Diversité génétique du VIH-1 et ses implications

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Abou Abdallah Malick DIOUARA, PhD

28Mars2017

(1)RésistanceduVIH-1auxAn6rétroviraux

(2)Dynamiquespa6o-temporelledessouchesduVIH-1

Axes et intérêts de recherches

HIVepidemicandresponsees6mates,globalandbyregion,2010and2015

Sources:GARPR2016;UNAIDS2016es6mates.

People living with HIV (all ages) New HIV infections (all ages)

Global

Asia and Pacific

Eastern and southern Africa

Eastern Europe and Central Asia

Latin America and the Caribbean

Middle East and North Africa

Western and central Africa

Western and central Europe and North America

NumberofpeoplelivingwithHIVonan6retroviraltherapy,global,

2010–2015

Sources:GlobalAIDSResponseProgressRepor6ng(GARPR)2016;UNAIDS2016es6mates.

2015 target within the 2011 United Nations Political Declaration on HIV and AIDS

An6retroviraltherapycoverageamongpeoplelivingwithHIV,byregion,2010–2015

Sources:GARPR2016;UNAIDS2016es6mates.

Middle East and

North Africa

Eastern Europe and

central Asia

Western and central

Africa

Asia and Pacific

Eastern and

southern Africa

Latin America and the

Caribbean

Western and central Europe and

North America

An6retroviraltherapycoverageandnumberofAIDS-relateddeaths,global,2000–2015

Sources:GARPR2016;UNAIDS2016es6mates.

Distribu6onofnewHIVinfec6onsamongpopula6ongroups,byregion,2014

Source:UNAIDSspecialanalysis,2016.

Methodological note: Estimated numbers of new HIV infections by key population were compiled from country Spectrum files submitted in 2015 to UNAIDS (2014 data), available modes-of-transmission studies and additional sources of data drawn from GARPR reports. Where data were lacking, regional medians were calculated from available data and applied to countries’ populations.

Défis de recherches Multiples…..

un seul objectif

8!!!! Eradication de la pandémie !!!!

² Stratégies de prévention ciblées et plus adaptées

² Traitement et suivi des personnes atteintes

² Développement de nouveaux médicaments et de vaccins

² Pérennisations des acquis

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Rappels sur le VIH/SIDA

²  Famille = Retroviridae

²  Sous-famille = Orthoretrovirinae

–  7 genres

²  Genre Lentivirus

ü  Virus à ARN avec transcriptase inverse

ü Maladies à longue période de latence

²  Sous-genre lentivirus des primates

– Primates non humains = VIS ou SIV

– Homme = VIH ou HIV (VIH-1 et VIH-2)

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VIH: Définition et classification

VIH: Structure et Génome

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² Le génome

² La particule virale

5’ 3’

VIH: Diversité génétique

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²  Types (VIH-1 & 2)

²  VIH-1 : Groupes (M,N, O et P)

²  Sous-types (A–D, F-H, J-K)

²  Sous Sous-Types (A1, A2 etc.)

²  CRFs (plus de 70 décrits)

²  URFs ++++

M (major) : >95% des souches

Méthodes d’études de la diversité génétique

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①  Détermina,ondetypesviraux

Techniquesdesérotypage

ü Détec,ondeVIH-1etVIH-2

ü Détec,onVIH-1groupeN,O

②   Détermina,ondesous-types

Techniquesmoléculaires+++ü MHAmul,hybridiza,onassay

ü Séquençage

Approches et Méthodes d’analyses phylogénétiques

nombreuses

Causes de la diversité génétique

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①  Facteursintrinsèquesauvirus

ü  Tauxdemuta,onsélevées

ü  Recombinaisongéné,que

②  Lapressiondesélec,on

ü  Facteurscellulairesetimmunitaires

ü  TraitementARV

③  Origines multiples des lignées virales

ü  VIH-1 : 4 Groupes (M, N, O et P) apparenté aux SIVcpz et SIVgor

ü  VIH-2 : 9 Groupes (A à I) proches des SIVsmm

Phénomène de coinfection et/ou super-infection

VIH sous-type X

VIH sous-type Y

Cellule hôte

Segments d’ADN des virus X et Y intégrés dans le génome cellulaire

Noyau

Assemblage des brins d’ARNs X et Y dans un même virion

Mosaïque d’ADN XY transcrit en ARN et protéines aboutissant à la forme recombinante

Les ARNs X et Y sont rétro-transcrit en une mosaïque d’ADN comme la TI fait de saut d’un brin à l’autre

Intégration de la mosaïque d’ADN dans le génome cellulaire

Recombinaison génétique

- au moins 2 virus génétiquement différents - survient au moins à la suite de 2 cycles de réplication

Origine simienne des VIH

Adapté de Sharp PM et coll, 2011 ; Cold Spring Harb Perspect Med

Peeters et al Expert Rev. Anti infect. Ther. 11(9), (2013)

§  Superposition géographique

Origine simienne des VIH

D’arc M. et al CROI 2013 (VIH-1 group P), CROI 2014 (VIH-1 group O)

Origine simienne des VIH §  Superposition géographique

– Origines multiples •  VIH-1 è 4 Groupes ó 4 franchissements de la barrière d’espèce

•  VIH-2 è 9 sous-types (A-I) ó 9 franchissements

– Facteurs génétique liés aux Virus

– Facteurs antiviraux cellulaires de l’hôte •  SAMHD1, APOBEC3, Tétherine

– Pressions de sélection positive •  Sélection naturelle de virus résistant au système immunitaire

§  Adaptation

Origine simienne des VIH

Périodes probables du franchissement (SIVèVIH)

! Beaucoupd’hypothèses•  Originegéographiquedelapandémie

•  Datededissémina6ondesviruschezlesHumains

! PourquoietcommentleVIH-1groupeMaconnuuneexpansionmondiale?•  Dissémina6onprécoce??•  Pourquoilaprédominancedecertainssous-types

Ex:CetB?

! Deuxhypothèseslargementacceptées:•  Urbanisa6on•  Facteursgéné6quesduvirus(adapta6ondugène

Vpu)

Périodes probables du franchissement (SIVèVIH)

! Fondementsdeshypothèsesetétatactueldesconnaissances•  Méthodessta6s6ques•  Analysephylogéographiques

! AnalysesérologiqueSérothèqueAfriquedel’OuestetduCentreVIH-1/Men1959(ZhuTetal1998)VIH-1/Oen1963

! AnalysemoléculaireHorlogemoléculaireEsRmaRondébutdedivergencechezlapopulaRonhumaine

-  1930pourVIH-1

-  1940pourVIH-2

! TransmissionsontlieubienavantcesdatesLocalisaRonl’épicentre:Kinshasa(Fariaetal2014,Science)

Périodes probables du franchissement (SIVèVIH)

NunoR.Faria,etalScience2014

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Adapté de Hemelaar et al 2011 ; Aids (I) et Santos et al 2010 ; Viruses (II)

VIH: Epidémiologie moléculaire

-  Variation des Prévalences régionales

- Distribution hétérogène des souches

-  Prédominance du sous-type C

Cartographie des souches recombinantes (CRF)

Hemelaar J. 2013 ; Journal of infection

Diversité génétique et Implications

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Impacts directs sur plusieurs aspects de la prise en charge

Diagnostic

Résistance

Charge Virale

Diversité génétique

du VIH

Réponse au Traitement

ARV

Développement de vaccin

Echappement à la réponse

immunitaire

Progression de la maladie

Pathogénicité

et transmission

Rewiew:HemelarJ.2013,Journalofinfec<on

Outils de classification et Approches •  Approche phylogénétique

•  Alignement préalable contre un

jeu de séquences de références •  Pour le HIV-1, seulement les

séquences pol

Outils de classification et Approches

•  Approche phylogénétique

•  Réalignement préalable sur le jeu

de séquences de références

•  Toute séquence du

génome du VIH

Outils de classification et Approches •  Approche nécessitant pas un alignement préalable •  Toute séquence du

génome du VIH

Outils de classification et Approches

•  Approche nécessitant pas un alignement préalable •  Toute séquence du

génome du VIH

Mercipourvotreaaen6on