1

VIH et MycobactVIH et Mycobactéériesries

DIU VIH – mars 2010 - DijonDr S. MAHY

Co-infection VIH-tuberculose

Mycobactéries atypiques au cours du SIDA

Biet 2004

Mycobactéries

TuberculoseTuberculose

Épidémiologie

Rapport OMS 2006

Le poids de la tuberculose (2005)

1,6 MillionsDécès /an

8,8 millionsNouveaux cas /an

14 MillionsSujets malades de TB

~2 MilliardsPopulation infectée par M.t.

6,5 milliardsPopulation mondiale

98% des décès de TB ont lieu dans les PVD

Rapport OMS 2006

Tuberculose : incidence en 2005

1 577 0001 577 0001361368 810 0008 810 000TOTALTOTAL

295 0001101 927 000 (23%)Pacifique ouest

512 0001812 993 000 (34%)Asie du sud-est

66 00050445 000 (5%)Europe

112 000104565 000 (6%)Méditerranée orientale

49 00039352 000 (4%)Amériques

544 0003432 528 000 (28%)Afrique

Décès/100 000Nb de casRégion OMS

2

Onusida

TB (2005)~2 milliards (1/3) infectés8.8 millions nouveaux cas1.6 millions décèsAfrique sub-saharienneAsie du Sud-Est

Epidémiologie mondiale

VIHVIH (2005)40 millions de sujets infectés4.9 millions nouveaux cas3.1 millions décèsAfrique sub-saharienneAsie du Sud-Est

«« Une mortelle synergie Une mortelle synergie »…»…195 000 décès de co-infection VIH-TB

OMS 2006 -

Prévalence de l’infection VIHEstimations 2005

OMS 2006 -

Prévalence de la tuberculoseEstimations 2005

OMS 2006 -

Prévalence de VIH chez les nouveaux cas de TBEstimations 2005

Onusida

Superposition des épidémies (2003)

13 millions co-infectés VIH-TB…dont 70% en Afrique sub-saharienne

8% des nouveaux cas de TB surviennent sur fond d’infection VIH

13% des décès de TB surviennent sur fond d’infection VIH

AttentionInfection TB

≠TB maladie

Preliminary report for the U.S. Office of the Global AIDS Coordinator - February 2004

VIH et TB : épidémiologie mondiale

« La tuberculose n’est pas une maladie opportuniste parmi d’autres. C’est la première cause de mortalité des patients VIH/SIDA,

et la première manifestation pour la majorité des patients SIDA. »

1/3 sujet VIH est infecté par M.t.

1/2 sujet VIH développera une TB maladie dans sa vieRisque de TB multiplié par 800

3

Rapport OMS 2006

Co-infection TB-VIH chez l’adulte (2005)

5%5%314 308314 308TOTALTOTAL

<15 607Pacifique ouest

239 392Asie du sud-est

<16 786Europe

<13 659Méditerranée orientale

<18 408Amériques

34%250 457Afrique

Taux de co-infectionNb de casRégion OMS

Rapport OMS 2006 -

TB : Incidence pour 100 000 habitants de 1990 à 2005World

0

50

100

150

1990 1995 2000 2005

Monde

Africa -countries with low HIV prevalence

0

100

200

300

1990 1995 2000 2005

Pays d’Afrique à faible prévalence VIH

Africa - countries w ith high HIV prevalence

0

100

200

300

400

500

1990 1995 2000 2005

Pays d’Afrique à forte prévalence VIH

TB et VIH : les enjeux

Evénement classant SIDA1987 : formes extra-pulmonaires1994 : formes pulmonaires

Infection opportuniste la plus fréquente dans les PVD25 à 65% des patients VIH ont une TB d’un organe

Santé publiqueSeule IO avec un impact pour la population non-VIHRecrudescence directe et indirecte des cas de TBFormes résistantes

TB et VIH : les enjeux

Physiopathologie : double synergieVIH ⇒ TBTB ⇒ VIH

Complexité thérapeutiqueAccès aux traitements (programmes OMS, DOTS,…)ToxicitéInteractionsSyndrome de restauration immunitaire

The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005

Impact de l’accès aux traitement antirétroviraux

0

2

4

6

8

10

12

14

0-3 mois 4-6 mois 7-12 mois 13-24 mois 25-36 mois

Incidence de la tuberculose (/1000) après instauration de HAARTUSA et Europe

4

The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005

Tuberculose et CD4

0

2

4

6

8

10

12

14

<50 50-199 200-349 350-499 >500

Incidence de la tuberculose sous HAART selon le taux initial de CD4 (/1000)

The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005

Tuberculose et réponse sous HAART

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

<100 101-200 >200

Incidence de la tuberculose après 6 mois de HAART selon la réponse immunologique (augmentation des CD4 à 6 mois)

Augmentation des CD4à 6 mois de HAART

Incidence /1000

The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005

Europe et USA : TB dans le temps

0

2

4

6

8

10

12

1997 et - 1998 1999 2000 2001 et +

Incidence de la tuberculose sous HAART (/1000)

TB, VIH : pays « riches » / pays « pauvres »

CID 2007:45; Tuberculosis after initiation of Antiretroviral threapy in low-Income and High-Income Countries

BEH 17-18/2005, OMS 2006

A titre de comparaison : population générale

2005 : 7793 cas de TB (13/100 000), prévalence VIH 11%

BEH 10-11 - mars 2008

Tuberculose en France

BEH 2009

5

BEH 10-11 - mars 2008

Tuberculose et VIH en France Tuberculose et VIH en France

BEH 2009

TuberculoseTuberculose

Histoire naturelle

Histoire naturelle

Contamination par inhalationHabituellement asymptomatiqueBacille circonscrit dans un « granulome »Macrophages activés par Lc T CD4

La lésion primaire guéritInfection asymptomatiqueMais le bacille reste quiescentInfection attestée par l’IDR

Réactivation de cette infection latenteFavorisé par baisse de l’immunité cellulaireApparition de signes de la maladieContagiosité

Primo-infection

Tuberculose latente

Tuberculose maladie

Sharma 2005

En images…Exposition

Réactivation

TB maladie

Réinfection

Sujet VIHHaute fréquence TB

Non-VIHVIH précoce VIH tardif

PIT30%

Non infection70%

TB maladie

10%

TB latente

90%

VIHRisque annuel 8-15%

Risque global 50%

Non-VIHRisque global <10%

Pas degranulomeGranulome

Sharma 2005

Physiopathologie

VIH TB

Réactivation

Risque d’infection

Accélération

Réplication

Diversification

Dissémination

Réservoir

6

Sharma 2005

Réplication

Diversification

Dissémination

Réservoir

Physiopathologie

VIH TB

Réactivation

Risque d’infection

Accélération

Sharma 2005

Physiopathologie : VIH ⇒ TB

Infection VIH = facteur de risque le plus important de TB maladieEndogène : réactivation d’une tuberculose latente ++Exogène : primo-infection, réinfection

Immunité anti-TB : à médiation cellulaire, type Th1Principale affectée par l’infection VIH (diminution IFNγ)⇒ Déséquilibre en faveur de M.t.⇒ Réactivation + dissémination (formes extra-pulmonaires)

Réactivation endogèneRisque annuel : 8-15%Risque « global » : 50%

Réactivation TB

Toossi 2003, Whalen 1995

Physiopathologie : TB ⇒ VIH

Infection chronique Localement : dérégulation des cytokines, chémokines, récepteursSystémique : activation immunitaire

⇒ Impact sur l’activité du VIH ++Au niveau local (site d’infection TB) et systémiqueRéplicationHétérogénéité du VIHDissémination

Augmentation du risque de décès et d’autres IO

D’après Toossi 2003

Mc

MP

M.t.

CD4 latent infecté

CD4

Activation transcriptionnelle

Nouveaux cycles d’infection VIH

CD4

Réactivation

Recrutement de Mc et Lc

Nouveaux réservoirs

Diff

éren

ciat

ion

TuberculoseTuberculose

En pratique

Clinique

Fièvre et amaigrissement sont les pierres angulaires

Tableau très variable selon l’immunodépressionPlutôt « classique » si CD4 > 200

Polymorphe ++ chez l’immunodépriméavec possibilité de formes suraiguës

7

Présentations cliniques de la TBFormes cliniques

Formes ganglionnairesSuperficielles cervicales

Profondes médiastinales ou abdominales, voire abcès foie, rate, …(immunodép. sévère)

Atteintes séreusesPleurésies, péricardites, péritonites

Liquide lymphocytaire

Culture peu rentable ⇒diagnostic sur biopsie ++

Formes méningéesSavoir répéter la PL, car faible sensibilité de la culture et de la PCR

Fièvre prolongée inexpliquée chez VIH

TB = 1ère cause dans les PVD

« Slim disease »Perte de poids sévère

Le diagnostic de la TB chez le patient VIH…

…est difficileNégativité fréquente des crachatsPrésentation clinico-radiologique atypiqueFréquence des localisations extra-pulmonairesFormes pulmonaires : diagnostic différentiel d’autres IOIDR : sensibilité 70% avant immunodépression, 33% au stade SIDA

⇒ Procédures volontiers plus invasivesObjectif : diagnostic bactériologiqueDiagnostic différentiel avec les MAC

Diagnostic bactériologique

Prélèvements multiplesCrachats x 3 jours (positivité ex direct 40-50%)Fibroscopie bronchique (+ crachats post fibro), biopsie ganglionnaire, hémocultures Isolator…Si négatifs : la PBH donne le diagnostic dans 40% des fièvres prolongées inexpliquées

Examen directSensibilité 40-50% (BAAR > 10/mm3)Selon immunodépression

Culture> 3 semainesTechniques dites « rapides » en milieu liquide : 10 jours⇒ Identification et antibiogramme

IDR+ 70% des cas les 2 années précédant SIDA33% lors du stade SIDA

Techniques « récentes »

Diagnostic moléculairePCR spécifique de M. tuberculosis

ED négatif : sensibilité 40-77%, spécificité > 95%En pratique : pour identification d’espèce quand examen direct positif

Recherche de résistance à la rifampicine (rpoB)

Quantiferon-TB Gold, ElispotDiagnostic de tuberculose latenteSécrétion d’IFNγ par les lymphocytes en présence d’antigènes de M.t.

Radiographie thoracique « typique »

8

Rapport Yéni 2006, Girard 2007

Traitement

Primo-infection patente ou tuberculose-maladieTraitement d’attaque : 2 mois

Rifampicine (RMP) : RIFADINE® 10 mg/kg/j

Isoniazide (INH) : RIMIFON® 4 à 5 mg/kg/j

Pyrazinamide (PYR) : PIRILENE® 25 mg/kg/j

+/- Ethambutol (DXM) : DEXAMBUTOL® 15 mg/kg/j

Puis bithérapie d’entretien RMP + INH (antibiogramme)

Durée totale6 mois pour TB pulmonaire ou monoganglionnaire9 mois si TB cavitaire, culture positive à M2, immunodép. Profonde12 mois si TB disséminée, multiganglionnaire, neuroméningée

Corticoïdes ?

Intérêt admis TB neuroméningéePéricarditeAsciteMiliaire hypoxémiante

Précaution : prévention deAnguillulose malignePneumocystoseRéactivation CMV

Risque de Kaposi accru

JID 2004, Elliott

Sharma 2005

Effets secondaires

D’autant plus fréquents que l’immunodépression est avancée

Effets secondaires de la RMP, de l’INHFièvre, intolérance cutanée, intolérance hépatique20 à 40% des patients infectés par le VIHDans les 2 premiers mois de traitement

Fréquence élevée de neuropathies Liées à l’INH⇒ prévention systématique par supplémentation vit. B6

Uvéite si surdosage en rifabutineSurtout si co-prescription d’IP

Sharma 2005

Interactions médicamenteuses

RifampicinePuissant inducteur CYP3A4 ⇒ réduit la biodisponibilité de toutes les IP et des INN

Association avec IP non boostée contre-indiquéeAssociation avec IP boostée

Possible avec SAQ/r. Association avec INN :

Possible avec EFV (augmentation de la posologie à 800 mg/j + contrôle)Déconseillée avec NVP (diminution des taux sériques non compensable par une augmentation de posologie)

Interactions médicamenteuses

Rifampicine / raltegravirDiminution de 60% du Ralté > NON

Rifampicine et maraviroc :En théorie OUIMaraviroc 600 mg X 2

Interactions médicamenteuses

RifabutineEfficacité comparable en multithérapieInducteur moins puissant

⇒ association possible avec certaines IPLes IP augmentent les taux de rifabutine et de son métabolite

⇒ risque E2 : uvéite, arthralgies, leucopénie⇒ réduction rifabutine (max 150 mg/j)

INNAssociation sans adaptation avec EFVEFV diminue Rifabutine

9

http://www.hiv-druginteractions.org

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

AMP ATZ(R150)

IDV LPV/r NFV SAQ TIP DRV

AUC IP

Effet Rifabutine sur IP

?

(1)Rapport Delfraissy 2004, (2)VIH - Girard 2004, (3)http://www.hiv-druginteractions.org, (4)RCP

Rifabutine et IP : adaptation IP (+ dosage)

400/100 mg x 2/jLPV/r 1,3

1000 à 1200 mg x 3/j800 mg x 3/jIDV 3

Contre-indiqué1200 mg x 3/jSAQ 4 *

500/200 mg x 2/jTIP/r 3

Aucune

1250 mg x 2/jNFV 1,2

600/100 mg x 2/jDRV/r 3

300/100 mg x 1/jATZ/r 3

AdaptationPosologie standardIP

600/100 mg x 2/jAMP/r 3

*SAQ/r : non évalué

http://www.hiv-druginteractions.org

Effet IP sur rifabutine

0%

100%

200%

300%

400%

500%

600%

AMP/r ATZ(Rifa150)

IDV LPV/r NFV RIT(Rifa150)

SAQ TIP/r DRV/r

AUC Rifabutine

?

(1)Rapport Delfraissy 2004, (2)VIH - Girard 2004, (3)http://www.hiv-druginteractions.org, (4)RCP

Rifabutine et IP : adaptation rifabutine

ATZ/r 3,4

IDV 3

TIP/r 3,4

150 mg x 3/sem (ou 1 jour sur 2)DRV/r 3

« 150 mg/j voire moins »AMP/r 3,4

150 mg/j ou 300 mg x 2/semNFV 1,3

LPV/r 1

Posologie rifabutineIP

Rifabutine et IP : Synthèse

DRV/r150 mg x 3/sem (ou 1 j/2)

ATZ/r

LPV/r

TIP/r

150 mg/j ou 300 mg x 2/semAdaptée 1000-1200 mg x3/jIDV

Normale

NFV

SAQ

Normale

Poso IP

Association contre-indiquéeRIT (efficace)

« 150 mg/j voire moins »AMP/r

Poso rifabutineIP

Rapport Delfraissy 2004, VIH - Girard 2004, http://www.hiv-druginteractions.org

Rifabutine et INN

300 mg/j 200 mg x 2/j (N)NVP

450 à 600 mg/j 600 mg/j (N)EFV

RifabutineINN

INN : pas d’influence de la rifabutinePharmacocinétique de la rifabutine

Inchangée par l’EFVAugmentation modérée de l’AUC avec NVP, nécessitant adaptation

10

Introduction HAART : Comment ?

Traitement anti-BK classique à base de RMP avecTriple INDouble IN + EFV (800 mg/j)

Remplacement de la RMP par la rifabutine lors de l’introduction du traitement ARV

Permet la prescription d’une IPNécessite le dosage plasmatique de l’IP et de la rifabutine

HAART préalable : mêmes considérations…⇒ Arrêt ou changement des ARV⇒ Traitement anti-BK avec rifabutine

Surveillance des concentrations sériques

TuberculoseTuberculose

IRISImmune Restoration Inflammatory Syndrome

IRIS

« Réaction paradoxale »Dans les semaines [jours-mois] après l’introduction des ARVChez 35% des patients co-infectésConséquence de la restauration immunitaire

Soit « révélation » d’une tuberculoseConstitution de lésions granulomateuses autour de bacilles latents

Soit aggravation d’une tuberculose en cours de traitementAggravation des lésions initialesApparition de nouvelle lésions granulomateuses

Facteurs de risque d’IRIS au cours de la TB

Initiation précoce des ARV : 4-6 sem après début tt IO

TB disséminée ou extra-pulmonaire

CD4 bas (<100), CV élevée à l’initiation du traitement

Remontée importante du taux de CD4

IO disséminée

IRIS

Signes isolés ou associésFièvre > 39°C (quasi constante)Infiltrats pulmonairesAdénopathieHépato-splénomégalieSéritesDégradation respiratoire,…

Diagnostic différentiel…

Régression spontanée en 10 à 40 joursEvolution parfois récurrenteCorticothérapie courte (20 à 60 mg/j) si sévère

IRIS : critères diagnostiques

Manifestations cliniques après introduction tt ARV (baisse de plus d’1 log de la CV) efficaceAugmentation des CD4Manifestations inflammatoires atypiquesManifestations non expliquées par

Une infection nouvellement acquiseUne échec du tt d’une infection nouvellement identifiéeUn effet indésirable d’un ttAutre cause…

11

Sharma 2005

Co-infection : 3 grands principes

Le traitement de la TB est toujours prioritaire sur celui de l’infection par le VIH

Chez les patients déjà sous HAART, celle-ci doit être poursuivie, avec les adaptations appropriées dans les deux traitements (anti-tuberculeux et HAART)

Chez les patients sans HAART, la nécessité et la période d’introduction du traitement ARV doivent être décidées après évaluation du risque de progression de la maladie, et du risque de décès, en fonction du taux de CD4, du type de TB, et de facteurs individuels (a priori ne pas retarder de + 4 sem intro HAART)Pas de prophylaxie secondaire en France

Girard 2007, Sharma 2005

Introduction HAART : Quand ?

Début précoce, « dès que possible »2 à 8 semaines après le début du traitement anti-TBSi immunodépression sévère : CD4<100-200 ou TB extra-pulmonaireInitiation précoce ⇒ Moins de mortalitéRisque plus important de toxicité, IRIS, mauvaise observance…

En fin de phase dEn fin de phase d’’attaque du traitement antiattaque du traitement anti--TBTBAprès 8 semaines, lors du passage à la bithérapie d’entretienCD4 >100-200

Initiation différée à la fin du traitement anti-TBSi immunodépression modérée : CD4>350

Sharma 2005

Introduction HAART : Stratégie OMS

AméliorationPas d’autre IO

VIH-TB

TB pulmonaire TB extra-pulmonaire

CD4 <200

CD4 200-350

CD4 >350

CD4 ???

Débuter traitement anti-TBHAART dès que ttt anti-TB toléré (2-8 sem)

Débuter traitement anti-TBHAART en fin de traitement d’attaque

Débuter traitement anti-TBHAART en fin de traitement, selon suivi CD4

Ttt anti-TB HAART après ttt anti-TB

Ackah 1995

Pronostic

Mortalité de la TB accrue dans l’infection par le VIHType de TB : 60-70% de décès dans les formes méningéesDegré d’immunodépressionAutres IO non diagnostiquéesRéduite par l’introduction systématique de cotrimoxazole

Traitement anti-TBEfficacité similaire aux non-VIH pour les formes pulmonaires…sauf « pays du sud » : 30% de mortalité sous traitement anti-TB, dont la moitié dans les premières semaines

Mais l’accès aux trithérapies a grandement fait reculer la TB…dans les pays où la trithérapie est accessible…

Tuberculose rTuberculose réésistantesistante

Encore une difficulté de plus…

TB résistante

Mono-résistance (RMP, INH)

MDR : Multi-Drug ResistanceRésistance à au moins 2 anti-tuberculeuxDont au moins RMP et INH

XDR : eXtended Drug ResistanceRésistance à tous les anti-tuberculeux connus

INH et RMPToutes FQAu moins 1 anti-TB IV de seconde ligne (AMK, Kanamycine, Capreomycine)

MortalitMortalitéé

8484--98%98%

12

OMS 2004

MDR-TB

OMS - Nov 2007

XDR-TB

Épidémies en Afrique du Sudsujets VIH +++

Friedland G, CROI 2008, Abs. 112

Émergence depuis 2005 de tuberculoses MDR et XDR

District rural de Tugela Ferry dans la province de KwaZulu-Natal (Afrique du Sud)

Population de 200 000 habitantsSéroprévalence VIH = 25 %Incidence de tuberculoses > 1 000/100 000 dont > 90 % VIH+De janvier 2005 à septembre 2007, 471 cas de MDR/XDR TB

MDR TB, n = 205 (43 %), mortalité = 66 %XDR TB, n = 266 (57 %), mortalité = 84 %

1 300 cas de MDR/XDR TB (dont 3 % chez personnel soignant) attendus d’ici 2012 si pas de mesures nouvelles

SwazilandPretoria

Afrique du SudDURBAN

TugelaFerry

NamibieBotswana

Zimbabwe

Mozam

biqu

e

Lesotho

Cape Town

Kwazulu-Natal

196

L’Afrique australe confrontée à la catastrophe des MDR/XDR TBAmpleur du phénomène

Andrews J, CROI 2008, Abs. 143

Réinfection exogène et transmission de souches R

Étude génotypique sur 17 patients avec isolats initialement sensibles puis résistants (MDR ou XDR) :

Tous les génotypes des souches R différent des isolats initiauxLes souches MDR ou XDR sont peu nombreuses

Transmission nosocomiale : tous les patients avaient été hospitalisés entre le 1er diagnostic et l’isolement d’une souche résistante (médiane de séjour : 25,5 j.)

Programmes de contrôle de l’infection pour prévenir la transmissionRéduire les hospitalisationsOptimiser les mesures d’isolement, de ventilation et d’usage de masquesIsolement et identification rapide des cas de MDR/XDR TBDisposer de thérapeutiques efficaces de 2ème ligne

IsolatsInitiaux

Isolatssuivis

0

20

40

60

80

100

%

ST 60ST 1218ST 26ST A4ST A3ST 244ST 172ST 53ST 4ST 1ST A2ST 33

197

L’Afrique australe confrontée à la catastrophe des MDR/XDR TBDe la compréhension épidémiologique aux mesures à prendre

TB résistante et VIH

L’infection VIH n’est pas responsable des TB résistantes…

…mais participe à l’augmentation rapide du nombre de cas :Fréquentation des lieux de soin : acquisition nosocomialeFormes cliniques atypiques : diagnostic difficile, transmission prolongéeDifficulté de traitement (interactions, complexité des traitements, IRIS)Malabsorption des traitements anti-tuberculeux

Girard 2007

TB résistante en France (2002)

23,5%0%RMP

Chez le naïf14%

10,8%3,3%

8%4,4%0,7%

Mono-résistanceINHRMP

15% étaient VIHMDR

Chez les patients déjà traités

3,3%0,7%MDR

VIHNon VIH

13

Facteurs de risque de TB résistante

Europe :

Autres facteurs de risque :Provenance d’Ex-URSSPrisons : jusqu’à 1/3 des nouveaux cas

x 3.5VIH

x 1.4Sexe masculin

x 2.5Moins de 65 ans

x 2.5Origine étrangère

x 10.2Traitement antérieur

Risque TBRisque TB--RRFacteur de risqueFacteur de risque

Faustini 2006

Prévention

Vaccination ?Le BCG est contre-indiqué chez les sujets infectés par le VIH

Risque de bécégite généralisée, même à distance de la vaccination

Prophylaxie primaireSi primo-infection asymptomatique

Virage de l’IDR

Aucun signe de TB maladie

Si immunodéprimé (T4<200) en contact étroit avec sujet bacillifère

Intérêt dans l’hémisphère sud, mais difficultés de mise en œuvre

Indication rare dans les pays industrialisés,car faible incidence et disponibilité des ARV

Prophylaxie primaire : choix

INHINH (5 mg/kg/j) + vit. B6 9 mois9 moisTraitement historiqueDiminue le risque de TB-maladie……mais pas la mortalité ?

INHINH (5 mg/kg/j) + RMPRMP (10 mg/kg/j) 3 mois3 moisInteractions avec IP et INN

PYRPYR (20 mg/kg/j) + RMPRMP (10 mg/kg/j) 2 mois2 moisComparable à INH seul pendant 12 moisMais !

RMP ⇒ Risque de résistanceHépatotoxicité

⇒ Réserver aux résistances à l’INH

Conclusion

La pandémie de TB est déstabilisée par celle du VIH

Polymorphisme de la TB chez le sujet immunodéprimé

L’utilisation appropriée des traitements ARV avec une couverture et une compliance satisfaisantes doit permettre de préserver l’immunité au cours de l’infection VIH et prévenir la TB

Le traitement de la TB chez le sujet VIH est complexe et nécessite une surveillance étroite

Sans oublier l’isolement et les mesures associées

MAC et VIHMAC et VIH

Mycobacterium avium-intracellulare complex

Physiopathologie

Eau Aliments Terre Animaux

Tube digestif Poumon

Sang

Adénopathie M. osseuse Foie

Réservoir

Pénétration

Colonisation

Dissémination

Homme

Pas de transmission interhumaine

14

Epidémiologie

1996 : Trithérapies avec IPchute de 40 à 80% des infections à MAC ⇒ désormais rare

Prévalence A l’entrée en SIDA : 2,1% en France (2001)

…autopsique : 50% !

Tardif dans l’infection VIHCD4<50/mm3

Plusieurs mois/années après les premières IO

Girard 2007, Nightingale 1992

MAC et CD4

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

3 6 9 12 moisRisque de MAC (CD4<10/mm3)

3%>100

5%75-100

10-15%50-75

15-20%25-50

24-40%<25

Incidence MACCD4/mm3

4 études : 2500 patients, 400 MAC

Clinique

Début insidieuxAEG, asthénie, amaigrissement, anorexieFébricule ou fièvre intermittente, sueurs nocturnes⇒ 2 à 3 hémocultures Isolator® si immunodépression profonde !

Le tableau se complèteFièvre oscillante permanente, fièvre prolongée inexpliquéeDiarrhéeAdénopathies, hépato-splénomégalieMyalgies, malaise, diarrhée, adénopathie douloureuse,…Anémie, leucopénie, hypo-albuminémie, phosphatases alcalines

Signes d’atteinte d’organe

Non spécifique… Diagnostics différentiels !

Diagnostic

Hémocultures Isolator®

Délai 2 à 5 semaines

Prélèvements autresRespiratoiresDigestifs (aspect « pseudo-Whipple » en fibroscopie)Biopsie hépatique, médullaire, ganglionnaireÉcoulement cutané, biopsie cutanéeHistologie caractéristique

Inflammation faite d’hystiocytes spumeuxBAAR à la coloration de Ziehl

Traitement d’épreuve…

Évolution

SpontanémentCachexie fébrileSurvie médiane : 4 mois avant HAART, 30 mois depuis

Sous traitement anti-MACRésolution complète des symptômesNégativation des hémocultures : 60-65% à 2 mois en l’absence de HAART avec le traitement de référenceRechutes et résistance possibles

MAC et restauration immunitaire

Révélation ou aggravation de l’infection à MAC dans les premières semaines/mois du traitement ARV

Localisé dans 25% des cas (adénopathie++), de bon pronostic

Régression de la réaction paradoxale à la mise en route du traitement anti-MAC

La restauration immunitaire conditionne la durée de traitement

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Traitement curatif : molécules

ClarithromycineForte dose (>1,5g/j) : surmortalité1,5g/j pendant 2 semaines puis 1g/j (ou d’emblée 1g/j). Résistance 50% si monothérapie

Azithromycine 600 mg/jZTM + EMB : efficacité comparable à Clarithro (1g/j) + EMB, moindre sélection de résistanceNégativation des hémocultures à 6 mois : 60%

RifabutineMaxi 450 mg/j (risque d’uvéite)Adapter si IP associée

FluoroquinolonesEfficacité in vitro ++ (Moxifloxacine 400 mg/j)

Amikacine (15 mg/kg/j)

Rapport Yéni 2006

Traitement curatif de référence

TrithTrithéérapie drapie d’’attaqueattaqueClarithromycine

1 g/j (à 1,5 g/j) en 2 prisesLe plus efficace : à utiliser systématiquement

Ethambutol15 à 20 mg/kg/j en 1 prise

Rifabutine300 à 450 mg/j en 1 prise

3 à 6 mois selon résultats clinique, microbio, et restauration immunitaire

Trithérapiepas plus efficace que bithérapie (clarithro et ethmabutol)mais moins de résistance à la clarithromycine

Traitement curatif : alternatives

En cas d’échecAdjonction d’amikacine (10-15 mg/kg/j IV)Adjonction d’une fluoroquinolone (moxifloxacine 400 mg/j)⇒ Stérilisation plus rapide et plus fréquente…mais pas en 1ère intention dans le traitement de référence

Pas de place pour l’azithromycine en cas d’échec, car résistance croisée avec la clarithromycine

http://www.hiv-druginteractions.org

Clarithromycine : interactions

Clarithro.14-OH-Clar. INNIP

↑ Clarithro.↓ 14-OH-clar.

↓ Clarithro.↑ 14-OH-clar.

Réduction clarithroATZ, LPV, RIT, TIP

(I. rénale ++)

Pas d’adaptation

AMP, SAQ, NFV, IDV

NVPSous surveillance ++

EFV déconseillé

Rapport Yéni 2006

Traitement d’entretien(= prophylaxie secondaire)

Clarithromycine (1g/j) + Ethambutol (15 mg/kg/j)Azithromycine (600 mg/j) + EMB : moins d’interaction avec IP et INN

DuréeAucune stratégie ne permet d’écarter le risque de rechute, même à plus de 200 CD4/mm3

Durée : à vie en l’absence de restauration immunitaireSous HAART :

Durée totale supérieure à 12 mois sous HAART ?…et reprise quand CD4<100/mm3

Arrêt de la prophylaxie secondaire quand CD4>100 mm3 depuis plus de 6 mois sous HAART ?

Prophylaxie primaire

Prévention de l’exposition impossible (eau, terre,…)

Rifabutine 300 mg/j (1993)Réduction de 55% de l’incidence des bactériémies à MAC chez les patients < 200 CD4, augmentation modeste de la survieEchecs : souches de sensibilité normale…Faible sélection de résistanceSi co-infection BK : risque de résistance ⇒ bilan préalableBonne tolérance. Majoration leucopénie. Risque uvéite nul à ces dosesInteractions avec les IP et les INN ⇒ non recommandé

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Prophylaxie primaire

Macrolides : réduction des bactériémies MAC de 70%

Mais… risque d’infection à MAC résistante aux macrolides si échec de la prophylaxie par macrolide

Risque clarithro > azithroRisque plus faible si association azithro-rifabutine (mais E2)Risque plus élevé si prévention instaurée tardivement (CD4<25)

bonnepassableTolérance

Action sur P. jirovecii ?Autres

0-11%29-58%Sélection de résistance

-IP et INNInteractions

1200 mg x 1/sem500 mg x 2/jPosologie

AzithromycineClarithromycine

Prophylaxie primaire : indications

Selon les sources :CD4 < 75/mm3

CD4 < 50/mm3 en l’absence d’IO antérieureEn l’absence de suspicion de tuberculoseÀ moduler selon l’introduction d’un traitement antirétroviral

Schéma usuelAzithromycine hebdomadaire : 2 cp à 600 mg/sem

Arrêt de la prophylaxie primaireAprès restauration immunitaireCD4>100/mm3 depuis plus de 3 mois sous trithérapie efficace…à reprendre si CD4< 50 ou 75/mm3