poli C12U y mJs I

recientemente denominado como Ritantolimod un aacutecido nucleico sinteacutetico de doble

cadena (dsARN) con un sustituto quiacutemico que reduce la toxicidad

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 3 5 8Accioacuten terapeacuteutica

Clasificacioacuten ATC L03AX InmunoestimulanteEstudiob cllnicos

))(0~ uacuteq ~~~

DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a

traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes

estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI

41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I

antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila

epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C

han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170

semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg

de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos

Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI

croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn

placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je

han administrado a sujetos con SFC ~

Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516

El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria

controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas

para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I

aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio

comprendioacute 76 semanas en total

Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas

Etapa 1 ro semanas

Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas

I

IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para

caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble

ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio

ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por

infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t

Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

i

9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~

el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to

que dur1ria no maacutes de doce semanas

DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI

Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC

desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos

para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al

menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe

podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i

Duracioacuten de la morbilidad

Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes

que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1

rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS

de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb

estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s

normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub

llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI

estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~

recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob

para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta

I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del

estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61

con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora

de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I

III

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para

caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)

iexclAMPLlGEN Placebo Valores P

i(N=100) (N=108)

Segundsdesde el inicioI

0729Promedio 576 588

Cambio desde el inicio en la

Semana 40 (segundos)

Promedio 96 28 004882

Mediana (Rango)

00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento

entre los grupos de tratamiento

2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del

tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza

de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar

3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual

a cero dentro de cada grupo de tratamiento

sd= Desviacioacuten estaacutendar

I

La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la

semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los

cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el

de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)

Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~

la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I

i

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

935

PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm

usando I~ prueba exacta de FisherI

Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al

lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40

(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)

Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en

(N=100) o I

cinta para caminar (N=108

)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001

1I

Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I

Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de

la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+

de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce

el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de

variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)

I

Icambija

Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor

cambiacuteosMejor

I pbasal

Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)

25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado

Objetivos secundarios

Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los

sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II

En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes

relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los

pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de

medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los

sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI

recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que

recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I

Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el

siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio

Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl

I

Ampligen Placebo

(n=94) (n=106)

Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015

No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)

1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute

medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten

conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I

de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del

estudio

2 Chi-cuadrado

Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios

Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes

tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df

vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky

(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )

El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la

intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando

el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

M 1 )-FOLIO

ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~

~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN

nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el

nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la

encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se

sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado

IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela

poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i

significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )

TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de

una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~

mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar

Dicotomizado por la mejora en el pObjetivo

ETTSecundario

lt25 (n=61) ~25 (n=39)KPS Basal 50 50 1000

Semana 40 50 60 0005Cambio O 10 0039

Vitalidadb Basal 984 949 NASemana 40 1434 2410 0008

i Cambio 451 1461 0008 I

a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)

b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante

Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la

poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en

la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl

tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-

------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I

Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25

de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241

1

en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo

de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT

Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten

dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de

pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n

con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La

mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte

(Figura 1 )

I

IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos

de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n

I IITT ))

Promedio del cambio en el puntaje de Vitalidad1

4110 ~_ _ _ _-

Week 40

16 ------ ~_-~~_=- _=1iexcl~-----~------ r------------------ 1

l~ --------- - --_ 1

8 _-- --- - II6

4

2i oi

I

I

1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999

I

AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24

Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24

flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el

placebo (p = 0013) Veintisiete pacientes recibieron Ampligen mejoraron KPS por 10 ~

f2J~pW~~mica

DirectoraJeacute niacutece y ApoderadaGPPharm SA

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )

clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull

I

Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)

NuacutemeroI de

pacientes

25

15 J __

i10 1-

5 i

o iexcl--

bull gt-20 bull -10

O020

Ir230

Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage

En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes

relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT

Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~

medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)

Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el

sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio

Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio

Ampligen Placebo p

(n=45) (n=47)

Disminucioacuten26 (58) 15 (32)

0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)

1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten

concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9358primerosA semanas del estudio

2Chi-cuadrado

Indicaciones

La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel

tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica

(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten

Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i

El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes

frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga

severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema

de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo

de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como

esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar

AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de

Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de

Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de

un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I

El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio

por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa

ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a

menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain

capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no

existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~

t t l Ires cn erlos I

1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con

un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras

co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han

realizado las pruebas diagnoacutesticas)

2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo

3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes

Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas

Aacute suentildeo no reparador

~EBaVa~~ Bloqufmlca

DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten

Aacute dolor muscular

) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento

A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad

Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila

Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente

Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de

enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga

Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC

Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no

contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales

Aacute dolor abdominal

Aacute iacutenlolerancia al alcohol

Aacute hinchazoacuten

A dolor de pecho

Aacute to~ croacutenica

Aacute diarrea

Aacute mareos

Aacute sequedad en los ojos o en la boca

Aacute dolor de oldos

A latido del corazoacuten irregularI

Aacute dolpr en la mandiacutebula

Aacute rigidez matutina

naacuteusea

Aacute sudores nocturnos

Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)

falta de alientoI

Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo

A Peacuter~ida de peso

Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC

Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este

trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo

AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

935trastornos que persisten por D~b

10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ

asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa

JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con

AcciOacuten farmacoloacutegicaI

Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia

Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull

Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod

modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa

Farmacocinelica

Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del

cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una

sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI

bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de

hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei

esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene

la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica

que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI

seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas

vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media

vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er

los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios

farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han

caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ

tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de

50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50

pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en

las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de

Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8

polivinilo (pVCI

Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de

200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg

dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips

estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks

infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y

sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse

a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute

seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien

Duracioacuten de la infusioacuten

La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se

tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera

bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta

secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se

manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe

incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las

infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben

administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a

temperaura ambienteI

Contrain6icaciones

AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I

o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl

Advertencias

Velocidad de la infusioacuten

Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30

minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema

Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de

los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad

quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j

pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~

esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la

ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que

los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos

medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC

Reacciones de Hipersensibilidad

Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar

si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible

que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI

AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios

cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I

en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe

comparable en los grupos activo y placebo

Reacciones seudo-gripales

En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios

(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y

naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~

recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego

de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$

de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN

En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos

EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada

o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante

el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS

demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los

conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los

neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)

No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres

embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume

AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~

iJf_ l~

Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3

veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks

funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio

de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica

antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar

anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I

AMPLlGEN

Estudiol inmunoloacutegicos II

Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la

activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las

citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del

sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI

nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis

reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s

inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y

AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro

por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron

patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos

paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de

marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o

afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de

estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el

estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel

complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh

AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles

dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF

y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI

niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego

disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un

alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la

semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se

encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~

I I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au

de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad

Interacciones

No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN

Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad

Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en

humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se

recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una

reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad

en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer

Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a

ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s

sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten

obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no

tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de

ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la

meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I

procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~

de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la

carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual

pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute

interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de

hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de

AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I

propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma

de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o

suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral

Embarazo

Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )

AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se

ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

935

si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos

faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa

de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar

la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll

que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y

controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas

Uso pediaacutelrico

No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos

Uso geriaacutelrico

No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar

de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos

la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I

aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes

maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser

cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis

reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad

concomit~nte u otra terapia con faacutermacos

Traslornds cardiovasculares

Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes

que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados

han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias

ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las

anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la

poblacioacuten en general

Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y

no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio

Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6

tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con

Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT

Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS

complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de

medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9358k-tlMlf~ FOLIO r

[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-

Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados

que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de

siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje

de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)

Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e

diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516

bullbullbullbullbullbullbullbullbullReacciones adversas

ReacciJnes adversas comunes

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

iII

lII

III

I

93 5 8

If

~

I JiexclJiquestJt1 - iana ~

rniaCeacuteJrt~~BioacutequiacutemicaDirectom-feacutechica y 1 poderada

GP Pharm SA

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

Q~Pacientes con - bull

Ampligen Placebocualquier evento

adversd161(994 ) 160 (976 )

Evento adverso diferencia

siacutendrome gripal 139 72 (444 ) 50 (305 )cefalea 128 74 (457 ) 54 (329 )

temblor I 94 27 (167 ) 12 (73 )iebre

182 33 (204 ) 20 (122 )

vasodilalacioacuten 76 27 (167 ) 15 (91 )dolor 73 75 (463 ) 64 (390 )reaccioacuten en el sitio de

71 50 (309 ) 39 (238 )inyeccioacuten

prurito 1 70 33 (204 ) 22 (134 )diarrea 1 63 36 (222 ) 26 (159 )sincope 62 13 (BO ) 3 (18 )trastomos auditivos 57 22 (136 ) 13 (79 )naacuteusea 54 67 (414 ) 59 (360 )

migrantildea i -53 16 (99 ) 25 (152 )

alopecia I-54 6 (37 )

15 (91 )

5

aMo BavaFarmaceacuteutica - BloqlJfmlca

Directora ruOica y ApoderadaGP Pharm SA

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo

I

Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten

En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el

30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa

Eventosladversos serios

Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s

no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute

de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica

severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de

que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se

relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al

estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez

terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en

Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter

a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra

de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con

Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo

Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de

muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll

siacutendrome de fatiga croacutenica ~

En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y

Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos

grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en

la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio

Reacciones locales en la piel

Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de

AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los

pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno

inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas

posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y

brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o

e E~l~Funcioacuten hepaacutetica

Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull

pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el

18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la

suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1

50 raramente produjo la retirada del estudio

Sobredosificacion

No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos

de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr

semana

En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera

diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La

administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via

intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una

ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I

alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos

rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)

aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de

fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos

durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de

inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de

18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (

que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una

estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en

el sitio de la inyeccioacuten _

Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea

Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247

Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777

Presentaciones

La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm

1

solucioacuteniesteacuteril

Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario

CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO

Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa

MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado NdegI

DIRECTltJ)RTECNICOI

Adriana Bava Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefono 101-509-489-5656

Importado y distribuido por

II

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del

la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

1

Fecha de la uacuteltima revisioacuten

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

bull 9358AMPLlGEN

Proyecto de roacutetulo

Induslria Norteamericana

Ienta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 2 viales bull

AMPLlGEN

RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa

FOacuteRMULA

Cada tal contiene

Rintatolimod 200 mg

Exci pi~ntes

Cloruro de sodio

Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI

Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato

Cioruro de magnesio hexahidrato

Agua para inyectablesI

Posologiacutea Ver prospecto adjunto

- 1 -

70120mg

18016 mg

1760mg

1632mg

cs hasta 80 mI

A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica

Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA

1

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

-

9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN

Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

+Id Mdi to~dP Ie dSCertificado W

Lote N

venciexcllmiexclento

DireJioacuten Teacutecnica Adriana Bava - Farmaceacuteutica

Fabricado por

Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA

Teleacutefcino 01-509-489-5656

Impotado y distribuido por

GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como

representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000

textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales

2

Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica

Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9358AMPUGENRINTATOLlMOD

Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI

Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN

I

bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo

bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico

bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico

bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas

- 1 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (

Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 M113 5 FOllO )-

b~lt-~ _-- ~0-4

bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1

el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten

hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN

Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten

momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas

funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del

tratamiento con AMPLlGEN

ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE

Reacciones aleacutergicasI

AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves

Embarazo

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas

Laltancia materna I

Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas

Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos

Interacciones con otros medicamentosII

Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier

- 2 -

M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad

QP Pharm SA

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN

La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias

Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles

iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN

Dosiacutes

AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento

Procedimiento del aumento de la dosis

bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos

bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos

bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos

bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no

- 3 -

Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca

Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

deben ser administradas en menos deminutos

Sobredosis

o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si

1

se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I

sangre deben vigilarse cuidadosamente

Posibles efectos secundarios

Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope

Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico

iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN

o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o

o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se

indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera

- 4 bull

M ava Adna ulmlca

Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P

Cp poar SA

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN

Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables

Maacutes informacioacuten

Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000

I

MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica

Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656

I

Importado y distribuido por

GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I

Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas

- 5 -

Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I

Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

bullIM q

I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234

FeChl de la uacuteltima revisioacutenI

- 6 -

I

I

~~

Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada

CP Pharm SA I

1 11 N fi( ustna orteamencana

l

I

Ven ta bajo Receta

Contenido por unidad de venta 32 viales

AMPLlGEN

I RINTATOLIMOD

1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~

1 o Cada Ial contiene ~

tmOd 200mg ~ bull

Excipientes ~

Clorur de sodio ~~

Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng

Sodio ~~-hidrOacutegenOfosfato monohidrato ~ l760mg

Clorurtl de magnesio hexahidrato ~ s~ 1632mg

Agua p~ra inyectables ~~A cs hasta 80 mI

I -Posolo ia Ver prospect~~djqnto tiI bull ~

MODcjDE CONSE~A~i V

~ bull bullbull 1_

Almacellar en heladera entre 2 y 80 C No congelar No agitar antes de usar

li _

MANTENERFUERA DEL ALCANCE DE LOS NINOS

IIEspecialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

CertifiJL Ndeg

l Lote N d

-3-

FarmaceacuteDirectora Teacutecnica y Apoderada

GP Pharm SA

V 1enCllTIlento

DireJioacuten Teacutecnica Aacutedriana Bava - FarmaceacuteuticaI

Fabricado por

IubilMI Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA ~ I

TeleacutefoilO 01-509-489-5656 ~ iexclImpOrtrdO y distribuido por ~ ~~J

G HARMSA Mrt rod oo Aiexcl~ do

trma Hemispherx Biopharma Illc Telefollo +54-1 1_5~S

A Y(r~~

r~5~ ~

-~ ~ 1~ A~gt )

lt

-

)--

- 4 -

~~va

Farmaceacuteuti BioquiacutemicaDirectora enica y Apoderada

GP Pharm SA I

III

bullMinisterio aacutee SauaacuteSecretaria de fPoCiacuteticas1fgufacioacutene Institutos

I fl-NMfl- I

2016 - fl-ntildeo aacutee(]3icentenario aacutee Ca(J)ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia Naciona[

ANEXO III

CERTIFICADO

Expediente Ndeg 1-0047-0000-012338-12-1

EIIAdministrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alim)tl y rCiexclIOgiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que mediante la Disposicioacuten

Ndeg - y de acuerdo a lo solicitado en el tipo de Traacutemite Ndeg 125

por HEMISPHERXBIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM

SA se autorizoacute la Inscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales1

(REM) de un nuevo producto importado con los siguientes datos

identificatorios caracteriacutesticos

Nombre comercial AMPLIGEN

Nqmbres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGALSTREET

SPbKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMADE BUENOSAIRES

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten se

detallan a continuacioacutenI

Forma farmaceacuteutica SOLUCION INYECTABLE

~I 12

2016 - )ffiacuteo aacutee rBicentenanoaacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia JacionaC

l~inisteno aacutee Sauaacute

Seciexclretaria aacutee CFoHticasCRsgufacioacutene Institutos

jIJYMjI I

I

Clasificacioacuten ATC L03AX

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Indicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIacuteMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEiERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA (SFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Concentracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

Foacute~mula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Geneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORURO DE SODIO

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICOI

HEPTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO DIHIDROGENO

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632

MGOrigen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Envases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO 1 CON TAPaN DE CAUCHO

BUTILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

Presentacioacuten 2832iexcl

Contenido por unidad de venta 1 VIAL

Periacuteodo de vida Uacutetil 24 meses

Conbicioacuten de expendio BAJO RECETA

Paiacutes de origen de elaboracioacuten ESTADOSUNIDOS

Paiacutesiexclde procedencia ESTADOS UNIDOS

13

bull I

11Ministerio aacutee Sa[uaacute

Secretaria aacutee ifofiacuteticas1gufacioacutene Institutos

(11511)1 T

Nombre o razoacuten

2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC

social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET

SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI

Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI

Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por

GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires

a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su

vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO

i

1

9 3 5 8

DltCAlALOAdmInistrador Nacional

ANMAIa

14

• 00000001
• 00000002
• 00000003
• 00000004
• 00000005
• 00000006
• 00000007
• 00000008
• 00000009
• 00000010
• 00000011
• 00000012
• 00000013
• 00000014
• 00000015
• 00000016
• 00000017
• 00000018
• 00000019
• 00000020
• 00000021
• 00000022
• 00000023
• 00000024
• 00000025
• 00000026
• 00000027
• 00000028
• 00000029
• 00000030
• 00000031
• 00000032
• 00000033
• 00000034
• 00000035
• 00000036
• 00000037
• 00000038
• 00000039
• 00000040
• 00000041
• 00000042
• 00000043
• 00000044
• 00000045
• 00000046
• 00000047
• 00000048

V 1enCllTIlento

DireJioacuten Teacutecnica Aacutedriana Bava - FarmaceacuteuticaI

Fabricado por

IubilMI Hollister Stier Laboratories LLC

3525b North Regal St Spokane WA 99207 USA ~ I

TeleacutefoilO 01-509-489-5656 ~ iexclImpOrtrdO y distribuido por ~ ~~J

G HARMSA Mrt rod oo Aiexcl~ do

trma Hemispherx Biopharma Illc Telefollo +54-1 1_5~S

A Y(r~~

r~5~ ~

-~ ~ 1~ A~gt )

lt

-

)--

- 4 -

~~va

Farmaceacuteuti BioquiacutemicaDirectora enica y Apoderada

GP Pharm SA I

III

bullMinisterio aacutee SauaacuteSecretaria de fPoCiacuteticas1fgufacioacutene Institutos

I fl-NMfl- I

2016 - fl-ntildeo aacutee(]3icentenario aacutee Ca(J)ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia Naciona[

ANEXO III

CERTIFICADO

Expediente Ndeg 1-0047-0000-012338-12-1

EIIAdministrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alim)tl y rCiexclIOgiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que mediante la Disposicioacuten

Ndeg - y de acuerdo a lo solicitado en el tipo de Traacutemite Ndeg 125

por HEMISPHERXBIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM

SA se autorizoacute la Inscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales1

(REM) de un nuevo producto importado con los siguientes datos

identificatorios caracteriacutesticos

Nombre comercial AMPLIGEN

Nqmbres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGALSTREET

SPbKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMADE BUENOSAIRES

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten se

detallan a continuacioacutenI

Forma farmaceacuteutica SOLUCION INYECTABLE

~I 12

2016 - )ffiacuteo aacutee rBicentenanoaacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia JacionaC

l~inisteno aacutee Sauaacute

Seciexclretaria aacutee CFoHticasCRsgufacioacutene Institutos

jIJYMjI I

I

Clasificacioacuten ATC L03AX

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Indicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIacuteMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEiERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA (SFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Concentracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

Foacute~mula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Geneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORURO DE SODIO

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICOI

HEPTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO DIHIDROGENO

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632

MGOrigen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Envases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO 1 CON TAPaN DE CAUCHO

BUTILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

Presentacioacuten 2832iexcl

Contenido por unidad de venta 1 VIAL

Periacuteodo de vida Uacutetil 24 meses

Conbicioacuten de expendio BAJO RECETA

Paiacutes de origen de elaboracioacuten ESTADOSUNIDOS

Paiacutesiexclde procedencia ESTADOS UNIDOS

13

bull I

11Ministerio aacutee Sa[uaacute

Secretaria aacutee ifofiacuteticas1gufacioacutene Institutos

(11511)1 T

Nombre o razoacuten

2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC

social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET

SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI

Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI

Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por

GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires

a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su

vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO

i

1

9 3 5 8

DltCAlALOAdmInistrador Nacional

ANMAIa

14

• 00000001
• 00000002
• 00000003
• 00000004
• 00000005
• 00000006
• 00000007
• 00000008
• 00000009
• 00000010
• 00000011
• 00000012
• 00000013
• 00000014
• 00000015
• 00000016
• 00000017
• 00000018
• 00000019
• 00000020
• 00000021
• 00000022
• 00000023
• 00000024
• 00000025
• 00000026
• 00000027
• 00000028
• 00000029
• 00000030
• 00000031
• 00000032
• 00000033
• 00000034
• 00000035
• 00000036
• 00000037
• 00000038
• 00000039
• 00000040
• 00000041
• 00000042
• 00000043
• 00000044
• 00000045
• 00000046
• 00000047
• 00000048

bullMinisterio aacutee SauaacuteSecretaria de fPoCiacuteticas1fgufacioacutene Institutos

I fl-NMfl- I

2016 - fl-ntildeo aacutee(]3icentenario aacutee Ca(J)ecCaracioacuten aacutee CaInaacuteepenaacuteencia Naciona[

ANEXO III

CERTIFICADO

Expediente Ndeg 1-0047-0000-012338-12-1

EIIAdministrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alim)tl y rCiexclIOgiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que mediante la Disposicioacuten

Ndeg - y de acuerdo a lo solicitado en el tipo de Traacutemite Ndeg 125

por HEMISPHERXBIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM

SA se autorizoacute la Inscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales1

(REM) de un nuevo producto importado con los siguientes datos

identificatorios caracteriacutesticos

Nombre comercial AMPLIGEN

Nqmbres geneacutericos RINTATOLIMOD

Nombre o razoacuten social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIERLABORATORIESLLC

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGALSTREET

SPbKANE WASHINGTON ESTADOSUNIDOS

DOmicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMADE BUENOSAIRES

Los siguientes datos identificatorios autorizados por la presente disposicioacuten se

detallan a continuacioacutenI

Forma farmaceacuteutica SOLUCION INYECTABLE

~I 12

2016 - )ffiacuteo aacutee rBicentenanoaacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia JacionaC

l~inisteno aacutee Sauaacute

Seciexclretaria aacutee CFoHticasCRsgufacioacutene Institutos

jIJYMjI I

I

Clasificacioacuten ATC L03AX

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Indicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIacuteMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEiERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA (SFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Concentracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

Foacute~mula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Geneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORURO DE SODIO

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICOI

HEPTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO DIHIDROGENO

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632

MGOrigen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Envases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO 1 CON TAPaN DE CAUCHO

BUTILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

Presentacioacuten 2832iexcl

Contenido por unidad de venta 1 VIAL

Periacuteodo de vida Uacutetil 24 meses

Conbicioacuten de expendio BAJO RECETA

Paiacutes de origen de elaboracioacuten ESTADOSUNIDOS

Paiacutesiexclde procedencia ESTADOS UNIDOS

13

bull I

11Ministerio aacutee Sa[uaacute

Secretaria aacutee ifofiacuteticas1gufacioacutene Institutos

(11511)1 T

Nombre o razoacuten

2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC

social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET

SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI

Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI

Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por

GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires

a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su

vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO

i

1

9 3 5 8

DltCAlALOAdmInistrador Nacional

ANMAIa

14

• 00000001
• 00000002
• 00000003
• 00000004
• 00000005
• 00000006
• 00000007
• 00000008
• 00000009
• 00000010
• 00000011
• 00000012
• 00000013
• 00000014
• 00000015
• 00000016
• 00000017
• 00000018
• 00000019
• 00000020
• 00000021
• 00000022
• 00000023
• 00000024
• 00000025
• 00000026
• 00000027
• 00000028
• 00000029
• 00000030
• 00000031
• 00000032
• 00000033
• 00000034
• 00000035
• 00000036
• 00000037
• 00000038
• 00000039
• 00000040
• 00000041
• 00000042
• 00000043
• 00000044
• 00000045
• 00000046
• 00000047
• 00000048

2016 - )ffiacuteo aacutee rBicentenanoaacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia JacionaC

l~inisteno aacutee Sauaacute

Seciexclretaria aacutee CFoHticasCRsgufacioacutene Institutos

jIJYMjI I

I

Clasificacioacuten ATC L03AX

Viacuteas de administracioacuten PERFUSIONENDOVENOSA

Indicacioacutenes autorizadas LA SOLUCIOacuteN ESTERIL DE RINTATOLIacuteMOD

AMPLIGEN ESTAacute INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES

SEiERAMENTE DEBILITADOS CON SINDROME DE FATIGA CROacuteNICA (SFC)

CON DIAacuteGNOacuteSTICO DE MAacuteS DE UN ANtildeO DE DURACIOacuteN

Concentracioacutenes 200 MG de RINTATOLIMOD

Foacute~mula completa por unidad de forma farmaceacuteutica o porcentual

Geneacutericos RINTATOLIMOD 200 MG Excipientes CLORURO DE SODIO

7012 MG AGUA PARA INYECTABLES CSP 80 ML FOSFATO DISODICOI

HEPTAHIDRATO 18016 MG FOSFATO DE SODIO DIHIDROGENO

MONOHIDRATO 176 MG CLORURODE MAGNESIO HEXAHIDRATADO 1632

MGOrigen del producto Sinteacutetico o Semisinteacutetico

Envases Primarios VIAL DE VIDRIO TIPO 1 CON TAPaN DE CAUCHO

BUTILO GRIS Y PRECINTODE ALUMINIO

Presentacioacuten 2832iexcl

Contenido por unidad de venta 1 VIAL

Periacuteodo de vida Uacutetil 24 meses

Conbicioacuten de expendio BAJO RECETA

Paiacutes de origen de elaboracioacuten ESTADOSUNIDOS

Paiacutesiexclde procedencia ESTADOS UNIDOS

13

bull I

11Ministerio aacutee Sa[uaacute

Secretaria aacutee ifofiacuteticas1gufacioacutene Institutos

(11511)1 T

Nombre o razoacuten

2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC

social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET

SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI

Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI

Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por

GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires

a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su

vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO

i

1

9 3 5 8

DltCAlALOAdmInistrador Nacional

ANMAIa

14

• 00000001
• 00000002
• 00000003
• 00000004
• 00000005
• 00000006
• 00000007
• 00000008
• 00000009
• 00000010
• 00000011
• 00000012
• 00000013
• 00000014
• 00000015
• 00000016
• 00000017
• 00000018
• 00000019
• 00000020
• 00000021
• 00000022
• 00000023
• 00000024
• 00000025
• 00000026
• 00000027
• 00000028
• 00000029
• 00000030
• 00000031
• 00000032
• 00000033
• 00000034
• 00000035
• 00000036
• 00000037
• 00000038
• 00000039
• 00000040
• 00000041
• 00000042
• 00000043
• 00000044
• 00000045
• 00000046
• 00000047
• 00000048

bull I

11Ministerio aacutee Sa[uaacute

Secretaria aacutee ifofiacuteticas1gufacioacutene Institutos

(11511)1 T

Nombre o razoacuten

2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC

social de los establecimientos elaboradores JUBILAN

HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI

Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET

SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI

Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575

CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI

Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por

GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires

a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su

vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo

DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO

i

1

9 3 5 8

DltCAlALOAdmInistrador Nacional

ANMAIa

14

• 00000001
• 00000002
• 00000003
• 00000004
• 00000005
• 00000006
• 00000007
• 00000008
• 00000009
• 00000010
• 00000011
• 00000012
• 00000013
• 00000014
• 00000015
• 00000016
• 00000017
• 00000018
• 00000019
• 00000020
• 00000021
• 00000022
• 00000023
• 00000024
• 00000025
• 00000026
• 00000027
• 00000028
• 00000029
• 00000030
• 00000031
• 00000032
• 00000033
• 00000034
• 00000035
• 00000036
• 00000037
• 00000038
• 00000039
• 00000040
• 00000041
• 00000042
• 00000043
• 00000044
• 00000045
• 00000046
• 00000047
• 00000048