Einzelvortr~ige zu Thema 2

0. SCHAV~AN~ (Innsbruck) : Diuresestudien an Ratten

MethodiIc. Rattenb5cke yon 200--250 g auf Trockenmischfu~ter; als Trinkfliissigkeit 0,3°/0ige NaCl-LSsung ad libitum. Nach Erreichung des NaC1-Gleichgewichts mit einer t~glichen Aufnahme und Ausseheidung yon durchschnittlich 5500/~/Kol ~aC1 wird mit den Versuchen begonnen. Zu Versuchsbeginn einmalige Wasserbelastung mit 5 cm a Leitungs- wasser pro 100 g. Messung yon Harnmenge und Salzausscheidung naeh 3 St(t, in einigen Versuchen yon der 3.--7. Std. Die angeffihrten Zahlen gelten immer fiir eine Gruppe yon 4 Ratten.

Als Diuretica warden Hydrochlorothiazid (Esidrix), 1-Oxo-3(3'- sulfamyl-4'-ehlorphenyl)-3-Hydroxy-isoindolinon (Hygroton), Acetazol- amid (Diamox) und das synthetisehe Oxytocin (Syntocinon) verwendet.

I)ureh die stol]weise starke Wasserbelastung wird die Osmoregalation im Sinne einer Antisalurese bei starker Wasserdiurese angeregt : W~hrend ohne Wasserbelastung in 8 Std bei einer Harnmenge yon 14 em a fund 2500 ~uMol Na und C1 ausgesehieden werden, betr~gt bei Wasserbelastung die ausgesehiedene Salzmenge durchschnittlich nur 400/~¢~ol bei einer ]:Iarnmenge yon 42 cm a. Die Konzentration im Ham betriigt dem- entspreehend bei Wasserbelastung fund 10#Mol pro Kubikzentimeter, ohne diese dagegen 180 ~ulY[ol pro Kubikzentimeter.

Dureh Hygroton, dem mit dem Hydroehlorothiazid die Suffamyl- ChlorphenyLGruppe gemeinsam ist, wird die antisaluretisehe Osmo- regulation bei Wasserbelastung aufgehoben. Naeh der das obere Wir- kungsmaximum darstellenden Dosis yon 10 mg/kg Hygroton wird aueh bei WasserstoB grSBenordnungsm~Big ebensoviel Na und CI aus- geschieden wie in den Kontrollversuehen ohne Wasserbelastung, wobei die Salzkonzentration im Itarn gegenfiber den Kontrollen mit Wasser- belastung auf etwa das 10fache ansteigt. Dagegen wird die in der 4.--7. Std auch in den Versuehen mit Wasserbelastung bei RattenbScken w~hrend des Tages einsetzende Diuresehemmung nicht antagonisiert: Obwohl unter ]:[ygroton auch in der 3.--7. Std gegenfiber den Kon- Crollen noeh ein Mehrfaches an Salz ausgesehieden wird, i s t die Harn- menge nieht signifikant erhSht. Auffallend ist schlieBlich, dab bei Weg- lassen der Wasserbelastung kein signifikanter Effekt auf Salzmenge und Konzentration sowie Harnmenge auftritt; allerdings wird das gleiehe Er- gebnis unter dem Oiuretieum bereits nach 3 Std start nach 8 Std erreicht.

Bemerkenswerte Ergebnisse hatten Versuche mit Kombinationen yon Hygroton und Oxytocin. Ffir sieh allein hat Oxytocin die bekannte

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salure tische Wirkung, die in unseren Versuchen auch bei Wasserbelastung eintrat. Sie beginnt mit 100ME/kg und erreicht bei 800 ME/kg ihr Maximum. In den Kombinationsversuchen hat die eben unterschwellige Dosis yon 50 ME/kg Syntocinon noeh keinen EinfluB auf die durch 5 mg/kg Hygroton bewirkte submaximale Salurese. Bei hSheren Synto- cinondosen t r i t t dagegen eine ausgesprochen fiberadditive Wirkung ein, wobei die Salurese in den 3 Versuchsstunden die binnen 24 Std auf- genommene Salzmenge erreicht oder bezfiglich des I~a sogar iibersteigt.

Erw/ihnenswert sind Kombinationsversuche mit Acetazolamid: Mit Hydrochlorothiazid ergibt sieh nur eine rein additive Wirkung, mit Syntocinon beziiglich der C1-Ausseheidung eine unteradditive, bezfiglieh der ~qa-Ausseheidung dagegen in unseren Versuehen eine fiberadditive Wirkung.

Auffallend ist, dab fiir alle 3 Verbindungen -- Itydrochlorothiazid, Hygroton und auch Acetazolamid -- bezfiglich der Na-Ausscheidung die unteren und oberen Grenzdosen mit 0,3--0,5 mg/kg bzw. 5--10 mg/kg yon gleieher GrSl3enordnung sind. Dabei sind, wie die Kombinations- versuche mit Syntocinon zeigen, die Salzdepots auch bei den Maximal- dosen keineswegs ersehSpft. Ferner ist auffallend, dab trotz der grol3en Wirksamkeit die akute Toxicit/it der Verbindungen gering ist: Beim I-Iygroton z. B. betr/igt die akut toxisehe Dosis mehr als das 500faehe der eine maximale Salurese bewirkenden Dosis und mehr als das 10000fache der wirksamen unteren Grenzdosis.

Man kSnnte auf Grund dieser Ergebnisse versueht werden, die saluretische Wirkung der Diuretica vom Wirkungstypus des Chloro- thiazid (Esidrix, t tygroton) auf eine Beeinflussung der fiir die Osmo- regulation mal3geblichen k5rpereigenen Wirkstoffe zuriickzufiihren, wobei vor allem 2 MSglichkeiten in Betracht k/imen: Eine vermehrte Aus- schfittung des saluretisch wirksamen Oxytocin, 2. eine Hemmung der antisaluretischen Wirkung der Halocortieoide.

Gegen die erste Annahme ~qirde folgendes sprechen: 1. Mit der unteren Grenzdosis yon Oxytoein ergibt sich keine fiberadditive Wirkung, die man bei einer zus/itzlichen Oxytocinausschfittung erwarten sollte. 2. Gegen einen gleiehen Wirkungsmechanismus spricht die fiberadditive Wirkung bei Kombination der beiderseitigen maximal wirksamen Dosen sowie der verschiedene Effekt yon Oxytocin bzw. Hydroehlorothiazid in Kombination mit Acetazolamid. 3. Beim Menschen konnte trotz aus- gezeichneter Wirkung der Diuretiea eine saluretische Wirkung durch Oxytocin bisher nieht nachgewiesen werden.

Wahrscheinlicher w/ire demnach die Annahme einer Hemmung der antisaluretischen Wirkung der Halocortieoide oder der dureh sie kata- lysierten Fermente. Daffir spr/ichen die AuFhebung der Antisalurese bei Wasserbelastung und die praktisch fehlende Wirkung im Durstversuch,

F. A. ttORSTER, G. PETEI~S U. H. BRV~XER : Kreislaufveranderungen der Ratte 221

wo schon physiologisch keine Antisalui.ese vorliegt. Die ldinische Er- fahrung wiirde die A n n a h m e eines derar t igen Wirkungsmechan i smus stii tzen, ffir die direkte Beweise noch zu e rbr ingen w/~ren.

Dislcussion. G. PETERS (~ainz): 1. Wurde die Hemmung der renalen Na +- Ausscheidung durch einen Wasserstofi irn Vergleich zu durstenden Tieren gefunden ? Die Mehrzahl der Voruntersucher fanden regelm~fiig eine Steigerung der Na +- und Cl'-Ausscheidung durch Wassergaben -- sowohl bei Ratten als auch bei anderen Tierarten.

2. KSnnte die hyperadditive Steigerung der diuretischen 0xytocinwirkung durch die untersuchten Diuretica auf einer Anregung der NNR-Inkretion beruhen ? Wurden Versuche an adrenalektomierten Ratten gemacht?

H. BRU~ER (Mainz): Bei Ratten wirken Acetazolamid und Chlorobhiazid nach i.v. Injektion nur in der 1. Std nach Zufuhr maximal. Acetazolamid verliert seine Wirkung in ungefAhr 1 Std, Chlorothiazid in der HMfte der Zeit bei den ver- wendeten I)osen. Dutch zu lange Harnsammelperioden kSnnen infolge einer ver- minderten Ausscheidung nach Abklingen der Diureticawirkung ihre urspriing- lichen Effekte wieder verwischt werden. Wie wurden die Dinretica appliziert und wurde auf ihre unterschiedliche Wirkungsdauer geachtet ? Karm das Abbiegen der Dosiswirkungskurven im oberen Bereich durch die Vorbehandlung mit Wasser erkl~rt werden, da wir in Durstversuchen eine Linearit~t der Dosiswirkungskurven bis zu hOheren Dosen fanden?

Schluflwort O. SC~AUMA~ (Innsbruck) zu G. PETERS (•ainz): Fiir den Effek~ der antisaluretischen Wirkung des Wasserstol~es ist die chronische NaCI-Behandlung ausschlaggebend. Bei I~aC1 armen Tieren wird der Unterschied zwisehen wasser- belasteten und durstigen Tieren viel geringer sein. (~ber die Rolle der Corticosteroide bei der saluretischen Oxytocinwirkung kann keine Stellung bezogen werden, da Versuche mit NN-losen Tieren nicht vorgenommen wurden.

ZR H. BRU~NER (Mainz): Die Dinretica wurden per os gegeben. In Form der langsamen Resorption in schwerlSslicher Substanz ist die Wirkung protrahiert und h~ilt bis zu 7 Std bei optimaler Wirkung innerhalb der ersten 3 Std an.

F. A. HORSTJER, G. PETERS und H. BRUNNER (Mainz) : Einflul~ yon Kreis- laufver~inderungen im Kopfbereich auf Nierenfunktion der Ratte

Die Frage nach dem Zusammenhang zwisehen cerebralen I)urch- b lu tungss tSrungen u n d ver / inder ten :Nierenfunktionen wllrde un t e r anderem yon J. P. P~TERS diskut ier t : E r zi t ier t Un te r suchungen yon VIAI~ u. Mitarb. an gesunden, s i tzenden Versuchspersonen, denen eine Manschet te mi t e inem Druck yore 20 m m Hg u m den Hals gelegt worden war. Bei einer derar t igen Kompress ion der Halsgef/~l~e stieg die renale Na t r ium- u n d Chloridausscheidung an. Andere Unte rsucher (N]~TI~A- VlSWSI~ an Versuchspersonen, FISHMAN an Hundon) k o n n t e n diese Be- funde n icht best/it igen.

Wi r haben R a t t e n nach einer yon Vf~I~KEI¢, Sv. l~r u. WILZITZKY ausgearbei te ten Methode 24 Std lang eine isotonisehe SalzlSsung durch