Doç.Dr. Zerrin PelinErenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği

Katapleksi ile pozitif narkolepsi

Katapleksi negatif narkolepsi

Medikal hastalıklara bağlı narkolepsi

Gruplandırılamayan narkolepsi

TekrarlayıcıHipersomniler

Kleine‐Levin sendromu

Menstürasyon ile ilişkili hipersomni

Uzun uyku süresi ile birlikte idiopatik hipersomni

Uzun uyku süresi olmayan idiopatik hipersomni

Davranışsal olarak ortaya çıkan yetersiz uyku sendromu

Medikal hastalıklara bağlı hipersomni

İlaç ya da madde kullanımına bağlı hipersomni

Organik kaynaklı olmayan sınıflandırılamayan hipersomniler

Organik, sınıflandırılamayan hipersomniler

NARKOLEPSİ

Gündüz aşırı uykululuk yapan önemli bir santral sinir sistemi hastalığıdır.

Obstrüktif uyku‐apne sendromundan sonra en sık görülen gündüz aşırı uykululuk sebebidir.

TarihçeSemptomlar ilk kez 1877’de Almanya’da  tanımlanmış. (Westpal)

1880’de  ilk kez Gelineau tarafından narkolepsi terimi kullanılmış.

Narkolepsi                        “seized of somnolence  ”

1950’den sonra hypersomni, katapleksi, hipnogojik halüsinasyonlar ve uyku paralizisi ile karakterize tetrad tanımlanmış.

EPİDEMİYOLOJİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERNarkolepsi Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da 2000 kişiden birini etkilemektedir

E/K oranı eşit

Tipik olarak 15‐25 yaş arası başlamakla birlikte 5 yaş altı ve 40 yaş üzerinde başlayan vakalar da bulunmaktadır.

Semptomlar hastalığın ilk yılllarında kötüleşme göstermekte ardından da yaşam boyu sürmektedir.

Gündüz Aşırı Uykululuk

Narkolepsi hastalarının tümünde kronik bir uykululuk bulunmaktadır.

24 saatlik dönem içerisinde normal kontrollere göre daha fazla uyumamakla birlikte gün içerisinde, uygunsuz koşullarda dahi var olan bir uykuya meyil söz konusudur.

Dinlendirici nitelikte uyku atakları (1-2dk.-1 saat arası)

Tedavi edilmemiş hastalarda “Epworth Uykululuk Skalası“skoru 15’in üzerindedir.

Eşlik Eden Bulgular…

Hipnogojik halüsinasyonlar

Uyku paralizisi

Katapleksi

Hipnogojik Halüsinasyonlar

Uykuya dalma anında ortaya çıkan canlı, genellikle korkutucu halüsinasyonlar

Halüsinasyonlar REM uykusunda ortaya çıkan rüyalar ve uyanıklığın karışmasıolarak değerlendirilmektedir

Uyku Paralizisi

Uyanmadan hemen önce ortaya çıkan hareket edememe hali

Uyku paralizisi epizodlarına hipnogojik halüsinasyonlar eşlik edebilir.

Katapleksi

Kaslarda bilateral olarak ortaya çıkan parsiyel ya da tam kas tonusu kaybı

Genellikle gülme, sinirlenme ya da heyecan gibi emosyonel dürtülerle orta çıkmaktadır

Katapleksi epizodları 1-2 dakika süreli olmakta ve bilinçkaybı bu epizodlara eşlik etmemektedir

Narkolepsi hastalarının %60’ında katapleksi gelişmektedir.

Diğer Semptomlar…

Uykuyu sürdürme güçlüğü

Diğer uyku bozuklukları ile yüksek oranda birliktelik

Tip 2 DM, obezite ve migren tipi başağrılarının insidansında hafif düzeyde artış

Nörobiyoloji

Narkolepsinin uyku‐uyanıklık geçiş kontrolündeki bozukluktan ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Uyku elemanları uyanıklık içerisine, uyanıklık elemanları da uyku içerisine geçiş yapmaktadır.

Stabil olmayan bu durum da hastalığın karakteristik semptomlarını ortaya çıkarmaktadır.

Nörokimyasal bir bozukluk mu?

Otoimmün bir hastalık mı?

Genetik bir  durum mu?

HEPSİMİ?

Hipocretin  ve reseptörlerinin tanımlanması (1999‐2000)

Hipocretinerjik Sistem

Hipocretinerjik sistem beslenme, metabolizma, vücut ısısı, otonom ve endokrin sistemle ilişkili işlevlere sahip

Düzgün çalışan bir uyanıklık sisteminin hipocretin ile ilişkili sistemlerden uyarıları düzgün bir şekilde almasıgerekli

Lateral hipotalamustaki Hcrt nöronları arousal mekanizmasını yürüten yapılardan (tüberomamiller nucleus, dorsal raphe ve beyin sapı diğer nöronları) uyarıalır.

Narkolepsi’de

Lateral hipotalamusta yer alan nöronlar tarafından yapılan oreksin(hipokretin)adlınöropeptidin fonksiyonlarında kayıp

Oreksin postsinaptik nöronlarda ox1 ve ox2 receptörleri aracılığı ile eksitatör etki yaratmaktadır.

Oreksin uyanıklık sırasında sinaptik aralıktan salınarak uyanıklığı aktive etmek için beynin bir çok bölgesinde aktivitesini arttıran bir nöropeptid

Oreksin aktivitesinin en yoğun olduğu bölgeler Locus coeruleus, raphe nucleusu vetuberomamiller nükleustur.

Oreksin uyanıklığı stabilize ederek REM ya da non-REM uyku dönemlerinin uyanıklık içerisine uygunsuz bir şekilde geçişini engellemektedir.

Oreksinin narkolepsideki önemi ilk kez hayvan modellerinde tanımlanmıştır.

Narkoleptik hastalarda oreksin eksikliği olduğu ortaya konmuştur.

Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %90’ında BOS’ta oreksin ya hiç yok ya da çok düşük seviyede bulunmaktadır.

Otoimmün ya da nörodejeneratif süreçlerin oreksin nöronlarında kayba yol açtığı düşünülmektedir.

Katapleksi (‐) narkolepsi hastalığının BOS’ta normal oreksin düzeyleri ile giden farklı bir hastalık olabileceği de ileri sürülmektedir.

GENETİK FAKTÖRLER

Genellikle sporadik olmakla birlikte genetik faktörler de hastalığın gelişiminde önemli rol oynamaktadır.

Narkolepsi hastalarının %50‐90’ında HLA DR2 and DQB1*0602(+)’tir.

Çevresel faktörlerin hastalık gelişiminde daha önemli rol oynadığı, tek yumurta ikizlerinde hastalık görülme oranlarının %25 olduğu bildirilmektedir.

Nadir vakalarda narkolepsi tüm aile bireylerini etkleyebilmektedir..

Sekonder narkolepsi

Orta beyin yaralanmalarında narkolepsiye benzer semptomlar ortaya çıkmaktadır.

Tümörler, vasküler malformasyonlar ve inme en sık bildirilen sekonder narkolepsi sebepleridir.

Bu intrakranyal süreçlerin oreksin nöronlarında ya da projeksiyonlarında hasar oluşturarak narkolepsi semptomlarına yol açtığı düşünülmektedir.

Tüm sekonder narkolepsi hastalarında kognitif, motor ya da göz küresi hareketlerinde bozukluğun eşlik ettiği nörolojik muayene bulgularımevcuttur.

Dolayısıyla normal nörolojik muayene bulguları olan bir hastadan görüntüleme tetkiki istemek gereksizdir.

KLİNİK DEĞERLENDİRME

Polisomnografi

Multiple Sleep Latency Test (MSLT)

Noktürnal polisomnografi ve MSLT spesifik bir zaman periyodu içerisinde ortaya çıkan uykunun miktarı ve özelliklerini belirleyerek tanıya destek olur.

MSLT

Sabah kalkıştan 1.5‐3 saat sonra başlayan, 2 saat aralıklarla yapılan 4‐5 test

Sağlıklı erişkinlerde uykuya dalış süresi 10 dakikanın üzerindedir.

Narkolepsi hastalarında uyku latansı 5 dakikanın altındadır.

Narkolepsi hastalarında testlerin en az iki ya da daha fazlasında REM uykusu ile başlayan uyku periyodunun bulunması narkolepsi tanısını destekleyen temel özelliklerden biridir. 

MSLT ‘de %20‐30 oranında yanlış negatif sonuçlar alınabilir.

Hastadan alınan öykü kuvvetle narkolepsiyi düşündürüyorsa ve MSLT negatif ise test mutlaka tekrarlanmalıdır

Yaş arttıkça uyku latansının uzaması ve REM ile başlayan uyku periyodlarının daha az ortaya çıkması nedeniyle MSLT’nin tanıya yardımcıolmadaki duyarlılığı azalabilir

Yalancı pozitiflik: REM ile başlayan uyku periyodları başka hastalıkların seyrinde de olabilir.

‐uyku deprivasyonu

‐tedavi edilmemiş uyku apnesi 

‐gecikmiş uyku fazı sendromu

‐depresyon

İlaç Etkisi…

REM uykusunu baskılayan ilaçlar (TCA, SSRI) ya da bu ilaçların kesilmesi  REM uykusu ile başlayan uyku periyodlarına yol açabilir.

Bu tür ilaçların MSLT yapılmadan en az 3 hafta önce kesilmesi gereklidir.

Ayırıcı Tanı

Katapleksi (+):Hipotalamik lezyonlarPrader‐Willi sendromuNiemann‐Pick hastalığı tipCNorrie hastalığı

Katapleksi (‐):‐ OSA‐ PLMD‐ İdiyopatik hipersomni

TEDAVİ

Tedavinin ana temeli

‐Gündüz uykululuğun tedavisi için stimülan ilaçlar

‐Katapleksi tedavisi için REM uykusunu baskılayan ilaçlar

Gündüz uykuları ve uyku hijyeni

Psikososyal destek

Birçok hastada uyanıklığı sağlayacak ilaçlara ihtiyaçduyulmaktadır

Bu ilaçlar reaksiyon zamanını ve araç kullanma simülasyonları ile ölçülen performans düzeyini arttıran ilaçlardır

İlaçlarla performans genellikle normal kontrol seviyesinin %70‐80’inin aşmamaktadır

Amaç hastaların uyanık kalınan saatlerde normal uyanıklık düzeyinde tutulabilmesidir.

Modafinil

Non‐amfetamin “uyanıklık sağlayıcı” bir ilaçtır.

Etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır

Biyoyararlanımın en yüksek olduğu seviyeye ilaçalımından 2 saat sonra ulaşılır

Kullanımı kolaydır.

Tolerans gelişmez

Modafinil

Yapılan plasebo kontrollü büyük çalışmalarda MWT ve Epworth Uykululuk testlerinde belirgin olarak iyileşme elde edilmiştir.

Karaciğer tarafından metabolize edilen modafinil sitokrom P450 enzim sistemini indükler, dolayısıyla oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltır.

Tipik doz şeması sabah alınan 200‐400mg günlük dozdur.

Bu doz sabah erken saatlerde ve öğlen saatlerinde alınacak 2 doza bölünebilir.

Yan etkileri azdır, en sık görülen yan etkiler başağrısı, bulantı, ağız kuruluğu, iştahsızlık ve ishaldir.

Sempotomimetik etkilerinin olmamasımodafinili hipertansiyonu ve kalp hastalığı olan yaşlı hastalar için de iyi bir seçenek haline getirmektedir.

Amfetaminler

1930’lardan beri uykululuğun kontrolü için kullanılmaktadır

Metilfenidat, Dekstroamfetamin

Etkinlikleri iyi olmakla birlikte sempatomimetik yan etkileri çoktur.

Pemoline ölüme sebebiyet verecek düzeyde hepatotoksik olduğundan rutin olarak kullanılmamaktadır.

Katapleksi ve REM ile İlişkili Diğer Semptomların Tedavisi

Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %30’u tedaviye ihtiyaç göstermektedir.

Beyin sapında REM uykusunun oluşumunu  baskılayan 2 madde norepinefrin ve serotonindir. 

Noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar REM uykusunu, dolayısıyla katapleksiyi baskılarlar

TCA: Protiptilin ve klomipramin (çok etkili, ancak antikolinerjik yan etkileri nedeniyle kullanımıkısıtlı)

Yeni antidepresan ilaçlardan venlafaxin ve fluoksetin etkili ve iyi tolere edilebilir ilaçlar

Bu ilaçların ani olarak kesilmesi status kataplektikus adı verilen süreklilik gösteren katapleksiye yol açabilir.

Gamma hidroksi butirat (GHB)

2002‐ FDA tarafından katapleksi tedavisi için onaylanan bir ilaç(GABA metaboliti)

Ağır kataplektik atakları olan hastalarda özellikle tercih edilmekte

Gündüz uykululuk halini de engelleyebiliyor

Kataplekside etki mekanizması bilinmiyor

Gamma hydroxybutyrate (GHB)

Yan etkileri bulantı ve dengesizlik (%30)

%14 oranında idrar kaçırma ve uyurgezerlik

Kötüye kullanım potansiyeline sahip

Anksiyete, deliryum ve uykusuzluk

Aşırı dozda respiratuar depresyon, koma ve ölüm