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CANCER

édito

au sommaire

Une fois de plus, la qualité de la recherche effectuée au sein de l’Institut se voit récompensée par de presti-gieuses distinctions.

• LePrixAllard-Janssen,unprixtrisannuelde150.000€destiné à soutenir la recherche sur le cancer, est remis ce 29mars2012àJean-ChristopheRenauld,dontlestravauxontpermisdedécouvrirdeuxfacteursdecroissancepourcellulessanguines, l’interleukine-9et l’interleukine-22.Leprojet de recherche sélectionné vise à comprendre les mé-canismes permettant aux cellules cancéreuses sanguines(les cellules leucémiques) de proliférer indépendamment de ces facteurs de croissance.

• LauréatdelaChaireFrancqui2012autitrebelge,EmileVan Schaftingen est invité à donner à l’Université de Namur uncycledeconférencesdétaillantsestravauxsurlarépara-tiondesprotéinesetlemétabolismeduglucose.Voustrou-verezenfindenuméroplusdedétailssursestravauxainsiquesurlaFondationFrancquiquioctroiecetteChaire.

Chaque trimestre, votre Newsletter met également enlumièreunedécouverterécenteréaliséedans l’Institut. Jeremercie Georges Van den Berghe d’avoir résumé pour vous les travaux récentsdemonéquipe,quiontpermisdedé-couvrirunenouvelleciblepourlathérapieducancer:uneenzymequipermetauxcellulescancéreusesd’échapperaurejet par le système immunitaire.

Cessuccèstémoignentdelacréativitédenoséquipesmaisaussidugénéreuxsoutienapportéparvous,lesmécènes,permettant à nos chercheurs d’exprimer tout leur dyna-misme. Soyez en remerciés.

BenoîtVandenEyndeMembreduComitéDirecteur

Prix scientifique :PrixAllard-Janssen2012Bourse Pierre Lacroix :VitalinaGryshkova

Du côté de la recherche:BenoîtVandenEynde News & Events :LaFondationFrancqui

&RéunionduDEC

Mars 2012

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PrixscientifiqueWivineetJacquesAllard-JanssenLe Prix scientifique «Wivine et Jacques Allard-Janssen», d’un mon-tantde150.000€,esttrisannueletdestinéàsoutenirunerecherche fondamentaleouappliquéesurlecancer,danslesaspectssuivants:• compréhension des mécanismes fondamentaux de la genèse

du cancer, de son développement local ou de la formation des métastases ;

• développement de nouvelles méthodes de dépistage, de diagnosticprécoceoudesuividespatientscancéreux;

• développement ou amélioration des traitements du cancer, en particulier en immunothérapie, pharmacogénomique, radiothérapie et chimiothérapie ;

• améliorationdelaqualitédelaviedespatientscancéreux.

Le29mars2012,leprixscientifiqueAllard-Janssen2012aétédécernéà Jean-Christophe RENAULD:néen1963;docteurenmédecinedel’UCL; depuis1988chercheurà laBranchedeBruxellesduLudwig InstituteforCancerResearch;depuis2010professeurextraordinaireàl’UCLetcotitulaireducoursd’immunologiepourlesétudiantsdela FacultédeMédecine;lauréatdeplusieursprixcommeleprixinterna-tionalInterbrew-Baillet-Latourdelasantéen2000etleprixPfizeren 2008.

Steering Committee du DECThierrydeBARSYFabienneBERTRANDLucBERTRANDEmmanueldeBEUGHEMFrançoisCASIER OlivierdeDUVEFrançoisDERIEMAECKERVincianneDELVIGNELouisHUELouisJACOBSvanMERLENSophieLAMMERANTIrèneMATHIEUYolandedeSELLIERS

Conseil d’AdministrationHenriBEAUFAYLucBERTRANDEmmanueldeBEUGHEMThierryBOON-FALLEURAlfredBOUCKAERTFrançoisCASIEREtienneDAVIGNONBrunoDELVAUXChristiandeDUVENorbertMARTIN,PrésidentJacquesMELINDominiqueOPFERGELTJacquesvanRIJCKEVORSELMauriceVELGEVincentYZERBYT

Emile Van Schaftingenan Schaftingen

Prix scientifique

Bourse Pierre Lacroix Fellowship

LesrecherchespriméesparleprixAllard-Janssen2012consistentenl’identificationdesmécanismespar lesquels les cellules cancéreuses, en particulier les cellules leucémiques, acquièrent une capacitéàproliférerdefaçonindépendantedefacteursdecroissance.

Eneffet,laproliférationdecellulesnormalesparlamoelleosseuseeststrictementcontrôléepardes facteurs de croissance ou cytokines qui permettent d’adapter la production de nouvelles cellules sanguines aux besoins de l’organisme. Une des particularités des leucémies est quecetteproliférationestdérégulée,menantàunecroissanceanarchiquedecellules tumorales.Lelaboratoireamisaupointunmodèledeculturedecellules in vitro(entubeàessai)danslequeldeslymphocytesnormauxacquièrentspontanémentlacapacitédeproliférer indépendammentdes facteurs de croissance. Le projet vise à exploiter cemodèle afin d’identifier lesmutationsgénétiquesquipeuventêtreresponsablesdecettedérégulation.

Lespremiers résultatsontdéjàpermisd’identifierdesmutationsacquisesdans lesgènes codantpourdesenzymes tyrosine-kinasesassociéesauxrécepteursdecytokines.Certainesdecesmutationsontégalementétémisesenévidencechezdespatientsatteintsde leucémie lymphoblastiqueaiguë, cequi valide la relevance cliniqueduprojet. Lesmécanismesde transformationtumoralequiserontmisàjourdanslecadreduprojetsontdoncsusceptiblesdereprésenterautantdenouvellesperspectivesd’intervention thérapeutique.

VitalinaGryshkovaestoriginaired’Ukraine.ElleaobtenuunMasterinImmunologie,Viro-logieetMicrobiologieàl’UniversitéNationaleTarasShevchenkoàKiev.Sondoctorat,enbiologiemoléculaire,danslegroupeduProfesseurValeriyFilolenkoàl’InstitutdeBiologieMoléculairedel’AcadémieNationaledeSciencesd’Ukraineaportésurl’étudedel’expres-sionetdesfonctionsdutransporteurdephosphatesodium-dépendantNaPi2Bdanslecancerovarien.ElleagagnélePrixPrésidentielUkrainienpourlesjeunesscientifiquesen2011,récompensantsontravaildethèse.

Son intérêt se porte sur la signalisation des récepteurs de surface pour les cytokines et les facteurs de croissance dans le cancer et dans la formation du sang. Vitalina Gryshkova achoisidefaireunséjourpost-doctoralàl’InstitutdeDuve,danslegroupeduPrStefanConstantinescu.

Sonséjouradébutéenavril2011grâceàlaboursepostdoctoraleLacroix.Elleyconduitunprojetquiconsisteàétudierlafonctiondurécepteuràlathrombopoïétine(TpoR)dansdes cancers du sang, les néoplasmes myéloprolifératifs et dans des maladies où la forma-tiondusangestbloquée. VitalinaGryshkovaarapidementdéveloppé,danscelaboratoire,denouvellesapproches,comme le « protein-fragment complementation assay » qui permettentdemesurer laproximitéentrelessous-unitésdesrécepteursetleurgéométrieàlasurfacedelacellule.Leprojetconsisteraàcomprendrecommentces récepteursmutésactivent laprotéineJAK2vialedomainecytosolique,etdemanièreplussignificative,commentbloquercetteactivation pathologique.

Deplus,VitalinaGryshkovaétudied’autresmutantsdesrécepteursauxcytokinesquinetransmettent pas correctement le signal et qui sont associés à des insuffisances au niveau delaformationdusang.Danscecas,l’enjeuestdecomprendreoùsesitueceblocage,c’est-à-dire au niveau de sa conformation ou du trafic du récepteur, afin d’essayer de rétablirsafonction.

Vitalina Gryshkova

Jean-ChristopheRenauld

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La tryptophane 2,3-dioxygénase : une nouvelle cible pour la thérapie du cancer

cytolytiques.Le faitque laprésencedeTDOpermetteauxcellules cancéreuses de résister au rejet immunitaire est mis enévidencepardesexpériencessurdessouris.InjectéesavecuntypedecellulestumoralesappeléesP815,cessourisdéve-loppentdes tumeursbienqu’ellespossèdentdesantigènes reconnus par les lymphocytes T cytolytiques qui devraient empêchercedéveloppement.Parcontre,dessourisvaccinéescontreundecesantigènesrejettentlescellulesP815,àcondi-tionque laTDOnesoitpasexprimée.Si toutefois laTDOestexprimée,lessourisnerejettentpluslestumeurs.

Cesconstatationsontmenéaudéveloppement,encollabora-tionavecuneéquipedel’UniversitédeNamur,dirigéeparJohanWoutersetBernardMasereel,d’uncomposécapabled’inhiberlaTDO. Résultat prometteur : les souris traitées avec ce com-poséretrouventlacapacitéderejeterlestumeurs,bienqu’ellespossèdentlaTDO(voirschéma).Deplus,l’inhibiteurparaîtbien toléré: en particulier aucun signe de toxicité hépatique n’apparaîtchezdessouristraitéespendant3mois.

L’analyse systématique d’une série de 104 lignées de cellulescancéreuseshumainesadémontréque17d’entreellesexprimaientuniquementIDO1,20uniquementTDOet16lesdeuxenzymes.IDO1etTDOseraientdoncdescibles complémentaires dans l’immunothérapie du cancer, permettant d’appliquer cette approche à environ50%destumeurs.

Letryptophaneestunacideaminéessentiel,c’est-à-direquinepeut être synthétisé par notre organisme, mais doit être fourni parl’alimentation.Letryptophanejoueunrôleimportantdanslerejet des tumeurs cancéreuses par les cellules T cytolytiques du système immunitaire :descellulescapablesde reconnaîtredesantigènes présents dans des structures étrangères (bactéries, cellules cancéreuses) et de détruire (lyser) celles-ci. Le rôle dutryptophaneestdouble:d’unepart,ilestindispensablepourlafonctiondescellulesT;d’autrepart,lepremierproduitdesonoxy-dation,lakynurénine,exerceuneffetinhibiteursurlescellulesT.

Deuxenzymespeuventutiliserletryptophaneetformerlakynu-rénine.Lapremière, l’indoléamine2,3-dioxygénase1 (IDO1)estnormalement exprimée, c’est-à-dire présente et active, surtoutdans le placenta, où elle joue un rôle clé dans la tolérancedufœtusparsamère.Danslesautrestissus,elleestpeuexprimée.Desétudesdel’équipedeBenoîtVandenEyndedelaBranchede Bruxelles du Ludwig Institute for Cancer Research, publiéesen2003dansNature Medicine,avaientdémontréquel’IDO1est surexprimée dans de nombreuses tumeurs, ce quimène à unabaissementdutryptophaneetuneaccumulationdekynurénine,et de là à la résistance des cellules cancéreuses au rejet immuni-tairepar lescellulesTcytolytiques.Cesobservationsontfaitdel’IDO1uneciblepour letraitementducancer :en l’inhibantonempêcherait cette résistance.

Récemment,unesecondeenzymeproduisantdelakynurénineàpartirdetryptophaneaétéidentifiée:latryptophane2,3-dioxy-génase (TDO). Des études effectuées par la même équipe, publiées dans le volume 109, pages 2497-2502, du 14février 2012 des prestigieux Proceedings of the Natio-nal Academy of Sciences USA, indiquent qu’elle pourrait égalementconstituerunecibleprometteusedansletraitement du cancer.

En effet, comme l’IDO1, la TDO n’est guère exprimée dans les cellules normales, à l’exception des cellules de foie où elle pourraitcontribueràlatoléranceimmunitaireobservéedanslatransplantation hépatique (la greffe de foie est plus facilement supportéequecelledelamoelleparexemple).Parcontre,elleestexpriméedansungrandnombredetypesdetumeurshumaines.Commel’IDO1,l’abaissementdutryptophaneetlaformationdekynuréninequ’ellepeutcauserinhibentlafonctiondescellulesT

Cancer Du côté de la recherche

Benoît Van den Eynde

de Duve Institute Association internationale sans but lucratif – AISBL

Av. Hippocrate 75, 1200 Bruxelles +32 2 764 7550 — www.deduveinstitute.be — de_duve_institute@uclouvain.be Editeur responsable : Yolande de Selliers, +32 2 764 75 87

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La Fondation Francqui

Chaire Francqui à Emile Van Schaftingen

Agenda

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RéunionannuelleduDEClemardi5juinà18hEn 1932, Emile Francqui, grand ban-quier et mécène belge, et Herbert Hoover, Président des Etats-Unis, décidèrent de la création d’un Fonds doté d’un capital important

et dont l’objet serait de promouvoir «le développement du haut enseigne-

ment et de la recherche scientifique en Belgique».

Herbert Hoover insista pour que cette Fondation porte le nom d’Emile Francqui, afin de pérenniser la mémoire de celui qui fit tant pour son Pays et pour la Science.

Le but de la Fondation Francqui est de stimuler le prestige de la recherche fondamentale désin-téressée, en apportant à nos hommes et femmes de science, un encouragement moral incontesté. Ses statuts prévoient très clairement que son objectif est de promouvoir «le développement du haut enseigne-ment et de la recherche scientifique en Belgique». Implicitement, cela comprend l’encouragement de la collaboration interuniversitaire.

La Fondation Francqui opère selon 4 grands axes, pour réaliser ses objectifs :

1. Le Prix Francqui reconnaît les mérites d’un jeune savant belge. Il comporte une somme importante et confère un prestige indiscutable souligné par la remise du Prix par le Roi.

2. Les Chaires Francqui : chaque université peut proposer l’organisation de cycles de conférences. La Fondation Francqui invitera alors un professeur belge qui occupera cette Chaire Francqui et organisera un enseignement au plus haut niveau, dans sa spécia-lité. Ces chaires offrent l’avantage supplémentaire de favoriser les échanges universitaires en Belgique.

3. Les Chaires International Francqui Professor : la possibilité existe d’inviter chaque année trois savants étrangers à effectuer un séjour de six mois en Belgique. Ces Chaires sont attribuées comme suit : une aux Sciences Exactes (Mathématiques, Physique, Chimie et apparentées) ; une aux Sciences Humaines (Littérature, Philosophie, Art et apparentées) et une aux Sciences Biologiques et Médicales. Ces Chaires doivent être demandées par deux (ou plus de deux) universités.

4. La Fondation Francqui collabore avec la «Belgian American Educational Foundation, Inc. (B.A.E.F.)», en octroyant des bourses d’étude à 10 jeunes belges qui désirent se perfectionner au cours d’un séjour d’un an dans une université américaine.

Une Chaire Francqui (voir ci-contre) a été attribuée au professeur Emile Van Schaftingen, directeur de l’Institut de Duve.

La Chaire s’est tenue aux Facultés universitaires Notre-Dame de la Paix (Université de Namur). La leçon inaugurale a eu lieu le mardi 28 février 2012 et les leçons suivantes les 6, 13, 20 et 27 mars 2012.

Emile Van Schaftingen y a traité une série de sujets dans les-quels il a apporté des contributions originales et importantes, internationalement reconnues:

• Le métabolisme intermédiaire dans l’ère génomique : l’apport des génomes dans la découverte de nouvelles enzymes.

• Une nouvelle vision de la spécificité enzymatique : la répa-ration de métabolites fautifs !

• La réparation des protéines, un phénomène sous-estimé et impliquant des réactions inattendues.

• La glucokinase, une enzyme surprenante et un acteur central du métabolisme glucidique chez l’homme.

• Le fructose-2,6-biphosphate et autres molécules de signa-lisation métabolique.