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i
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA LABORATÓRIO DE SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS ORGÂNICAS
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
SÍNTESE TOTAL DA (-)-AZA-ISOALTOLACTONA
Marcelo Rodrigues dos Santos
Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
Agosto de 2008
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP
Santos, Marcelo Rodrigues dos. Sa59s Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona / Marcelo
Marcelo Rodrigues dos Santos. -- Campinas, SP: [s.n], 2008.
Orientador: Carlos Roque Duarte Correia. Dissertação - Universidade Estadual de Campinas,
Instituto de Química. 1. Aza-isoaltolactona. 2. Estiril lactonas. 3. Reação
de Heck. 4. Sais de diazônio. I. Correia, Carlos Roque Duarte. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone Palavras-chaves em inglês: Aza-isoaltholactone, Styryllactones, Heck reaction, Dizonium salts Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica Banca examinadora: Carlos Roque Duarte Correia (orientador), Luiz Carlos Dias (IQ-UNICAMP), Paulo Roberto Ribeiro Costa (NPPN-UFRJ) Data de defesa: 15/08/2008
ii
v
Tocando em frente
Ando devagar porque já tive pressa, levo esse sorriso porque já chorei demais.
Hoje me sinto mais forte, mais feliz quem sabe, só levo a certeza de que muito pouco eu sei,
ou nada sei.
Conhecer as manhas e as manhãs, o sabor das massas e das maçãs. É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir, é preciso a chuva para florir.
Penso que cumprir a vida seja simplesmente, compreender a marcha e ir tocando em frente, como um velho boiadeiro levando a boiada, eu vou tocando os dias pela longa estrada.
eu vou, estrada eu sou.
Conhecer as manhas e as manhãs, o sabor das massas e das maçãs. É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir, é preciso a chuva para florir.
Todo mundo ama um dia, todo mundo chora, um dia a gente chega, e no outro vai embora.
Cada um de nós compõe a sua história, cada ser em si carrega o dom de ser capaz,
e ser feliz
Conhecer as manhas e as manhãs, o sabor das massas e das maçãs. É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir, é preciso a chuva para florir.
Ando devagar porque já tive pressa,
levo esse sorriso porque já chorei demais. Cada um de nós compõe a sua história,
cada ser em si carrega o dom de ser capaz, e ser feliz.
“Almir Sater e Renato Teixeira”
vii
Dedico esta obra aos meus pais,
Maria e Hilário,
e a duas pessoas muito queridas,
Angélica e Marla.
Com muito Amor!
ix
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pela maior das obras, a vida. Agradeço a minha mãe Maria e ao meu pai Hilário, por me amarem e por todo o esforço
que fizeram por mim durante a minha caminhada... as palavras de gratidão que existem não são capazes de expressar o que o meu coração sente, então simplesmente vou dizer: amo vocês.
Aos meus irmãos: Ceição, Toim, Celso e André, por fazerem valer o sentido da palavra irmão e por juntos sermos um só. Agradeço a minha sobrinha Emanuelle, por alegrar a minha vida.
Ao professor Carlos Roque, por ter me acolhido em seu grupo e ter despertado em mim o amor pela pesquisa, mas acima de tudo eu o agradeço pelo seu exemplo como pessoa.
A Universidade Estadual de Campinas e ao Instituto de Química pela estrutura oferecida.
A Angélica pela parceria, pois com toda a certeza se não fosse por ela essa obra não teria sido completada. Agradeço em especial a Marla, pela amizade e parceria, um anjo que tem um pedaço do meu coração. Ao Pablo, pela amizade e pelas ótimas conversas sobre qualquer tipo de assunto, que com o seu modo de agir, contribui para um mundo melhor. A Vanda, pela amizade e companheirismo, e por ser uma pessoa que ajuda a tornar a minha vida mais completa.
Ao professor Luiz Carlos Dias, por ter sido sempre muito solicito, por ter sido um excelente professor em disciplina, por fazer parte da minha banca e contribuir bastante com as discussões, por fazer as pessoas crescerem com seu jeito desafiador e também, é claro, eu o agradeço pelas Bohemias divididas rs!
Ao professor Paulo Costa, por ter aceitado o convite para fazer parte da minha banca. Ao professor Herrera, pelas discussões no exame de qualificação e por ser suplente na banca de defesa, agradeço aos professores Fabio Gozzo e Tonhão, por aceitarem o convite para suplentes.
Agradeço pelo maravilhoso convívio a toda família LASSO: Roque, Angélica, Karen, Nilton, Paty Prediger, Paty Rezende, Marla, Júlio, Pablo, Gago, Fernanda Siqueira, Fernanda Bombonato, Ricardo, Ângelo, Laurinha, Rafael, Flávio, Gustavo, Edson, Chiquito, Luis, Ryan e Damien.
Ao Edson pela amizade e eficiência no laboratório. Agradeço ao professor Fernando Coelho e a querida professora Wanda por todo carinho recebido. Aos novos professores do IQ, Luciana e Paulo.
Aos amigos do Bloco: Gigi, Bruno, Rodrigo, Kristerson, Fusca, Jorge, Paula, Marília, Leandra, Mariana, Mayra, Manoel, Ilton, Cilene, Roberta, Léo, Valquírio, Alexandre, Carla, Tati, Fernanda, Sávio, Dimas, Anderson, Marco, Airton, Carol, Valéria, Leila, Odair, Juliana, Robson, Gliseida.
Ao Alessandro pela convivência e a todos os amigos que por ventura não citei. A todos os funcionários do IQ. A Bel sempre muito prestativa e eficiente. Ao Pessoal do ressonância: Soninha, Thiago e Paula. E a CAPES pela bolsa concedida.
xi
CURRUCULUM VITAE
FORMAÇÃO ACADÊMICA
- Graduação em Química/Bacharelado, 2002 – 2005. Instituição: Universidade de Brasília, UnB – Brasília
- Mestrando em Química Orgânica, 2006 – 2008. Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Campinas – SP
Título: Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia.
Bolsista: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior.
PRODUÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA
- Trabalhos apresentados em eventos:
1. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Towards the Synthesis of aza-styryllactones. 12th Brazilian Meeting on Organic Syntheis, 2007, Itapema/SC.
2. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona. 31a Reunião anual da sociedade Brasileira de Química, 2008, Águas de Lindóia/SP.
xiii
RESUMO
Produtos naturais são uma rica fonte de compostos de valor medicinal, e
também têm inspirado a confecção de agentes não-naturais de grande
importância farmacêutica. A relação da estrutura com a atividade biológica do
produto natural pode servir como inspiração para o cientista. Nesse sentido, a (-)-
isoaltolactona serviu de modelo para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona, seu aza-
análogo. Em nossa estratégia sintética, a reação de arilação de Heck é a etapa
chave, na qual ocorre o acoplamento do tetrafluoroborato de benzenodiazônio
com um enecarbamato endocíclico rico eletronicamente.
O enecarbamato endocíclico foi eficientemente obtido a partir do ácido L-
piroglutâmico em quatro etapas, com rendimento de 58%. A arilação de Heck
mostrou ser dependente das características eletrônicas da olefina bem como do
sal de arildiazônio. Essa dependência é refletida também na seletividade
observada. Neste trabalho, a primeira síntese total da (-)-aza-isoaltolactona foi
realizada em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir do ácido L-
piroglutâmico.
xv
ABSTRACT
Natural products are a rich source of medicinal compounds, and have also
inspired the design of non-natural product of relevant pharmaceutical importance.
The structure-activity relationship in natural product are an interesting area for
research. In this work, we describe the synthesis of (-)-aza-isoaltholactone, an
analogous of the (-)-isoaltolactone. The synthetical strategy, uses a Heck arylation
reaction was the key step, involving the coupling the benzenediazonium
tetrafluorborate salt with an electron rich endocyclic enecarbamate.
The endocyclic enecarbamate was eficiently obtained fron L-pyroglutamic
acid in four steps, with 58% overall yield. The Heck reaction showed dependence
on the olefin electronic characteristics as well as on the arenediazonium salt. This
dependence is also reflected on the observed selectivity. In this work, the first total
synthesis of (-)-aza-isoaltholactone was accomplished in 13 steps with 7% overall
yield from L-pyroglutamic acid.
xvii
LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVIATURAS
Boc t-butóxicarbonil
(Boc)2º di-terc-butil dicarbonato
C Concentração
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
COSY “correlation spectroscopy”
Dba Dibenzilidenoacetona
DEPT “Distortionless Enhancement by Polarization Transfer”
DHF 2,3-diidrofurano
DIBAL-H Hidreto de di-iso-butilalumínio
DMAP N,N-dimetilaminopiridina
DIPEA di-iso-propiletilamina
Ds diastereosseletividade
EM Espectrometria de massas
EMAR Espectrometria de massas de alta resolução
ESI “Electron Spray Ionization”
HSQC “Heteronuclear Single Quantum Coherence”
HMBC “Heteronuclear Multiple Bond Correlation”
HWE Horner-Wadsworth-Emmons
Hz Hertz
IV Infravermelho
J Constante de acoplamento
L Ligante neutro
Lit. Literatura
MW Microondas
NMO N-Óxido de N-metilmorfolina
nOe “nuclear Overhauser effect”
NOESY “Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy”
Ph Fenil
xviii
p-TSA Ácido para-toluenossulfônico
Rf Fator de retenção
RMN Ressonância magnética nuclear
t.a. Temperatura ambiente
TBAF Fluoreto de n-tetrabutilamônio
TBSCl Cloreto de t-butildimetilsilila
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TFAA Anidrido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Tetrametilsilano
TPAP Perrutenato de tetraproilamônio
xix
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1.1 Estrutura básica das estirillactonas....................................... 4
Figura 1.2 Sistemas bicíclicos da família das estirillactonas.................. 4
Figura 1.3 (+)-isoaltolactona e (+)-altolactona........................................ 6
Figura 1.4 Substâncias importantes sintetizadas por Correia................ 15
Figura 3.1 Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58..................... 30
Figura 3.2 Infravermelhos dos compostos 72 e 74................................. 39
Figura 3.3 Cromatograma da mistura diastereoisomérica...................... 40
Figura 3.4 nOe’s selecionados............................................................... 42
Figura 3.5 Diferentes substituintes em C5.............................................. 42
Figura 3.6 Racionalização para a diidroxilação...................................... 48
Figura 3.7 Acetonídeo em 3D................................................................. 49
Figura 3.8 Acetonídeo de 6 membros (hipotético).................................. 50
Figura 3.9 Expansão do RMN 1H do composto éster α,β-insaturado..... 53
Figura 3.10 Expansão do RMN 1H da (-)-aza-isoaltolactona.................... 57
Figura 3.11 Pirrolam A e estrutura análoga.............................................. 58
Figura 3.12 (-)-aza-isoaltolactona em 3D................................................. 60
Figura 4 Futuros análogos................................................................... 64
xxi
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1.1 Reação de enecarbamatos endocíclicos e p-
metóxifenildiazônio...................................................................
19
Tabela 3.1 Variações realizadas na condição de arilação......................... 36
Tabela 3.2 Reação de arilação de Heck com diferentes sais de
diazônio....................................................................................
37
Tabela 3.3 Variação da seletividade.......................................................... 46
Tabela 3.4 Dados de ressonância magnética nuclear em CD3CN da (-)-
aza-isoaltolactona....................................................................
60
xxiii
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1.1 Rota biogenética para as estirillactonas proposta pro shing......... 5
Esquema 1.2 Síntese da (-)-aza-isoaltolactona 18.............................................. 7
Esquema 1.3 Reação de arilação Heck tradicional............................................. 8
Esquema 1.4 Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio.............. 9
Esquema 1.5 Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional........... 9
Esquema 1.6 Possibilidades de inserção na ligação dupla................................. 11
Esquema 1.7 Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro..................... 11
Esquema 1.8 Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico...................... 12
Esquema 1.9 Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos................... 13
Esquema 1.10 Síntese da prosulforana................................................................ 14
Esquema 1.11 Formação do intermediário de paládio chave............................... 17
Esquema 1.12 Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em
acetonitrila descrito por Correia.....................................................
18
Esquema 1.13 Síntese da (-)-Codopsinina............................................................ 19
Esquema 1.14 Síntese do C-azanucleosídeo de Schramm.................................. 20
Esquema 2 Análise retrossintética da (-)-aza-isoaltolactona via reação de
Heck..............................................................................................
23
Esquema 3.1 Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona......................................... 27
Esquema 3.2 Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio................................. 28
Esquema 3.3 Obtenção da lactama 58............................................................... 29
Esquema 3.4 Obtenção do enecarbamato 52..................................................... 31
Esquema 3.5 Métodos para a preparação de enecarbamatos desenvolvido
por Correia.....................................................................................
31
Esquema 3.6 Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol........................... 32
Esquema 3.7 Síntese “one-pot” do enecarbamato.............................................. 33
Esquema 3.8 Formação de subproduto.............................................................. 33
xxiv
Esquema 3.9 Metodologia padrão para a preparação do benzenodiazônio....... 34
Esquema 3.10 Metodologia mais eficiente para a preparação do benzeno-
diazônio.........................................................................................
34
Esquema 3.11 Tentativa de acoplamento............................................................. 35
Esquema 3.12 Tentativa de preparação do aduto 63............................................ 36
Esquema 3.13 Síntese do enecarbamato 34........................................................ 38
Esquema 3.14 Reação de arilação de Heck com o benzenodiazônio.................. 39
Esquema 3.15 Redução e separação dos adutos de Heck................................... 41
Esquema 3.16 Formação do aduto de Heck com o p-metóxifenildiazônio............ 43
Esquema 3.17 Reação de arilação da olefina 76.................................................. 43
Esquema 3.18 Efeito eletrônico do substituinte em C5......................................... 44
Esquema 3.19 Ciclo catalítico da arilação de Heck com sais de diazônio............ 45
Esquema 3.20 Preparação do acetonídeo............................................................ 48
Esquema 3.21 Oxidação com TPAP..................................................................... 51
Esquema 3.22 Olefinação de Horner-wadsworth-Emmons................................... 52
Esquema 3.23 Formação das olefinas Z/E e seus intermediários........................ 53
Esquema 3.24 Tentativa de ciclização com ácido trifluoroacético........................ 55
Esquema 3.25 Ciclização para formar a (-)-isoaltolactona.................................... 55
Esquema 3.26 Reações de desproteção e ciclização........................................... 55
Esquema 3.27 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona............................................... 56
Esquema 3.28 Ciclização...................................................................................... 59
Esquema 4.1 Rota sintética para a (-)-aza-isoaltolactona................................... 63
Esquema 4.2 Retrossíntese da aza-altolactona.................................................. 65
xxv
ÍNDICE
1. Introdução................................................................................ 1
1.1 Estirillactonas...................................................................... 3
1.2 Reação de Heck................................................................. 8
1.2.1 Reação tradicional........................................................................ 8 1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck........................................ 11 1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio.............................. 13 1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos..................................... 19
2. Objetivos.................................................................................. 21
3. Resultados e discussão.......................................................... 25
3.1 Retrossíntese...................................................................... 27
3.2 Preparação do enecarbamato 52....................................... 28
3.3 Arilação de Heck................................................................. 34
3.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck........................... 42 3.4.1 Reatividade do sistema................................................................ 42 3.4.2 Seletividade da reação................................................................. 46
3.5 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona.................................... 48
4. Conclusão................................................................................ 61
5. Experimental............................................................................ 67
5.1 Reagentes e solventes....................................................... 69
5.2 Métodos cromatográficos................................................... 69
5.3 Métodos espectrométricos.................................................. 70
5.4 Reagentes preparados....................................................... 70
5.5 Procedimentos.................................................................... 73
6. Espectros................................................................................. 85
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
1
Introdução
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
3
1. Introdução
1.1 Estirillactonas
O potencial quimioterápico de árvores asiáticas do gênero Goniothalamus foi
reconhecido há muitos anos, sendo que algumas destas espécies são
tradicionalmente utilizadas como remédios populares. Seu uso é bem conhecido
na Malásia, onde os extratos das sementes de Goniothalamus amuyon são
usados para o tratamento de edemas e reumatismos. Já as folhas queimadas da
Goniothalamus sesquipedalis são usadas como repelente de insetos pelos nativos
dessa região.1 O gênero Goniothalamus compreende 115 espécies que se
distribuem entre áreas tropicais e sub-tropicais. O uso de diversas espécies deste
gênero como fitoterápico ocorre devido à presença de acetogeninas, alcalóides,
flavonóides, além de estirillactonas. 2
As estirillactonas e seus derivados foram isoladas em quase todas as espécies
de Goniothalamus estudadas e são um grupo diverso de metabólitos secundários.
Vários desses compostos possuem atividades biológicas interessantes, tais como:
antitumoral, antiinflamatória e antibiótica, ação imunossupressora e antifertilidade.3
As estirillactonas possuem um esqueleto básico de 13 átomos de carbono e
um fragmento estiril ou pseudo-estiril ligado a lactona, como visto nos compostos
1 e 2 (Figura 1.1).
1 Shing, T. K. M.; Tsui, H. –C.; Zhou, Z. –H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. 2 a) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1655. b) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1034. c) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; McLaughlin, J. L. Tetrahedron 1991, 47, 9751. 3 a) de Fatima, A.; Modolo, L. V.; Conegero, L. S.; Pilli, R. A.; Ferreira, C. V.; Khon, L. K.; de Carvalho, J. E. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 3371. b) Mereyala, H. B.; Joe, M. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents 2001, 1, 293.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
4
O
O
O
O
OH
OH OH
goniotriolgoniotalamina
1 2
estiril pseudo-estiril
Figura 1.1 Estrutura básica das estirillactonas.
Existem mais de 30 diferentes estirillactonas, com uma série de estruturas
básicas que variam desde piranonas 1 e 2 (Figura 1.1) e furanonas simples 3, até
sistemas bicíclicos mais complexos, do tipo pirano-piranona 4, furano-piranona 5,
e furano-furanona 6 (Figura 1.2).4
O
O
OHO
HO
O
OO
HO
HOO
OOH
O
O
O
OH
OH
goniopirona
goniofurano(+)-isoaltolactona
goniobutenolideo A4
65
3
H
H
Figura 1.2 Sistemas da família das estirillactonas.
4 Harris, J. M.; Li, M.; Scott, J. G.; O’Doherty, G. A. In Strategies and Tactics in Organic Synthesis, Vol. 5; Harmata, M., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 2004, 221.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
5
Foi proposto por shing1 e colaboradores que a bossíntese das
estirillactonas ocorre via rota do ácido chiquímico. Há a formação do ácido
cinâmico 7 a partir da fenilalanina, seguida pela incorporação de duas unidades
acetato-malonato ativadas, gerando a goniotalamina 1. A goniotalamina é oxidada
a oxigoniotalamina 8 que sofre outras oxidações e rearranjos levando a formação
de diversas estirillactonas (Esquema 1.1).5
O
OH
+
2CH3CO2HPh
O
O
goniotalamina
oxidação
Ph
O
O
O
oxigoniotalamina 8
ESTIRILLACTONAS
oxidações/rearranjos
7
1
Esquema 1.1 Rota biogenética para as estirillactonas proposta por Shing.
Apesar de estudos terem sido realizados a fim de elucidar os mecanismos
de ação destes metabólitos, até o momento, pouco se conhece sobre o modo de
ação desses compostos em nível celular. Porém, tem sido sugerido que a lactona
α,β-insaturada nessas moléculas atuaria como aceptor de Michael para resíduos
nucleofílicos de aminoácidos (cisteína, lisina, serina ou treonina), podendo se ligar
covalentemente aos substratos biológicos.3
A isoaltolactona 5 e a altolactona 9 apresentam uma unidade furano-
piranona α,β-insaturada, com o anel tetraidrofurano tetrassubstituído com 4
centros estereogênicos consecutivos (Figura 1.3). A unidade estrutural comum,
diferindo na configuração dos centros em C-2 e C-3, tem impulsionado o
5 Prasad, K. R.; Gholap, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 2.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
6
desenvolvimento de rotas estereosseletivas flexíveis que permitem a obtenção de
ambos os diastereoisômeros.6
Figura 1.3
Em função dessas atividades biológicas interessantes e da diversidade
estrutural desafiadora, muitos esforços têm sido centrados na síntese de
estirillactonas.7 A (-)-isoaltolactona 18 (enantiômero não-natural) foi sintetizada por
Correia8 e colaboradores, a partir do ácido L-glutâmico 10, utilizando como etapa-
chave a reação de arilação de Heck em enol éteres endocíclicos (Esquema 1.2).
Inicialmente, o ácido L-glutâmico foi tratado com nitrito de sódio, em meio ácido
levando a lactonização com retenção total de configuração do centro
estereogênico. Em seguida, a função ácido carboxílico do composto 11 foi
reduzida com BH3.SMe2 de forma seletiva e a hidroxila formada foi protegida com
TBS. Após reações de redução e eliminação seqüenciais obtiveram a olefina 13,
que foi utilizada na reação de arilação de Heck com o sal de benzenodiazônio. A
obtenção do aduto ocorreu em excelente rendimento e seletividade (95:05) ao ser
empregado paládio Pd2(dba)3dba como catalisador na presença de NaOAc e
acetonitrila.
6 a) Yadav, J. S.; Raju, A. K.; Rao, P. P.; Rajaiah, G. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3283; b) Yadav, J. S.; Rajaiah, G.; Raju, A. K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5831. 7 a) Su, Y. -L.; Yang, C. -S.; Teng, S. -J.; Zhao, G.; Ding, Y. Tetrahedron 2001, 57, 2147. b) Mukai, C.; Hirai, S.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 6619. c) Peris, E.; Cave, A.; Estornell, E.; Zafra-Polo, M. C.; Figadère, B.; Cortes, D.; Bermejo, A. Tetrahedron 2002, 58, 1335. d) Shing, T. K. M.; Tsui, H. -C.; Zhou, Z. -H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. e) Pirrung, M. C.; Lee, Y. R.; Morehead, A. T. Jr.; McPhail, A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 89. f) Surivet, J. -P.; Vatèle, J. -M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 819. g) Yoda, H.; Nakaseko, Y.; Takabe, K. Synlett 2002, 1532. h) Tsubuki, M.; Kanai, K.; Nagase, H.; Honda, T. Tetrahedron 1999, 55, 2493. i) Zhao, G.; Wu, X. Y.; Zhang, Y. Z. Mini. Rev. Org. Chem. 2005, 2, 333. j) Mondon, M.; Gesson, J. –P. Curr. Org. Synthesis 2006, 3, 41. 8 Meira, P. R. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Synthesis 2007, 2279.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
7
OO
O
OHOH
O
NH2
HO
O
NaNO2
HCl, H2O(85 %)
THF, 88 %
a) BH3.SMe2
OO
OTBS
OOTBS
b) TBSCl, imidazolCH2Cl2, (98 %)
1. DIBAL-H,CH2Cl22. MsCl, Et3N, CH2Cl2
(75 %)
OOTBS
Ph PhN2BF4, NaOAc
Pd2(dba)3.dba
MeCN, 90%
a) TBAF, THF, 95 %
OPh
OO
OPh
OHHO
OH
OH
b) K2OsO4, NMO
H2O, acetona, t-BuOH90% (ds = 81:19)
2,2-DMP, p-TSACH2Cl2, 54 %
OPh
OOCO2Et
a) Swern
b) HWE64 %
OO
OPh
HO
H2O
(80 %)
CF3COOH
95:05
(-)-isoaltolactona
10 11 12
1514
13
16 1718
Esquema 1.2 Síntese da (-)-isoaltolactona 18.
O grupo protetor de silício do composto 14 foi removido para permitir que a
hidroxila livre auxiliasse no direcionamento da diidroxilação. Os álcoois
secundários de 15 foram protegidos na forma do acetonídeo. Em seguida, o álcool
primário foi oxidado ao aldeído por reação em condições do tipo Swern e
submetido a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons. A última etapa consistiu
na remoção do grupo acetonídeo do composto 17 e concomitante lactonização
pelo uso do ácido trifluoracético em água. A (-)-isoaltolactona foi obtida em 12
etapas em rendimento global de 12 % a partir do ácido L-glutâmico.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
8
1.2 Reação de Heck
1.2.1 Reação tradicional
A reação de Heck é um dos métodos de formação de ligação carbono-carbono
catalisados por paládio mais utilizados em síntese orgânica.9 Segundo vários
autores, a reação de arilação ou vinilação de uma olefina, catalisada por paládio,
foi descoberta independentemente por Mizoroki e Heck no início da década de
70.10 Hoje em dia esta reação é amplamente conhecida como “reação de Heck”,
em virtude das contribuições mecanísticas e do desenvolvimento sintético feito por
Richard F. Heck.11
A reação de Heck tradicional realiza o acoplamento entre haletos ou triflatos de
arila ou vinila com olefinas, na presença de base e mediada por uma espécie
catalítica de paládio (0) (Esquema 1.3). Uma das grandes virtudes do método é a
criação de uma ligação carbono-carbono entre dois carbonos sp2, sem que
necessariamente a olefina esteja “ativada” (posição α,β-carbonílica).
RR1 X
Base
Pd(0) catalítico R1
RR=alquil, aril;R1=aril, vinil;X= Cl, Br, I, Otf.
A B C
Esquema 1.3 Reação de arilação de Heck tradicional.
Inicialmente a reação empregava reagentes de mercúrio e quantidades
estequiométricas de paládio (Esquema 1.4). Entretanto, com o uso de haletos e
9 a) Yin, L.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133. b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644. c) Dounay, A. B.; Overman, L. E., Chem. Rev. 2003, 103, 2945. d) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. C.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. e) Negishi, E., Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. Hoboken, New York, 2002. f) Miyaura, N., Cross-Coupling Reaction. A Practical Guide. Berlin, 2002. 10 a) Mizoroki, T.; Mori, K; Osaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. b) Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. 11 Apesar dessa aparente disputa pelo descobrimento da reação de Heck, há uma convincente publicação de sete artigos consecutivos por R. F. Heck em 1968, relatando essa reação (J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518-5548).
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
9
triflatos de arila essa reação passou a ser ambientalmente aceitável e o emprego
de fosfinas permitiu o uso da reação de Heck na versão catalítica.12
RHgCl
Pd(0) (estequiométrico)R
19 R=alquil, aril.A
B
Esquema 1.4 Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio.
O mecanismo da reação tradicional tem sido apresentado de maneira
simplificada como um ciclo catalítico composto por quatro etapas principais:
adição oxidativa, inserção migratória, β-eliminação e eliminação redutiva
(Esquema 1.5).
Pd(0)L2RX
Base.HX
Base
adição oxidativa
ββββ -eliminação inserçãomigratór ia
eliminação redutiva
PdL L
RX
R
R'
Pd LL X
R'
R
PdL L
HX
Pd(II)
R'
A
B
C
D
E
F
G
Esquema 1.5 Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional.
12 a) Whitcombe, N. J.; Hii, M.; Gibson, S. E. Tetrahedron 2001, 57, 7449. b) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. c) Shibasaki, M.; Vogl, E. M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1. d) Crisp, G. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. e) Shibasaki, M.; Boden, D. J.; Kojima, A. Tetrahedron 1997, 53, 7371.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
10
• Adição oxidativa: é a etapa em que o paládio (0) se insere na ligação R-X,
e o número de oxidação passa a ser +2. Ocorre a quebra de uma ligação
σR-X e a formação de duas novas ligações σ com o paládio (R-Pd-X). Na
reação de Heck tradicional esta etapa é vista como a etapa lenta da reação,
ou seja, a que determina a sua velocidade.
• Inserção migratória: é a etapa em que ocorre a coordenação e inserção
da olefina ao intermediário de paládio, ocorrendo a migração do grupo R
para o carbono adjacente ao carbono onde o paládio se liga, esse processo
ocorre de forma concertada. Cabe salientar, que quando se utiliza sais de
diazônio como eletrófilos na reação de Heck, acredita-se que esta seja a
etapa lenta da reação.
• β-eliminação ou eliminação syn: é a etapa em que ocorre a formação do
aduto de Heck através de uma reação de eliminação. Nesta etapa o hidreto
de paládio (ou hidropaládio) é gerado com a reação ocorrendo de maneira
concertada. Para que esta eliminação ocorra gerando o hidreto de paládio,
é necessário um hidrogênio syn em relação ao átomo de paládio.
• Eliminação redutiva: é a etapa em que uma base ou o próprio solvente
abstrai o próton do hidreto de paládio, conseqüentemente, há redução da
espécie de Pd(+2) a Pd(0), completando o ciclo catalítico.
Embora este mecanismo seja bastante aceito, ainda se faz necessário
compreender melhor alguns aspectos, como a natureza da espécie catalítica, os
intermediários envolvidos no ciclo catalítico e a influência dos ligantes no
processo.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
11
1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck
R1
R2 XPd(0)
Pd
X
L
L
R1
R2
H
Pd
X
L
L
H
R2
R1H
R1
R2
R1
R2
A B
C
D
E
F
Esquema 1.6 Possibilidades de inserção na ligação dupla.
Teoricamente, existem duas possibilidades de inserção na ligação dupla,
sendo que a regiosseletividade depende fundamentalmente das condições de
reação, isto é, se a reação está ocorrendo via um mecanismo iônico ou neutro.
Em condições neutras há normalmente o envolvimento de cloretos, iodetos
ou brometos de vinila ou arila; ligantes monodentados e a ausência de sais
complexantes no meio reacional. Em contrapartida, no mecanismo neutro forma-
se principalmente o produto de adição de alquenila ou arila no carbono menos
substituído da olefina (o carbono mais acessível). Um exemplo da reação de Heck
em condições neutras é acoplamento do brometo 20 com a olefina 21, utilizando-
se como catalisador Pd(OAc)2 na presença de trietilamina como base, fornecendo
o aduto 22 como produto primário da reação (Esquema 1.7). 13
Br
O
Me
Me
OH
O
Me
Me
OHPd(OAc)2
Et3N
60 oC 150 oC
produto primário da reação20
21 22
Esquema 1.7 Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro.
13 Dyker, G.; Grundt, P. ; Markwitz, H.; Henkel, G. J. Org. Chem. 1998, 63, 6043.
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12
Já quando trifluorometanossulfonatos são utilizados como agente arilante
na reação de Heck, acredita-se que o mecanismo seja iônico, envolvendo
espécies carregadas de paládio. Ligantes bidentados e a presença de sais
complexantes, tais como Ag2CO3 ou Tl(OAc)2, favorecem o mecanismo iônico. O
mecanismo iônico leva principalmente ao produto de adição da alquenila ou arila
no carbono mais eletrofílico, ou seja, de forma simplificada, onde um δ+ poderia
ser melhor acomodado. Um exemplo da reação de Heck em condições iônicas é
mostrado no acoplamento do triflato 23 com a olefina rica eletronicamente 24,
utilizando-se Pd(OAc)2 (Esquema 1.8) 14
OTf
OEt
OEt
Pd(OAc)2
60 oC
82%23 24 25
Esquema 1.8 Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico.
A reação de Heck é amplamente utilizada na arilação de sistemas
heterocíclicos. Nestes sistemas existe a possibilidade de ocorrer migração da
ligação dupla no aduto de Heck.
A migração da dupla em um sistema heterocíclico é apresentada para o
diidrofurano (condições iônicas de reação). Neste caso, o produto com a ligação
dupla isomerizada corresponde ao produto principal da reação. Uma interpretação
mecanística dos eventos que conduzem à isomerização é apresentada no
esquema 1.9.
14 Handerson, C. M.; Halberg, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 1502.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
13
O
OPh
OPh
PdP
PhOtf
PdP P
TfO Ph
PdP P
Ph
O
OTf
PdP P
O
HHH Ph
PdP P
HOTf
O
Ph
PdP P
HOTf
P
PdP P
OPh
H HOTf
OTf
complexação
inserçãosyn a dupla
ββββ-eliminação
nova inserçãoa dupla
ββββ-elimin.
base
base.H
OTf
adição oxidativa
eliminação redutiva
P P= ligante bidentado
O O OPh PhPd(OAc)2
PhOTf
26 27 28
28
27
A
B
26
C
D
E
F
G
Esquema 1.9 Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos.
Nestes sistemas cíclicos, após a etapa de β-eliminação pode ocorrer um
nova inserção do intermediário de paládio a ligação dupla, e uma nova reação de
β-eliminação fornece o aduto de Heck com a ligação dupla em uma nova posição.
1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio
A utilização de sais de diazônio em arilação de Heck, ao invés de haletos e
triflatos, se mostra como uma alternativa interessante.15 Os primeiros trabalhos
15 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem. Rev. 2006, 106, 4622.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
14
nesse sentido foram realizados por Matsuda e Kikukawa em 1973.16 Esta
metodologia tem despertado bastante interesse pela praticidade e simplicidade
experimental. Um exemplo da sua aplicação industrial é a utilização na produção
do herbicida prosulfurona® (Esquema 1.10).17
SO3-
N2+
CF3SO3
-
CF3
SO3-
CF3
S
CF3
NH
NH
Me
OMe
OO O
prosulforana
Pd2(dba)3
AcOH
carvãoH2
2930
31
32
33
Esquema 1.10 Síntese da prosulforana.
Correia e colaboradores, utilizando a reação de arilação de Heck, têm feito
uma significante contribuição para a síntese de vários produtos biologicamente
ativos, naturais e não-naturais (Figura 1.4).8,18 O emprego de diversos sais de
diazônio como agentes arilantes demonstra a viabilidade e versatilidade dessa
metodologia.
16 a) Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159. b) Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.; Matsuda, T. Tetrahedron 1981, 37, 31. c) Yamashita, R.; Kikukawa, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Organomet. Chem. 1980, 201, 463. 17 De Vries, J. G. Can. J. Chem. 2001, 79, 1086. 18 a) Oliveira, D. F.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2083. b) Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2000, 2, 3039. c) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Synlett 2000, 7, 1037. d) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 741. e) Severino, E. A.; Costenaro, E. R.; Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2003, 5, 305. f) Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1553. g) Garcia, A. L. L.; Carpes, M. J. S.; Montes de Oca, A. C. B.; Santos, M. A. G.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 2005, 70, 1050. h) Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2006, 8, 1657. i) Burtoloso, A. C. B; Garcia, A. L. L.; Miranda, K. C.; Correia, C. R. D. Synlett 2006, 3145. j) Silva, K. P.; Godoi, M. N.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2007, 9, 2815. k) Barreto, R. L.; Carpes M. J. S.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. Tetrahedron : Asymmetry 2007, 18, 435.
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15
N2BF4
R
OO
O
HO
(-)-Isoaltolactona
NH
HOOH
CH2OHH2N
C-azanucleosídeo de Schramm
NH
O
F
OO
Paroxetina
NCH3
CH3
OHHO
MeO
R
R=H; (-)-Codonopsinina 37R=OCH3; (-)-Codonopsina 38
Cl
CO2HH2N
Baclofeno
N
H
CO2H
CO2H
H3CO
N
H
CO2H
CO2H
H3CO
análogos do ácido acromélico NO
O
HOBr
Br
BrOH
Br
Polycitrina A
OH
NH
O
H3COO
Rolipram
18 35
36
39
40
41
42
43
34
Figura 1.4 Substâncias importantes sintetizadas por Correia.
Algumas características importantes associadas ao uso de sais de diazônio
são:
• São excelentes eletrófilos sendo mais reativos que os iodetos e triflatos
correspondentes.
• São reações normalmente rápidas quando comparadas às reações de Heck
tradicionais. Podem ocorrer em até 15 minutos dependendo da natureza da
olefina.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
16
• Sais de diazônio são facilmente preparados a partir das anilinas
correspondentes e em altos rendimentos, enquanto certos haletos e triflatos
são difíceis de sintetizar e são mais caros que as anilinas.
• A reação pode ser livre de fosfinas, que são em geral caras e cuja
estequiometria no processo de Heck tradicional tem de ser cuidadosamente
controlada para não inviabilizar o processo reacional.
• Dispensa o uso de solventes desgaseificados, pois não requerem fosfinas,
que são oxidadas facilmente pelo oxigênio.
• Muitas reações são realizadas a temperatura ambiente ou a temperaturas
brandas abaixo de 60oC.
• Ao contrário do que muitos imaginam, sais de diazônio contendo
tetrafluoroborato como contra-íons são estáveis e não são explosivos
quando manipulados adequadamente.
Recentemente, uma proposta mecanística representando a seqüência de
reações que compõem o ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de
diazônio em acetonitrila foi descrito por Correia19 e colaboradores com base em
resultados de EM (ESI). Esses resultados evidenciam as complexas interações
que ocorrem na esfera de coordenação do paládio durante a reação de Heck.
Um processo dinâmico envolvendo mudanças de ligantes através de uma série
de reações de equilíbrio foi detectado. Inicialmente, moléculas de solvente
rapidamente substituem o dba da esfera de coordenação do paládio para formar
[Pd(CH3CN)4] B. Este composto de paládio (0) sofre uma adição oxidativa com o
sal de arildiazônio para formar um intermediário muito instável C que rapidamente
é convertido em D por extrusão oxidativa de N2. Este, na presença de dba é
lentamente convertido em F, que parece ser a espécie de paládio catiônico mais
estável e reativa.
19 Sabino, A. A.; Machado, A. H. L.; Correia, C. R. D.; Eberlin, M. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 2514.
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17
[Pd2(dba)3].dbaCH3CN
[Pd(CH3CN)4]+ ArN2
+
- CH3CN
[ArN2Pd(CH3CN)3]+
[ArPd(CH3CN)3]+
- CH3CN[ArPd(CH3CN)2]
+[ArPd(CH3CN)(dba)]+ dba
- CH3CN
- dbaA B C
DEF
Esquema 1.11 Formação do intermediário de paládio chave.
Provavelmente F seja o intermediário chave da etapa de inserção da olefina
deste processo catalítico. O produto de inserção G apresenta o átomo de paládio
ligado na posição β da olefina e o grupo aril transferido para a posição α da
olefina. Esse intermediário sofre então uma eliminação redutiva formando o aduto
de Heck H e o hidreto de paládio I. A presença de uma base permite a redução de
Pd(II) a Pd(0) pela abstração de um próton do complexo de paládio
restabelecendo o ciclo catalítico (Esquema 1.12).
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
18
NBoc
Pd
H3CCN
ArdbaN
Boc
Pd
dba
H3CCN
Ar
PdH3CCN
dbaH
PdH3CCN
ArNCCH3
1/2[Pd2(dba)3].dba
[Pd(CH3CN)4]
ArN2+
N2
dba
CH3CN
NBoc
Ar
base
base.H+
eliminação redutiva adição oxidativa
troca de ligantes
inserção migratória
ββββ-eliminação
B
E
FG
I
H
+ CH3CN
Esquema 1.12 Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em
acetonitrila descrito por Correia.
Em linhas gerais estes resultados são consistentes com a proposição
mecanística descrita por Matsuda.16 Adicionalmente, elucidam a natureza dos
intermediários de reação permitindo a racionalização dos resultados experimentais
obtidos.
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19
1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos
Em nosso grupo de pesquisas enecarbamatos endocíclicos tem sido
amplamente explorados devido a sua importância como intermediários para a
obtenção de diversos compostos. Em 2000, O enecarbamato endocíclico 44 foi
utilizado juntamente com o sal p-metoxifenil diazônio 45 na reação de Heck
catalisada por paládio. Essa reação foi aplicada como etapa-chave na síntese da
(-)-codonopsinina 37 (Esquema 1.13).18b
N
CO2Me
OTr
N
CO2Me
OTr
N2BF4
OMe
MeO
Pd2(dba)3 (2mol%)
MeCN, NaOAct.a., 5-30`90 %
trans:cis / 90:10
N Me
MeMeO
HO OH
(-)-codonopsinina44 45
46 37
Esquema 1.13 Síntese da (-)-codonopsinina.
Em 2003, em trabalho feito por nosso grupo de pesquisas, foram
preparados diferentes enecarbamatos endocíclicos, e estes foram aplicados com
sais de diazônio em reação de Heck, sendo que a seletividade da reação foi
influenciada por variações estruturais na olefina (Tabela 1.1).18e
Tabela 1.1 Reação de enecarbamatos endocíclicos e p-metoxifenil diazônio.
NBoc
R NBoc
R
N2BF4
OMe
MeO
Pd2(dba)3dba (2mol%)MeCN, NaOAct.a., 15-30`
A
45
B
entrada R trans:cis rend. (%)
1 CH2OTr 90:10 96
2 CH2OTBDPS 92:08 92
3 CH2OTBDMS 91:09 93
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20
4 CH2OH 48:52 95
5 CO2t-Bu 82:18 98
6 CO2Me 86:14 90
7 CONMe(OMe) 49:51 82
Observa-se que quando grupamentos mais volumosos são empregados na
posição C-5 da olefina, há uma ótima seletividade na reação de Heck em favor do
isômero trans. Isso porque substituintes volumosos impedem a aproximação do
arilpaládio por uma das faces (Entradas 1-3, Tabela 1.1). Quando grupamentos
menos volumosos e coordenantes foram empregados, houve uma queda na
diastereosseletividade (Entradas 4 e 7, Tabela 1.1).
Nesse trabalho também foi sintetizado o C-azanucleosídeo de Schramm 35,
através da reação entre o sal de diazônio 48 com a olefina 47, escolhida pela
necessidade da obtenção do aduto de Heck cis 49b. A reação catalisada por
Pd2(dba)3dba forneceu os dois isômeros, que foram separados, sendo que o
isômero cis 49b foi utilizado na síntese do antiprotozoário (Esquema 1.14).
NBoc
NBocN2BF4
NHCO2Me
MeO2CHN
Pd2(dba)3 (2mol%)
MeCN, NaOAct.a., 30`
OH
80%
OH
NBocMeO2CHN
OH
NHH2N
OH
HO OH
C-azanucleosídeo de Schramm
trans
cis
47 48
49a
49b
(cis/trans 60:40)
35
Esquema 1.14 Síntese do C-azanucleosídeo de Schramm.
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21
Objetivos
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
23
2. Objetivos
Visto a grande importância biológica das estirillactonas, o objetivo do trabalho
visou à síntese total da (-)-aza-isoaltolactona 50, o análogo nitrogenado da (-)-
isoaltolactona 18. O esqueleto da molécula contém 13 átomos de carbono e
quatro centros estereogênicos consecutivos e possui uma estrutura cis fundida de
um anel de pirrolidina com uma piranona. Esse aza-análogo é visto como um
objetivo sintético atraente, sendo que a troca de um átomo de oxigênio pode
alterar as propriedades da molécula bioativa, além de exigir alterações no
planejamento sintético quando comparado à síntese da (-)-isoaltolactona. A etapa
chave utilizada para esta síntese envolve uma reação de arilação de Heck, devido
à sua posição estratégica para a formação de ligações carbono-carbono
(Esquema 2).
NH
HO OO
Arilação de Heckolefinação de HWE
reação de lactonização
NCO2R
CH2OH
NCO2R
R1
N2BF4
50A
51
Esquema 2 Análise retrossintética da (-)-aza-isoaltolactona via reação de Heck.
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25
Resultados e discussão
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
27
3. Resultados e discussão
3.1 Retrossíntese
Os enecarbamatos endocíclicos são versáteis intermediários na construção
de moléculas N-heterocíclicas e de alcalóides.18e A utilização de enecarbamatos
para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona 50 se constitui em uma proposta
interessante, como pode ser observado pela retrossíntese da molécula alvo
(Esquema 3.1). O aduto de Heck trans, proveniente da arilação do enecarbamato
endocíclico com o benzenodiazônio, é um precursor chave para a aza-
isoaltolactona. Mais detalhadamente, a aza-isoaltolactona pode ser obtida através
de uma reação de lactonização do éster α,β-insaturado A, proveniente de uma
reação de Horner-Wadsworth-Emmons do aldeído derivado do triol B. O triol seria
obtido através de uma diidroxilação dirigida do aduto de Heck trans.
NH
OHOO
NCO2R1
OHHOCO2R2
NCO2R1
HO OH
OH
NCO2R1
OH
N2BF4NCO2R1
R reação de Heck
oxid.HWE1) lactonização
diidroxilação
51
2) remoçãoprotetor do N
50A
B
CD
Esquema 3.1 Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona.
O planejamento sintético envolveu uma escolha criteriosa do grupo de
proteção do grupo amino, a proteção seletiva do diol B e um controle otimizado da
estereosseletividade da reação de Heck.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
28
3.2 Preparação do enecarbamato 52
Para se realizar a reação de Heck com o benzenodiazônio 51, foi escolhido
o enecarbamato endocíclico 52, que contém um substituinte volumoso em C5.
Como observado em resultados anteriores, quando foi utilizado o sal p-
metóxifenildiazônio 45, esse substituinte em C5 é um dos responsáveis por uma
alta seletividade em favor do diastereoisômero trans (Esquema 3.2).18e
NBoc
OTBSN2BF4
MeO
Pd2(dba)3
MeCN, NaOAct.a 93%
NBoc
OTBS
MeO
91:0952
5345
Esquema 3.2 Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio.
Para a síntese da olefina 52 utilizou-se como material de partida o ácido L-
piroglutâmico 54, disponível comercialmente. Inicialmente o ácido L-piroglutâmico
54 foi esterificado na presença de cloreto de tionila em metanol. O éster 55 foi
reduzido ao álcool 56 utilizando-se boroidreto de sódio em etanol, obtendo-se o
aminoálcool em rendimento de 98% para as duas etapas. A hidroxila do composto
56 foi protegida com cloreto de terc-butildimetilsilano e imidazol em diclorometano
e o produto 57 foi obtido em 87% de rendimento (Esquema 3.3).
Após proteção do nitrogênio da lactama 57 com (Boc)2O e DMAP em
acetonitrila, o composto 58 foi obtido em 97% de rendimento. Durante o trabalho
observamos que esta rota foi extremamente eficiente, com excelentes
rendimentos. 20
20 a) Ikota, N. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1925. b) PicKering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1493.
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29
NH
O CO2HNH
O CO2Me NH
OSOCl2
MeOH
OHNaBH4, EtOH
98% (2 etapas)
NH
OOTBS
NBoc
OOTBS
TBSClimidazol
CH2Cl287%
(Boc)2O, DMAP
MeCN 97%
54 55 56
5758
Esquema 3.3 Obtenção da lactama 58.
As mudanças dos grupos funcionais de cada etapa da rota foram
acompanhadas por análise de espectros de infravermelho, além de outras
técnicas. Conforme a figura 3.1, a redução do éster 55 ao respectivo álcool 56 é
evidenciada pela ausência da absorção em 1738 cm-1, referente a carbonila da
função éster (Figura 3.1 A � B). A proteção da hidroxila formada pode ser
acompanhada pela ausência das absorções características de OH em torno de
3200cm-1 (Figura 3.1 B � C).
A proteção do nitrogênio da lactama com o grupo Boc levou a ausência da
absorção em 3200cm-1 referente a ligação N-H, e em 1710cm-1 observamos a
presença da absorção referente a carbonila do carbamato. A absorção da lactama
é deslocada de 1699 cm-1 para 1753 cm-1 (Figura 3.1 C � D), devido ao par de
elétrons do nitrogênio estar comprometido em um certa extensão com a carbonila
do carbamato, diminuindo a sua interação com carbonila da lactama, aumentando
a força da ligação C=O da lactama acarretando em um maior valor do numero de
onda.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
30
1208.41
1437.85
1697.70
1738.96
2956.10
3251.42
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
A
788.201294.89
1654.45
3194.89
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
B
1153.83
1254.15
1310.97
1366.10
1710.85
1752.83
1789.31
2857.892885.92
2930.92
2955.24
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000
Wavenumbers (cm-1)
D
775.94
836.14
1114.33
1254.291461.47
1699.90
2856.75
2890.89
2929.08
2953.53
3203.18
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
C
Figura 3.1 Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58.
Dando continuidade ao trabalho, o enecarbamato 52 foi obtido reduzindo-se
a carbonila da lactama com DIBAL-H, seguido de uma eliminação com 2,4-lutidina
e anidrido trifluoroacético.21 A olefina desejada foi obtida em excelente rendimento
de 85% para as duas etapas (Esquema 3.4).
21 Oliveira, D. F.; Miranda, P. C. L.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 1999, 64, 6646.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
31
NBoc
OOTBS DIBAL-H
THF, -78°C NBoc
HOOTBS
NBoc
OTBS2,4-lutidina, TFAA
tolueno85% (2 etapas)58 59 52
Esquema 3.4 Obtenção do enecarbamato 52.
Existem hoje alguns métodos disponíveis na literatura para a preparação de
enecarbamatos endocíclicos.22 Contudo, poucos são aplicáveis na construção de
enecarbamatos de maior complexidade estrutural, como por exemplo,
enecarbamatos endocíclicos quirais.
Em virtude disso, o grupo de pesquisa do professor Correia desenvolveu
uma metodologia para a obtenção de enecarbamatos endocíclicos quirais que
consiste primeiramente na redução de N-acil-lactamas à α-hidróxi-carbamatos
empregando DIBAL-H, LiEt3BH ou NaBH4, e em seguida, na desidratação com
anidrido trifluoroacético na presença de uma base impedida, usualmente 2,4-
lutidina (Esquema 3.5).21
NCO2R
CO2MeO NCO2R
CO2Me1. [H-]
2. TFAA, 2,4-lutidinatoluenoA B
Esquema 3.5 Método para preparação de enecarbamatos desenvolvido por
Correia.
Embora outras bases como TEA e DIPEA possam ser usadas para
promover a desidratação, freqüentemente levam à obtenção de subprodutos. O
método de redução seguido de eliminação é suave e tem sido utilizado na
preparação de uma grande variedade de enecarbamatos em ótimos rendimentos.
No caso de substratos quirais, foi demonstrado que a pureza ótica dos substratos
22 a) Shono, T.; Matsuhura, Y.; Tsubata, K.; Sugihara, Y.; Yamane, S.-I.; Kanazawa, T.; Aoki, T. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6697. b) Matsumura, Y.; Terauchi, J.; Yamamoto, T.; Konno, T.; Shono, T. Tetrahedron 1993, 49, 8503. c) Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1172. d) Cossy, J.; Cases, M.; Gomes Pardo, D. Synth. Commun. 1997, 27, 2769. e) Dieter, R. K.; Sharma, R. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 4180.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
32
é preservada, essa metodologia pode ser utilizada na preparação de muitos
quilogramas de enecarbamatos.21,23
Mecanísticamente ocorre o ataque de um par de elétrons livre do oxigênio
da hidroxila à uma das carbonilas do anidrido trifluoroacético para formar o
derivado trifluoroacetilado B. A base presente no meio abstrai um próton na
posição β ao nitrogênio, formando a ligação dupla e eliminando o grupo
trifluoroacetato. Possivelmente o mecanismo iônico para essa reação esteja
ocorrendo de maneira competitiva, ocorrendo a formação do imínio C e em
seguida a abstração do próton para a formação da olefina D (Esquema 3.6).
F3C O CF3
OO
NBoc
R
OH
NBoc
R
OF3C
OH
NBoc
R
H
NBoc
R
OF3C
OH H
NBoc
HH
R
B
CF3COO
B
TFAA
A
B
BC
D
Esquema 3.6 Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol.
Visando aumentar o rendimento para a obtenção do enecarbamato 51, uma
metodologia alternativa “one-pot” foi testada, onde não ocorre o isolamento do
lactamol 58.24 Utilizou-se trietilboroidreto de lítio para a redução da carbonila, e
TFAA, DMAP, 2,4-lutidina ou DIPEA para reação de eliminação, a olefina foi
obtida em 82% de rendimento (Esquema 3.7). A maior praticidade desta
metodologia é uma vantagem para a obtenção de enecarbamatos.
23 Costenaro, E. R. Tese de doutorado, UNICAMP, 2005, pg 30. 24 Yu, J.; Truc, V.; Riebel, P.; Hierl, E.; Mudryk, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4011.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
33
NBoc
OOTBS
tolueno, -78°C NBoc
HOOTBS
NBoc
OTBS2,4-lutidina ou DIPEA
TFAA, DMAP
LiHBEt3
82%58 59 52
Esquema 3.7 Síntese “one-pot’’ do enecarbamato 52.
É importante ressaltar que na reação de eliminação do lactamol, a
quantidade de anidrido utilizado não deve ser maior que um equivalente, para
evitar a formação de subproduto que ocorre devido ao ataque do enecarbamato
ao TFAA. Um outro fator a ser considerado é a temperatura de adição do anidrido
(que deve ser adicionado lentamente), pois quanto mais baixa for a temperatura (-
23oC, ou menor), menos provável será a formação do subproduto C (Esquema
3.8).
F3C O CF3
OO
NBoc
RF3C
O
NBoc
R
HO
F3C
NBoc
R
B
CA B
Esquema 3.8 Formação de subproduto.
Os enecarbamatos endocíclicos são olefinas relativamente instáveis,
sensíveis a traços de ácidos e decompõe-se com relativa facilidade. Portanto, o
ideal é que a olefina não seja armazenada por muito tempo, sendo recomendado
o uso imediato ou que se armazene o material na forma da lactama, que é bem
mais estável.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
34
3.3 Arilação de Heck
De posse do enecarbamato 52, partiu-se para a reação de arilação de
Heck, etapa chave de nossa rota sintética. Para esta reação utilizou-se o
tetrafluoroborato de benzenodiazônio 51, que foi preparado a partir da anilina 60,
conforme metodologia padrão descrita na literatura (Esquema 3.9).25
NH2 N2BF4
1. H2O, HCl
2. NaNO2, -15 °C
3. NaBF470%60 51
Esquema 3.9 Metodologia padrão para a preparação do benzenodiazônio.
O benzenodiazônio também foi preparado por um método alternativo,
utilizando-se o ácido tetrafluorobórico.26 A utilização desta metodologia evita a
formação do sal de arildiazônio intermediário, tendo como contra-íon um cloreto,
isso porque os cloretos desses sais são instáveis e se decompõem com muita
facilidade. Com esse método alternativo obteve-se o sal tetrafluoroborato em um
ótimo rendimento (Esquema 3.10).
Esquema 3.10 Metodologia mais eficiente para a preparação do benzenodiazônio.
A condição escolhida para a reação de Heck, é aquela que emprega
Pd2(dba)3dba como catalisador e acetato de sódio como base em acetonitrila,
devido aos bons resultados apresentados em estudos anteriores para olefinas
ricas eletronicamente.17b,e Entretanto, para a reação de acoplamento do
25 Roe, A. Organic Reactions, 1949, 193. 26 Adenier, A.; Combellas, C.; Kanoufi, F.; Pinson, J.; Podvorica, F. I. Chem. Mater. 2006, 18, 2021.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
35
enecarbamato 52 com o tetrafluoroborato de benzenodiazônio, o aduto de Heck
não foi obtido e a olefina não foi consumida (Esquema 3.11).
NBoc
OTBS
N2BF4NBoc
OTBSPd
6151
52
Esquema 3.11 Tentativa de acoplamento.
Como o benzenodiazônio exige certos cuidados na forma de
armazenamento devido a gradual decomposição quando exposto a luz, o material
foi recristalizado antes de ser utilizado para que não houvesse dúvidas quanto a
sua qualidade. Porém, mesmo com este cuidado diversas tentativas de
acoplamento foram realizadas sem sucesso.
Foram realizados também experimentos variando a temperatura,
quantidade e tipo de catalisador de paládio, porém os resultados não conduziram
a arilpirrolina desejada (Tabela 3.1). A quantidade Pd2(dba)3.dba variou de 1 a 5
mol% e o acetato de paládio foi utilizado em 10 mol%. Metanol e acetonitrila foram
utilizados por serem solventes amplamente utilizados em reações de Heck com
sais de diazônio. O número de equivalentes de sal de diazônio foi variado de 0,85
a 2, uma maior quantidade de sal de diazônio poderia levar a produtos de
homoacoplamento. Nas reações em que se utilizou acetato de paládio e
acetonitrila como solvente, foi adicionado um aditivo (DHF ou monóxido de
carbono) para a redução do Pd(+2) a Pd(0). O aumento da temperatura não
mostrou eficácia. Todos os reagentes empregados nessa reação foram
criteriosamente avaliados quanto a sua qualidade, sendo a olefina
cuidadosamente purificada.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
36
Tabela 3.1 variações realizadas na condição de arilação.
NBoc
OTBS
N2BF4NBoc
OTBS
temperatura NaOAc
catalisador, solvente
52 51 61
Entrada Catalisador cat. (mol %) solvente Equivalente SD Temperatura Aditivo
1 Pd2(dba)3dba 1 MeCN 1 t.a. -
2 Pd2(dba)3dba 2 MeCN 1 t.a. -
3 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 t.a. -
4 Pd2(dba)3dba 5 MeCN 1 t.a. -
5 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 0,85 t.a. -
6 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1,5 t.a. -
7 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 2 t.a. -
8 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 30° C -
9 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 40° C -
10 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 50° C -
11 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 t.a. -
12 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 40° C -
13 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. DHF
14 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. CO
O grupo protetor de silício do enecarbamato endocíclico 52 foi removido com
TBAF em THF, obtendo-se o álcool 62. Após testar a reação de Heck mostrada
abaixo, não se observou o aduto 63 (Esquema 3.12).
NBoc
NBoc
TBAF, THF92% N
Boc
PhN2BF4, Pd2(dba)3NaOAc, MeCN
OTBS OH OH
52 62 63
Esquema 3.12 Tentativa de preparação do aduto 63.
A fim de avaliar também se havia compatibilidade entre a olefina utilizada e
o benzenodiazônio, outros sais foram empregados reproduzindo resultados já
obtidos anteriormente em nosso grupo de pesquisas.18b,e O p-metóxifenil diazônio
forneceu o aduto de Heck 68 em 95% de rendimento. O sal substituído com um p-
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
37
carbamato forneceu o aduto 49 em rendimento de 80%. Estes acoplamentos
fizeram com que não houvesse quaisquer dúvidas com relação a pureza da olefina
ou a incompatibilidade desta com o sal de diazônio. Os sais contendo nitro, cloro
ou bromo como substituinte na posição para também não forneceram os produtos
arilados (Tabela 3.2).
A reação de arilação, para nossa surpresa, só ocorria com sais de
arildiazônio ricos em elétrons.
Tabela 3.2 Reação de Heck com diferentes sais de diazônio.
NBoc
NBoc
Pd2(dba)3dba, NaOAc
MeCN, t.a. R
N2BF4
R
OH OH
62
Sal R (trans:cis)
Rend. (%)
Produt.
51 H - MP rec. 63 45 OMe 48:52 95 68 48 NHCO2Me 40:60 80 49 65 Cl - MP rec. 69 66 Br - MP rec. 70 67 NO2 - MP rec. 71
MP rec. = material de partida recuperado
Tendo em vista o comportamento da olefina 52 frente ao benzenodiazônio,
optamos por utilizar um enecarbamato contendo um substituinte retirador de
elétrons em C5, como por exemplo um grupo éster. O composto 74 com um éster
metílico em C5 foi preparado a partir do ácido L-piroglutâmico, em quatro etapas
(Esquema 3.13).
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
38
NH
O CO2Me NBoc
O CO2Me(Boc)2O, DMAP
MeCN87% NBoc
CO2MeNaBH4, HCl
EtOH, -23oCHO
2,4-lutidina, TFAA
tolueno78% (2 etapas)
NBoc
CO2Me
55 72 73
74
Esquema 3.13 Síntese do enecarbamato 74.
Inicialmente, o nitrogênio do éster 55 foi protegido pelo tratamento com
(Boc)2O e DMAP catalítico em MeCN formando o composto 72 em 87% de
rendimento. De posse da lactama 72, foi feito a redução da carbonila na posição 2
em etanol, utilizando-se boroidreto de sódio e adicionando-se, de 5 em 5 minutos,
uma solução 4 mol/L de HCl igualmente dividida durante 1h e meia, a fim de evitar
a formação de subprodutos. O lactamol sofreu a eliminação com 2,4-lutidina e
TFAA em tolueno, para fornecer a olefina 74 com 78% de rendimento para duas
etapas (redução e eliminação) (Esquema 3.13).
A formação da olefina pode ser acompanhada de forma rápida e fácil
através do infravermelho. Observando a figura 3.2, é possível verificar o ausência
da absorção em 1756 cm-1 referente à carbonila da lactama 72, sendo observado
as bandas em 1742 e 1709 cm-1, referentes às carbonilas do éster e do
carbamato, respectivamente. A absorção característica da ligação dupla é vista
em 1626 cm-1.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
39
1146.70
1210.70
1311.86
1702.71
1738.55
1756.50
2925.64
2959.45
2994.26
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000
Wavenumbers (cm-1)
A
1134.26
1205.00
1366.77
1398.88
1625.88
1709.52
1742.55
2970.43
70
72
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wavenumbers (cm-1)
B
Figura 3.2 Infravermelhos dos compostos 72 e 74.
De posse do enecarbamato 74, este foi submetido às condições de arilação
em que se utiliza Pd2(dba)3dba como catalisador, acetato de sódio como base e
acetonitrila como solvente. Esta reação foi realizada à temperatura ambiente
sendo observado um intenso borbulhamento, indicando liberação de N2. O
andamento da reação foi acompanhado por cromatografia gasosa e por TLC, e
após 30 minutos observou-se o total consumo da olefina e a formação do aduto de
Heck 75 com proporção diastereoisomérica de 55:45 determinada por
cromatografia gasosa (Figura 3.3). O produto arilado foi então submetido à
cromatografia em coluna e isolado em 85% de rendimento, não sendo possível
separar os diastereoisômeros (Esquema 3.14).
Esquema 3.14 Reação de arilação de Heck com o benzenodiazônio.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
40
* Coluna capilar HP-5, t.i. do forno, 100 °C, 1 minuto; taxa de elevação da temperatura, 10 °C por
minuto até 150 °C, 20 °C por minuto até 250 °C; tempo final de 10 minutos.
Figura 3.3 Cromatograma da mistura diastereoisomérica.
A mistura diastereoisomérica foi analisada por RMN de 1H e 13C,
fornecendo um espectro bastante complexo, devido à presença dos dois
diastereoisômeros e seus respectivos rotâmeros. Embora os espectros possuam
um elevado grau de complexidade, é possível verificar a presença do sistema
aromático (multipleto na faixa de 7,1-7,6 ppm), introduzido pela reação de Heck.
Além disso, foi possível observar os sinais na região de 5,6-6,0 ppm referentes
aos hidrogênios vinílicos da nova olefina formada.
A visualização de rotâmeros em espectros de ressonância magnética
nuclear é um fenômeno comumente observado em compostos que contém o
sistema N-C(O). Isso ocorre devido à alta barreira rotacional destes sistemas, que
faz com que o espectro de ressonância registre a presença de duas
conformações. O aumento da temperatura é um artifício utilizado para minimizar
este efeito. Em um estudo realizado por Rigotti27 utilizando RMN de 1H e cálculos
ab initio, concluiu-se que a barreira rotacional da ligação N-C(O) em N-
carbometóxiprolinatos é da ordem de 17 Kcal.mol-1, podendo ser maior ou menor
27 Rigotti, I. J. C.; Correia, C. R. D. Experimental and theoretical studies on the rotational barrier of 1-acyl- and 1-alkoxycarbonyl-2-pyrrolines. Journal of Molecular Structure, England, 2002, 609, 73.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
41
que esse valor de acordo com as modificações estruturais efetuadas no anel
pirrolidínico.
Como não foi possível a separação dos isômeros cis e trans por
cromatografia em coluna, a mistura diastereoisomérica foi reduzida fornecendo os
correspondentes álcoois, utilizando-se boroidreto de sódio e cloreto de cálcio em
THF/etanol,28 permitindo a separação dos diastereoisômeros. O composto trans
62a foi obtido em 37% de rendimento e o composto cis 62b foi obtido em um
rendimento de 45% (Esquema 20).
NBoc
CO2MeNaBH4, CaCl2
EtOH/THF, 3hNBoc
NBoc
+OH OH
37% 45%75
63a 63b
Esquema 3.15 Redução e separação dos adutos de Heck.
Os dois diastereoisômeros foram separados por cromatografia em sílica
“flash”, e suas estereoquímicas relativas foram elucidadas utilizando-se
ressonância magnética nuclear através de NOESY 1D. No experimento de
NOESY 1D do primeiro isômero, observou-se que a irradiação do sinal referente
ao hidrogênio α ao nitrogênio (em C5) causou um incremento de 0,59% no sinal
correspondente ao hidrogênio aromático na posição orto, este foi determinado
como sendo o isômero trans 63a. No experimento de NOESY 1D do outro isômero
observou-se que a irradiação do sinal referente aos hidrogênios do grupo
hidroximetil causou um incremento de 1,14% no sinal referente ao hidrogênio
aromático na posição orto, sendo este determinado como o isômero cis 63b
(Figura 3.4).
28 Lewis, N.; McKillop, A.; Taylor, R. J. K.; Watson, R. J. Synth. Commun. 1995, 25, 561.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
42
BocN
HO
H
H
H
BocN
HO
HH
HH H
nOe = 1,14%
nOe = 0,59%
5 25 2
63a 63b
Figura 3.4 nOe’s selecionados do espectro de NOESY 1D de 63a e 63b.
3.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck
3.4.1 Reatividade do sistema
Alguns resultados que obtivemos merecem uma maior discussão, como o
fato de o enecarbamato endocíclico 74 se comportar na reação de acoplamento
com o benzenodiazônio da forma esperada, enquanto que os enecarbamatos 52 e
62 se mostraram totalmente inertes na condição de arilação a que foram
submetidos. Os enecarbamatos referidos são bem semelhantes, diferindo
unicamente no grupo substituinte em C5 do anel. Em 74 há um éster metílico,
enquanto que em 52 e 62 há um grupamento CH2OR (Figura 3.5).
NBoc
NBoc
OTBSO
OMe
2
3 4
52
3 4
5
NBoc
OH2
3 4
5
74 52 62
Figura 3.5 Diferentes substituintes em C5.
Para racionalizar estes resultados, faz-se necessário entender qual seria a
interferência do grupo substituinte em C5 no sistema em questão. É possível
chegar à conclusão de que o comportamento distinto dos enecarbamatos não
seria de natureza estérea, isso porque a reação de acoplamento com o
benzenodiazônio não ocorreu nem com a presença do TBS e nem com o grupo
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
43
OH livre. Já com o p-metóxifenildiazônio o acoplamento ocorre em excelentes
rendimentos, independente do grupo substituinte em C5 (Esquema 3.16).18e
NBoc
OR
R= H 62TBS 52
N2BF4
MeO
N2BF4
NBoc
OR
MeO
45 51NBoc
OR
R= H 68TBS 53
R= H 63TBS 61
Esquema 3.16 Formação do auto de Heck com o p-metóxifenildiazônio.
Um outro enecarbamato chegou a ser testado na arilação de Heck
(Esquema 3.17), o enecarbamato 76. A arilação de Heck ocorreu com sucesso e
em rendimento de 86% (trans/cis 60:40).
NCO2Me
CO2t-BuN2BF4
NCO2Me
CO2t-BuPd2(dba)3dba 4mol%
MeCN, NaOAc, t.a 30min.86%
76 51 77(trans/ cis 60:40)
Esquema 3.17 Reação de arilação da olefina 76.
No espectro de RMN de 1H para o composto 77 é possível identificar a
complexidade nos sinais provenientes da mistura de diastereoisômeros e dos
respectivos rotâmeros, efeito este que já foi discutido anteriormente. Apesar da
complexidade dos sinais é possível constatar os sinais referentes ao grupo arila
introduzido na olefina (7,0-7,5 ppm).
Diante dos resultados observados para a reação de arilação podemos
descartar a interferência estérea na reatividade observada, tal constatação nos
leva a uma racionalização que considere a natureza eletrônica do substituinte em
C5, apesar de haver uma certa distância entre o substituinte e a ligação dupla. Os
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
44
resultados obtidos para esta reação demonstram que o grupamento éster em C5
possibilita que a reação aconteça, já o grupo CH2OR não viabiliza o acoplamento
com o benzenodiazônio (Esquema 3.18).
N
O
OMeO O
N
O
OO O
N
O O
O SiN
O O
OH
N2BF4
Acoplam com oBenzenodiazônio Acoplamento não ocorre
52
6274
76
51
Esquema 3.18 efeito eletrônico do substituinte em C5.
É possível que, por efeito indutivo, o grupamento éster diminua a
disponibilidade do par de elétrons do nitrogênio em realizar conjugação mais
efetiva com a ligação dupla, tornando-a uma olefina mais deficiente
eletronicamente do que aquela do enecarbamato tendo o substituinte CH2OR.
Este pode não ser um efeito acentuado, mas parece ser suficiente para causar
uma mudança de reatividade frente o benzenodiazônio na arilação de Heck.
É preciso agora relacionar a natureza eletrônica do anel aromático dos sais
de diazônio com a olefina. É possível observar que o enecarbamato 62 se
comporta muito bem com os sais de diazônio que possuem substituintes doadores
de elétrons no anel aromático. Já quando o anel não possui substituintes ou os
substituintes são retiradores de densidade eletrônica, a reação de Heck não
ocorre. Podemos sugerir uma racionalização para este comportamento através da
observação do intermediário de paládio formado no ciclo catalítico deste sistema,
o arilpaládio catiônico C (Esquema 3.19). 19
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
45
NBoc
R
Pd
H3CCN
dba
R
NBoc
R
Pd
dba
H3CCN
R
NBoc
RR
Pd
H3CCN
dbaH
Pd
H3CCN
NCCH3
R
1/2[Pd2(dba)3].dba
[Pd(CH3CN)4]
Adiçãooxidativa
Troca deligantes
Inserção migratória
ß-eliminação
eliminaçãoredutiva
N2+
R
N2
dba
CH3CN
Base
BaseH+
A
B
CD
E
O
dba OPd
H3CCN
R
Ph
Ph
C
Esquema 3.19 Ciclo catalítico da arilação de Heck com sais de diazônio.
Fazendo uso de sais de diazônio com grupos doadores eletrônicos no anel
aromático, o arilpaládio catiônico C é mais rico eletronicamente, o que diminui a
possibilidade de decomposição ou reações laterais do intermediário (maior
estabilidade). Vale a pena salientar, que com o sal p-metóxifenil diazônio há uma
gama de olefinas em que a reação de acoplamento realmente acontece.
Por outro lado, sais de diazônio sem substituintes no anel ou com grupos
retiradores eletrônicos estabilizam menos o intermediário de arilpaládio formado,
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
46
deixando-o mais deficiente eletronicamente quando comparado a aqueles com
substituintes doadores. Por sua vez, as olefinas 52 e 62 ao invés de se
coordenarem ao complexo e darem prosseguimento ao ciclo catalítico estariam
transferindo elétrons para o arilpaládio catiônico, reduzindo-o (um processo redox
competindo com a reação de Heck). Em virtude disso, o acoplamento é
impossibilitado. Vale salientar que enaminas, apesar de serem bons agentes
coordenantes, não são reativos frente à reação de arilação com sais de diazônio,
já enamidas e enol éteres endocíclicos reagem muito bem.29 Maiores estudos
ainda serão realizados para confirmar esta hipótese.
3.4.2 Seletividade da reação
Os resultados obtidos para reação de arilação com o benzenodiazônio
demonstraram que esta não foi seletiva. Porém, ao ampliarmos a análise para
outros resultados obtidos no grupo de pesquisas, em que se utiliza o sal p-
metóxifenildiazônio, vemos que não é apenas o substituinte do enecarbamato em
C5 que interfere na seletividade da reação (Tabela 3.3).
Tabela 3.3 variação da seletividade
NCO2R1
R NCO2R1
R
N2BF4
X X
Pd2(dba)3dba 1 - 4 mol%
MeCN, NaOAct.a., 15-30'
A B C entrada X R R1 trans:cis rend. (%)
1 OMe CO2t-Bu t-Bu 82:18 98
2 OMe CO2Me t-Bu 86:14 90
3 H CO2Me t-Bu 45:55 85
4 H CO2t-Bu Me 60:40 86
Os resultados apresentados no esquema anterior sugerem que existe uma
tendência do sal p-metóxifenildiazônio proporcionar reações de acoplamentos
29 Patto, D. C. S. Tese de Doutorado, UNICAMP, 2003.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
47
mais seletivas em favor do diastereoisômero trans. As seletividades observadas
nas entradas 1 e 2, nos mostra que o aumento do volume do substituinte em C5,
não aumentou a seletividade em favor do aduto trans.
Já com relação ao benzenodiazônio, a tabela sugere que exista uma certa
tendência a reações menos seletivas, pois como pode ser comparado nas
entradas 2 e 3, a mesma olefina que reage com o benzenodiazônio fornecendo
uma mistura 1:1 dos adutos, fornece uma seletividade 86:14 quando da utilização
do p-metóxifenildiazônio. O efeito estéreo não nos fornece uma racionalização
convincente para estes resultados, pois o volume do substituinte metóxi em para
não seria crucial para um aumento na seletividade.
Quando o volume do substituinte em C5 foi aumentado e o volume do grupo
protetor do nitrogênio diminuído (Entrada 4), houve uma pequena seletividade em
favor do aduto trans (60:40), mas ainda distante das seletividades conseguidas
com o p-metóxi.
Ao que tudo indica, a natureza eletrônica do sal de arildiazônio tem papel
importante na reação de arilação de Heck. Estudos encontram-se em andamento
para se obter uma racionalização que explique estes resultados.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
48
3.5 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona
Neste trabalho, o composto trans 63a foi diidroxilado pelo uso de osmato de
potássio (K2OsO4) em quantidades catalíticas e óxido de N-metilmorfolina (NMO)
como co-oxidante, utilizando uma mistura ternária de solventes (água, acetona e
terc-butanol), e o produto foi obtido com ótimo rendimento.11e Utilizando-se 2,2-
dimetóxipropano e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico (p-TSA) em
acetona, protegeu-se as hidroxilas secundárias na forma de um acetonídeo em
90% de rendimento, havendo a formação de um anel de cinco membros (produto
cinético) (Esquema 3.20).6
NBoc
K2OsO4, NMO
H2O:acetona:t-BuOH97%
NBoc
OHHO
Acetona90%
2,2-DMP, p-TSA
NBoc
OO
OHOH
OH
63a78 79
Esquema 3.20 Preparação do acetonídeo 79.
Em concordância com outros resultados existentes na literatura8
acreditamos que a reação de diidroxilação seja controlada pelo efeito estéreo do
grupo fenil, combinado com um efeito direcionador da hidroxila primária, através
de uma ligação de hidrogênio, ou ainda com o oxigênio se ligando diretamente ao
ósmio, levando a formação do triol cis. Na figura 3.6 é mostrado uma
racionalização com os possíveis intermediários para essa reação.30
30 Hoveyda, A.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1307.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
49
Figura 3.6 Racionalização para a diidroxilação.
Na proteção das hidroxilas secundárias, as interações desestabilizantes
1,3-diaxiais que ocorreriam no anel de seis membros fazem com que a formação
do anel de 5 membros seja favorecida, isso ocorre em função da diminuição
ganho de estabilidade que seria obtido pela formação do anel de seis membros. A
formação do anel de 5 membros, pôde ser verificado através da ressonância
magnética nuclear.
No espectro de hidrogênio do acetonídeo as duas metilas são vistas em
1,30 e 1,52 ppm, valores condizentes com a literatura para sistemas semelhantes.
A diferenciação das metilas ocorre devido ao fato de elas se encontrarem em
ambientes químicos diferentes (Figura 3.7).
Figura 3.7 Acetonídeo 79 em 3D.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
50
A formação do anel de 5 membros é inequivocamente confirmada pela
análise do espectro de 13C, em que as metilas do acetonídeo são observadas em
24,7 e 26,1 ppm. Em um anel de seis membros, normalmente as metilas são
observadas em aproximadamente 19 e 30 ppm (adotando uma conformação
cadeira, pois se trata e um syn acetonídeo). Essa maior diferença de
deslocamentos entre as metilas do anel de seis membros ocorre devido ao efeito
anomérico que existe neste sistema, que faz com que uma das metilas fique mais
protegida em relação à outra.31
Como visto na figura 3.8 a seguir, há uma doação de densidade eletrônica
dos pares de elétrons livres dos oxigênios para o orbital σ* C-CH3, o que faz com
que esta metila seja mais protegida. Este tipo de interação não é possível no anel
de 5 membros, pois não há sobreposição efetiva dos orbitais moleculares
envolvidos.
Figura 3.8 Acetonídeo de 6 membros (hipotético).
O composto 79 foi oxidado ao seu respectivo aldeído, utilizando-se
perrutenato de tetrapropil amônio (TPAP) em quantidade catalítica, juntamente
31 Tormena, C. F.; Dias, L. C.; Rittner, R. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 6077.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
51
com óxido de N-metilmorfolina, tendo como solvente diclorometano.32 A reação de
oxidação ocorre à temperatura ambiente de maneira muito rápida (20 minutos),
limpa e de fácil manipulação, que são vantagens em relação a outras técnicas
usadas na literatura para gerar aldeídos. A mistura reacional foi filtrada em uma
coluna curta de sílica, concentrada e levada à próxima etapa sem prévia
purificação (Esquema 3.21).
TPAP, NMOpeneira molecular 4Å N
Boc
OO
O
HNBoc
OO
OH
CH2Cl2 20 min.
79 80
Esquema 3.21 Oxidação do composto 79 com TPAP.
A próxima etapa envolveu a formação de um éster α,β-insaturado utilizando
a reação de Horner-Wadsworth-Emmons. Os carbânions fosforil estabilizados
derivados de fosfonatos, são os mais comumente usados em uma reação de
HWE, estes reagentes são mais reativos que os correspondentes ilídeos de
fósforo. Além disso, existem algumas vantagens adicionais com relação ao uso de
carbânions fosforil estabilizados, dentre elas os subprodutos formados nas
reações são solúveis em água e as condições podem ser alteradas para render
exclusivamente os isômeros E ou Z.
Ando33 em um de seus trabalhos obteve excelentes resultados na obtenção
de isômeros com geometria Z, altos rendimentos e excelentes seletividades foram
obtidos utilizando derivados aromáticos ligados ao fósforo no fosfonoéster. Para a
síntese da aza-isoaltolactona, na etapa em que deve ocorrer a ciclização para a
formação da lactona é necessário a olefina Z, pois a E não levaria ao produto
ciclizado.
32 Griffith, W. P.; Ley, S. V.; Whitcombe, G. P.; White, A. D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1625. 33 a) Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. b) Ando, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. c) Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
52
Nesse contexto, o aldeído 80 foi submetido à olefinação de Horner-
Wadsworth-Emmons utilizando-se o fosfonato de Ando. Hidreto de sódio foi a
base utilizada para gerar o ânion do fosfonato e em seguida o aldeído foi
adicionado para gerar o éster α,β-insaturado com a olefina Z, em rendimento de
70% a partir do álcool 79 (Esquema 3.22). O espectro de RMN 1H do composto 82
(Figura 3.9) apresenta sinais em 5,96 e 6,35 ppm referentes aos hidrogênios Hb e
Ha, respectivamente, com J3 entre eles de 11,5 Hz, condizente com uma olefina Z.
NBoc
OO
O
H
O
P(o -MePhO)2
O
OEt
NaH, THF 0 oC70% (2 etapas)
NBoc
OOCO2Et
NBoc
OO
OH TPAP
Ha
Hb
J3= 11,5Hz79
80 81 82
Esquema 3.22 Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons.
Na ampliação do espectro de RMN 1H são observados traços de sinais que,
apesar de não ter sido possível calcular as constates de acoplamento,
acreditamos serem vestígios referentes a uma possível olefina E, inferindo a
seletividade de 86:14 em favor da olefina Z.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
53
Figura 3.9 Expansão do RMN 1H do composto 82 (250 MHz, CDCl3)
Em geral, a estereosseletividade tem sido interpretada como um resultado
de ambos os fatores cinético e termodinâmico controlando a formação reversível
dos adutos eritro e treo e sua posterior decomposição para olefinas (Esquema
3.23).34 Ou seja, uma combinação da reversibilidade dos adutos intermediários
com a estereosseletividade no ataque ao aldeído.
34 Ando, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6815.
4.04.14.24.34.44.54.64.74.84.95.05.15.25.35.45.55.65.75.85.96.06.16.26.36.46.5 ppm
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
54
POR1
OO
ArO
ArO
H
POR1
OO
ArO
ArO
M
O
H R2
OM
PR2
CO2R1H
O
(ArO)2H O P
R2 CO2R1
OAr
OMOAr
R2 CO2R1
POR1
OO
ArO
ArO
M
O
R2 H
OM
PH
CO2R1H
O
(ArO)2R2
O P
R2 CO2R1
OAr
OMOAr
R2
CO2R1
olefina E
olefina Z
rápida
rápidamuitorápida
muitorápida
eritro
treo
mais rápida
mais lenta
I
II
oxafosfetana cis
oxafosfetana trans
Esquema 3.23 formação das olefinas Z/E e seus intermediários.
Para as reações de HWE altamente seletivas em favor do isômero Z, pode-
se assumir que a eletrofilicidade do fósforo nos adutos intermediários é
aumentada devido ao caráter retirador de elétrons dos grupos substituintes
presentes nos fosfonatos (Z)-seletivos. Exemplos desse tipo de fosfonatos são os
diarilfosfonatos de Ando ou os bis(trifluoroetil)fosfonoésteres de Still35. Nestes
casos o átomo de fósforo mais eletrofílico faz com que a formação da cis-
oxafosfetana ocorra de maneira muito rápida e irreversível. Em virtude disso há
um favorecimento da rota em que há formação do aduto cinético eritro em
detrimento do aduto treo que possui a sua formação desfavorecida devido ao
efeito estéreo que ocorre no momento do ataque do enolato ao aldeído.
Em condições que favorecem a formação da olefina E, o átomo de fósforo
não é tão eletrofílico, logo a formação da oxafosfetana não é imediata e quando
ocorre fica em equilíbrio, o que tende a levar a formação da trans-oxafosfetana,
que é mais estável termodinamicamente, colapsando para a olefina E.
A fim de se obter a aza-isoaltolactona na forma do seu sal trifluoroacetato, o
composto 82 foi tratado com ácido trifluoroacético em água. Essa é uma condição
35 Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
55
de desproteção e lactonização que foi utilizada para a síntese total da (-)-
isoaltolactona (Esquema 3.24).8
NBoc
OOCO2Et O
O
NH
HOCF3COOH
H2O.TFA
82 50
Esquema 3.24 Tentativa de ciclização com ácido trifluoroacético.
Nestas condições o material de partida foi totalmente consumido, porém a
formação do produto não foi observada, o que nos surpreendeu, pois para a (-)-
isoaltolactona essa condição funcionou de forma excelente com 80% de
rendimento (Esquema 3.25).
OO
O
HO
18
O
OO
17
CO2EtF3C OH
O
H2O80 %
Esquema 3.25 ciclização para formar a (-)-isoaltolactona 18.
Em uma outra tentativa, o diol 83 foi obtido pelo tratamento com quantidade
catalítica de ácido p-toluenossulfônico em metanol, e submetido à ultra-som em
benzeno, condição relatada na literatura para uma lactonização análoga
(Esquema 3.26).6
NBoc
OHHOCO2Et
OO
NBoc
HO
ultra-som
benzenoNBoc
OOCO2Et
p-TSA
MeOH
82 83 84
Esquema 3.26 Reações de desproteção e ciclização.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
56
A reação de ciclização ocorreu com sucesso, sendo possível identificar os
sinais do produto 84 no RMN de 1H e 13C, porém, a reação não ocorreu de forma
limpa e os espectros continham outros sinais que não pertenciam ao produto.
Dessa forma, decidimos investigar mais detalhadamente a reação de
ciclização, para que se pudesse obter o produto em um rendimento viável e
caracterizá-lo devidamente. Em vista disso, buscamos outras maneiras para se
realizar a reação de ciclização.
Uma das metodologias testadas foi aquela que faz uso de microondas,
neste caso, o solvente escolhido para a reação foi acetonitrila e ácido p-
toluenossulfônico em quantidades estequiométricas. Para o nosso composto a
reação deveria ocorrer intramolecularmente, sendo assim, acetonitrila foi escolhida
como solvente por não ser reativo frente à carbonila do éster α,β-insaturado
(Esquema 3.27) .
OO
NH
HO
1. p-TSA cat., MeOH,MW60 oC 30 min.2. p-TSA, MeCNMW60 oC 1h
3. Et3NNBoc
OOCO2Et
64% (3 etapas)
82 50
Esquema 3.27 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona.
Após desproteção catalítica do diol 83 com MeOH e p-TSA em microondas,
o mesmo foi submetido novamente ao microondas, agora com acetonitrila e 5
equivalentes de p-TSA, na temperatura de 60oC durante 1h. Verificou-se o total
consumo do material de partida e o aparecimento de um sólido branco que
precipitou no frasco reacional. Este sólido tratava-se da (-)-aza-isoaltolactona 50
na forma de sal contendo o p-toluenossulfonato como contra-íon, e o ácido p-
toluenosulfônico como impureza. Para que se obtivesse a aza-isoaltolactona na
forma de base livre foi adicionado trietilamina após o término da reação.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
57
Confirmou-se a reação de ciclização e a obtenção da (-)-aza-isoaltolactona por
análise de ressonância magnética nuclear (Figura 3.10).
Figura 3.10 Expansão do espectro de RMNH de 1H da (-)-aza-isoaltolactona (500
MHz, CD3CN)
No espectro de hidrogênio a ausência dos sinais referentes ao acetonídeo
indicou sua remoção. Ao se analisar o espectro, verificou-se o desaparecimento
dos sinais do grupamento etil do éster α,β-insaturado, bem como a mudança na
constante de acoplamento dos hidrogênios olefínicos que passam a ter um J3= 10
Hz (no éster α,β-insaturado a constante era de 11,5 Hz). Por último, a ausência do
sinal do grupamento Boc indicou a sua remoção.
No espectro de 13C, foi possível identificar a carbonila do composto em
162,5 ppm, valor condizente com lactonas de seis membros α,β-insaturadas. A
título de comparação a carbonila do éster α,β-insaturado utilizado como material
de partida é observada em 166,6 ppm.
6
3
1
2 4
5
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
58
A formação de um possível produto 85 não desejado é descartada com a
comparação dos sinais obtidos em nosso produto com sinais provenientes de
estruturas análogas (Figura 3.11). O valor do deslocamento da carbonila para
composto 85 seria esperado em torno de 176 ppm, valor encontrado para o
pirrolam A 86 com o mesmo esqueleto estrutural. Esse valor de deslocamento da
carbonila é bem diferente do encontrado na (-)-aza-isoaltolactona (162,5 ppm),
que é muito próximo ao encontrado na (-)-isoaltolactona (161,9 ppm).36 Além
disso, o valor da constante de acoplamento obtido para os hidrogênios olefínicos
da (-)-aza-isoaltolactona foi de 10 Hz, idêntico ao encontrado para os hidrogênios
olefinicos da (-)-isoaltolactona. Para estruturas como a do composto 86, a
constante de acoplamento dos hidrogênios olefínicos tem um valor em torno de
5,0 Hz.
Analisando o espectro de infravermelho, conseguimos obter informações
também muito importantes para a determinação da nossa estrutura. A absorção
da carbonila para o composto 85 é encontrada em 1728 cm-1, valor característico
de lactonas α,β-insaturadas de seis membros. Em lactamas α,β-insaturadas a
absorção da carbonila é característica em aproximadamente 1680 cm-1. A
absorção em 3252 cm-1, nos leva a conclusão de que o composto 49 possui um
grupo N-H, sendo assim, com base nos dados espectroscópicos aqui citados,
podemos concluir que o composto 50 possui uma lactona α,β-insaturada fundida a
um anel de pirrolidínico.
OH
NHO
O
85
N
O
Pirrolam A
86
Figura 3.11 Pirrolam A e estrutura análoga.
36 Watson, R. T.; Gore, V. K.; Chandupatla, K. R.; Dieter, R. K.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 2004, 69, 6105.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
59
Em 2004, Snyder e Dieter publicaram a síntese assimétrica do (-)-(R)-
Pirrolam A utilizando como material de partida a pirrolidina.36 Na ultima etapa da
síntese é realizada uma reação de ciclização em que o par de elétrons do
nitrogênio ataca a carbonila do éster α,β-insaturado, várias condições foram
testadas e na presença de ácido a reação de ciclização é desfavorecida, obtendo-
se o produto 86 em baixíssimos rendimentos (Esquema 3.28).
NH
CO2Et
N
O
(-)-(R)-Pirrolam A
H
87 86
Esquema 3.28 Ciclização
Neste trabalho, (-)-(R)-Pirrolam A foi submetido à condições ácidas
utilizando-se ácido p-toluenossulfônico em diclorometano, o mesmo ácido utilizado
para realizarmos a reação de lactonização, e resultou na decomposição do
material e aparecimento de diversas manchas na TLC. Alguns dos resultados de
Snyder são um indício que a formação do anel de 5 membros é dificultada em
meio ácido.
Na tabela 3.4 estão listados os principais dados de RMN obtidos para o
composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
60
Tabela 3.4 Dados de Ressonância magnética nuclear em CD3CN da (-)-aza-
isoaltolactona.
RMN 1H δδδδ HSQC COSY NOESY 2D atribuição
4,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H) 66,3 4,10; 7,40 4,10; 7,40 1
4,10 (t, 6,5 Hz, 1H) 78,7 4,02; 4,93 4,02; 4,93;
7,40
2
4,17 (ddd, J= 6,0 Hz, 4,5
Hz e 1,5 Hz)
50,5 4,93; 6,83 4,93; 6,83 4
4,93 (t, 6,0 Hz, 1H) 79,6 4,10; 4,17 4,10; 4,17 3
6,02(dd, J= 10,0 Hz e 1,5
Hz, 1H)
121,0 4,17; 6,83 4,17; 6,83 6
6,83 (dd, J= 10,0 Hz e 4,0
Hz, 1H)
146,4 4,17; 6,02 4,17; 6,02 5
7,2-7,46 (m, 5H) 127,1;
127,6; 128,7
4,02 4,02; 4,10 Ph
RMNH 1H (500 MHz), COSY (250 MHz), NOESY 2D e HSQC (126,7 MHz)
Figura 3.12 (-)-aza-isoaltolactona em 3D.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
61
Conclusão
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
63
4. Conclusão
Neste trabalho foi desenvolvida a primeira síntese total enantiosseletiva
para a (-)-aza-isoaltolactona em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir
do ácido L-piroglutâmico (Esquema 4.1).
NH
O CO2H NBoc
O CO2Me2.(Boc)2O, DMAPMeCN 87%
1.SOCl2, MeOH 85%
PhN2BF4, NaOAcPd2(dba)3.dba
MeCN, 85%
1.NaBH4, HClEtOH, -23 oC
2. 2,4-lutidina, TFAAtolueno78% (2 etapas)
NBoc
CO2Me
NBoc
CO2MePhNaBH4, CaCl2
EtOH, 3h
NBoc
Ph
NBoc
Ph
+
OH
OH
37%
45%
1.OsO4, NMOH2O:acetona:t-BuOH
97%
Acetona90%
2. 2,2-DMP, p-TSANBoc
Ph
OO
OH
1. p-TSA, MeOH
NBoc
Ph
CO2Et
1. TPAP, NMO,CH2Cl2, 4A
2. NaH, THF, 0 oC
(o-MePhO)2P
O
OEt
O70%
(2 etapas)
OO
NH
Ph
HO
2. p-TSA, MeCNMW 60 oC 1h3. Et3N
(-)-Aza-isoaltolactona 50
Ácido L-piroglutâmico
64% (3 etapas)
O O
82
81
79 63a
63b
75
7472
54
Esquema 4.1 Rota sintética para a (-)-aza-isoaltolactona.
A obtenção da (-)-aza-isoaltolactona contendo quatro centros
estereogênicos consecutivos e um esqueleto de 13 átomos de carbono representa
uma contribuição significativa para a família das estirillactonas. Modificações em
grupos farmacofóricos das estirillactonas haviam sido feitas buscando um
aumento na sua atividade biológica, mas apenas modificações mais simples do
ponto de vista sintético, Neste trabalho o átomo de oxigênio do anel furânico foi
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
64
substituído por um nitrogênio, resultando na incorporação de um anel pirrolidínico
na estirillactona.
De posse da (-)-aza-isoaltolactona, a perspectiva agora é realizar os
testes biológicos em células tumorais e comparar estes resultados diretamente
com os obtidos para a (-)-isoaltolactona, a fim de avaliar qual o impacto a troca de
um aceptor de ligações de hidrogênio por um grupo “doador” de ligações de
hidrogênio (N-H) causaria nos sistemas em questão.
Na dependência dos resultados obtidos para a (-)-aza-isoaltolactona,
novos análogos (88, 89, 90, 91) podem ser preparados, com pequenas
modificações na molécula visando um aumento na sua biodisponibilidade. Para
algumas estirillactonas, estudos sugerem que a natureza eletrônica no anel
aromático interfere na sua atividade biológica (Figura 4).
NH
OOO
NH
OHOO
N
OHOO
NH
OHOO
MeO O
O
MeOH2N
8889
90 91
Figura 4 Futuros análogos.
Em trabalho que já se encontra em andamento no grupo de pesquisas, o
composto cis 63b é utilizado como intermediário chave para a obtenção da aza-
altolactona (Esquema 4.2).
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
65
Esquema 4.2 Retrossíntese da aza-altolactona.
Para o aumento da diastereosseletividade da reação de arilação de Heck,
existe a perspectiva de um longo estudo, onde se trabalharia com os ligantes para
intermediários de paládio catiônico. O objetivo do estudo seria obter um ligante
que estabilizasse o intermediário de paládio de tal forma, que a natureza dos
substituintes no sal de diazônio, ou a natureza da olefina, não fosse determinante
para o sucesso do acoplamento, assim como ocorre na reação de Heck
tradicional.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
67
Experimental
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
69
5. Experimental
5.1 Reagentes e solventes
As reações envolvendo condições anidras foram realizadas sob atmosfera
de argônio, em balão previamente seco com soprador térmico.
Diisopropiletilamina, 2,4-lutidina, trietilamina, benzeno, acetonitrila e diclorometano
foram tratados com hidreto de cálcio e destilados. Tolueno foi tratado com sódio
metálico e destilado. Tetraidrofurano foi tratado com hidreto de cálcio, sódio
metálico e benzofenona, sendo destilado imediatamente antes do uso. Anidrido
trifluoroacético foi destilado sob P2O5. Peneira molecular foi ativada a 160 ºC por 6
horas. Os demais reagentes foram utilizados sem tratamento prévio.
Todas as reações, extrações e colunas cromatográficas foram conduzidas
em capelas bem ventiladas.
5.2 Métodos cromatográficos
As cromatografias de adsorção em coluna (cromatografia “flash”) foram
realizadas utilizando-se sílica-gel Aldrich (230 - 400 mesh).37 Os eluentes
empregados estão descritos nas respectivas preparações.
As análises por cromatografia gasosa foram realizadas em aparelho HP
6890, utilizando-se coluna semi-capilar HP-5 (5% PhMe silicone, 30 m x 0,25 mm
x 0,25 µm). As análises por CG foram realizadas utilizando-se a seguinte
“condição padrão”.
Condição padrão para análise por comatografia gasosa (CG): T(injetor) = 250
ºC; T(detector) = 270 ºC; T (inicial) = 100 ºC; Tempo (inicial) = 1 minuto; taxa = 10
ºC/minuto até 150 ºC, 20 ºC/minuto até 250 ºC; Tempo (final) = 10,0 minutos; gás
de arraste: N2; detector: FID.
37 Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
70
5.3 Métodos espectrométricos
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H)
e de carbono (RMN de 13C) foram obtidos nos aparelhos Bruker 250 e 300, Varian
Gemini 300 e Inova 500. Os deslocamentos químicos (δ) foram expressos em
partes por milhão (ppm) e referenciados pelo sinal do TMS ou clorofórmio,
acetonitrila, metanol e benzeno deuterados. A multiplicidade dos sinais dos
hidrogênios nos espectros de RMN de 1H foi indicada segundo a convenção: s
(singleto), sl (sinal largo), d (dubleto), t (tripleto), tl (tripleto largo), td (triplo
dubleto), q (quarteto), dd (duplo dubleto), ddd (duplo duplo dubleto), dt (duplo
tripleto), ddt (duplo duplo tripleto), qt (quinteto), st (sexteto), dst (duplo sexteto), sp
(septeto), dsp (duplo septeto) e m (multipleto).
Os espectros de infravermelho foram obtidos num aparelho Thermo Nicolet
IR 200, utilizando-se líquido puro sobre cristal de germânio ou sólido prensado
sobre cristal de germânio, com as freqüências de absorção sendo expressas em
cm-1.
Os nomes das estruturas foram atribuídos utilizando o programa
ACD/Name.
Os ângulos de desvio do plano da luz polarizada [α] foram observados nos
aparelhos LEP A2, equipado com lâmpada de sódio (589 nm), sendo reportados
como segue: [α]D (c (g/100 mL), solvente).
5.4 Reagentes preparados
dibenzilidenoacetona – dba38
Em um erlenmeyer, preparou-se uma solução de
hidróxido de sódio (25g, 625 mmol) em etanol (200
mL) e água (250 mL). À temperatura de 25 ºC
38 Ukai, T.; Kawazura, H.; Ishii, Y. J. Organomet. Chem. 1974, 65, 253.
O
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
71
adicionou-se metade de uma mistura de benzaldeído (26,5 g, 250 mmol) e
acetona (7,30 g, 125 mmol), sob forte agitação. Após 15 minutos o restante da
mistura foi adicionado e a agitação foi mantida por mais 30 minutos. O precipitado
amarelo formado foi filtrado à vácuo em funil de vidro com placa sinterizada e
lavado com água (3x100 mL). O sólido foi seco em dessecador à pressão reduzida
sobre pastilhas de hidróxido de sódio (NaOH) até peso constante e recristalizado
em acetato de etila. Obteve-se 25,7 g (88 %) do produto como um sólido amarelo.
P. F.: 111-112 ºC, lit.: 112 ºC.
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(dba) – Pd2(dba)3.dba
Em um Balão, preparou-se uma solução de dba (1,95 g, 8,30 mmol, 3,3
equivalente), acetato de sódio (1,65 g; 20,1 mmol; 8 equivalentes) e metanol (65
mL). À temperatura de 50 ºC adicionou-se o acetato de paládio (0,561g; 2,5
mmol). A mistura foi agitada por 4 horas a 40 ºC, e o precipitado formado foi
filtrado e lavado com água, em seguida acetona e seco sob vácuo. Obteve-se 1,29
g (90 %) do produto desejado como um sólido escuro.
P.F.: 155-156 ºC; lit.: 152-155 ºC.
Procedimento geral para a preparação de sais de diazônio
Método A: Em um erlenmeyer foram adicionado a anilina desejada
(20,0 mmol), água (5,0 mL) e ácido clorídrico (5,0 mL). Após 20
minutos sob forte agitação o sistema foi resfriado a -15 ºC e uma
solução de nitrito de sódio (1,80 g, 26,0 mmol) em água (3,6 mL) foi
adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de -5 ºC. Após 10 minutos
uma solução de tetrafluorborato de sódio (3,0 g, 27,5 mmol) em água (6,0 mL) foi
adicionada formando um precipitado. Após 15 minutos, éter etilico foi adicionado e
o precipitado foi filtrado em funil de Büchner. O sólido foi dissolvido em acetona e
filtrado novamente. Ao filtrado adicionou-se éter etílico, que após resfriado em
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
72
banho de gelo, forneceu um precipitado, que foi filtrado e seco em bomba de alto
vácuo. Os sais de diazônio devem ser armazenados sob refrigeração e protegidos
da luz. Antes do uso, os compostos foram recristalizados novamente.
Método B: Em um erlenmeyer contendo anilina (25 mmol) foi adicionado o ácido
tetrafluorbórico (75 mmol). À -15 oC (CO2/etilenoglicol) adicionou-se uma solução
aquosa de NaNO2 (2,60 g em 5 ml; 37,5 mmol) o precipitado formado foi filtrado,
lavado com uma solução aquosa de NaBF4 e éter, ambos gelados, recristalizado
(Acetona/éter dietílico) e seco em bomba de alto vácuo.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
73
2-carboxilato (S)-metil 5-oxopirrolidina (55)
Em um balão, preparou-se uma solução do ácido L-
piroglutâmico (3,9 g, 30 mmol) em metanol (100 mL). A mistura
foi resfriada a -20 oC e cloreto de tionila (2,5 mL, 33 mmol) foi
adicionado lentamente. Após 30 minutos, permitiu-se o aumento da temperatura e
a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período, o
solvente foi evaporado e a amostra diluída em clorofórmio (30 mL). A fase
orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 30 mL) e
solução saturada de cloreto de sódio (30 mL). As fases orgânicas combinadas
foram secas com MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O óleo viscoso obtido foi utilizado bruto na próxima etapa, sem qualquer
purificação.
I.V. (filme, cm-1) 3251, 2956, 1739, 1698, 1208.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 2,15-2,49 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 4,26-4,31 (m, 1H);
7,36 (sl, 1H).
(S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (56)
Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma
solução do éster 55 (4,2 g, 30 mmol) em etanol (72 mL). O
sistema reacional foi resfriado a 0 oC e boroidreto de sódio (2,32
g, 60 mmol) foi adicionado lentamente e em pequenas porções. A solução foi
agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Após esse período, adicionou-se
um solução de HCl 3 M até obter-se um pH em torno de 3 e, então, bicarbonato de
sódio sólido foi adicionado, até chegar a um pH neutro. A reação foi agitada por
uma hora e em seguida filtrada em funil de vidro com placa sinterizada. O solvente
foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (etanol/acetato 2:1), fornecendo 3,37 g do produto.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
74
Rendimento: 98%
CCD: Rf= 0,34 (etanol/acetato 2:1); revelador: iodo
I.V. (filme, cm-1) 3195, 2969, 1654, 1294, 788.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,85 (m, 1H); 2,11-2,23 (m, 1H); 2,33-2,39
(m, 2H); 3,41-3,50 (m, 1H); 3,64-3,71 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 1H); 4,37 (t, J = 5,7
Hz, 1H); 7,38 (sl, 1H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ 22,5; 30,2; 56,5; 65,7; 179,4.
(S)-5-((tert-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona (57)
Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de
argônio foram adicionados o álcool 56 (3,24 g, 28 mmol) e
diclorometano seco (110 mL). Em seguida, imidazol (2,65 g, 39
mmol) e cloreto de tert-butildimetilsilila (4,94 g, 33 mmol) foram adicionados,
formando uma suspensão branca. A reação foi agitada por 24 horas à temperatura
ambiente. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado e a fase
aquosa extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram secas
com MgSO4, em seguida filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O bruto reacional foi purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como
eluente acetato de etila:hexano (2:1), fornecendo 5,58 g do produto.
Rendimento: 87%
CCD: Rf= 0,30 (acetato/hexano 2:1); revelador ácido fosfomolíbdico.
I.V. (filme, cm-1) 3203, 2953, 2929, 2857, 1700, 1254, 1114, 836.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,06 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,71-1,82 (m, 1H); 2,11-
2,27 (m, 1H); 2,31-2,37 (m, 2H); 3,46 (dd, J = 10,0 Hz e 7,0 Hz, 1H); 3,61 (dd, J =
10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 3,71-3,77 (m, 1H); 6,30 (sl, 1H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ -5,2; 18,4; 23,0; 26,0; 30,1; 56,0; 67,0; 178,2.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
75
1-carboxilato (S)-tert-butil 2-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidina
(58)
Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de
argônio, preparou-se uma solução da lactama 57 (5,3 g, 23
mmol) em acetonitrila seca (70 mL). Adicionou-se DMAP (0,14
g, 1,15 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (6,0 g, 27,6 mmol). A solução
resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido
sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (30 mL) e lavado
com solução aquosa de ácido cítrico 10 % (3 x 30 mL) e solução aquosa saturada
de NaCl (30 mL). As fases orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e o
solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por
cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (4:1),
fornecendo 7,33 g do produto.
Rendimento: 97%
CCD: Rf= 0,35 (hexano/acetato 4:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.
I.V. (filme, cm-1) 2955, 2931, 2858, 1789, 1753, 1711, 1311, 1154.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,03 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,88 (s, 9H); 1,53 (s,
9H); 1,97-2,17 (m, 2H); 2,32-2,42 (m, 1H); 2,64-2,77 (m, 1H); 3,68 (dd, J = 10,0 Hz
e 2,0 Hz, 1H); 3,91 (dd, J = 10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 4,14-4,19 (m, 1H).
RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,6; 18,1; 21,1; 25,9; 28,0; 32,3; 58,9; 64,3;
82,6; 150,0; 174,9.
1-carboxilato-(S)-tert-butil-2-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-2,3-diidro-1H-
pirrol (52)
Método A: Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada
uma solução da lactama 58 (0,99 g, 3 mmol) em tolueno seco (6
mL). O sistema foi resfriado a -78 ºC e super hidreto (LiBHEt3 1 M
em THF; 3,2 mL, 3,2 mmol) foi adicionado lentamente. Depois de 30 minutos a -78
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
76
ºC, DIPEA (3 mL, 17 mmol), DMAP (0,008g, 0,06 mmol) e TFAA (0,51 mL, 3,6
mmol) foram adicionados. Permitiu-se a elevação da temperatura e a solução
resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período,
água (10 mL) foi adicionada ao meio reacional e a fase orgânica foi extraída com
acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com
MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obteve-se 0,76 g da
olefina após ser purificada por cromatografia “flash” utilizando-se como eluente
hexano:acetato de etila (4:1).
Método B: Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução da
lactama 58 (0,99 g, 3 mmol) em THF seco (9 mL). O sistema foi resfriado a -78 ºC
e DIBAL-H (2,8 mL, 4,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação é mantida a
essa temperatura por 2 horas e então solução aquosa saturada de acetato de
sódio (10 mL) foi adicionada. Em seguida o banho foi removido e quando a reação
atingiu a temperatura ambiente, acrescentou-se solução aquosa saturada de
cloreto de amônio (20 mL). Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi
filtrada em celite sendo lavada com acetato de etila. O filtrado foi extraído com
acetato de etila (3 x 30 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secas com
MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O lactamol
obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.
Em um balão sob atmosfera de argônio, adicionou-se o lactamol bruto, tolueno (22
mL) e 2,4-lutidina (1,77 mL, 15 mmol). Essa solução foi resfriada a -23 oC e uma
solução de TFAA 1 M em tolueno (3 mL, 3 mmol) foi adicionada. O banho de gelo
foi retirado e a reação foi mantida a temperatura ambiente por uma hora. Para
finalizar a reação, esta foi aquecida a 140 oC durante 20 minutos. O solvente foi
removido a pressão reduzida e o produto foi diretamente purificado por
cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (4:1)
obtendo-se 0,79 g do produto.
Rendimento: 82% Método A
85% Método B
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
77
CCD: Rf= 0,43 (hexano/acetato 4:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.
I.V. (filme, cm-1) 2955, 2930, 2857, 1700, 1381, 1097, 836.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 0,16 (s, 6H); 1,04 (s, 9H); 1,53 (s, 9H);
2,55-2,70 (m, 2H); 3,91 (sl, 2H); 4,30 (sl, 1H); 4,76-4,79 (m, 1H); 6,59 (sl, 1H).
RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,3; 18,2; 25,8; 28,4; 30,3; 58,0; 62,7; 79,9;
106,8; 128,2; 135,7.
1-carboxilato-(S)-tert-butil 2-(hidroximetil)-2,3-diidro-1H-pirrol (62)
Reação em condições anidras. Em um balão foram adicionados a
olefina 52 (0,313 g, 1 mmol) e THF (3 mL). À esta mistura foi
adicionado fluoreto de n-tetrabutilamônio 1,0 M em THF (1,5 mL, 1,5
mmol), à 0 oC. Após 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se água (5 mL) e
a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As fases orgânicas
foram secas com MgSO4, filtradas e os solventes removidos sob pressão
reduzida. O produto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente
hexano:acetato de etila (1:1) para fornecer 0,18 g do álcool.
Rendimento: 92%
CCD: Rf= 0,57 (hexano/acetato 1:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.
I.V. (filme, cm-1) 3427, 2975, 2933, 1698, 1674, 1403, 1133.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 1,45 (s, 9H); 2,01 (sl, 1H); 2,40-2,50 (m,
2H); 3,61 (dd, J = 11,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 3,76-3,78 (m,1H); 4,24 (sl, 1H); 4,66 (s,
1H); 6,47 (sl, 1H).
RMN de 13C (62,5 MHz, C6D6) δ 28,2; 33,0; 60,2; 66,7; 80,8; 106,9; 129,5; 153,8.
1,2-dicarboxilato-(S)-1-tert-butil 2-metil 5-oxopirrolidina (72)
Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de
argônio, preparou-se uma solução da lactama 55 (9,4 g, 66
mmol) em acetonitrila seca (180 mL). Adicionou-se DMAP (0,4 g,
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
78
3,28 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (16,3 g, 75 mmol). A solução resultante
foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob
pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em éter etílico (100 mL) e lavado com
solução aquosa de ácido cítrico 10 % (3 x 80 mL) e solução aquosa saturada de
NaCl (80 mL). As fases orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e o solvente
foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por
cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (3:2)
fornecendo 13,9 g do produto.
Rendimento: 87%
CCD: Rf= 0,37 (hexano/acetato 3:2); revelador: ácido fosfomolíbdico.
I.V. (filme, cm-1) 2994, 2959, 2926, 1756, 1738, 1703, 1312, 1147.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H); 1,97-2,08 (m, 1H); 2,23-2,71 (m, 3H);
3,78 (s, 3H); 4,61 (dd, J = 9,0 Hz e 3,2 Hz, 1H).
RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,4; 27,8; 31,1; 52,5; 58,8; 83,5; 149,2; 171,8;
173,2.
1,2-dicarboxilato-(S)-1-tert-butil 2-metil 2,3-diidro-1H-pirrol (74)
Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução
do éster 55 (1,8 g, 7,4 mmol) em etanol (45 mL). O sistema
reacional foi resfriado a -23 oC e boroidreto de sódio (2,3 g, 60
mmol) foi adicionado lentamente. Após 10 minutos, iniciou-se a adição controlada
de uma solução aquosa de HCl 4 M (5,2 mL). Cabe salientar que essa adição
deve ser realizada durante 1,5 horas, com adições a cada 5 minutos. Após esse
período, verteu-se essa solução ácida sobre gelo e extraiu-se a fase aquosa com
clorofórmio (3 x 30 mL), as porções orgânicas forma reunidas e evaporadas a
pressão reduzida. O lactamol obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia
purificação.
Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de argônio, adicionou-
se o lactamol bruto, tolueno (42 mL) e 2,4-lutidina (4,2 mL, 36 mmol). Essa
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
79
solução foi resfriada à -23 oC e uma solução de TFAA 1 M em tolueno (7 mL, 7
mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi retirado e a reação foi mantida à
temperatura ambiente por uma hora. Para finalizar a reação, esta foi aquecida a
140 oC durante 20 minutos. O solvente foi removido a pressão reduzida e o
produto foi diretamente purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como
eluente hexano:acetato de etila (7:3). Após as duas etapas reacionais obteve-se
1,31 g do produto.
Rendimento: 78%
CCD: Rf= 0,37 (hexano/acetato 7:3); revelador: ácido fosfomolíbdico.
[α]D20 -102 (c = 0,89, CHCl3).
I.V. (filme, cm-1) 2970, 1742, 1709, 1626, 1399, 1367, 1134.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3, rotâmeros) δ 1,49 (s, 9H); 2,37-2,69 (m, 2H); 3,41
(s, 3H); 4,47 e 4,74 (m 1H); 4,55 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 6,59 e 6,88 (m, 1H).
RMN de 13C (62,5 MHz, C6D6, rotâmeros) δ 28,0; 35,5; 51,3; 58,1; 80,0; 104,4;
130,1; 151,1; 171,7.
1,2(2H,5H)-dicarboxilato-(2S)-1-tert-butil 2-metil 5-fenil-1H-pirrol (75)
Em um balão foram adicionados a olefina 74 (0,088 g, 0,39
mmol) e a acetonitrila (2 mL). Em seguida, adicionou-se
acetato de sódio (0,130 g, 1,58 mmol), Pd2(dba)3.dba
(0,016 g, 4 mol%) e o tetrafluorborato de fenildiazônio (0,099 g, 0,52 mmol). O
meio reacional foi mantido sob agitação por 30 minutos, quando se observou o
final da liberação de nitrogênio. O bruto reacional foi filtrado em sílica, concentrado
sob pressão reduzida e purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como
eluente hexano:acetato de etila (7:3), fornecendo 0,100 g do aduto de Heck .
Rendimento: 85%
CCD: Rf= 0,34 (hexano/acetato 7:3); revelador ácido fosfomolíbdico.
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80
Procedimento para redução do aduto de Heck 75
Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução do aduto de
Heck 75 (0,53 g, 1,74 mmol) em THF (5 mL) e etanol (10 mL). Em seguida, CaCl2
(0,56 g, 5,1 mmol) foi adicionado e após dissolução, adicionou-se NaBH4 (0,46 g,
12 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e uma
solução de K2CO3 2 M (12 mL) foi adicionada. Logo após, solução aquosa
saturada de NaHCO3 (12 mL) foi acrescentada e a fase orgânica foi extraída com
acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas
e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado
por cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (7:3).
1-carboxilato-(2S,5R)-tert-butil 2-(hidroximetil)-5-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol
(63b)
Rendimento: 45%
CCD: Rf= 0,26 (hexano/acetato 7:3); revelador: ácido
fosfomolíbdico.
[α]D20 +76,1 (c = 1,0, AcOEt).
I.V. (filme, cm-1) 3418, 2976, 1696, 1669, 1394, 1367,1170.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,31 (s, 9H); 3,75-3,97 (m, 2H); 4,85 (d, J= 8,5 Hz,
1H); 5,04 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,69-5,76 (m, 2H); 7,24-7,37 (m, 5H).
RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ 28,1 ; 68,1 ; 68,5 ; 69,7 ; 81,1 ; 125,4 ; 127,0 ;
127,5 ; 128,3 ; 131,5 ; 141,1 ; 156,8.
1-carboxilato-(2S,5S)-tert-butil 2-(hidroximetil)-5-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol
(63a)
Rendimento: 37%
CCD: 0,14 (hexano/acetato 7:3); revelador: ácido
fosofomolíbdico.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
81
[α]D20 -203,4 (c = 1,14, AcOEt).
I.V. (filme, cm-1) 3349, 2975, 2930, 1656, 1411, 1135.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,13 (s, 6H); 1,26 (s, 4H); 3,72 (dd, J=11,7 Hz e
6,5 Hz, 1H); 3,91 (dd, J=11,7 Hz e 1,7 Hz, 1H); 5,00-5,06 (m, 1H); 5,37-5,41 (m,
1H); 5,68 (dt, J= 6,2 Hz e 1,7 Hz, 1H); 5,76 (dt, J= 6,2 Hz e 2,0 Hz, 1H); 7,14-7,35
(m, 5H).
RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 27,9; 67,2; 68,7; 69,5; 80,6; 125,5; 126,5; 127,4;
128,3; 132,2; 142,0; 155,9.
EMAR (ESI): 276,1600 (C16H21NO3 + H+)
1-carboxilato-(3aS,4R,6R,6aR)-terc-butil 4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-6-fenildiidro-3aH-[1,3]dioxo[4,5-c]pirrol-5(4H) (79)
A olefina 63a (0,2 g, 0,727 mmol) foi dissolvida em 2,5 mL
de uma mistura de solventes H2O/acetona/t-BuOH (6:3:1) e
então adicionou-se N-óxido-N-metilmorfolina mono-
hidratado (0,28 g, 2,07 mmol). Em seguida, acrescentou-se
uma quantidade catalítica de K2OsO4.2H2O (0,015 g, 0,04
mmol) e a mistura reacional permaneceu sob agitação a temperatura ambiente por
12 horas. Após este período, adicionou-se uma porção de solução aquosa
saturada de NaHSO3 e a mistura permaneceu sob agitação por mais 30 minutos.
Em seguida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi
seca com Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes removidos sob pressão reduzida.
A purificação foi feita por cromatografia “flash” utilizando como eluente
hexano:acetato de etila (2:8), fornecendo 0,218 g do triol. Em um balão, dissolveu-
se em acetona seca uma mistura do triol x (0,218 g, 0,62 mmol), ácido p-
toluenossulfônico (0,01g, 0,053mmol) e 2,2-dimetóxipropano (2,5 mL), e agitou-se
por 1 hora. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação contendo
solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila, o extrato
orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaCl, seco com Na2SO4
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
82
anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia
“flash”, fornecendo 0,189 g do produto.
Rendimento: 87%
CCD: Rf= 0,54 (Hexano/acetato de etila 1:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.
[α]D20 -43 (c = 1,0 MeOH)
I. V. (filme, cm-1) 1054,7; 1136,6; 1165,1; 1213,2; 1243,0; 1366,8; 1398,3; 1453,9;
1675,9; 2936,6; 2980,6; 3425,1.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 3,97 (m, 2H);
4,10 (m, 1H); 4,55 (dd, J= 6,0 Hz e 1,0 Hz, 1H); 4,86 (t, J= 6,0 Hz, 1H); 4,99 (s,
1H); 7,05-7,45 (m, 5H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 24,7; 26,1; 27,9; 62,9; 65,5; 68,2; 79,9; 80,9; 85,2;
111,8; 125,6; 127,5; 128,8;140,8;156,3.
EMAR (ESI): 350,1967 (C19H27NO5 + H+ ).
1-carboxilato-(3aS,4R,6R,6aR)-terc-butil 4-((Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-2,2-
dimetil-6-fenildiidro-3aH-[1,3]dioxo[4,5-c]pirrol-5(4H) (82)
Reação em condições anidras. Em um balão sob
atmosfera de argônio, dissolveu-se o álcool 79 (0,027 g,
0,078 mmol) em diclorometano seco (1,5 mL) contendo
peneira molecular finamente macerada (40 mg) e NMO
(0,017 g, 0,126 mmol). A mistura reacional foi agitada
por 10 minutos e TPAP (5 mol%) foi adicionado. A reação foi mantida à
temperatura ambiente por 20 minutos e então filtrada em uma coluna curta de
sílica utilizando-se acetato de etila, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida,
e o aldeído obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.
Em um balão sob atmosfera de argônio, uma suspensão de hidreto de
sódio (0,004 g, dispersão 60% em óleo mineral) em THF seco (0,5 mL) foi
preparada à 0 °C e a esta foi adicionado (o-cresol)2P(O)CH2COOEt 81 (0,035 g,
0,105 mmol) em THF seco (0,5 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
83
por 15 minutos e após esse tempo, o aldeído solubilizado em THF seco (0,5 mL)
foi adicionado e a reação permaneceu sob agitação por 1 hora. A mistura
reacional foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída
com éter etílico. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o
produto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente
hexano/acetato de etila (7:3) fornecendo 0,023 g do produto.
Rendimento: 70%
CCD: Rf= 0,57 (hexano/acetato de etila 7:3); revelador: ácido fosfomolíbdico
[α]D20 -90 (c = 1,0 CHCl3)
I. V. (filme, cm-1) 1171, 1373, 1465, 1652, 1699, 1714, 2935, 2980.
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,15 (s, 9H); 1,26-1,33 (m, 6H); 1,52 (s, 3H); 4,18
(q, J= 7,0 Hz, 2H); 4,61 (d, J= 5,7 Hz, 1H); 5,01 (s, 1H); 5,14 (t, J= 6,0 Hz, 1H);
5,76 (t, J= 6,2 Hz, 1H); 5,96 (d, J= 11,5 Hz, 1H); 6,35 (dd, J= 11,5 e 7,25 Hz, 1H);
7,10-7,40 (m, 5H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,5; 25,0; 26,5; 28,2; 60,3; 61,4; 68,1; 80,3; 80,5;
86,1; 112,0; 118,8; 126,1;127,7; 128,9; 141,4; 149,3; 155,2; 166,6.
EMAR (ESI): 418,2256 (C23H31NO6 + H+)
(2R,3R,3aS,7aR)-3-hidroxi-2-fenil-1,2,3,3a-tetrahidropirano[3,2-b]pirrol-5(7aH)-ona (50)
Em um balão, contendo o éster α,β-insaturado 82 (0,044 g,
0,106 mmol), adiciona-se uma solução de ácido p-
toluenossulfônico em metanol (2 mL, 0,002 g/mL de p-TSA),
em seguida essa solução foi transferida para um frasco
específico para reações em microondas e submetido as mesmas por 30 minutos a
60 °C (Aparelho: CEM, modelo: Discover System). evaporou-se o solvente é
evaporado a pressão reduzida, em seguida a mistura é dissolvida em acetonitrila
(4 mL) e adicionada no frasco para reações em microondas, então é adicionado
mais ácido p-toluenossulfônico (0,1 g, 0,53 mmol). A reação é mantida sob
agitação média a 60 °C durante 1 hora (a potência do aparelho não foi fixada,
somente a temperatura), após esse período foi adicionado trietilamina (0,5 mL), o
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
84
solvente então foi evaporado e o produto purificado por cromatografia “flash”
utilizando como eluente acetato de etila (foi utilizado trietilamina para dopar a
coluna) fornecendo 0,0156 g do produto.
Rendimento: 64%
CCD: Rf= 0,34 (Acetato de etila); revelador: ácido fosfomolíbdico.
[α]D20 -31 (c = 0,53, MeOH)
I. V. (pastilha de KBr, cm-1) 3415, 3252, 2959, 2928, 2856, 1728, 1458, 1381,
1270, 1123, 1073.
RMN de 1H (500 MHz, CD3CN) δ 4,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 4,10 (t, 6,5 Hz, 1H); 4,17
(ddd, J= 6,0 Hz, 4,5 Hz e 1,5 Hz); 4,93 (t, 6,0 Hz, 1H); 6,02 (dd, J= 10,0 Hz e 1,5
Hz, 1H); 6,83 (dd, J= 10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 7,2-7,46 (m, 5H).
RMN de 13C (125 MHz, CD3CN) δ 50,5; 66,3; 78,7; 79,6; 121,0; 127,1; 127,6;
128,7; 142,1; 146,4;162,5.
EMAR (ESI): 232,0960 (C13H13NO3 + H+)
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85
Espectros
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87
6. Espectros
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
4.22
2.94
0.76
0.95
4.254.304.35 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 55 (250 MHz, CDCl3)
Espectro de infravermelho do composto 55 (filme, cm-1)
1208.41
1437.85
1697.70
1738.96
2956.10
3251.42
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transmittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
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88
Espectro de RMN 1H do composto 56 (300 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN 13C do composto 56 (75 MHz, CDCl3)
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89
Espectro de infravermelho do composto 56 (filme, cm-1)
1294.89
1654.45
3194.89
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
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90
Espectro de RMN 1H do composto 57 (300 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN 13C do composto 57 (75 MHz, CDCl3)
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91
Espectro de infravermelho do composto 57 (filme, cm-1)
775.94
836.14
1114.33
1254.291461.47
1699.90
2856.75
2890.89
2929.08
2953.53
3203.18
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
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92
Espectro de RMN 1H do composto 58 (300 MHz, CDCl3)
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN 13C do composto 58 (75 MHz, CDCl3)
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93
Espectro de infravermelho do composto 58 (filme, cm-1)
1153.83
1254.15
1310.97
1366.10
1710.85
1752.83
1789.31
2857.892885.92
2930.92
2955.24
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000
Wavenumbers (cm-1)
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94
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
6.29
9.59
9.48
2.10
1.88
0.99
1.00
0.67
Espectro de RMN 1H do composto 52 (250 MHz, CDCl3)
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN 13C do composto 52 (62,5 MHz, CDCl3)
2.352.402.452.502.552.602.652.702.752.802.852.902.953.003.05 ppm3.653.703.753.803.853.903.954.004.054.104.154.204.254.304.354.404.454.50 ppm4.724.734.744.754.764.774.784.794.804.814.824.83 ppm
6.406.456.506.556.606.656.706.756.806.856.906.957.007.057.10 ppm
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95
Espectro de infravermelho do composto 52 (filme, cm-1)
775.52
836.42
1096.93
1170.92
1253.73
1380.96
1700.02
2857.58
2929.68
2955.07
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
96
2.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm
11.05
1.43
1.31
1.24
1.25
1.14
1.00
3.84.04.24.44.64.8 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 62 (250 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN 13C do composto 62 (75 MHz, C6D6)
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97
Espectro de infravermelho do composto 62 (filme, cm-1)
1132.92
1366.62
1402.67
1674.34
1697.93
2933.01
2975.65
3427.18
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
98
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
9.15
1.11
3.19
3.09
0.99
4.604.65 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 72 (250 MHz, CDCl3)
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
Espectro de RMN 13C do composto 72 (62,5 MHz, CDCl3)
1.81.92.02.12.22.32.42.52.62.72.8 ppm
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99
Espectro de infravermelho do composto 72 (filme, cm-1)
1146.70
1210.70
1311.86
1702.71
1738.55
1756.50
2925.64
2959.45
2994.26
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
100
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
9.32
2.15
3.00
0.52
1.00
0.51
0.48
0.50
6.76.86.9 ppm 4.54.64.7 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 74 (250 MHz, CDCl3)
2030405060708090100110120130140150160170180190 ppm
Espectro de RMN de 13C do composto 74 (62,5 MHz, C6D6)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
101
Espectro de infravermelho do composto 74 (filme, cm-1)
1134.26
1205.00
1366.77
1398.88
1625.88
1709.52
1742.55
2970.43
70
72
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
102
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
9.66
2.34
1.03
0.97
1.00
2.08
6.29
5.05.25.45.65.8 ppm 3.83.94.0 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 63b (250 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN 13C do composto 63b (125 MHz, CDCl3)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
103
Espectro de NOESY 1D do composto 63b
Expansão do espectro de NOESY 1D do composto 63b
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
104
Espectro de infravermelho do composto 63b (filme, cm-1)
1170.39
1366.60
1393.77
1669.45
1695.82
2976.29
3417.78
34
36
38
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
60
62
64
66
68
70
72
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
105
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
5.91
4.21
1.08
0.81
0.77
1.00
1.45
5.76
5.15.25.35.45.55.65.7 ppm 3.73.83.9 ppm
Espectro de RMN 1H do composto 63a (250 MHz, CDCl3)
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN 13C do composto 63a (62,5 MHz, CDCl3)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
106
-30-20-10180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de DEPT 135 do composto 63a
210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de DEPT 90 do composto 63a.
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107
Espectro de NOESY 1D do composto 63a
Espectro de NOESY 1D do composto 63a
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
108
Espectro de infravermelho do composto 63a (filme, cm-1)
1039.18
1135.64
1411.32
1626.82
1657.36
2930.84
2975.39
3348.81
60 62
64
66
68
70
72
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
109
Espectro de RMN 1H do composto 79 (250 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN 13C do composto 79 (62,5 MHz, CDCl3)
NBoc
OH
OO
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
110
Espectro de DEPT 135 do composto 79
Espectro de DEPT 90 do composto 79
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
111
Espectro de infravermelho do composto 79 (filme, cm-1)
702.38
874.07
1054.771136.63
1165.111213.17
1243.03
1366.83
1398.26
1453.85
1675.89
2936.65
2980.56
3425.14
70
72
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
100
%Transm
ittance
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
112
Espectro de RMN 1H do composto 82 ( 250 MHz, CDCl3)
Espectro de RMN de 13C do composto 82 (125 MHz, CDCl3)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
113
Espectro de DEPT 90 do composto 82
Espectro de infravermelho do composto 82 (filme, cm-1)
700.33
754.41
1031.03
1057.14
1080.70
1096.04
1131.66
1171.38
1190.03
1302.36
1380.47
1455.99
1652.68
1699.89
1712.46
2935.39
2979.91
70
72
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
100
%Transm
ittance
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wavenumbers (cm-1)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
114
Espectro de RMN 1H do composto 50 (500 MHz, CD3CN)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
115
Espectro de RMN 13C do composto 50 (125 MHz, CD3CN)
Espectro de DEPT 90 do composto 50
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
116
Espectro de COSY do composto 50 (250 MHz)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
117
Expansão 1 do espectro de COSY do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
118
Expansão 2 do espectro de COSY do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
119
Expansão 3 do espectro de COSY do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
120
Espectro de NOESY 2D do composto 50 (126,7 MHz)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
121
Expansão do espectro de NOESY 2D do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
122
Espectro de HSQC do composto 50 (126,7 MHz)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
123
Expansão 1 do espectro de HSQC do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
124
Expansão 2 do espectro de HSQC do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
125
Espectro de HMBC do composto 50 (126,7 MHz)
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
126
Expansão 1 do espectro de HMBC do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
127
Expansão 2 do espectro de HMBC do composto 50.
Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado
128
Espectro de infravermelho do composto 50 (pastilha de KBr, cm-1)