View
232
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
1/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
2/94
DISTRIBUCIÓN DE LOS
FÁRMACOS• La cantidad de fármaco que llega al plasma y su distribución
condiciona su concentración en el lugar de acción, y por tanto, la
intensidad y duración del efecto farmacológico.• La distribución de los fármacos no es uniforme en todos los
tejidos.
• Aquellos que pueden salir de los capilares, pero que no pueden
atravesar las membranas celulares, se distribuyen en el liquidointersticial y en los espacios extracelulares, pero no penetrandentro de la célula.
• Algunos fármacos se encuentran con barreras especiales endistintos lugares en el organismo, mientras que otros muestranafinidad por determinados tejidos en los que se acumulan.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
3/94
Factores que determinan ladistribución del fármaco
• Las características físico-químicas del fármaco.• El grado de fijación del fármaco a las proteínas
plasmáticas.• El tipo de capilares, la superficie capilar de un tejido
concreto y la distancia del capilar a las células.• El flujo sanguíneo que llega a los tejidos.• El pH de la zona.• El tropismo del fármaco hacia los tejidos concretos y
su unión a las proteínas tisulares.• La existencia de barreras especiales y órganos de
acceso restringido.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
4/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
5/94
UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS
PROTÍENAS PLASMÁTICASEl fármaco puede desplazarse
por el torrente circulatoriodisuelto en el plasma o unido alas proteínas plasmáticas y a las
células de la sangre ,principalmente los eritrocitos
La capacidadpara distribuirse
y penetrar en
los tejidos
La capacidadpara eliminarse.
El grado de unión a lasproteínas plasmáticas
es un parámetro que sedetermina de forma
sistémica en lainvestigación de nuevos
fármacos
En el proceso de excreción,esta unión condiciona sobretodo la filtración glomerular
y en menos medida, lasecreción tubular.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
6/94
v
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
7/94
Albúmina
• Abundante en el plasma humano (0,53-0,75mM )
Transporte de:
mediante la formación de complejos no covalentesentre fármaco y proteína
A.G Vitaminas hormonas fármacos
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
8/94
• Contiene :
• Presenta dos sitios de unión para fármacos :
son “bolsillos” hidrófobos, con residuos delisina y arginina(+)
Da estabilidad y conformación a la proteína formando puentesdisulfuro
cisteína
Da Solubilidad plasmática elevada
lisina acido glutámico
Sitio I Sitio II
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
9/94
• O de unión warfarina-azapropanona
• Tiene mayor afinidad para :
anticoagulantes:
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) :
SITIO I
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
10/94
• O sitio de unión a triptófano-benzodiazepinas.
•Específico para los AINE de tipo profeno:
SITIO II
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
11/94
• Los fármacos se unen a la albumina de modoreversible.
• En algunos casos los ligando se unen de formacovalente a residuos de lisina o Cys34 :
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
12/94
• Si un fármaco es quiral se produce unión
estereoselectiva que se liga al sitio de granafinidad.
• La unión de un ligando favorece en ocasionesla unión de otro (unión cooperativa):
warfarina lorazepam
Interaccióncooperativa
produce Favoreceunión
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
13/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
14/94
Hígado
Síntesis extra hepática Células tumorales
CONCENTRACIÓN
SÍNTESIS
1g/L En condiciones fisiológicas
Aumenta hasta 100 veces Fase aguda
Procesos
inflamatorioscrónicos
GRADO DEGLUCOSIDACIÓN
Elevado(45%)
varia durante:
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
15/94
AFINIDAD AFÁRMACOS
BÁSICOS
NEUTROS
Hipoalbuminemia
Aumento en laconcentración de laα1-Glucoproteína
MODIFICACIONESESTRUCTURALES
En procesosinflamatorios
Grado de fármacolibre
Monitorización defármacos básicos
en forma libre
ESTEREOSELECTIVIDAD Ligandos
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
16/94
Fármacos trasportados por laα1-Glucoproteína ácida
Acidoretinoico
Fenobarbital Fluoxetina
Imipramina Mifepristona Propranolol
Tamoxifeno
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
17/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
18/94
Fármacoshidrófobos
• Anfotericina B
• Nistatina
• Ciclosporina
• Halofantrina
Antidepresivostricíclicos
• Imipramina
• Amitriptilina
• Nortriptilina
Antiarrítmicos• Quinidina
• β-bloqueantes
Vitamina E
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
19/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
20/94
ERITROCITOS 1.- Trasportan fármacos unidos a:
2.- Puede metabolizar fármacos y modificar su distribución
Hemoglobina Anhidrasa
carbónica
Membrana
eritrocitos
Células de
la sangre
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
21/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
22/94
MODIFICACIÓN
Aumenta lafracción libre delfármaco en plasma
Importante en losfármacos con finterapéutico
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
23/94
a) Situaciones patológicas
• Modificación desíntesis yestructura de lasproteínas .
• Casos derespuesta deinflamaciónaguda en los queaumenta losniveles de α1-Glucoproteínaácida.
hipoalbuminemiaSíndrome nefrótico
Hepatopatía grave
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
24/94
b) La administración conjunta de otro ligando quecompita por el mismo sitio de unión en la proteína
plasmática
DESPLAZAMIENTOLa relación entre la afinidad
Concentración de ambos ligandos
INTERRACCIONES DEIMPORTANCIA
CLINICA
Proteína+
Fármaco
Ocupen la mayoría de los sitiosde unión de las proteínas
Estrecho margen terapéutico Volumen de distribución (Vd)
reducido Semivida de eliminación
prolongada
Ejemplo : Fenilbutazona + warfarina
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
25/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
26/94
SC salida de losfármacos a
tejidos:
Capilares
Distancia dedifusión demoléculas
Desde sangre altejido, se reduce:
Pequeñodiámetro de cap.y delgada pared.
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LJozEWiesEfGUM&tbnid=MlsE-KlZy61VVM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.zigzag.cl/demo_ht_basica/webciencias5/Unidades/Unidad1/Capitulo4/tema1.html&ei=WRuCU-XaE5OtsASvyoG4DQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNEUErdQsU2InfWFZyo1yj719lFLSg&ust=1401121920322085http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LJozEWiesEfGUM&tbnid=MlsE-KlZy61VVM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.zigzag.cl/demo_ht_basica/webciencias5/Unidades/Unidad1/Capitulo4/tema1.html&ei=WRuCU-XaE5OtsASvyoG4DQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNEUErdQsU2InfWFZyo1yj719lFLSg&ust=1401121920322085http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LJozEWiesEfGUM&tbnid=MlsE-KlZy61VVM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.juntadeandalucia.es/averroes/~29701428/salud/circu.htm&ei=NRuCU76VJYvisAS19IGABg&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNEUErdQsU2InfWFZyo1yj719lFLSg&ust=1401121920322085http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LJozEWiesEfGUM&tbnid=MlsE-KlZy61VVM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.juntadeandalucia.es/averroes/~29701428/salud/circu.htm&ei=NRuCU76VJYvisAS19IGABg&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNEUErdQsU2InfWFZyo1yj719lFLSg&ust=1401121920322085
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
27/94
Capilar formado por:
-Monocapa de célulasendoteliales
-Rodeada por membranabasal (tej. conjuntivo)denso)
Algunos capilares
Rodeados por pericitos océlulas de Rouget.
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=qF0SXSc-3ORA2M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=thuCU97_OYLNsQT2zoFY&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHMUGlS94xlwC4yJe1C5dF6UPRoiQ&ust=1401122077057518http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=qF0SXSc-3ORA2M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=thuCU97_OYLNsQT2zoFY&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHMUGlS94xlwC4yJe1C5dF6UPRoiQ&ust=1401122077057518
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
28/94
Moléculas lipófilas:Pasan rápidamente
mediantemembranas
lipídicas (célulasendoteliales)
Sust. hidrofílicas:Difunden a través
de unionesestrechas entre
células endoteliales
Factor limitante de
difusión:Flujo sanguíneo
Factor limitante:
Capacidad dedifusión
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=L6jCqDK4_78hBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=nxyCU9TuC4bMsQSPuoKYBA&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNGKZwem_zfa3c0CQMu66SG0fysMGw&ust=1401122218394374http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=L6jCqDK4_78hBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=nxyCU9TuC4bMsQSPuoKYBA&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNGKZwem_zfa3c0CQMu66SG0fysMGw&ust=1401122218394374
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
29/94
Paso de los fármacos a través de los capilares depende de suestructura. Tipos de capilares
Capilares continuos
Músculos, SNC, piel, pulmones
Compuestos por: Monocapa decélulas endoteliales con uniones
estrechas y pericitos
Solo permiten paso de moléculaspequeñas y lipófilas.
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=L6jCqDK4_78hBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=nxyCU9TuC4bMsQSPuoKYBA&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNGKZwem_zfa3c0CQMu66SG0fysMGw&ust=1401122218394374http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=L6jCqDK4_78hBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=nxyCU9TuC4bMsQSPuoKYBA&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNGKZwem_zfa3c0CQMu66SG0fysMGw&ust=1401122218394374http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=g9NovJIsT8A3gM&tbnid=L6jCqDK4_78hBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_13.htm&ei=nxyCU9TuC4bMsQSPuoKYBA&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNGKZwem_zfa3c0CQMu66SG0fysMGw&ust=1401122218394374
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
30/94
Capilares fenestrados
Glándulas endócrinas
Lugares de paso de líquidos y metabolitos
Glomérulos renales, tubo digestivo,vesícula biliar o plexo coroideo.
Compuesto por: Monocapa célulasendoteliales, a veces pericitos, fenestras
Permiten intercambio entre plasma y mediointersticial.
Dejan pasar moléculas hidrófilas.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
31/94
Capilares discontinuos
(sinusoides)
Hígado, bazo, médula ósea yganglios linfáticos.
Células endoteliales congrandes hendiduras entre si
Permeabilidad elevada
Permiten el paso de moléculasgrandes.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
32/94
C di i
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
33/94
Flujo
Condicionadifusión depequeñas
moléculas lipófilas
Gasto cardiaco 6L/min
Fármaco sedistribuye en pocos
min
Primero, órganos :corazón, riñón,
hígado, glándulas,etc.
Segundo, órganosbien irrigados:
músculoesquelético
Tercero, menosirrigados: tejido
adiposo o el hueso.
http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.monografias.com/trabajos/apcirc/apcirc.shtml&ei=yh2CU5N4isqxBNemgeAO&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.monografias.com/trabajos/apcirc/apcirc.shtml&ei=yh2CU5N4isqxBNemgeAO&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377http://www.google.com.ec/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=DsjhAqhzr7XpDM&tbnid=Ge3iNXlqk14Q7M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasheartinstitute.org/HIC/anatomy_Esp/anato_sp.cfm&ei=tx2CU5P0K8WisAT60YAQ&bvm=bv.67720277,d.b2k&psig=AFQjCNHNEXy6wulxz0miPdZlF359GWA9BA&ust=1401122610271377
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
34/94
Irrigación de un
tejido depende:
-superficie capilar
Depende: longitud,diámetro y número
de vasos.
Distancia entre lacélula y capilar
determinan:
-Difusión de lasmoléculas.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
35/94
Personas jóvenes -
realizan ejercicio físico:mayor superficie capilaren musculo esquelético
Personas diabéticas o
hipertensas la superficiecapilar disminuye porrarefacción
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
36/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
37/94
INFLUENCIA DEL pH EN LADISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
• Los fármacos ácidos se acumulan en los lugares dondeel pH es > que su pKa.
• Los básicos en donde el pH es < que el pKa. Estefenómeno se denomina “atrapamiento iónico”
•
Las diferencias de pH en los compartimientos hace queque el fármaco se distribuya desigual Ej.
– Sangre materna y fetal: la fetal al ser más ácida que la materna, quedan
atrapadas sustancias básicas: nicotina, heroína (fumadoras odrogodependien)
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
38/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
39/94
• VALORES DE pH EN DIVERSOSLÍQUIDOS Y TEJIDOS
CORPORALES
• Plasma 7,4
• LCR 7,3
• Leche 6,5 – 6,8
• Líquido renal tubular 5,8 – 8,0
• Sangre fetal 7,0 – 7,2• Tejido sano 7,0 – 7,4
• Tejido inflamado 6,0 – 7,0
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
40/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
41/94
• Algunos fármacos muestran tropismo por algunos tejidos porlo que se acumulan en ellos; allí se unen a proteínas, lípidos o
ácidos nucleicos
• Los tejidos se convierten en un reservorio y de ahí se liberanlentamente aumentado la duración de su acción.
• Los fármacos liposolubles se acumulan en tejido lipídico(cerebro), o adiposo
E t d b t t i t b d t
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
42/94
• Esto se debe tener en cuenta en pacientes obesos, cuando se someten aregímenes de adelgazamiento rápidos, los fármacos acumulados pasan alplasma y pueden alcanzar concentraciones sup. a las terapéuticas.
• Los bisfosfonatos y las tetraciclinas se acumulan tejidos mineralizados(oseo).
• La quinacrina se acumula en el hígado: alcanza concentraciones 1000 vecessup. a las del plasma
• La griseofulvina se acumula en la piel.
• A causa de este tropismo se produce el “fenómeno de redistribución del
fármaco”
– Se distribuye primero en los tejidos mas irrigados, tejido diana en dondeproduce la acción , luego se distribuye en los tejidos en los que se acumula.
– Como consecuencia la acción farmacológica finaliza, no por metabolismo niexcreción, si no por redistribución.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
43/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
44/94
• BARRERAS ESPECIALES
– SNC = barrera hematoencefálica
y hematocefaloraquídea.
– Placenta= barrera placentaria
– Testículo= barrera testicular
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
45/94
h fáli
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
46/94
Barreras hematoencefálica yhematocefaloraquídea
• La más importante es la barreraHematoencefálica (BHE), que se localiza enlos capilares cerebrales.
• La segunda se encuentra entre la sangre y el
líquido cefalorraquídeo (LCR)• La BHE es 100 veces > que la barrera
hematocefaloraquídea, por esto es másimportante
• La BHE es una estructura protectora.
– Los fármacos cuyo lugar de acción esperiférico no atraviesan la BHE, ya que sullegada al SNC , causan efectos adversos:sedación somnolencia, confusión.
• Para los fármacos que deben actuar sobre el SNC, la capacidad de atravesar
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
47/94
Para los fármacos que deben actuar sobre el SNC, la capacidad de atravesarla BHE es esencial.
– (enfermedades difíciles de tratar por la escasa permeabilidad, la BHE
impide la llegada del fármaco al lugar de acción). Ej:
– En tumores cerebrales primarios (astrocitomas y glioblastomas) tienenBHE intacta, con elevada glucoproteina P y proteina de multiresistenciaa fármacos, lo que limita la eficacia del tratamiento antitumoral
– En tumores metastásicos, en los que se produce una neovascularizacióncarente de BHE, no muestran resistencia a la quimioterapia y tienenmejor pronóstico
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
48/94
CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
49/94
LA BHCR
• PLEXOS COROIDEOS• ARACNOIDES
• ÓRGANOS CIRCUNVENTRICULARES
FUNCIÓN DEL PLEXO COROIDEO
• Mantener estable la composición del LCR(140 mL) a través del flujo continuo alespacio subaracnoideo y su salida al sistema
venoso.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
50/94
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS
Enzimas
Microvasoscerebrales
Plexocoroideo
leptomeninges
Órganoscircumven-triculares
•Sistema CYP-450•UDP-glucoroniltransferasas•Fosfatasas alcalinas•Glutatión-transfersas
•Peroxidasas•Epóxido-hidrolasas•monoaminoxidasas
C t í ti d l fá
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
51/94
Características de los fármacos queatraviesan la barrera hematocefálica
por difusión
Mientras más
lipófilo elfármaco mejor sedifunde
Relación entre lapermeabilidad de
la membrana ycoeficiente dedistribución
octanol/agua
LIPOSOLUBILIDAD
Anestésicos generalesBenzodiazepinas
opiáceos, etc
UNIÓN A LAS PROTEÍNAS
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
52/94
UNIÓN A LAS PROTEÍNASPLASMÁTICAS
• Atraviesan la BHE apesar de su fuertefijación
BENZODIAZEPINAS
• Sufre cambios deconformación en susitio de unión con elfármaco
ALBUMINAS
• pH locales• Adsorción al
glucocáliz endotelial
EFECTOS
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
53/94
PESO MOLECULAR
Fármacosde peso
molecular
elevado>800 Da
Noatraviesan
la BHE
Independiente-mente
Liposubilidad
Sustratos deglicoproteína
TRANSPORTADORES PRESENTES EN LA
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
54/94
TRANSPORTADORES PRESENTES EN LABHE
Lostransportadoresde la periferia sehan identificado
en la BHE
Contribuyen a lascaracterísticas
farmacocinéticas
en el SNC
Muchos facilitan elacceso de
fármacos al SNC,
otros lo impiden
La sobreexpresiónde este tipo de
transportadoresen situaciones
patológicas
Epileptógenas,conlleva a un
fracasoterapéutico, losantiepilépticos
T t d d l b h t fáli
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
55/94
Transportadores de la barrera hematoencefálica
De entrada y biodireccionales
• Transportadores de cationes orgánicos (OCT)• Transportadores de aniones orgánicos (OAT)
• Transportador de aminoácidos neutros
• Transportador de glucosa
• Transportador de nucleósidos
De salida
• Glucoproteína P (PGP)
• Proteína de multirresistencia a fármacos (MRP)
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
56/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
57/94
OCT
Transporte deneurotoxinas y
neurotransmisores
Más abundante elOCT 3 por su afinidad
a los
Antihistamínicos(clorfeniramina odiferhidramina)
Provocanefectos
centrales(somnolencia)
El transportadorcolina OCT2transporta:
escopolamina,isoprenalina,
timina, hemicolinio
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
58/94
OATP2 en menormedida, también
OAT3 Y OAT1
Transportadorcon amplia
especificidad desustrato
En la BHE y elplexo coroideo se
expresan OATP1
OAT
TRANSPORTADOR DE AMINOÁCIDOS
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
59/94
TRANSPORTADOR DE AMINOÁCIDOSNEUTROS
Transporta:
L-dopa
a-metildopa
Baclofeno
gabapentina
Sistema dePermeabilidad
elevada
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
60/94
GLUT 1
La glucosilación depéptidos
Lleguen al SNC
Pueden conseguirque los fármacos denaturalezapeptídica
TRANSPORTADOR DE NUCLEÓSIDOS
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
61/94
TRANSPORTADOR DE NUCLEÓSIDOS
Los nucleósidos llegan alcerebro a través de unsistema de transporte
En el BHE y plexocoroideo
Transportan análogos denucleósidos
tumores cerebralesenfermedades cardíacas,
parasitarias, virícas
Adenosina
Zidovudina
Lamivudina
Didanosina
Abacavir
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
62/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
63/94
PGP
Expulsaxenobióticos de las
células
Se expresa en laBHE y plexo
coroideo
Responsables quetengan un accesorestringido al SNC
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
64/94
MRP
BHE
MPR1
MPR3MPR4
MPR5
MPR6
EL MEJORCARACTERIZA
DO ES ELMPR1
NO TODO EL SNC ESTÁ PROTEGIDO
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
65/94
NO TODO EL SNC ESTÁ PROTEGIDOPOR LA BHE
4toVENTRÍCULO
• Situado el centro del vómito• Carece de BHE
LA AUSENCIADE BHE
• Permite la llegada de todo tipo de sustancias
• Estimulan la zona gatillo quimiorreceptora deárea postrema
REACCIÓN
• Adversas mas frecuente de los fármacos son
los vómitos
En condiciones fisiológicas, la BHE no
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
66/94
En condiciones fisiológicas, la BHE noes igual de impermeable en todo el
SNC
No es impermeableen todos losnúcleos cerebrales
Determinadascircunstancias unfármaco acceda aalgunas zonas delSNC y a otras no
LA BHEDe lostransportadores dela BHE esasimétrica.
Facilitando lallegada o salida delfármaco en unasáreas más queotras.
DISTRIBUCIÓN
En Condiciones patológicas se modifica la
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
67/94
En Condiciones patológicas se modifica lapermeabilidad de la BHE
• Angiopatias amiloide cerebral ( asociada a enfermedaddel Alzheimer, demencia senil, síndrome de Dow,enfermedades producidas por priones)
• Meningitis• Esclerosis múltiple
• Isquemia cerebrovascular
• SIDA
• Hipertensión
• Tumores cerebrales
• Traumatismos craneoencefálicos
Es una afección neurológica en la cual lasproteínas llamadas amiloides se acumulanen las paredes de las arterias cerebrales.
La Expresión de los transportadores se
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
68/94
La Expresión de los transportadores semodifican en situaciones patológicas
Característica deexpresión de los
sistemas PGP yMRP en tumores
cerebrales
Tratamientos conantivirales inhibidores de
la proteasa del VIH1
Fracaso
terapéutico deantiepilépticos
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
69/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
70/94
La placenta seforma entre las
semanas 8 y 9 degestación
sustituye alcuerpo lúteo a
partir de lasemana 12.
Por lo que
durante la 9-10 semanael embrióncarece de
protección
• fármacos
• sustanciaspotencialmente
nocivas
La sangrematerna llega a
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
71/94
BARRERAPLACENTARIA
materna llega ala placenta a
través de
ramas de las arterias uterinas.
La placenta esta
irrigada por las arteriasumbilicales
drenadas por la vena umbilical.
La sangre fetalcircula por los vasos de la
microcirculación fetal (en forma devellosidades).
La sangrematernal estaalojada entre
los espaciosintervellosos
que están en contactocon esas vellosidades.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
72/94
Los fármacos atraviesan la barrera placentaria por difusión pasiva.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
73/94
Endoteliocapilar
Trofoblasto
Sincitiotrofoblasto:• en esta capa se han detectado
transportadores (MRP1 MRP2MRP 3 Y PGP)
• Enzimas metabólicas
Citotrofoblasto
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
74/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
75/94
Protege a lascélulas germinalesen desarrollo
• de los efectosadversos de sustanciasnocivas especialmenteen la meiosis
dificulta la
distribución de losfármacoscitotóxicos.
En La membrana de
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
76/94
Desde el punto de vistaestructural:
La barrera estaformada por:
Los capilarestesticulares queconstan de:
• Células endoteliales unidas entre sí • una capa de células de Sertoli
• una capa de células mioides querodean los túbulos seminíferos.También expresa
Desde el punto de vistafuncional:
La barrera expresatransportadores de
excreción defármacos
En La membrana decélulas endoteliales seha detectado PGP y enla cara basal de células
de Sertoli y LeydigMRP1
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
77/94
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
78/94
COMPARTIMENTOS LIQUIDOS
DEL ORGANISMO
COMPARTIMIENTOS LÍQUIDOS DEL
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
79/94
COMPARTIMIENTOS LÍQUIDOS DELORGANISMO
El agua es elprincipalcomponente de los
compartimientoslíquidos.
Se encuentrarepartida entre elplasma el líquidointracelular y el
líquidoextracelular.
El agua intercelularconstituye 2/3 del aguadel organismo y tiene unaconcentración elevada deproteínas.
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
80/94
Elporcentaje
de aguavaria: ejm
Músculoesquelético
tiene un 75%de agua
El tejidoadiposostiene una
10% deagua
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
81/94
El agua es el principal componente de los
compartimentos. Un adulto sano de 70 kg tieneun volumen de agua de 40-42L 60% peso
PLASMA (4,2 5,7%)
3-4 L
LIQUIDO EXTRACELULAR(17 18%)
12-13 L
Liquido intersticial
Linfa
LCR
Secreciones digestivas
Liquido peritoneal y pleural
SudorOrina
Humor acuoso
LIQUIDOINTRACELULAR
(34 36%)24-25 L
Constituye dos terciosdel agua delorganismo
Concentración elevadade proteínas
Es el volumen delliquido en el que esta
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
82/94
VOLUMEN APARENTEDE DISTRIBUCION
liquido en el que estadisuelto, cuando se haalcanzado el equilibrio
de distribución
Permite calcular hastadonde se distribuye el
fármaco en elorganismo y hasta que
tejidos llega
Relaciona la dosis del
fármaco administradacon la concentraciónplasmática (L) (L/Kg)
Se determina por:hidrosolubilidad oliposolubilidad del
fármaco
Afinidad por lasproteínas plasmáticas o
tisulares, perfusióntisular y presencia debarreras especiales
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
83/94
• Concentracionesplasmáticas elevadaspor su escasaliposolubilidad
• Intensa unión aproteínas plasmáticas
VOLUMENESBAJOS
• Concentracionesplasmáticas bajas por sugran liposolubilidad
•Gran afinidad por lasproteínas y los lípidostisulares o los ácidosnucleicos
VOLUMENES
ELEVADOS
ALGUNOS EJEMPLOS DE VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE DISTINTOS FARMACOS YSU INTERPRETACION
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
84/94
SU INTERPRETACION
COMPARTIMIENTO Vd (L) Vd (L/Kg) ACCESO
¿COMO SE DETERMINA EL VOLUMEN
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
85/94
¿COMO S T RMINA VO UM NDE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO?
• El Vd se obtiene de la relación entre la dosisdel fármaco administrada y su Co(concentración plasmática extrapolada a
tiempo cero), aplicando la siguiente formula:
• Vd=Dosis/Co
• Dosis mg
• Co mg/L
• Vd L/kg
Se administran por vía
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
86/94
Co= 75mg/L. Vd= 4L
El fármaco solo sedistribuye en elplasma como la
heparina
Co= 30mg/L. Vd= 10LEl fármaco se
distribuye en elplasma y en el liquidoextracelular como enelectrolitos fuertes o
fármacos muyhidrófilos
Co= 10mg/L. Vd= 30LEl fármaco se
distribuye en elplasma, liquido
extracelular eintracelular como enfármacos lipófilos.
Co= 1mg/L. Vd= 300LEl fármaco se a
acumulado en algúntejido por el que tiene
especial afinidad
como en fármacosmuy lipófiloscloroquina
Se administran por víaintravenosa 300 mg de
una serie de fármacos, secalculan las siguientes
concentracionesplasmáticas a tiempocero, y utilizamos laecuación anterior
Distribución uniforme Distribución no uniforme
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
87/94
-Los 4 casos anteriores la cantidad de fármaco en elorganismoeslamismas
-Las diferentes concentraciones plasmáticaspredice la distribución su retención
Distribución uniformeacumulación
Dosis : 300mg
Csol:75mg/LVolumen aparente: 4L
Dosis : 300mg
Csol: 1mg/LVolumen aparente: 300L
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
88/94
Por lo cuanto entre menorsea la concentración
plasmática a tiempo cero,mayor será el Vd
Entre dosis yconcentraciónplasmática
El Vd es unarelación de
proporcionalidad
V
O
L
U
M
E
N
A
P
A
R
E
N
T
E
D
E
D
I
S
T
RI
B
U
C
IÓ
N
Solo serán
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
89/94
Cálculo del Vd
Estosmétodos
calculan deun modobastantefiables el
Vd de lamayoría de
losfármacos
Infravaloración
aproximados enlos fármacos con
una gran fijación a
las proteínasplasmáticas
Sobrevaloración
En los que existauna importante
unión acomponentestisulares
Fármacos quetardan tiempo en
alcanzar el
equilibrio dedistribución
Fármacos quesufren circulaciónentero hepática
Una vez que se conozca el Vd se puededeterminar la dosis que hay queadministrar para obtener laconcentración plasmática determinada
D=Cp x Vd x peso corporal(Kg)
En todos loscasos en los
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
90/94
El volumen dedistribución
no esparámetroconstante
queincrementa el
agua seaumenta el Vd
Depende deuna serie de
factoresrelacionados
con elpaciente
No depende dela forma
farmacéutica,vía de
administración,ni dosis.
Situacionesfisiológicas o
fisiopatológicasque se
modifican
EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN NO ES UNPARAMETRO CONSTANTE
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
91/94
Situación Modificación del volumendel agua
Modificación del volumende distribución
Embarazo Agua plasmática yextracelular
Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Edad Con la edad Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Edemas Agua extracelular Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Procesos inflamatorios Agua extracelular Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Obesidad Agua extracelular eintracelular
Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Necrosis, quemados,deshidratación
Agua extracelular eintracelular
Fármacos hidrofílicosFármacos lipofílicos
Baja de las proteínas En general
Situaciones fisiológicas y fisiopatológicas en las que se modifican el volumen dedistribución de los fármacos
PARAMETRO CONSTANTE
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
92/94
Edad Agua corporal total %
Recién nacido pre término 85
Recién nacido a término 75
3 meses 75
1 año 60
AdultoAnciano
6055
Variación del porcentaje del agua
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
93/94
1. Elaine Almeida
2. Ximena Benavides3. Oscar Cadena4. Mary Calles5. Jenny Collago6. Jorge Chantera7. Mercy Chango
8. Santiago Eras9. Ma.Fernanda Espín10. Cynthia Freire
8/18/2019 Distribucion de Los Farmacos Def
94/94
Farmacología humana. M. Fernández Alonso . Distribución de los
Fármacos en el Organismo Cap.5 págs..47-62