240 Medicina Infantil Vol. XII N 3 Septiembre 2005

AVANCES, TENDENCIASY CONTROVERSIAS

INTRODUCCIONLa distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una

de las enfermedades musculares ms conocida,descripta en 1868 por el Dr. Guillaume Duchennede Boulogne. Becker en 1953 y Watson en 1955describieron una distrofia muscular ligada al cromo-soma X de inicio tardo y lenta progresin, que ac-tualmente es conocida como distrofia muscular deBecker (DMB). Recin en 1986 -1987 se logr iden-tificar en ambas el defecto gentico en el cromo-soma Xp211,2 y un ao ms tarde se descubri quela distrofina era la protena comprometida. A laDMD y DMB se las agrupa bajo el nombre de dis-trofinopatas.

El descubrimiento del defecto gentico yproteico en las distrofinopatas y en otras miopatasha permitido importantes avances en el reconoci-miento y clasificacin de las enfermedades muscu-lares (Tabla 1).

La DMD es la forma ms severa de distrofiamuscular causada por la ausencia de distrofina.Afecta 1 de cada 3500 nacidos vivos varones3. Lospacientes presentan alteracin de la marcha a partirde los 3 a 5 aos con cadas frecuentes, dificultadpara incorporarse del piso y subir escaleras, aso-ciado a pseudohipertrofia gemelar. La debilidadmuscular es progresiva llegando a un compromisomuscular generalizado con prdida de la deambu-lacin entre los 7 y 13 aos, asociado a escoliosis,insuficiencia cardiorespiratoria y muerte alrededorde los 20 a 25 aos4,5.

La DMB es causada por una disminucin o al-

teracin de la calidad de la distrofina y la evolucinclnica es ms leve que la DMD. Afecta a 1 cada17.500 varones nacidos vivos6. Los pacientes tie-nen un inicio ms tardo de los sntomas, conprogresin lenta y variable. Si se presenta prdidade la marcha, es en edades avanzadas de la en-fermedad. El compromiso cardiolgico es habitual.

Otras enfermedades musculares (sarcoglicano-patas, etc.) pueden presentar un cuadro clnicosimilar, por otra parte, las distrofinopatas tienenformas de presentacin atpicas.

Hasta la actualidad no existe un tratamiento quecure la DMD. De los tratamientos utilizados hastael momento solo los esteroides, como la prednisonay el deflazacort, han demostrado ser tiles ya queretrasan la prdida de la deambulacin, evitan lascirugas de escoliosis y preservan la funcin respi-ratoria y cardiaca7,8. Tratamientos con terapia g-nica se encuentra en etapa experimental9.

Fisiopatologa de la Enfermedad de DuchenneExisten diferentes isoformas de la distrofina en

distintos tejidos: msculo (liso, esqueltico, carda-co), corteza cerebral, clulas de Purkinje y linfoci-tos. La distrofina ubicada en la regin citoplasm-tica de la membrana celular de la fibra muscular,est compuesta por 4 dominios: el extremo deunin a la actina, la porcin central (rod), un tercersitio rico en cistena, y el extremo carboxilo-termi-nal. Los ltimos 2 dominios de la distrofina formanparte de un complejo de glicoproteinas. Este com-plejo sirve de unin entre el citoesqueleto de la fi-bra muscular y la matriz extracelular y est com-puesto por: distroglicanos (,), sarcoglicanos(,,,,), sintrofinas (1,1), -distrobrevina,

Servicio de Neurologa.Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan.

Dres. Mara S. Monges y Hugo A. Arroyo

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKERAVANCES EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

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Distrofia muscular de Duchenne y Becker 241

TABLA 1:CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES MUSCULARES.

Nombre de la enfermedad Herencia Cromosoma Protena Comprometida

DMD XR Xp21 DistrofinaDMB XR Xp21 Distrofina

LGMD 1A AD 5q31-33 myotilinaLGMD 1B AD 1q11-12 lamina A/CLGMD 1C AD 3p25 caveolina 3LGMD 1D AD 6q23LGMD 1E AD 7q32LGMD 1F AD 7q32.1-32.3LGMD 2A AR 15q15LGMD 2B AR 2p12-14LGMD 2C AR 13q12 gamma-sarcoglicanoLGMD 2D AR 17q21 alfa-sarcoglicanoLGMD 2E AR 4q12 beta-sarcoglicanoLGMD 2 F AR 5q33 delta-sarcoglicanoLGMD 2G AR 17q11-12 telethoninaLGMD 2H AR 9q31-33LGMD 2 I AR 19q13.3 de la familia de la fukutina

DMC dficit de merosina AR 6q22-23 merosinaDMC con hipertrofia no progresiva AR 1q42DMC con hipertrofia progresiva AR 19q13.3 de la familia de la fukutinaDMC de tipo Ullrich AR 21q22/ 2q37 colageno 6Rigid Spine syndrome AR 1p35-36 selenoproteinaDMC dficit de alfa integrina AR 12p13 alfa integrinaDMC de Fukuyama AR 9q31-33 fukutinaSndrome muscle-Eye-Brain AR 1p34-32 acetilglucosaminitraferasaSndrome de Walker-Warburg AR 9q34 o-manosil-traferasa 1DMC con quistes cerebelosos AR 19q13.3 de la familia de la fukutinaDMC con mutacin en el gen Large AR 22q12.3-q13 Large

tipo Laing AD 14q11.2-q13 beta miosinatipo Welander AD 2p13.3-p13.1tibial de tipo Udd AD 2q31-33 titinatipo Miyoshi AR 2p13.3-p13.1 diferlinatipo Nonaka AR 9p1-q1 N-acetilmanosaminkinasa

Emery-Dreifuss XR Xq28 emerinaEmery-Dreifuss AD 1q11-q23 laminina A/CEmery-Dreifuss AR 1q21=2 laminina A/CFascioescapulohumeral AD 4q35DM asociada a epidermolisis bullosa AR 8q24.13 plectina

Miopata nemalnica AD 1q21-23 alfa-tropomiosinaMiopata nemalnica AR 2q21.2-q22 nebulinaMiopata nemalnica AR 19q13.4 troponinaMiopata nemalnica AR/AD 1q42.1 alfa-actinaMiopata nemalnica AR/AD 9p13.2-p13.1 beta-tropomiosinaCentral core AD 19q13.1 receptor de la rianodinaMiotubular XR Xq28 miotubularinaMultiminicore AD/AR 1p36 selenoproteina

Desminopata AD/AR 2q35 desminaAlfa B-cristalinopata AD 11q21-23 alfaB-cristalinePor exceso de filamentos finos AD/AR 1q42.1 alfa-actinaMiopata miofibrilar 5q31-33 miotilina

Steinert AD 19q13.2-13.3 miotilina protein kinasaMiopata miotnica proximal AD 3q21

Thomsen AD 7q35 canal de cloro muscularBecker AR 7q35 canal de cloro muscular

Hiperkalmicas AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscularHipokalmicas AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscularParamiotonas AD 17q13.1-q13.3 canal de sodio muscular

MitocondrialesLipidosis muscularesGlucogenosis musculares

Distrofinopatas

Distrofasmuscularesde cintura(LGMD)

Distrofiasmuscularescongnitas(DMC)

Distrofiasdistales

Otrasdistrofiasmuscularesprogresivas

Miopatascongnitas

Miopataspor excesode filamentos

Sndromesmiotnicos

Miotonascongnitas

ParlisisPeridicas

Miopatasmetablicas

Tabla modificada en base a la clasificacin de las enfermedades neuromusculares de la Asociacin Francesa de miologa (AFM).

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presenta con retraso en la adquisicin de la mar-cha, en general despus de los 18 meses. Los ni-os corren con dificultad, su marcha es torpe, loque les ocasiona cadas frecuentes. Alrededor delos 4 aos, les cuesta incorporarse del piso (ma-niobra de Gowers) y subir escaleras. Los pacien-tes con DMD presentan un fenotipo clnico muycaracterstico con pseudohipertrofia gemelar, debi-lidad inicialmente proximal y simtrica a predomi-nio de los miembros inferiores. A medida que la en-fermedad progresa la debilidad aumenta, se hacegeneralizada y aparecen las retracciones de los li-gamentos. Esto ltimo es una causa importante deprdida de la deambulacin independiente y nece-sidad de usar silla de ruedas, alrededor de los 9.5aos (rango de 6 a 13 aos). Es en esta etapa cuan-do aparece la escoliosis en el 90% de los casos6.Los problemas respiratorios que presentan los pa-cientes por la debilidad de los msculos intercos-tales se ven agravados por la presencia de defor-midades torcicas, lo que provoca un compromisorespiratorio restrictivo. La miocardiopata dilatadaes la complicacin cardiaca ms frecuente queaparece de forma insidiosa en los primeros 10 aosde la vida. El deterioro progresa y alrededor de los20 a 25 aos se produce la muerte asociada a fac-

caveolina 3, laminina 2 de la merosina. Adems,en relacin con el sitio c- terminal de la distrofinase encuentran los filamentos de actina, -actina2y 1integrina (Figura 1).

Cuando la distrofina est ausente se pierde elequilibrio del complejo de protenas, y la unin en-tre los componentes intracelulares y la membranaextracelular. Comienza as el proceso de degene-racin de la fibra muscular. Luego se agregan re-puestas humorales y celulares con invasin demacrfagos y clulas T citotxicas a las clulasnecrticas. Estas clulas expresan antgeno HLA1lo que produce activacin y depsito de comple-mento. Por lo tanto al defecto gentico inicial lesigue un proceso inflamatorio que contribuye a lapatognesis de la enfermedad10.

Fenotipo clnico-patolgico-genticoLas distrofinopatas son de herencia ligada al

cromosoma X recesiva por lo cual se manifiestanprincipalmente en varones. A pesar de ello existencasos de mujeres sintomticas relacionados con unfenmeno de inactivacin del cromosoma X11, sin-drome de Turner (XO) y alteracin estructural otraslocacin del cromosoma X.

En la DMD el cuadro clnico ms frecuente se

Figura 1: Esquema que muestra la ubicacin de la distrofina en relacin con el resto de las protenas de membrana muscular.

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Distrofia muscular de Duchenne y Becker 243

tores respiratorios en el 40% de los casos y por in-suficiencia cardaca en un 10-40% de los pacien-tes. Los nios con DMD tambin pueden presen-tar anormalidades retinianas con ceguera noctur-na y disminucin del rendimiento intelectual conmayor compromiso en la inteligencia verbal6.

En la DMB los sntomas aparecen tardamentecon edad media de 12 aos (rango entre 1 a 70aos). Aquellos pacientes con inicio de los snto-mas antes de los 8 aos son difciles de diferen-ciar de los pacientes con DMD. Aproximadamenteel 80% de los casos presentan dolor muscular y ca-lambres relacionados con el ejercicio. Estos snto-mas suelen mejorar con el descanso. La progresinde la enfermedad es lenta y ms del 50% de lospacientes con DMB mantienen la deambulacindespus de los 40 aos. Este grupo de pacientespresenta una alta incidencia de cardiomio