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Aus der Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Diagnostikzentrum
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Direktor Prof. Dr. Gerhard Adam
Beurteilung des Stellenwertes der diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-Messung in
der Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten bei Patienten mit Prostatakarzinom.
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg vorgelegt von
Christian Daniel Seiwerts
aus Buchholz in der Nordheide
Hamburg 2013
2
Angenommen von der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 4.2.2015
Veröffentlicht mit Genehmigung der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg
Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende: Prof. Dr. Gerhard Adam
Prüfungsausschuss: 2. Gutachter/in: Prof. Dr. Walter Fiedler
4
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung und Zielsetzung .............................................................................................. 6
2 Material und Methode ................................................................................................. 10
2.1 Studienpopulation .......................................................................................................... 10
2.2 Datenaquisition .............................................................................................................. 10
2.3 Histopathologische Auswertung ..................................................................................... 11
2.4 Bildanalyse ...................................................................................................................... 12
2.5 Statistische Auswertung ................................................................................................. 12
3 Ergebnisse.................................................................................................................... 14
3.1 Patientenkollektiv ........................................................................................................... 14
3.2 Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten mittels der
Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie und der Berechnung des Apparenten
Diffusionskoeffizienten (ADC)............................................................................................... 16
3.2.1 Retrospektive Analyse des minimalen und mittleren Apparenten
Diffusionskoeffizienten in Abhängigkeit der Histopathologie .......................................... 16
3.2.2 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem Kurzachsendiameter
benigner und maligner Lymphknoten .............................................................................. 19
3.2.3 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem Langachsendiameter
benigner und maligner Lymphknoten .............................................................................. 20
3.2.4 Vergleich von Apparentem Diffusionskoeffizienten und dem Tumorvolumen des
primären Prostatakarzinoms ............................................................................................ 21
3.2.5 Korrelation der Standardabweichung des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit
dem Kurzachsen- und Langachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten ........ 22
3.3 Stellenwert der Signalintensitätsmessung der fettgesättigten T2-gewichteten MRT
unter Einsatz der Short-Tau-Inversion-Recovery Technik (STIR) in der Differenzierung von
benignen und malignen Lymphknoten ................................................................................. 23
3.4 Berechnung von Grenzwerten des minimalen und mittleren Apparenten
Diffusionskoeffizienten zur Differenzierung der benignen und malignen Lymphknoten .... 27
5
3.5 Test der Berechneten Grenzwerte des Apparenten Diffusionskoeffizienten an der
vorliegenden Studienpopulation durch eine geblindete (pseudo-prospektive) Auswertung
.............................................................................................................................................. 29
4 Diskussion .................................................................................................................... 31
4.1 Überblick über die Messergebnisse ............................................................................... 31
4.2 Interpretation der Ergebnisse vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur ................ 35
4.3 Bedeutung der T2-STIR Messungen ............................................................................... 38
4.4 Vergleich der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie mit alternativen
Untersuchungsverfahren ...................................................................................................... 39
4.5 Limitationen .................................................................................................................... 42
5 Zusammenfassung ....................................................................................................... 43
6 Verzeichnisse ............................................................................................................... 44
6.1 Literaturverzeichnis ........................................................................................................ 44
6.2 Tabellen und Abbildungen .............................................................................................. 48
7 Danksagung ................................................................................................................. 51
8 Eidesstattliche Versicherung ........................................................................................ 52
6
1 Einleitung und Zielsetzung
Mit der Entwicklung der Magnetresonanztomographie steht neben der konventionellen
Computertomographie seit Mitte der 80iger Jahre eine neue Technologie zur radiologischen
Diagnostik und Differenzierung von Gewebe und Strukturen des menschlichen Körpers zur
Verfügung. Besonders im Bereich des Tumorstagings lassen sich mit Hilfe von neu
entwickelten Sequenzen, in Folge der gegenüber dem CT überlegenen Weichteilauflösung,
differenziertere Aussagen über die Beschaffenheit von Gewebestrukturen treffen.
Eine aussichtsreiche Rolle kann hier die diffusionsgewichtete MRT in der Bewertung und
Einstufung von tumorverdächtigen Gewebepartien spielen. Die diffusionsgewichtete MR-
Bildgebung stellt die Brownsche Molekularbewegung von Wasserteilchen im Gewebe dar.
Mit diesen Informationen lassen sich Aussagen über Veränderungen von Zelldichte und
interzellulären Räumen tätigen (1). In menschlichem Gewebe bewegen sich Wassermoleküle
aufgrund ihrer thermischen Energie ständig zwischen benachbarten Zellen hin und her.
Hierbei dienen Zellorganellen (z.B. Zellkerne, Mitochondrien etc.) als natürliche
Diffusionsbarrieren. Im Falle einer tumorbedingten Infiltration eines Gewebes kommt es
durch das ungehemmte Wachstum mit vielfältigen, großen Nuklei und Vermehrung der
funktionellen Zellorganellen sowie der dichten Zellmembran zu einer ausgedehnten
Diffusionsrestriktion. Diese veränderten zellulären Strukturen und ihre Auswirkung auf die
Diffusion können mit Hilfe des Apparenten-Diffusionskoeffizienten (ADC) quantifiziert
werden und sind in Abbildung 1 A.) und B.) und 2 A.) und B.) schematisch dargestellt.
Abbildung 1 A.) und B.): Diffusionsgewichtete MRT-Aufnahme eines gesunden männlichen
Beckens(A.)). Abbildung 1 B.) zeigt beispielhaft die gesunden Zellen (dargestellt als Kreise mit
rotem Kern) und die zwischen diesen frei beweglichen Wassermoleküle (dargestellt als hellblaue
Punkte).
7
Diese Diffusionshemmung lässt sich, wie an zahlreichen Tumorentitäten untersucht,
erfolgreich mittels der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie quantifizieren
(2,3,4). Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse lässt sich die Hypothese ableiten, dass auch
bei metastatisch befallenen Lymphknoten des Beckens, wie z.B. beim Prostatakarzinom,
solch eine Diffusionsrestriktion erfolgreich mit Hilfe der DWI-MRT zu messen sein sollte und
diese im Erfolgsfall folglich als zusätzlicher Parameter in der klinischen Diagnostik dienen
könnte. Man geht heute davon aus, dass die verminderte Diffusion im Tumorgewebe
bedingt ist durch die höhere Zelldichte, die veränderten Zellstrukturen und interzellulären
Räume(5). Das Ausmaß der Wasserteilchenbewegung kann mit Hilfe der ADC-Wert
Berechnung quantifiziert werden. Diese Technik wurde initial in der Hirninfarktdiagnostik
angewendet (6,7). In der Onkologie sind bereits bei verschiedenen Tumorarten (z.B. Kopf-,
Hals-, Gebärmutterhalstumoren, Kolorektalen Tumoren und Mammakarzinomen)
Lymphknoten vermessen und deren ADC-Werte bestimmt worden (8,9,6,10, 11, 12). Im Bereich
der Prostatakarzinomdiagnostik wurde die diffusionsgewichtete MRT bisher erfolgreich zur
Detektion des Primärtumors und seiner Ausdehnung eingesetzt (13,14,15,16). In der Diagnostik
pelviner Lymphknoten-Filiae liegen solche Studien nur sehr begrenzt vor, daher besteht hier
eine Notwendigkeit der Evaluation (17). Als Alternative sind neben der diffusionsgewichteten
Magnetresonanztomographie, die C-Cholin PET/CT und die Kombination von
Abbildung 2 A.) und B.): Diffusionsgewichtete MRT-Aufnahme eines kranken männlichen Beckens (A.)). Auf
dieser Schnittebene ist eine Dichteanhebung auf der ADC-Map im rot eingekreisten Areal im Bereich der
peripheren Zone der Prostata zu erkennen. Abbildung B.) zeigt beispielhaft die maligne vergrößerten Zellen
(dargestellt als Kreise mit rotem Kern) und die zwischen diesen in ihrer Diffusion eingeschränkten
Wassermoleküle (dargestellt als hellblaue Punkte). In der Folge lässt sich hier ein verminderter ADC als
signalgeminderte Struktur im ADC-Bild darstellen.
8
Magnetresonanztomographie mit USPIOs (ultra-small particle of iron oxide) zur Detektion
von Lymphknotenmetastasen beim Prostata-Karzinom Gegenstand der Forschung (5,18). Für
letztere liegt jedoch bis dato keine Zulassung zur Anwendung am Menschen vor.
Das Prostatakarzinom stellt, schließt man die oberflächlichen Hauttumoren aus, mit einer
Inzidenz von 660 000 diagnostizierten Fällen pro Jahr, die häufigste Tumorform beim Mann
dar. Es steht an Platz 3 der tumorbedingten Todesfolgen. Diese Tumorform tritt in der Regel
selten vor dem 40-50 Lebensjahr auf und erreicht ihren Gipfel mit 5,5 Prozent bei den 75
jährigen Männern (19). Da sowohl die Wahl der Therapieform als auch die Prognose für den
Patienten in nicht unerheblichem Maße vom Vorhandsein von Lymphknotenmetastasen
abhängt, kommt der frühzeitigen Erkennung dieser eine gewichtige Rolle zu (20,21,4).
In diesem Bereich wird bis heute, wie auch in anderen Körperregionen üblich, die
zweidimensionale Längenmessung eines Lymphknotens als standardisiertes Maß für die
Einschätzung der Dignität genutzt (21,22). Hierbei wird ein Schwellenwert von 10 mm im LAD
bzw. 8 mm im KAD zur Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten verwendet.
Diese Methode ist jedoch von limitierter Genauigkeit (21,23,22). Weitere verwendete Kriterien
sind Form und Morphologie des Lymphknotens (21). Jedoch erlaubt selbst die Kombination
der Parameter Diameter, Form und Morphologie, keine zuverlässige Aussage über die
Dignität pelviner Lymphknoten zu treffen (21). Aufgrund der angeführten Limitationen bei
der bildgebenden Beurteilung pelviner Lymphknoten, gilt zum Nachweis einer lymphogenen
Metastasierung beim Prostatakarzinom bis heute die erweiterte pelvine Lymphadenektomie
als sicherstes Maß zur Beurteilung des Lymphknotenstatus (24; 25). In mehreren Studien
konnte nachgewiesen werden, dass mit zunehmender Erweiterung der pelvinen
Lymphadenektomie eine Zunahme der lymphogenen Beteiligung in hohem Maße
vergesellschaftet ist (24, 26, 27, 28). Der Nachteil bei diesem hoch invasiven Vorgehen liegt
jedoch in der nicht unerheblichen Komplikationsrate, die in vielfältigen Studien von 2 bis zu
51 Prozent reicht (24, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 29, 30, 31). Insbesondere aufgrund dieser Tatsache
ist die Entwicklung eines nicht invasiven Verfahrens zur validen Bestimmung der Dignität von
pelvinen Lymphknoten beim Prostatakarzinom erstrebenswert.
9
Folgende Fragestellungen sollen in der vorliegenden Arbeit untersucht werden:
1. Welchen Stellenwert kann die diffusionsgewichtete MRT in der Beurteilung der Dignität
pelviner Lymphknoten beim Prostatakarzinom einnehmen?
2. In wie weit lassen sich die errechneten ADC-Werte mit denen vorhandener Publikationen
vergleichen?
3. Ist es anhand des verwendeten Protokolls möglich, Schwellenwerte in der ADC-
Berechnung für die Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten beim Prostatakarzinom zu
definieren?
10
2 Material und Methode
2.1 Studienpopulation
In dieser retrospektiven Studie wurden die Daten der MRT-Untersuchung von 58 Prostata-
Karzinom Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, einer Altersspanne von 50
bis 75 Jahren, einem Gleason-Score von 6 bis 10 und einem PSA-Wert von 3,5 bis 100 ng/ml
(Durchschnitt von 17,07 ng/ml) ausgewertet. Es wurden ausschließlich Patienten der hohen
Risikoklasse (mittleres Risiko = PSA-Wert > 10-20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder klinisches
Stadium T2b; hohes Risiko = PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score > 8 oder klinisches
Stadium ≥ T2c.) gemäß d’Amico-Klassifizierung in die Auswertung eingeschlossen. Die MRT-
Untersuchungen erfolgten im Zeitraum von Dezember 2011 bis September 2012. Die
Einschlusskriterien für die Aufnahme in die Auswertung waren folgende: (1) alle Patienten
hatten ein bioptisch gesichertes Prostata-Karzinom und ließen sich anhand von Gleason-
Score und PSA-Wert in die hohe Risikoklasse einordnen; (2) alle Patienten wurden zeitnah
nach der MRT-Untersuchung Prostatektomiert und Lymphadenektomiert; (3) der Zeitraum
zwischen MRT-Untersuchung und Operation betrug hierbei maximal 10 Tage; (4) die
Lokalisation der entnommenen Lymphknoten wurde notiert; (5) der Pathologiebericht
beschreibt die Lokalisation der Lymphknoten.
2.2 Datenaquisition
Die MRT-Untersuchung wurde zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme vor
Operationsbeginn durchgeführt. Sofern keine Kontraindikation vorlag wurden jedem
Patienten zur Reduzierung der Darmtätigkeit 40 mg Glukagon i.m. unmittelbar vor der
Untersuchung injiziert. Alle Patienten wurden mit einem 1,5 Tesla
Magnetresonanztomographen (Achieva 1,5 T, Philips Healthcare, Best, die Niederlande) mit
einer Sense-XL-Torso-Spule mit 16 Kanälen untersucht. Die Patienten wurden in Rückenlage
untersucht. Begonnen wurde mit einer T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung
(TR/TE, 2350 ms/ 75 ms; Matrix Größe, 364x364; Bandbreite, 253 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;
Anzahl der Repetitionen 2; Schichtdicke 4 mm; Abstand 5 mm).
11
Anschließend folgte eine DWI-Sequenz mit 7 b-Faktoren in transversaler Schichtführung
(TR/TE, 3350 ms/ 76 ms; Matrix Größe, 144x144; Bandbreite, 2481 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;
Anzahl der Repetitionen, 2; Schichtdicke 4 mm; Abstand 5 mm; B-Faktoren,
0,25,50,100,250,500,950 s/mm2). Den Abschluss der Untersuchung bildete eine T1-
gewichtete 3D-Gradienten-Echo-Sequenz in transversaler und coronarer Schichtführung
(TR/TE, 3,9 ms/ 1,8 ms; Matrix Größe, 256x256; Bandbreite, 434 Hz/Pixel; FOV, 375 mm;
Anzahl der Repetitionen, 1; Schichtdicke 4 mm; Abstand 2 mm) vor und nach intravenöser
Kontrastmittelinjektion (0,1 mmol/kg Körpergewicht Gadolinium).
2.3 Histopathologische Auswertung
Die entfernten Beckenlymphknoten wurden in 8 Gruppen eingeteilt: rechte und linke Arteria
iliaca communis Gruppe, rechte und linke Arteria iliaca interna Gruppe, rechte und linke
Arteria iliaca externa Gruppe und rechte und linke Fossa obturatoria Gruppe. Die entfernten
Lymphknoten wurden von den Operateuren entsprechend ihrem Entnahmeort beschriftet
und in die Pathologie gesandt. Die pathologische Auswertung der Lymphknoten erfolgte
nach standardisiertem Schema, indem die Lymphknoten in Paraffin eingebettet, geschnitten,
mit Hematoxylin Eosin gefärbt und unter dem Mikroskop von 2 erfahrenen Pathologen
ausgewertet wurden.
Abbildung 3: Histopathologische Darstellung eines
benignen Lymphknoten bei einem Patienten mit Prostata-
Karzinom. (Hematoxylin Eosin Färbung, 25-fache
Vergrößerung)
Abbildung 4: Histopathologische Darstellung eines malignen
Lymphknoten bei einem Patienten mit Prostata-Karzinom. Zu
erkennen sind im Gegensatz zum benignen Befund die
vermehrten Zellorganellen und großen Nuklei (Hematoxylin
Eosin Färbung, 25-fache Vergrößerung)
12
2.4 Bildanalyse
Die Bildanalyse wurde von zwei Radiologen mit 10 bzw. 7 Jahren Erfahrung in der MR-
Diagnostik konsensuell durchgeführt. Vermessen wurden Lymphknoten mit einem
Kurzachsendiameter von 4 mm oder größer. Gemessen wurden in der T2-STIR-Sequenz der
Kurz- (KAD) sowie der Langachsendiameter (LAD). Des Weiteren wurde mittels einer exakt
auf die Abmessung des Lymphknotens adaptierten Region of Interest (ROI) die mittlere und
die maximale T2-Signalintensität sowie die Standardabweichung bestimmt. Die in der T2-
Sequenz detektierten Lymphknoten wurden nun ebenfalls mittels einer ROI in den ADC-
Maps vermessen. Hierbei wurden die minimalen, mittleren und maximalen ADC-Werte
gemessen und notiert. Alle ROIs, sowohl aus der T2-STIR wie auch aus den ADC-Maps
wurden zum Abschluss jeder Auswertung gesichert. Die vollständige Auswertung der
Bilddaten erfolgte an einer in der klinischen Routine genutzten hochauflösenden Konsole
(ViewForum, Philips, Best, die Niederlande).
2.5 Statistische Auswertung
Zum Vergleich der klinischen und histologischen Parameter des Patientenkollektivs wurden
der Wilcoxon-, Chi Square- und Welch-Test, wie in Tabelle 1 des Ergebnisteils zu sehen,
angewendet. Um die Signalintensitätswerte sowie die Diameter der benignen und malignen
Lymphknoten miteinander vergleichen zu können, wurden sowohl der Wilcoxon- als auch
der Welch-Test genutzt. Ein als statistisch signifikant zu bewertender Wert wurde ab einem
p-Wert < 0,05 angesehen. Zur besseren visuellen Gegenüberstellung der verschiedenen
Signalintensitätswerte wurden Boxplots generiert. Um einen etwaigen Zusammenhang
zwischen den einzelnen Signalintensitätsparametern und dem KAD, LAD bzw.
Tumorvolumen darstellen zu können, wurde auf ein Lineares Regressionsmodell
zurückgegriffen. Zur Bestimmung der optimalen Grenzwerte für die ADC-Wert-Messung
sowie die Einordnung der Dignität nach KAD und LAD wurde die Receiver Operator
Characteristics (ROC) Curve aufgetragen und die Area Under the Curve (AUC) berechnet.
13
Zur Statistischen Analyse wurden JMP 10 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA),
MedCalc 12.5 (MedCalc Software, Ostend, Belgium) und Excel 2011 (Microsoft Corporation,
Seattle, Washington, USA) verwendet.
14
3 Ergebnisse
3.1 Patientenkollektiv
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die klinischen und pathologischen
Untersuchungsresultate aller 58 Patienten die in die vorliegende Studie eingeschlossen
werden konnten.
Darüber hinaus gibt diese Auskunft über die Resultate der statistischen Analyse bezüglich
der Relevanz einzelner Parameter im Hinblick auf die Differenzierung benigner und maligner
Lymphknoten beim Prostatakarzinom.
Parameter Gesamt LK benigne (%) LK maligne (%) p-Wert Test
Patienten 58 38 (65,5) 20 (34,5)
Alter
Mittelwert ± S.D. 66.1±6.0 65±6.1 68±5.6 0,0405 Wilcoxon
Median (IQR) 67 (62-71) 67 (62-69) 70 (65-72)
PSA-Wert
Mittelwert ± S.D. 17.1±16.7 14.7±12.7 21.6±22.1 0,1125 Wilcoxon
Median (IQR) 12 (6.5-21.5) 10.9 (5.6-17.5) 14.5 (9.1-25.7)
Tastbefund (DRU)
T1 37 30 (78,9) 7 (35) 0,0005 chi square
T2 21 8 (21,1) 13 (65) Prostata Vol. (TRUS) (ml)
Mittelwert ± S.D. 41.5±24.6 40.0±21.3 44.5±30.2 0,7745 Wilcoxon
Median (IQR) 35 (28.3-46.8) 34.5 (28.3-44.3) 38.0 (26.0-49.8)
BPH Volumen (ml)
Mittelwert ± S.D. 25.3±22.3 23.4±18.8 29.0±27.9 0,4722 Wilcoxon
Median (IQR) 20 (15-30) 20.0 (15.0-27.7) 20.0 (13.5-33.8)
BMI
Mittelwert ± S.D. 27.3±3.6 27.5±3.7 26.8±3.4 0,6236 Wilcoxon
Median (IQR) 26.9 (24.2-30.0) 26.9 (25.0-30.1) 26.9 (23.2-29.8)
Gleason Biopsie
≤3+3 5 4 (10,5) 1 (5) 0,0376 chi square
3+4 12 10 (26,3) 2 (10)
4+3 13 11 (28,9) 2 (10)
≥4+4 12 6 (15,8) 6 (30)
Gleason 5 16 7 (18,4) 9 (45)
15
Anzahl an Stanzen
Mittelwert ± S.D. 9.7±4.0 9.2±3.5 10.6±4.7 0,347 Wilcoxon
Median (IQR) 10 (6-12) 8 (6-12) 10 (6-12.8)
Anzahl an positiven
Stanzen
Mittelwert ± S.D. 6.3±3.6 5.6±3.1 7.7±4.0 0,0799 Wilcoxon
Median (IQR) 6 (4-8.3) 5.5 (3-8.3) 6 (5-9.5)
Klinisches Stadium
pT2 18 17 (44,7) 1 <0.0001 chi square
pT3a 15 14 (36,8) 1
pT3b 25 7 (18,4) 18
path. Gleason-Score
3+3 0 0 (0) 0 (0) <0.0001 chi square
3+4 21 20 (52,6) 1 (5)
4+3 26 16 (42,1) 10 (50)
4+4 0 0 (0) 0 (0)
Gleason 5 11 2 (5,3) 9 (45)
Tumorvolumen (ml)
Mittelwert ± S.D. 15.9±15.3 10.8±8.4 25.7±20.3 0,0046 Welch
Median (IQR) 11.6 (5.7-21.6) 7.8 (3.9-16.3) 20 (11.4-33.4)
Tertiärgrad 5
Mittelwert ± S.D. 0.023±0.037 0.02±0.03 0.03±0.042 0,5288 Wilcoxon
Median (IQR) 0 (0-0.05) 0 (0-0.035) 0 (0-0.07)
Tumordurchmesser
(mm)
Mittelwert ± S.D. 33.8±11.2 30.9±10.7 39.5±10.1 0,0013 Welch
Median (IQR) 31 (28-40) 28.5 (24.0-33.5) 36.5 (30.3-44.8)
Chirurgische
Resektionsgrenze
R0 36 29 (76,3) 7 (35) 0,0012 chi square
R1 22 9 (23,7) 13 (65)
Anzahl an entfernten
LKs
Mittelwert ± S.D. 24.0±10.7 22.7±8.7 26.5±13.8 0,3674 Wilcoxon
Median (IQR) 21 (16-30.3) 21 (16-28.3) 25 (16-32)
(Tabelle 1): Vergleich der vorliegenden klinischen und histologischen Parameter des Patientenkollektives unterteilt nach
Lymphknotendignität. Tests: chi square (likelihood, contigency tables); Wilcoxon (Wilcoxon/Kruskal-Wallis-Test oder auch
Mann-Whitney U-Test, Rangsummentest bei nicht normalverteilt und Varianzgleichheit); Welch (Welch-Test, bei nicht
normalverteilt und Varianzgleichheit). SD = Standardabweichung; IQR = Interquartile Range.
16
3.2 Differenzierung benigner und maligner Lymphknoten mittels der
Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie und der Berechnung des
Apparenten Diffusionskoeffizienten (ADC)
3.2.1 Retrospektive Analyse des minimalen und mittleren Apparenten
Diffusionskoeffizienten in Abhängigkeit der Histopathologie
Zur Auswertung der Diffusionsgewichteten MRT-Bilder wurden zunächst die einzelnen
Lymphknoten unter Zuhilfenahme der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) -Sequenz des
jeweiligen Patienten lokalisiert. Auf dieser anatomischen Sequenz wurden unter Abgleich
der vorhandenen histopathologischen Berichte die einzelnen in der Operation
entnommenen Lymphknoten markiert und in ihrer Größe (Kurzachsen- und
Langachsendiameter) und ihrer T2-Signalintensität vermessen. Die Lymphknoten, die durch
diese Maßnahmen erfolgreich detektiert werden konnten, wurden nun auf der mittels der
aus den DWI Daten berechneten ADC-Map lokalisiert und mit einer von Hand platzierten
Region-of-Interest (ROI) vermessen.
Aus diesen Arbeitsschritten ergaben sich für die mittels histopathologischem Bericht als
benigne zu identifizierenden Lymphknoten folgende ADC-Werte: Der Mittelwert des
niedrigsten zu messenden ADCs (ADCmin) betrug 1,08 x 10-3 mm2/s (0,834 – 1,394). Für den
Mittelwert des mittleren ADCs (ADCmean) wurde 1,43 x 10-3 mm2/s (0,925 – 2,081) errechnet.
Die Standardabweichung bei dieser ADC-Wert-Bestimmung betrug im Mittel 0,23 x 10-3
mm2/s (0,089 – 0,490).
Bei den malignen Lymphknoten wurden unter Anwendung des gleichen
Untersuchungsschemas folgende ADC-Werte ermittelt. Für den mittleren ADCmin ergab sich
ein Wert von 0,45 x 10-3 mm2/s (0,159 – 0,743). Der mittlere ADCmean wies hier einen Wert
von 0,76 x 10-3 mm2/s (0,503 – 0,987) auf. Die Standardabweichung bei der Bestimmung
dieser ADC-Werte betrug im Mittel 0,17 x 10-3 mm2/s (0,082 – 0,257).
17
Abbildung 3: T2 STIR Sequenz
in transversaler
Schichtführung auf Höhe der
Iliacalbifurkation. Im Bereich
der linken Arteria iliaca
communis ist ein benigner
Lymphknoten (siehe Pfeil)
markiert.
Abbildung 4: ADC-Map der
DWI-Sequenz in
transversaler Schichtführung
in selber anatomischer
Schichtposition. Vermessung
des auf Abb. 5 gezeigten
Lymphknotens mittels einer
manuell platzierten ROI.
Folgende Werte ergaben sich
hieraus für den vermessenen
Lymphknoten: ADCmin 0,845
x 10-3 mm2/s und ADCmean
1,341 x 10-3 mm2/s.
18
Die Berechnung der p-Werte in Bezug auf den Unterschied des ADCmin im Vergleich von
benignen zu malignen Lymphknoten ergab <0,0001 und somit ist hier ein als hoch signifikant
zu bezeichnender Unterschied festzustellen. Selbiges Ergebnis wiederholt sich in der
Tendenz beim ADCmean. Hier liegt der p-Wert in Bezug auf den Unterschied des mittleren
Abbildung 5: T2 STIR
Sequenz in transversaler
Schichtführung auf Höhe
der Harnblase. Im Bereich
der rechten Arteria iliaca
externa ist ein maligner
Lymphknoten (siehe Pfeil)
zu sehen.
Abbildung 6: ADC-Map der
DWI-Sequenz in
transversaler
Schichtführung auf gleicher
Position. Vermessung des
auf Abb. 7 gezeigten
Lymphknotens mittels einer
manuell generierten ROI.
Folgende Werte ergaben
sich hieraus für den
vermessenen
Lymphknoten: ADCmin 0,189
x 10-3 mm2/s und ADCmean
0,649 x 10-3 mm2/s.
19
ADC im Vergleich von malignen zu benignen Lymphknoten bei <0,0001. Der signifikante
Unterschied spiegelt sich graphisch in den Box Plots aus Abbildung 9 und 10 wider.
3.2.2 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem
Kurzachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten
Wie unter Punkt 3.2.1 beschrieben, wurden die einzelnen detektierten Lymphknoten nach
Abgleich mit der Histopathologie in der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –Sequenz
vermessen. Hierbei wurde unter anderem der vorliegende Kurzachsendiameter (KAD)
gemessen, um einen Vergleich zwischen der Entwicklung des Apparenten
Diffusionskoeffizienten (ADC) und dem KAD in Bezug auf die unterschiedliche Größe der
einzelnen Lymphknoten und deren potenzielle Malignität durchzuführen. Im Mittel lag der
KAD der benignen Lymphknoten bei 5,4 mm (3,6 – 8,6). Für die malignen Lymphknoten
wurde ein mittlerer KAD von 8,3 mm (3,0 – 14,2) registriert. Im Vergleich der Werte der
beiden Gruppen ergibt sich ein p-Wert von 0,0007, welcher auf einen hoch signifikanten
Unterschied im KAD von malignen zu benignen Lymphknoten hinweist. Jedoch ist anhand
der Spannbreite der Werte eine Überschneidung zu erkennen. In Abbildung 11 und 12 wurde
daraufhin der minimale bzw. der mittlere Apparente Diffusionskoeffizient in Abhängigkeit
zum jeweiligen KAD der einzelnen Lymphknoten aufgetragen. Beim Verhältnis zwischen
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
benigne maligne
AD
Cm
in(1
0-3
mm
2/s
)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
benigne maligne
AD
Cm
ea
n(1
0-3
mm
2/s
)Abbildung 7: Box Plot zur Darstellung des ADCmin im Vergleich
von benignen zu malignen Lymphknoten. Die Ober- und
Unterseite repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die
Enden der vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen
den maximal bzw. den minimal gemessenen ADCmin von benignen respektive malignen Lymphknoten an.
Abbildung 8: Box Plot zur Darstellung des ADCmean im
Vergleich von benignen zu malignen Lymphknoten. Die
Oberseite und die Unterseite repräsentieren die 25. bzw.
75. Perzentile. Die Enden der vertikalen Linien des
jeweiligen Box Plots zeigen den maximal bzw. den minimal
gemessenen ADCmean von benignen respektive malignen
Lymphknoten an.
20
minimalem ADC und KAD lässt sich eine deutliche Korrelation mit einer inversen Tendenz (r=
-0,5633, P< 0,0001) feststellen. Selbiges Ergebnis spiegelt sich ebenso beim mittleren ADC
wider (r= -0,4629, P< 0,0001). Anhand dieser Ergebnisse lässt sich festhalten, dass die in der
vorliegenden Studie ausgewerteten Lymphknoten in der Tendenz mit zunehmendem KAD
einen sinkenden minimalen und mittleren ADC aufweisen.
3.2.3 Korrelation des Apparenten Diffusionskoeffizienten mit dem
Langachsendiameter benigner und maligner Lymphknoten
Bei der Auswertung der Lymphknoten wurde neben dem KAD als zweites Maß für die Größe
zusätzlich der Langachsendiameter (LAD) in der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –
Sequenz gemessen. Diese Messung dient der Ergänzung und Kontrolle der Ergebnisse aus
der Vermessung des KAD und ist klinisch etabliert. Wie auch unter Punkt 3.2.2 bereits
durchgeführt, wurden hier die Werte der LAD mit dem jeweiligen minimalen bzw. mittleren
ADC in Form eines linearen Regressionsmodels in Verbindung gesetzt. Für die benignen
Lymphknoten ergab sich im Mittel ein LAD von 8,5 mm (4,6 – 16,2). Die malignen
Lymphknoten wiesen hier einen mittleren LAD von 12,3 mm (4,0 – 27,6) auf. Im direkten
Vergleich der Diameter von benignen und malignen Lymphknoten ergibt sich ein p-Wert von
0,0069, welches auf einen signifikanten Unterschied beim LAD hinweist. Jedoch sind hier
ebenso wie beim KAD Überschneidungen festzustellen. In Abbildung 13 und 14 wurde der
R² = 0,31730
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
AD
Cm
in(1
0-3
mm
2/s
)
KAD (cm)
R² = 0,21430
0,5
1
1,5
2
2,5
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
AD
Cm
ea
n(1
0-3
mm
2/s
)
KAD (cm)
Abbildung 9: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert zu
Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r=
-0,5633, P< 0,0001).
Abbildung 10: Lineares Regressionsmodel zur
Darstellung des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert
zu Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen
Lymphknoten (r= -0,4629, P< 0,0001).
21
LAD in Form eines linearen Regressionsmodels in Abhängigkeit zum minimalen bzw.
mittleren ADC des jeweiligen Lymphknotens gesetzt. Hierbei bestätigt sich die Korrelation
mit einer inversen Tendenz beim minimalen (r= -0,4509, P< 0,0001) und ebenso beim
mittleren ADC (r= -0,3618, P= 0,0014). Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass
bei den in dieser Studie gemessenen Lymphknoten ein Zusammenhang zwischen
zunehmender Größe und abnehmendem ADC besteht.
3.2.4 Vergleich von Apparentem Diffusionskoeffizienten und dem
Tumorvolumen des primären Prostatakarzinoms
Im Rahmen der histopathologischen Untersuchung wurde neben den entnommenen
Lymphknoten ebenfalls der Primarius auf zellulärer und makroskopischer Ebene untersucht.
Hierbei wurde unter anderem das Tumorvolumen ausgemessen. Die so gewonnen Werte
wurden in dieser Studie mit dem minimalen und mittleren ADC der einzelnen zum jeweiligen
Tumor zugeordneten Lymphknoten mittels eines linearen Regressionsmodells ins Verhältnis
gesetzt. Aus Tabelle 1 ist bereits zu ersehen, dass Patienten mit einem größeren
Tumorvolumen in dieser Studie zu einer vermehrten Bildung von Lymphknotenmetastasen
neigen (P= 0,0046). Bei den benignen Lymphknoten wurde ein mittleres Tumorvolumen von
10,8 ml (0,61 – 33,73) und bei den malignen ein Tumorvolumen von im Mittel 25,7 ml (2,2 –
R² = 0,20330
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
AD
Cm
in(1
0-3
mm
2/s
)
LAD (cm)
R² = 0,13090
0,5
1
1,5
2
2,5
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
AD
Cm
ea
n(1
0-3
mm
2/s
)
LAD (cm)
Abbildung 13: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert zum
Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r=
-0,4509, P< 0,0001).
Abbildung 14: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert zum
Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r=
-0,3618, P= 0,0014).
22
80,76) gemessen. Setzt man nun diese gewonnen Werte in das lineare Regressionsmodell im
Verhältnis zu den minimalen bzw. mittleren ADC ein, ergibt sich sowohl für den
Zusammenhang zwischen minimalem (r= -0,6305, P< 0,0001) als auch mittlerem ADC (r= -
0,5793, P< 0,0001) eine Korrelation mit einer inversen Tendenz. Diese Ergebnisse stützen die
Annahme der Zunahme der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen bei
steigendem Volumen des Primarius.
3.2.5 Korrelation der Standardabweichung des Apparenten
Diffusionskoeffizienten mit dem Kurzachsen- und Langachsendiameter
benigner und maligner Lymphknoten
Ein weiterer Parameter der neben dem minimalen, mittleren und maximalen ADC bei den
Messungen der Lymphknoten in der jeweiligen ADC-Map notiert wurde, ist die
Standardabweichung des ADC. Mit diesem Wert lässt sich, wenn er mittels eines linearen
Korrelationsmodells in Verbindung mit der Größe der Lymphknoten gebracht wird, eine
Aussage über die Beeinflussung der Genauigkeit des ADC durch die Größe des vermessenen
Lymphknotens treffen (17). Sollte sich hier ein linearer Zusammenhang zwischen Größe und
ADC nachweisen lassen, würde dies bedeuten, dass die Güte der Messung des ADC von der
Größe des zu vermessenden Lymphknotens abhängen würde. In der vorliegenden Studie lag
R² = 0,39750
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 20 40 60 80
AD
Cm
in(1
0-3
mm
2/s
)
Tumorvolumen (ml)
R² = 0,33560
0,5
1
1,5
2
2,5
0 20 40 60 80
AD
Cm
ea
n(1
0-3
mm
2/s
)
Tumorvolumen (ml)
Abbildung 15: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von minimalem ADC-Wert der
Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata dereinzelnen Patienten (r= -0,6305, P<0,0001).
Abbildung 16: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von mittlerem ADC-Wert der
Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata der einzelnen Patienten (r= -0,5793, P< 0,0001).
23
die Standardabweichung des ADC für die benignen Lymphknoten im Mittel bei 0,2284 x 10-3
mm2/s (0,089 – 0,49). Für die malignen Lymphknoten ergab sich hier ein mittlerer Wert von
0,1702 x 10-3 mm2/s (0,082 – 0,257). Die einzelnen Standardabweichungen wurden in der
Tabelle 17 und 18 mit dem jeweiligen KAD bzw. LAD der Lymphknoten im Verhältnis
aufgetragen. Hieraus resultierte für das Verhältnis von Standardabweichung des ADC zu
KAD, dass keine lineare Korrelation nachgewiesen werden konnte (r= -0,1668, P= 0,1527).
Selbiges Ergebnis fand sich für den Zusammenhang von der Standardabweichung des ADC
und dem LAD (r= -0,1928, P= 0,0975). Aus diesen beiden Ergebnissen lässt sich für diese
Studie schlussfolgern, dass die Größe der vermessenen Lymphknoten keinen Einfluss auf die
Güte der Messergebnisse der ADC-Wert-Bestimmung hatte.
3.3 Stellenwert der Signalintensitätsmessung der fettgesättigten T2-
gewichteten MRT unter Einsatz der Short-Tau-Inversion-Recovery Technik
(STIR) in der Differenzierung von benignen und malignen Lymphknoten
Während der Analyse der T2-STIR (Short-Tau-Inversion-Recovery) –Sequenz wurden die
Signalintensitätswerte der einzelnen Lymphknoten mittels einer von Hand gezeichneten ROI
(Region of Interest) vermessen und notiert. Die mittlere und die maximale Signalintensität
und deren Standardabweichung wurden gemessen. Diese hierbei gewonnen Werte dienen
als alternativ zu überprüfender Parameter zur Differenzierung von benignen und malignen
R² = 0,03720
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0 1 2 3
SD
AD
C (
10
-3m
m2/s
)
LAD (cm)
R² = 0,02780
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0 0,5 1 1,5
SD
AD
C (
10
-3m
m2/s
)
KAD (cm)
Abbildung 17: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von der Standardabweichung der ADC-
Werte zum Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,1668, P= 0,1527).
Abbildung 18: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung
des Verhältnisses von der Standardabweichung der ADC-
Werte zum Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,1928, P= 0,0975).
24
Lymphknoten. In der Literatur sind einige Berichte zu finden, die die T2-
Signalintensitätsmessung zur Dignitätsbestimmung von pulmonalen Tumoren und
mediastinalen Lymphknoten im Vergleich zur ADC-Wert Messung propagieren (32,33). Für die
benignen Lymphknoten, die in der vorliegenden Studie vermessen wurden, ergibt sich im
Mittel eine mittlere T2-Signalintensität von 1233 (774 – 1819). Die mittlere maximale T2-
Signalintensität liegt bei 1633 (1042 – 2460). Die Standardabweichung bei den benignen
Lymphknoten liegt im Mittel bei 188 (82 – 362). Im Vergleich dazu wurde bei den malignen
Lymphknoten im Mittel eine mittlere T2-Signalintensität von 1091 (770 – 1398), eine
mittlere maximale T2-Signalintensität von 1413 (1052 – 1989) und eine Standardabweichung
von im Mittel 132 (60 – 234) gemessen.
Abbildung 11: T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung. Im Bereich der linken Arteria iliaca externa ist ein benigner
Lymphknoten zu sehen. Die Ausmessung des Lymphknotens ergab einen mittleren T2-Wert von 1236 und einen maximalen
T2-Wert von 1580.
25
Zum Nachweis einer etwaigen signifikanten Differenz der T2-Werte der benignen und
malignen Lymphknoten wurden die p-Werte zum Vergleich der jeweiligen Parameter
bestimmt. Für die mittleren T2-Werte wurde ein p-Wert von 0,0598 berechnet. Daraus folgt,
dass bei diesen Werten kein als signifikant zu bezeichnender Unterschied zwischen benignen
und malignen Lymphknoten besteht. Der bei den maximalen T2-Werten errechnete p-Wert
liegt bei 0,034 und deutet damit auf eine leicht signifikante Differenz zwischen benignen und
malignen Lymphknoten hin. Dieses Ergebnis lässt sich mit der teils nicht unerheblichen
Streuung bei den maximalen T2-Werten erklären. Diese Resultate aus der T2-Wert-Messung
wurden in den in Abbildung 21 und 22 dargestellten Box Plots graphisch ebenso klar
erkennbar. Es ist hier eine deutliche Überschneidung der Wertebereiche der beiden
Lymphknotengruppen zu erkennen.
Abbildung 12: T2 STIR Sequenz in transversaler Schichtführung. Im Bereich der linken Arteria iliaca externa ist ein maligner
Lymphknoten zu sehen. Die Ausmessung des Lymphknotens ergab einen mittleren T2-Wert von 1192 und einen maximalen T2-Wert von 1509.
26
Der Vollständigkeit halber wurden wie unter Punkt 3.2.5 nun die T2-Werte der einzelnen
Lymphknoten mit dem Kurz- und Langachsendiameter mittels eines linearen
Korrelationsmodells verglichen (Abbildung 23, 24, 25 und 26). Sowohl für die mittleren T2-
Werte im Verhältnis zum KAD und LAD (r= -0,05396, P= 0,6457 ; r= -0,09521, P=0,4165), als
auch für die maximalen T2-Werte im Verhältnis zum KAD und LAD (r= 0,02045, P= 0,8617; r=
0,01352, P= 0,9083) stellte sich im Gegensatz zum Vergleich mit den ADC-Werten keine
Korrelation im Zusammenhang mit den Diametern der Lymphknoten dar. Diese Tatsache
unterstützt die in dieser Studie nicht zu belegenden T2-Wert-Unterschiede zwischen
benignen und malignen Lymphknoten.
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
benigne maligne
Mit
tle
re T
2
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
benigne maligne
Ma
xim
ale
T2
Abbildung 21: Box Plot zur Darstellung des mittleren
gemessenen T2-Wertes im Vergleich von benignen zu
malignen Lymphknoten. Die Oberseite und die Unterseite
repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die Enden der
vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen den
maximal bzw. den minimal gemessenen mittleren T2-Wert von benignen respektive malignen Lymphknoten an.
Abbildung 22: Box Plot zur Darstellung des maximalen
gemessenen T2-Wertes im Vergleich von benignen zu
malignen Lymphknoten. Die Oberseite und die Unterseite
repräsentieren die 25. bzw. 75. Perzentile. Die Enden der
vertikalen Linien des jeweiligen Box Plots zeigen den
maximal bzw. den minimal gemessenen maximalen T2-
Wert von benignen respektive malignen Lymphknoten an.
27
3.4 Berechnung von Grenzwerten des minimalen und mittleren Apparenten
Diffusionskoeffizienten zur Differenzierung der benignen und malignen
Lymphknoten
Nachdem sämtliche in dieser Studie vorliegende Parameter der benignen und malignen
Lymphknoten miteinander verglichen worden sind und sich in Punkto minimaler und
mittlerer Apparenter Diffusionskoeffizient ein signifikanter Unterschied bei der Dignität der
vermessenen Lymphknoten darstellte, folgt hier konsequenterweise die Ermittlung der
optimalen Grenzwerte in Bezug auf die daraus resultierende Sensitivität und Spezifität in der
R² = 0,0029
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
0 0,5 1 1,5
Mit
tle
re T
2
KAD (cm)
R² = 0,0004
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 0,5 1 1,5
Ma
xim
ale
T2
KAD (cm)
R² = 0,0091
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
0 1 2 3
Mit
tle
re T
2
LAD (cm)
R² = 0,0002
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 1 2 3
Ma
xim
ale
T2
LAD (cm)
Abbildung 13: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung
des Verhältnisses von mittlerem T2-Wert zu
Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,05396, P= 0,6457).
Abbildung 14: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung
des Verhältnisses von maximalem T2-Wert zu
Kurzachsendiameter (KAD) der einzelnen Lymphknoten (r= 0,02045, P= 0,8617).
Abbildung 15: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung
des Verhältnisses von mittlerem T2-Wert zum
Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= -0,09521, P=0,4165).
Abbildung 16: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung
des Verhältnisses von maximalem T2-Wert zum
Langachsendiameter (LAD) der einzelnen Lymphknoten (r= 0,01352, P= 0,9083).
28
Ermittlung von benignen und malignen Lymphknoten anhand des minimalen bzw. mittleren
Diffusionskoeffizienten. Um valide Grenzwerte zu errechnen wird hier auf die Methode der
Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve und der Area under the Curve (AUC)
zurückgegriffen. Für die ROC des minimalen ADC-Wertes ergibt sich bei einem Grenzwert
von 0,743 x 10-3 mm2/s eine AUC von 1. Die Sensitivität und Spezifität betragen
dementsprechend bei diesem Grenzwert jeweils 100 Prozent (Abb. 27). Bei Anwendung der
ROC auf den mittleren ADC errechnet sich ein optimaler Grenzwert von 0,987 x 10-3 mm2/s
mit einer AUC von 0,996. Hieraus folgt eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität
von 98,21 Prozent für den kalkulierten Grenzwert des mittleren ADC (Abb. 28).
Zum Vergleich der Aussagekraft der errechneten ADC-Grenzwerte dieser Studie werden im
nächsten Schritt für die gemessenen Kurzachsen- und Langachsendiameter der einzelnen
Lymphknoten ebenfalls die Grenzwerte mittels Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve
und Area Under the Curve (AUC) ermittelt. Hierbei stellt sich für den KAD ein Grenzwert von
0,644 cm und einer AUC von 0,813 dar (Abb. 29). Für diesen Grenzwert angewendet auf
diese Studie lässt sich eine Sensitivität von 73,68 Prozent und eine Spezifität von 83,93
Prozent ermitteln. Führt man dieselbe Berechnung für den LAD durch, so erhält man hier
einen optimalen Grenzwert von 1,093 cm mit einer AUC von 0,759 (Abb. 30). Die Sensitivität
beträgt an diesem Punkt 68,42 Prozent, die Spezifität kommt auf einen Wert von 80,36
Prozent.
Abbildung 17: Receiver Operator Characteristic (ROC)
Kurve des minimalen Apparenten
Diffusionskoeffizienten (ADC). Bei dem mit einem Punkt
markierten Wert liegt der optimale Grenzwert mit 0,743
x 10-3 mm2/s. Die Area Under the Curve (AUC) beträgt 1.
Abbildung 18: Receiver Operator Characteristic (ROC)
Kurve des mittleren Apparenten Diffusionskoeffizienten
(ADC). Bei dem mit einem Punkt markierten Wert liegt
der optimale Grenzwert mit 0,987 x 10-3 mm2/s. Die
Area Under the Curve (AUC) beträgt 0,996.
29
Um den schon aus den ROC Kurven ersichtlichen Unterschied in der Sensitivität und
Spezifität bezüglich der Dignitätsbestimmung der pelvinen Lymphknoten zwischen der
Bestimmungsvariante ADC-Wert (minimaler und mittlerer) und Größe der Lymphknoten
(KAD und LAD) rechnerisch zu untermauern, wurden hier im Einzelvergleich der ROC Kurven
die p-Werte auf Basis der jeweiligen AUC berechnet. Hierbei ergab sich für den Vergleich der
ROC Kurve des minimalen ADC mit der ROC Kurve des KAD bzw. des LAD ein p-Wert von
0,0083 bzw. 0,0014. Beim Vergleich der ROC Kurven des mittleren ADC mit den ROC Kurven
des KAD bzw. LAD wurde ein p-Wert von 0,0099 bzw. 0,0017 errechnet. Aus diesen
Ergebnissen ist der signifikante Unterschied zwischen Dignitätsbestimmung auf Basis der
ADC-Werte im Vergleich zur Bestimmung mittels Größenzuordnung der Lymphknoten
ersichtlich.
3.5 Test der Berechneten Grenzwerte des Apparenten Diffusionskoeffizienten
an der vorliegenden Studienpopulation durch eine geblindete (pseudo-
prospektive) Auswertung
Nachdem sich durch die bis dato durchgeführten Testverfahren eine eindeutige
Klassifizierung der mittels Histopathologie nachgewiesenen benignen und malignen pelvinen
Lymphknoten anhand der errechneten Grenzwerte für den minimalen und mittleren ADC
durchführen ließ, stellte sich nun die Frage der Anwendbarkeit des erarbeiteten Verfahrens
in der klinischen Routinediagnostik. Hierzu wurde eine in der MRT-Diagnostik erfahrene
Abbildung 29: Receiver Operator Characteristic
(ROC) Kurve des Kurzachsendiameters (KAD). Bei
dem mit einem Punkt markierten Wert liegt der
optimale Grenzwert mit 0,644 cm. Die Area Under
the Curve (AUC) beträgt 0,813.
Abbildung 30: Receiver Operator Characteristic
(ROC) Kurve des Langachsendiameters (LAD). Bei
dem mit einem Punkt markierten Wert liegt der
optimale Grenzwert mit 1,093 cm. Die Area Under the Curve (AUC) beträgt 0,759.
30
Radiologin, ohne Vorkenntnis der Histopathologie der einzelnen Patienten, mit der
Auswertung der MR-Bilder der Studienpopulation in pseudo-prospektivem Design
beauftragt. Die Auswertung fand nach dem unter Punkt 3.1 beschriebenen Schema statt. Zur
Differenzierung von benignen und malignen Lymphknoten wurden die unter Punkt 3.4
errechneten Grenzwerte für den ADC angewendet. Die Radiologin konnte mittels der
anatomischen T2-STIR-Sequenz bei 30 von 58 Patienten Lymphknoten detektieren. Von
diesen 30 Patienten hatten 10 Lymphknotenmetastasen. Hiervon wurden mittels der ADC-
Wert Messung 8 von 10 richtig eingeordnet. Dieses entspricht einer Sensitivität von 80
Prozent. Bei den Patienten mit ausschließlich benignen Lymphknoten wurden 20 von 20
Patienten, anhand ihrer mittels ADC-Map vermessenen Lymphknoten, korrekt identifiziert.
Hieraus ergibt sich eine Spezifität von 100 Prozent (Tabelle 2). Bei den übrigen 28 Patienten,
bei denen die Radiologin keine Lymphknoten erfassen konnte, wiesen 9 Patienten
Lymphknotenmetastasen auf. Hierbei hatten 6 Metastasen einen KAD von ≤ 5 mm. Die
übrigen 19 Patienten wiesen in der histopathologischen Analyse ausschließlich benigne
Lymphknoten auf.
Pathologie LK positiv
Pathologie LK negativ
MRT LK positiv 8 0 Sensitivität 0,8 PPV 1
MRT LK negativ 2 20 Spezifität 1 NPV 0,91 (Tabelle 2): Ergebnisse der Einordnung mittels ADC-Wert Messung bei der Auswertung der 30 Patienten bei denen
Lymphknoten mittels T2-STIR-Sequenz durch die beurteilende Radiologin detektiert wurden (PPV= Positiver Prädiktiver
Wert; NPV= Negativer Prädiktiver Wert).
31
4 Diskussion
4.1 Überblick über die Messergebnisse
Ziel dieser Studie war es, den Stellenwert der diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-
Messung in der Dignitätsbestimmung pelviner Lymphknoten bei Patienten mit
Prostatakarzinom zu beurteilen. Im Hinblick auf diese Vorgabe wurden die ödemsensitive T2-
STIR und die diffusionsgewichteten Aufnahmen von 58 Patienten retrospektiv erfolgreich
ausgewertet. Hierbei wurden insgesamt 75 Lymphknoten detektiert und ihre ADC-Werte
mittels ADC-Map erhoben. Unter Zuhilfenahme der histopathologischen Ergebnisse wurden
die vermessenen Lymphknoten in benigne und maligne unterteilt. Auf Grundlage dieser
Arbeitsweise ergaben sich bei den ADC-Werten mittels ROC errechnete klare Grenzwerte für
die Differenzierung zwischen benignen und malignen Lymphknoten in dieser Studie. Für den
ADCmin lag der Wert bei 0,743 x 10-3 mm2/s, beim ADCmean konnte ein Wert von 0,987 x 10-3
mm2/s errechnet werden. Zusätzlich zu dieser Vermessung wurden in der anatomischen T2-
STIR-Sequenz die Signalintensitätswerte der einzelnen Lymphknoten mittels einer von Hand
generierten ROI erhoben. Diese Werte dienten als zusätzlicher Vergleich zu
wissenschaftlichen Veröffentlichungen die eine Dignitätseinstufung anhand von T2-Werten
propagieren (32). Hierbei ergaben sich für die gemessenen mittleren T2-Werte der benignen
und malignen Lymphknoten keine als signifikant zu bewertenden Unterschiede. Der p-Wert
lag dementsprechend bei 0,0598. Bei den maximalen T2-Signalintensitäts-Werten ergab sich
eine leichte Signifikanz mit einem p-Wert von 0,034. Dieser Wert lässt sich mit der nicht
unerheblichen Streuung der maximalen T2-Werte erklären. Als dritter Parameter zur
Differenzierung wurde der Kurz- und der Langachsendiameter der Lymphknoten erfasst. Der
Diameter der Lymphknoten stellt die bis dato etablierteste und in der klinischen
Routinediagnostik regelhaft verwendete Methode zur Differenzierung zwischen benignen
und malignen Lymphknoten dar (21). Nach RECIST gilt hier im Allgemeinen ein Diameter von
10 mm als Grenzwert (34,35). Jedoch hat sich bei pelvinen Lymphknoten, insbesondere bei
Patienten mit Prostatakarzinom, gezeigt, dass ein niedrigerer Grenzwert sinnvoll ist, da
gerade in diesem Bereich Lymphknotenmetastasen kleiner 8 mm gefunden werden können
(36). Bei den in dieser Studie vermessenen Lymphknoten zeigte sich ein mittels ROC
errechneter Grenzwert von 0,644 cm für den KAD und 1,093 cm für den LAD. Vergleicht man
die Ergebnisse der Diameter mit denen der ADC-Werte in Bezug auf Sensitivität und
32
Spezifität, zeigt sich hier, dass die Einteilung nach ADC-Werten gegenüber der Einteilung
nach Diametern signifikant überlegen ist ( Sensitivität 100 Prozent [ADCmin und ADCmean]
gegenüber 73,68 bzw. 68,42 Prozent [KAD bzw. LAD]; Spezifität 100 bzw. 98,21 Prozent
[ADCmin bzw. ADCmean] gegenüber 83,93 bzw. 80,36 Prozent [KAD bzw. LAD]). Des Weiteren
wurden die Diameter ins Verhältnis zu den ADC- und T2-SI-Werten gesetzt, um einen
etwaigen Zusammenhang zwischen der Größe des vermessenen Lymphknotens und den
Signalwerten aus der diffusionsgewichteten- und der T2-STIR-Sequenz nachweisen zu
können. Hieraus ergab sich bei den ADC-Werten in der Darstellung im linearen
Regressionsmodell sowohl im Verhältnis zum KAD (ADCmin r= -0,5633; ADCmean r= -0,4629) als
auch zum LAD (ADCmin r= -0,4509; ADCmean r= -0,4629) eine ausgeprägte inverse Tendenz. Bei
den T2-SI-Werten konnte keine Tendenz beobachtet werden. Als vierter und letzter
Parameter wurde das Tumorvolumen des Primarius der einzelnen Patienten ins Verhältnis zu
den ADC-Werten der einzelnen Lymphknoten gesetzt. Hierbei zeigte sich, dass je größer der
Primarius war desto niedriger fiel der ADC-Wert der vermessenen Lymphknoten aus und
desto häufiger waren Lymphknotenmetastasen zu beobachten. Im linearen
Regressionsmodell spiegelte sich dieses in einer inversen Tendenz sowohl bei ADCmin als
auch bei ADCmean im Verhältnis zum Tumorvolumen wider (r= -0,6305, P<0,0001 bzw. r= -
0,5793, P< 0,0001). Als abschließender Punkt wurden die gewonnen Grenzwerte des ADCmin
und ADCmean in einer geblindeten (pseudo-prospektiven) Auswertung an den in der Studie
enthaltenen Patientendaten angewendet, um eine Aussage über die Anwendbarkeit in der
klinische Routine zu erhalten. Die Ergebnisse bei den detektierten Lymphknoten geben mit
einer Sensitivität von 80 Prozent und einer Spezifität von 100 Prozent einen ersten Ausblick
auf den Nutzen der verwendeten Methode, die jedoch ebenso einige potenzielle
Limitationen aufweist. Insgesamt konnten somit alle notwendigen Parameter erfasst und
berechnet werden um eine Aussage und Diskussion über die Anwendbarkeit und den Nutzen
in der klinischen Routine im Vergleich zu anderen möglichen bisher verwendeten Verfahren
zu treffen und zu ermöglichen.
Als zentraler Punkt dieser Arbeit galt es, mittels der vorhandenen DWI-Sequenz eine ADC-
Map des Aufnahmegebietes zu erstellen, um die in diesem Gebiet vorhandenen
Lymphknoten zu detektieren und in Bezug auf ihren ADC-Wert zu vermessen und mittels
33
Histopathologie zu kategorisieren. Hierbei ist es gelungen für die erfassten Lymphknoten
klare Grenzwerte für den ADCmin und den ADCmean in Bezug auf die Dignität nachzuweisen.
Im Gegensatz hierzu zeigte die Verwendung der T2-SI-Werte zur Differenzierung von
benignen und malignen Lymphknoten bei den mittleren T2-SI-Werten keine signifikanten
Unterschiede in Bezug auf die Dignität der einzelnen Lymphknoten. Die ADC-Werte sind hier
folglich aussagekräftiger. Zusätzlich lässt sich ebenso sagen, dass die Einordnung der
Lymphknoten in Bezug auf ihren Diameter, sowohl bei Kurzachsen- als auch bei
Langachsendiameter ebenfalls der Einordnung nach ADC-Werten bei den vorliegenden
Patienten unterlegen ist. Diese Tatsache ist eine wesentliche Erkenntnis, da wie bereits
erwähnt gerade im Bereich der pelvinen Lymphknoten bei Prostatakarzinomen ein
verlässlicher Grenzwert des Diameters nicht vorhanden ist. Hier gibt es in der Literatur
widersprüchliche Publikationen die von Grenzwerten zwischen 6 und 10 mm berichten
(21,37,38,39). Gerade im Bereich von 4 bis 6 mm wurden in der vorliegenden Studie mehrere
Lymphknotenmetastasen entdeckt, die anhand einer reinen Zuordnung nach dem Diameter
als benigne und somit falsch negativ eingeordnet worden wären. Hier zeigt sich, dass es
möglich war, mittels DWI-Sequenz und daraus erstellter ADC-Map eine Differenzierung von
Lymphknoten von bis 4 mm Kurz- sowie Langachsendiameter durchzuführen (siehe
Abbildung 31 und 32).
Abbildung 19: T2
STIR Sequenz in
transversaler
Schichtführung auf
Höhe des Rektums.
Rechts der peri-
rektalen Muskula-
tur aufsitzend ist
ein maligner
Lymphknoten
(siehe Pfeil) mit
einem KAD
(Kurzachsendiame-
ter) von 0,43 cm zu
sehen.
34
Bei den vorhandenen Größenunterschieden der Lymphknoten war die Frage der Genauigkeit
der ADC-Wert-Bestimmung ein zu berücksichtigender Faktor. Es zeigte sich jedoch anhand
des linearen Regressionsmodells, bei welchem die Standardabweichung der ADC-Werte ins
Verhältnis mit dem KAD und LAD der Lymphknoten gesetzt wurde, dass hier kein
Zusammenhang zwischen Standardabweichung und Größe besteht. Somit kann von einem
robusten und vergleichbaren Ergebnis in Bezug auf die Güte der Messwerte bei
Lymphknoten im Zentimeterbereich als auch im Bereich bis 4 mm ausgegangen werden. Als
abschließender Punkt lässt sich festhalten, dass in dieser Studie Patienten mit
zunehmendem Tumorvolumen des Primarius vermehrt zur Bildung von
Lymphknotenmetastasen neigten. In diesem Zusammenhang bestätigte sich wiederum die
Tendenz der Entwicklung der ADC-Werte. Je größer der Primarius war desto niedriger fielen
die ADC-Werte für die ausgemessenen Lymphknoten aus.
In Bezug auf die zusätzlich durchgeführte geblindete (pseudo-prospektive) Auswertung
lassen sich zwei wesentliche Punkte festhalten. Zum einen ist das Ergebnis der detektierten
Lymphknoten in Bezug auf Sensitivität und Spezifität unter Anwendung der berechneten
Grenzwerte mit 80 respektive 100 Prozent als außerordentlich gut zu bewerten. Jedoch zeigt
sich hier bei der Anzahl der entdeckten Lymphknoten eine nicht zu vernachlässigende
Limitation des angewendeten Verfahrens. Anhand dieser Auswertung lässt sich eine
Limitation der DWI als Messverfahren zur Bewertung des pelvinen Lymphknotenstatus bei
Abbildung 20: ADC-
Map der DWI-
Sequenz in
transversaler
Schichtführung auf
gleicher Position.
Vermessung des
auf Abb.31
gezeigten
Lymphknotens
mittels einer
manuell
generierten ROI.
Folgende Werte
ergaben sich
hieraus für den
vermessenen
Lymphknoten:
ADCmin 0,341 x 10-3
mm2/s und
ADCmean 0,724 x 10-
3 mm2/s.
35
an einem Prostatakarzinom erkrankten Patienten erkennen. Das Erfassen von Lymphknoten
im Bereich von ≤ 5 mm ist limitiert, da Herdbefunde, welche kleiner als die Schichtdicke der
verwendeten Messsequenz sind, der Detektion entgehen können. Sind jedoch die
Lymphknoten in der anatomischen Sequenz zu lokalisieren, ist eine korrekte ADC-Wert
Messung auch im Bereich bis 4 Millimeter möglich. Die hierdurch vermessenen
Lymphknoten ließen sich in dieser Studie eindeutig in Bezug auf ihre Dignität einordnen.
4.2 Interpretation der Ergebnisse vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur
In dieser Studie konnten bei den 58 ausgewerteten Patienten in Bezug auf die ADC-Wert
Messung der Lymphknoten des Beckens, sowohl beim minimalen als auch beim mittleren
ADC-Wert signifikante Unterschiede (p< 0,0001 bzw. p< 0,0001) zwischen benignen und
malignen Lymphknoten festgestellt werden. Beim mittels Histopathologie nachgewiesenen
benignen Lymphknoten lag der minimale ADC-Wert im Mittel bei 1,08 x 10-3 mm2/s (0,834 –
1,394) und der mittlere ADC-Wert im Mittel bei 1,43 x 10-3 mm2/s (0,925 – 2,081). Im
Vergleich hierzu zeigten sich die ADC-Werte die für die malignen Lymphknoten ermittelt
wurden deutlich erniedrigt. Der mittlere minimale ADC-Wert betrug hier 0,45 x 10-3 mm2/s
(0,159 – 0,743), der mittlere ADC-Wert lag hier im Mittel bei 0,76 x 10-3 mm2/s (0,503 –
0,987). In der wissenschaftlichen Literatur ist bis dato lediglich eine vergleichbare Arbeit von
Eiber et al. (17) zu finden. Eiber et al. kommen hier ebenfalls zum dem Ergebnis, dass es einen
signifikanten Unterschied in den ADC-Werten bei benignen und malignen Lymphknoten bei
Patienten mit Prostatakarzinom gibt. In ihrer Studie ergibt sich hier ein p-Wert von < 0,0001.
Der ermittelte p-Wert bezieht sich in diesem Fall auf den mittleren ADC-Wert, da Eiber et al.
in ihrer Studie nur den mittleren ADC-Wert der vermessenen Lymphknoten angegeben
haben. Bei den benignen Lymphknoten ergab sich in ihrer Arbeit ein mittlerer ADC–Wert von
1,54 x 10-3 mm2/s. Für die malignen Lymphknoten wurde ein mittlerer ADC-Wert von 1,07 x
10-3 mm2/s ermittelt. Vergleicht man die Werte mit den Ergebnissen aus dieser Studie so
zeigen sich gerade im Bereich der mittleren ADC-Werte bei den malignen Lymphknoten nicht
unerhebliche Unterschiede. Der mittlere ADC-Wert liegt hier um 0,31 x 10-3 mm2/s niedriger
im Vergleich zu den Daten von Eiber et al. Bei den Werten der benignen Lymphknoten sind
die Unterschiede mit 0,11 x 10-3 mm2/s etwas geringer. Es fällt hier auf, dass sowohl bei
benignen als auch bei malignen Lymphknoten im Durchschnitt in dieser Studie niedrigere
36
Werte im Vergleich zu denen von Eiber et al. gemessen wurden. Ein möglicher Grund für
diese Abweichungen könnte in den verwendeten b-Faktoren der diffusionsgewichteten
Aufnahmen liegen. Eiber et al verwendeten hier die b-Faktoren 50,300 und 600 s/mm2. Im
Vergleich hierzu wurden in dieser Studie die b-Faktoren 0,25,50,75,100,250 und 950 s/mm2
verwendet. Hier zeigt sich eine Schwierigkeit der Übertragbarkeit der errechneten
Grenzwerte für die Dignitätsbestimmung der pelvinen Lymphknoten mittels ADC-Wert
Messung. Bei Eiber et al. wurde hier ein Grenzwert von ≤ 1,30 x 10-3 mm2/s für den mittleren
ADC-Wert mit einer Sensitivität von 86 Prozent und einer Spezifität von 85,3 Prozent
berechnet. Im Vergleich hierzu wurde in dieser Studie für den mittleren ADC-Wert ein
optimaler Grenzwert von 0,987 x 10-3 mm2/s mit einer Sensitivität von 100 Prozent und einer
Spezifität von 98,21 Prozent mittels ROC errechnet. An diesem Beispiel erkennt man sehr
deutlich, dass die Ergebnisse der einzelnen Messungen in Abhängigkeit der verwendeten b-
Faktoren variieren. Eines zeigt sich in beiden Studien gleichsam deutlich, vergleicht man die
Sensitivität und Spezifität der Einordnung der Dignität der Lymphknoten nach ADC-Werten
im Vergleich zur bislang üblichen Einordnung nach ihrer Größe, zeigt sich die ADC-Wert
Messung sowohl in Sensitivität als auch in der Spezifität dem Bestimmungsverfahren nach
Größe überlegen. Bei Eiber et al. sind es hier 86 Prozent versus 82 Prozent bei der
Sensitivität zu Gunsten der ADC-Wert Messung und 85,3 Prozent versus 54,4 Prozent bei der
Spezifität ebenfalls zu Gunsten der ADC-Wert Messung. Aus den gemessenen Werten der
vorliegenden Studie zeichnet sich hier noch ein viel deutlicheres Bild zum Vorteil der ADC-
Wert Messung ab (s. Tabelle 3).
Messwert Grenzwert Sensitivität Spezifität Genauigkeit AUC
ADCmean (x 10-3 mm2/s) ≤0,987 100 % 98,21 % 98,67 % 0,996
Größe (Kurzachsendiameter in cm) >0,644 73,68 % 83,93 % 81,33 % 0,813
P-Wert P = 0,0099 (Tabelle 3): Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit von ADC-Wert und Diameter in Bezug auf die Bewertung der
Dignität der pelvinen Lymphknoten dieser Studie. Die Grenzwerte wurden mittels ROC-Analyse ermittelt (AUC = Area Under
the Curve).
Da im Bereich der ADC-Wert Messung von pelvinen Lymphknoten mittels DWI bei Patienten
mit Prostatakarzinom bis auf die bereits diskutierten Ergebnisse von Eiber et al. bis dato
keine Studien vorliegen, lässt sich zum weiteren Vergleich der durchgeführten Technik eine
Arbeit aus dem Bereich der Untersuchung von pelvinen Lymphknoten bei Uteruskarzinomen
heranziehen (9). In der von Liu et al. veröffentlichten Studie wurden 42 Patientinnen mit
Uteruskarzinomen untersucht. Bei diesen Patientinnen wurde, nachdem sie ein MRT mit
37
einer DWI-Sequenz erhalten hatten, eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt. Es
wurden die b-Werte 0 und 1000 s/mm2 für die Generierung der ADC-Map verwendet. Im
Unterschied zu der Studie von Eiber et al. wurden hier sowohl der minimale als auch der
mittlere ADC-Wert berechnet. Daraus folgt eine gute Vergleichbarkeit mit der hier
vorliegenden Studie. Ebenso wurde nicht nur der Kurz- sondern auch der
Langachsendiameter der detektierten Lymphknoten vermessen. Diese Vorgehensweise
deckt sich hier ebenso mit der vorliegenden Studie. Liu et al. kamen in der Tendenz zum
selbigen Schluss wie Eiber et al. Die Sensitivität und Spezifität der ADC-Wert Messung ist der
der Bestimmung nach Diameter bei der Detektierung von pelvinen Lymphknotenmetastasen
überlegen. Liu et al. wiesen eine Sensitivität von 95,7 bzw. 91,3 Prozent und eine Spezifität
von 96,5 bzw. 91,5 Prozent für den ADCmin bzw. ADCmean in ihrer Studie nach. Dem
gegenüber stehen eine Sensitivität von 76,1 bzw. 93,5 Prozent und eine Spezifität von 85,9
bzw. 66,2 Prozent für den Kurz- bzw. Langachsendiameter der vermessenen Lymphknoten.
Zusätzlich stellen Liu et al. hier für ihre Ergebnisse fest, dass in ihrer Studie der ADCmin mit
einer Genauigkeit von 96,3 Prozent dem ADCmean, der eine Genauigkeit von 91,5 Prozent
aufweist, überlegen ist. Dieses Ergebnis spiegelt sich in der vorliegenden Studie wider
(s.Tabelle 4).
Messwert Grenzwert Sensitivität Spezifität Genauigkeit AUC
ADCmin (x 10-3 mm2/s) ≤0,743 100 % 100 % 100 % 1
ADCmean (x 10-3 mm2/s) ≤0,987 100% 98,21% 98,67% 0,996
(Tabelle 4): Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit des minimalen und mittleren ADC-Wertes (ADCmin und ADCmean).
Die Grenzwerte wurden mittels ROC-Analyse errechnet (AUC = Area Under the Curve).
In der Studie von Liu et al. wurden für den ADCmin ≤0,881 x 10-3 mm2/s und ≤1,075 x 10-3
mm2/s für den ADCmean als Grenzwerte mittels ROC-Analyse berechnet. Der ADCmin-
Grenzwert liegt somit 0,138 x 10-3 mm2/s über dem in dieser Studie errechneten Wert. Der
Grenzwert des ADCmean weist eine Abweichung von +0,088 x 10-3 mm2/s auf. Diese
Abweichungen können sowohl mit den unterschiedlichen verwendeten b-Faktoren, als auch
mit der abweichenden Tumorart und der damit einhergehenden zellulären Struktur
zusammenhängen. Insgesamt zeigt sich bei beiden Studien (Eiber et al. und Liu et al.), dass
die Bewertung der Dignität von pelvinen Lymphknoten durch die Generierung einer ADC-
Map mittels DWI-Sequenz für die Klinik der Bewertung nach Diameter vorzuziehen ist. Diese
Erkenntnis wird durch die Ergebnisse dieser Studie ebenfalls bestätigt.
38
4.3 Bedeutung der T2-STIR Messungen
Auf dem Gebiet der Ermittlung von pelvinen Lymphknotenmetastasen beim
Prostatakarzinom sind bis zum Zeitpunkt dieser Studie keine Veröffentlichungen bezüglich
der Bestimmung der Dignität mittels T2-SI-Werten aus einer T2-STIR-Sequenz vorhanden.
Somit lässt sich hier nur ein Vergleich mit Lymphknotenmetastasen anderer Tumorentitäten
herstellen. Im Bereich des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms wurde von Ohno et al. eine
Studie mit dem Ergebnis veröffentlicht, dass signifikante Unterschiede (p< 0,0001) bei den
T2-Werten von benignen im Vergleich zu malignen Lymphknoten vorhanden sind (32). Nach
der Errechnung der Grenzwerte zur optimalen Bestimmung der Dignität mittels T2-Werten
wurde eine Sensitivität von 82,8 Prozent im Vergleich zu 74,2 Prozent bei der Ermittlung
mittels ADC-Werten festgestellt. Aus diesem Ergebnis schlussfolgerten Ohno et al, dass die
Bestimmung der Dignität von thorakalen Lymphknoten beim nicht kleinzelligen
Lungenkarzinom mittels T2-Werten der Bestimmung anhand der ADC-Werte der einzelnen
Lymphknoten überlegen sei. Diese Beobachtung lässt sich in der hier vorliegenden Studie
nicht unterstützen. Dieses zeigt sich vor allem an der Tatsache, dass bei den mittleren T2-
Werten der benignen im Vergleich zu den malignen Lymphknoten kein als signifikant
einzustufender Unterschied zu ermitteln war. Für den mittleren T2-Wert wurde hier ein p-
Wert von 0,0598 errechnet. Somit wurde aufgrund der fehlenden Signifikanz von einer
Ermittlung eines Grenzwertes für den mittleren T2-Wert Abstand genommen. Bei den ADC-
Werten zeigt sich hier im Gegensatz eine eindeutige Signifikanz im Vergleich von benignen
zu malignen Lymphknoten. Daraus folgte nach Ermittlung des Grenzwertes für den ADCmin
und ADCmean eine Sensitivität von 100 bzw. 98,21 Prozent. Es bleibt also festzustellen, dass
im Vergleich zu der Studie von Ohno et al. in dieser Studie ein gegensätzliches Ergebnis
vorliegt. Während die T2-STIR sich als ungeeignet zur Bestimmung der Dignität der pelvinen
Lymphknoten erweist, zeigt sich bei der Berechnung der ADC-Werte ein gänzlich
gegenläufiges Ergebnis. Die ADC-Werte erweisen sich hier als sehr präzise Methode zur
Ermittlung der Dignität der pelvinen Lymphknoten beim Prostatakarzinom.
Leider fehlt hier ein direkter Vergleich zu T2-Werten von Lymphknoten beim
Prostatakarzinom im Zusammenhang mit anderen Studien. So bleibt zu beachten, dass in der
Studie von Ohno et al. nicht kleinzellige Lungenkarzinome untersucht wurden und hier daher
39
aufgrund der unterschiedlichen zellulären Beschaffenheit der einzelnen Tumorentitäten ein
Grund für die abweichenden Ergebnisse vorliegen kann.
4.4 Vergleich der Diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie mit
alternativen Untersuchungsverfahren
Zur Bestimmung der Dignität von Lymphknoten im Beckenbereich stehen heutzutage
aufgrund der immer weiter fortschreitenden technischen Entwicklung im medizinischen
Sektor diverse Untersuchungsmöglichkeiten zur Verfügung. Genau an diesem Punkt stellt
sich die Frage nach dem für den Patienten und für die Untersuchungsergebnisse besten
Verfahren zum Ausschluss bzw. zur Detektierung von Lymphknotenmetastasen. Die
besondere Herausforderung liegt hierbei im Bereich der Metastasengrößen mit einem
Diameter von weniger als 1 cm. Gerade beim Prostatakarzinom sind
Lymphknotenmetastasen in der Größenordnung von kleiner gleich 8 mm keine Seltenheit
(36).
Zu diesem Zweck haben Oyen et al. bereits im Jahr 1994 in einer großen Studie mit 285 am
Prostatakarzinom erkrankten Patienten den Stellenwert der Computertomographie mit und
ohne Feinnadelaspirationsbiopsie untersucht (39). Als Grenzwert für die Beurteilung der
Dignität der pelvinen Lymphknoten wurde ein Diameter von 6 mm verwendet. In ihrer
Studie stellten Oyen et al. fest, dass die Feinnadelbiopsie gestützte CT mit einer Sensitivität
von 77,8 Prozent, einer Spezifität von 100 Prozent und einer Genauigkeit von 96,5 Prozent
der CT ohne Feinnadelbiopsie im Bereich der Spezifität um 3,3 Prozent und bei der
Genauigkeit um 2,8 Prozentpunkte überlegen war. Sie schlussfolgerten hieraus, dass die CT
kombiniert mit der Feinnadelbiopsie eine sehr gute Methode zur Identifikation von
Lymphknotenmetastasen beim Prostatakarzinom sei.
Zum Vergleich mit der CT stellten Jager et al. 1996 eine Studie vor, in der sie eine
dreidimensionale T1-gewichtete Magnetization-Prepared-Rapid Gradient-Echo Sequence
benutzten und alle pelvinen Lymphknoten mit einem Diameter von mehr als 1 cm als
maligne einstuften (38). Jager et al. konnten so bei 134 Patienten mit Prostatakarzinom bei
der Einstufung der Dignität der pelvinen Lymphknoten eine Sensitivität von 60 Prozent, eine
Spezifität von 98 Prozent und eine Genauigkeit von 89 Prozent erreichen. Hierbei zeigte sich,
40
wie bereits erwähnt, die Problematik der Einstufung der Lymphknoten nach Diameter, da in
nicht wenigen als normgroß bezeichneten Lymphknoten Metastasen enthalten sein können.
Eine weitere Möglichkeit der Untersuchung stellt das PET/CT dar. Hierbei wird radioaktiv
markierte Glucose injiziert. Diese wird von Tumorzellen aufgrund der erhöhten
Stoffwechselaktivität dieser Zellen vermehrt aufgenommen und lässt sich somit bildgebend
erfassen. Diese Methodik haben Steuber et al. bei 20 Patienten mit Prostatakarzinom
angewendet (40). Dabei wurden bei 9 von 20 Patienten insgesamt 31
Lymphknotenmetastasen durch die Histopathologie identifiziert. Von diesen 31
Lymphknotenmetastasen wurden im PET/CT keine erkannt. Insgesamt ergab sich aus dieser
Studie für das angewendete Verfahren eine Sensitivität von 0 Prozent und eine Spezifität von
100 Prozent. Bei dem von Steuber et al. in ihrer Studie verwendeten Marker handelte es sich
um 18F-Fluoroethylcholine.
In einer weiteren Studie verwendeten Beer et al. 11C-Choline um bei 14 Patienten mit
Prostatakarzinom Lymphknotenmetastasen nachzuweisen (5). Sie verglichen hierbei die
Ergebnisse des 11C-Choline PET/CT (Sensitivität 85,2 Prozent, Spezifität 85,7 Prozent und
Genauigkeit 85,5 Prozent) mit den ebenfalls an den selben Patienten durchgeführten MRT-
Ergebnissen mit DWI-Messung und ADC-Map (Sensitivität 96,3 Prozent, Spezifität 78,6
Prozent und Genauigkeit 83,6 Prozent). Dabei kamen sie zum dem Ergebnis, dass die
Aufnahme des 11C-Choline in einer inversen Korrelation (r= -0,5484, p< 0,0001) zum ADC-
Wert der vermessenen Lymphknoten stand. Daraus ergab sich für sie die Schlussfolgerung,
dass ein niedriger ADC-Wert als Biomarker für Lymphknotenmetastasen geeignet sein
könnte. Des Weiteren lässt sich beim Vergleich der Studien von Steuber et al. und Beer et al.
vermuten, dass der verwendete Marker einen nicht unerheblichen Einfluss auf die
Ergebnisse der Verwendung des PET/CT hat. Untermauert wird diese Vermutung durch
Ergebnisse weiterer Studien in diesem Bereich. So haben de Jong et al. ebenfalls mit 11C-
Choline PET bei der Untersuchung von 67 Patienten mit Prostatakarzinom eine Sensitivität
von 80 Prozent und eine Spezifität von 96 Prozent bei der Detektierung von
Lymphknotenmetastasen erreicht (41).
Im MRT-Bereich wurde in einer Studie von Harisinghani et al. eine neue Möglichkeit zur
Bestimmung von Lymphknotenmetastasen bis in den Bereich von wenigen Millimetern
Größe vorgestellt (18). Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus MR und dem Einsatz
41
von USPIOs (ultra-small particle of iron oxide). Diese eisenhaltigen Partikel setzen sich in den
Makrophagen die sich im gesunden Lymphknotengewebe befinden ab. Dieses führt zu
einem im MRT messbaren Signalverlust. Metastatisch befallene Lymphknoten hingegen
nehmen keine USPIOs auf. Harisinhani et al. verglichen hierbei die Ergebnisse des MRT mit
und ohne Einsatz der USPIOs. Hierbei kamen sie zum dem Ergebnis, dass das MRT mit
USPIOs mit einer Sensitivität von 100 Prozent, einer Spezifität von 95,7 Prozent und einer
Genauigkeit von 97,5 Prozent dem MRT ohne USPIOs mit einer Sensitivität von 45,4 Prozent,
einer Spezifität von 78,7 Prozent und einer Genauigkeit von 65 Prozent deutlich überlegen
war. Jedoch liegt bis dato keine Zulassung für die Verwendung von USPIOs für die
Anwendung in der täglichen klinischen Routine vor. Der Verbleib der USPIOs im Körper und
die damit eventuell vorhandenen Folgen sind bis jetzt nicht hinreichend geklärt.
Vergleicht man nun die vorliegenden Ergebnisse der angeführten Studien mit dem Ergebnis
der hier durchgeführten Studie, so kommt man zu dem Schluss, dass die Anwendung des
MRT mit DWI-Sequenz und daraus kalkulierter ADC-Map in diesem Fall eine mögliche
Alternative zu den oben genannten Verfahren darstellen könnte.
Der Vorteil dieses Verfahrens liegt in der guten Verfügbarkeit, der non-invasiven Technik und
dem zeitlich überschaubaren Aufwand. Die MRT-Zeit für die hier verwendete DWI-Sequenz
betrug in etwa 4-5 Minuten. Des Weiteren wird im Gegensatz zum CT keine radioaktive
Strahlung angewendet die beim Patienten auf zellulärer Ebene Schädigungen hervorrufen
könnte. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass kein Kontrastmittel, kein radioaktiver Tracer
oder eine andere körperfremde Substanz, wie etwa USPIOs injiziert werden müssen, um eine
valide Vermessung der Lymphknoten zu gewährleisten.
42
4.5 Limitationen
Als erster Punkt ist hier die begrenzte Anzahl von 58 Patienten zu nennen. In diesem Bereich
müssen weitere Studien mit einem erweiterten Umfang an eingeschlossenen Patienten
zeigen, dass die gewonnen Erkenntnisse auch in größerem Rahmen valide sind. Der zweite
Punkt bezieht sich auf das Auflösungsvermögen des verwendeten MRT. In dieser Studie
wurde eine Schichtdicke von 4 mm für die T2-STIR und die DWI-Sequenz verwendet. Aus
diesem Grunde wurden Lymphknoten mit einem Durchmesser unterhalb von 4 mm nicht in
die Auswertung mit eingeschlossen. Hier kann mit fortschreitender Technik und damit
zunehmendem Auflösungsvermögen zukünftiger MRTs ein Einschluss von Lymphknoten mit
einem Durchmesser von ≤ 4 mm möglich sein, wodurch eventuell sogenannte
Mikrometastasen ebenso erfasst und vermessen werden könnten. Als dritter Punkt muss
hier die Möglichkeit von Fehlern bei der radiologischen sowie histopathologischen
Auswertung der Lymphknoten des Untersuchungsgebietes genannt werden. In diesem
Bereich besteht aufgrund des begrenzten Auflösungsvermögens des menschlichen Auges
ebenso trotz sorgfältigster Arbeit die Möglichkeit der ungewollten Generierung von
Fehlinterpretationen.
43
5 Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde die Möglichkeit zur Detektion von pelvinen
Lymphknotenmetastasen bei Prostatakarzinom-Patienten unter Verwendung der
diffusionsgewichteten MRT inklusive ADC-Wert Messung untersucht. Durch die Anwendung
von einem speziell für die Beckenregion erstellten Protokoll mit b-Werten zwischen 0 und
950 ließen sich in der DWI-Sequenz unter Zuhilfenahme der berechneten ADC-Werte die in
der anatomischen T2-Sequenz vorab detektierten Lymphknoten anhand von errechneten
Grenzwerten eindeutig bezüglich ihrer Dignität einordnen. Verglichen mit der bislang
etablierten Bewertung der Lymphknoten nach ihrem Diameter, zeigte sich ein signifikanter
Vorteil bei der Bestimmung der Dignität zugunsten der diffusionsgewichteten MRT. Des
Weiteren zeigte sich beim Vergleich der erhaltenen Daten mit bereits veröffentlichten
Ergebnissen im Bereich der Bestimmung von Lymphknoten bei Prostatakarzinom-Patienten
mittels alternativer Techniken wie PET/CT, CT und MRT, dass die Ergebnisse der hier
verwendeten DWI-MRT sowohl bei Spezifität als auch bei der Sensitivität deutlich bessere
Werte erzielten. Aus diesen Erkenntnissen lässt sich schlussfolgern, dass eine Anwendung
der diffusionsgewichteten MRT bei jedem Prostata-MRT zu empfehlen ist. Für die Zukunft
lassen sich weitere Verbesserungen in der Verfahrenstechnik wie eventuell die
biexponentielle ADC-Wert Berechnung anwenden, um die Ergebnisse noch weiter zu
optimieren. Ebenso ist eine Kombination der Stärken von DWI-MRT und PET/CT im
sogenannten PET/MR vorstellbar. Hierbei wäre ein großer Gewinn durch die Fusion zweier
unterschiedlicher funktioneller Techniken denkbar, welche neue, noch präzisere
Erkenntnisse liefern könnten.
44
6 Verzeichnisse
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48
6.2 Tabellen und Abbildungen
Tabelle 1: Vergleich der vorliegenden klinischen und histologischen Parameter des
Patientenkollektives unterteilt nach Lymphknotendignität ........................................ 14/15
Tabelle 2: Ergebnisse der Einordnung mittels ADC-Wert Messung bei der Auswertung der 30
Patienten ........................................................................................................................... 30
Tabelle 3: Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit von ADC-Wert und Diameter in
Bezug auf die Bewertung der Dignität der pelvinen Lymphknoten dieser Studie ........... 36
Tabelle 4: Vergleich der diagnostischen Leistungsfähigkeit des minimalen und mittleren ADC-
Wertes ............................................................................................................................... 37
Abbildung 1: Schematische Darstellung der diffusionsgewichteten MRT in benignem
Gewebe. .............................................................................................................................. 6
Abbildung 2: Schematische Darstellung der diffusionsgewichteten MRT in malignem
Gewebe. .............................................................................................................................. 7
Abbildung 3: Histopathologische Darstellung eines benignen Lymphknoten bei einem
Patienten mit Prostata-Karzinom ..................................................................................... 11
Abbildung 4: Histopathologische Darstellung eines malignen Lymphknoten bei einem
Patienten mit Prostata-Karzinom ..................................................................................... 11
Abbildung 5: Darstellung eines benignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler
Schichtführung auf Höhe der Iliacalbifurkation. ............................................................... 17
Abbildung 6: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schnittebene in selber
anatomischer Schichtposition mit Vermessung des auf Abb. 5 gezeigten Lymphknotens.
........................................................................................................................................... 17
Abbildung 7: Darstellung eines malignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler
Schichtführung auf Höhe der Harnblase........................................................................... 18
Abbildung 8: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schnittebene in selber
anatomischer Schichtposition mit Vermessung des auf Abb. 7 gezeigten Lymphknotens
........................................................................................................................................... 18
Abbildung 9: Box Plot zur Darstellung des ADCmin im Vergleich von benignen zu malignen
Lymphknoten. ................................................................................................................... 19
49
Abbildung 10: Box Plot zur Darstellung des ADCmean im Vergleich von benignen zu malignen
Lymphknoten. ................................................................................................................... 19
Abbildung 11: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von minimalem
ADC-Wert zu Kurzachsendiameter. .................................................................................. 20
Abbildung 12: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem
ADC-Wert zu Kurzachsendiameter. .................................................................................. 20
Abbildung 13: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von minimalem
ADC-Wert zum Langachsendiameter. ............................................................................... 21
Abbildung 14: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem
ADC-Wert zum Langachsendiameter. ............................................................................... 21
Abbildung 15: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von minimalem
ADC-Wert der Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata. ..................................... 22
Abbildung 16: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem
ADC-Wert der Lymphknoten zum Tumorvolumen der Prostata. ..................................... 22
Abbildung 17: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von der
Standardabweichung der ADC-Werte zum Kurzachsendiameter. ................................... 23
Abbildung 18: Lineares Regressionsmodel zur Darstellung des Verhältnisses von der
Standardabweichung der ADC-Werte zum Langachsendiameter. ................................... 23
Abbildung 19: Darstellung eines benignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler
Schichtführung im Bereich der linken Arteria Illiaca externa. .......................................... 24
Abbildung 20: Darstellung eines malignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler
Schichtführung im Bereich der linken Arteria Illiaca externa. .......................................... 25
Abbildung 21: Box Plot zur Darstellung des mittleren gemessenen T2-Wertes im Vergleich
von benignen zu malignen Lymphknoten. ........................................................................ 26
Abbildung 22: Box Plot zur Darstellung des maximalen gemessenen T2-Wertes im Vergleich
von benignen zu malignen Lymphknoten. ........................................................................ 26
Abbildung 23: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem
T2-Wert zu Kurzachsendiameter. ..................................................................................... 27
Abbildung 24: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von maximalem
T2-Wert zu Kurzachsendiameter. ..................................................................................... 27
Abbildung 25: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von mittlerem
T2-Wert zum Langachsendiameter. .................................................................................. 27
50
Abbildung 26: Lineares Regressionsmodell zur Darstellung des Verhältnisses von maximalem
T2-Wert zum Langachsendiameter. .................................................................................. 27
Abbildung 27: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des minimalen Apparenten
Diffusionskoeffizienten. .................................................................................................... 28
Abbildung 28: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des mittleren Apparenten
Diffusionskoeffizienten. .................................................................................................... 28
Abbildung 29: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des Kurzachsendiameters. ..... 29
Abbildung 30: Receiver Operator Characteristic (ROC) Kurve des Langachsendiameters. ..... 29
Abbildung 31: Darstellung eines malignen Lymphknoten in T2 STIR Sequenz in transversaler
Schichtführung auf Höhe des Rektums. ............................................................................ 33
Abbildung 32: ADC-Map der DWI-Sequenz in transversaler Schichtführung auf gleicher
Position mit Vermessung des auf Abb. 31 gezeigten Lymphknotens. .............................. 34
51
7 Danksagung
Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. G. Adam für die Möglichkeit, diese Arbeit in seiner
Abteilung durchführen zu können, herzlich danken.
PD Dr. med. Marc Regier danke ich für seine sorgsame Anleitung sowie seine stete
Bereitschaft zur Diskussion und Korrektur.
PD Dr. med. Lars Budäus danke ich für seine ergänzende Unterstützung.
Ebenso möchte ich Frau Dr. med. Azien Laqmani für ihre Hilfsbereitschaft danken.
Ein weiterer Dank gilt den Mitarbeitern der Abteilung für Diagnostische und Interventionelle
Radiologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf.
Ganz besonders möchte ich an dieser Stelle meiner Freundin Nadine Joppa danken, die mich
stets motiviert und emotional unterstützt hat.
Des Weiteren möchte ich meinen beiden Brüdern Dr. med. Hendrik Seiwerts und Dr. med.
Matthias Seiwerts danken, die mir ein Vorbild sind.
Zu allerletzt gilt mein größter Dank meinen Eltern Helga Seiwerts und Dr. med. Christoph
Seiwerts, die immer an mich glauben und mich in jedem meiner Vorhaben uneingeschränkt
unterstützen.
52
8 Eidesstattliche Versicherung
Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe verfasst,
andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und die aus den
benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln nach Ausgabe
(Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten Werkes kenntlich gemacht
habe.
Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an einer
anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um Zulassung zur
Promotion beworben habe.
Ich erkläre mich einverstanden, dass meine Dissertation vom Dekanat der Medizinischen
Fakultät mit einer gängigen Software zur Erkennung von Plagiaten überprüft werden kann.
Unterschrift: ..............................................................................