DOLO ČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z UPORABO »»NIR« TEHNOLOGIJE · 2018. 8. 24. · GMP dobra proizvodna praksa (Good Manafacturig Practice) Dolo čevanje vlage

Borut Slana

DOLOČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z UPORABO »»NIR«

TEHNOLOGIJE

Diplomska naloga

Maribor, oktober 2011

Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije

2

Diplomsko delo visokošolskega študijskega programa


Študent: Borut SLANA Študijski program: Visokošolski strokovni program, Kemijska

tehnologija Smer: Kemijska tehnologija Predvideni strokovni naslov: dipl. inž. kem. tehnol. Mentor: izr. prof. dr. Andreja GORŠEK

IZJAVA Izjavljam, da sem diplomsko delo izdelal sam, prispevki drugih so posebej označeni. Pregledal sem literaturo iz področja diplomskega dela po naslednjih elementih:

Vir: Science Direct, Web of Science

Gesla: Vlaga, sladkorni analogi, pastile, NIR,Karl-Fischer-jeva metoda,

Skupine gesel (unija itd.): »NIR« tehnologija, sladkorni analogi

Časovno obdobje: 1968-2011

Število referenc: 34

Število prebranih izvlečkov: 9

Število prebranih člankov: 12

Število pregledanih knjig: 13

Podpis študenta Maribor, oktober 2011 _____________________


3


4


5

ZAHVALA

Zahvaljujem se mentorici izr. prof. dr. Andreji Goršek za

potrpežljivo pomoč pri ustvarjanju diplomskega dela in somentorici

izr. prof. dr. Marjani Simonič za koristne nasvete na področju

analitike.

Izredno zahvalo za veliko pomoč pri eksperimentalnem delu v

podjetju izrekam tudi delovnemu somentorju mag. Dušanu Prelogu,

mag. farm.

Največja zahvala gre moji Darji in sinčku Maksu za veliko moralno

podporo v času izdelave diplomskega dela.


6

DOLOČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z

UPORABO »NIR« TEHNOLOGIJE

Povzetek

V diplomskem delu opisujemo eksperimentalni postopek določanja vlage v talinah s

sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije. V prvi fazi raziskav smo pri predhodno

določenih optimalnih procesnih pogojih izdelali taline sladkornih analogov pri različnih

tlakih.

V drugi fazi raziskovalnega dela smo pri optimalnih laboratorijskih pogojih pri talinah,

izdelanih pri različnih tlakih, določevali vsebnost vlage z NIR tehnologijo in Karl-Fischer-

jevo metodo, katera je bila uporabljena kot referenčna metoda. S pridobljenimi rezultati

smo izrisali umeritvene krivulje s pripadajočimi korelacijami za vsako posamezno talino.

Ugotovili smo, da sladkorni analogi z uporabljenim Karl-Fischer-jevim reagentom ne dajejo

natančnih rezultatov, kar je povzročilo nepravilne izpise umeritvenih krivulj s tehnologijo

NIR. Za rutinsko procesno kontrolo pri proizvodnji talin sladkornih analogov ti izpisi

umeritvenih krivulj niso uporabni.

Ključne besede: pastile, sladkorni analogi, vlaga, NIR- tehnologija, Karl- Fischer-jeva

metoda

UDK: 543.(04.2)


7

DETERMINATION OF MOISTURE IN THE SUGAR MELTS

ANALOGUES USING »NIR« TECHNOLOGY

Abstract

The thesis describes an experimental procedure for the determination of moisture in the

sugar melts analogues using "NIR" technology. In the first phase, we at predetermined

optimal process conditions produced melt sugar analogues at different pressures.

In the second phase of the research, work was under optimal laboratory conditions for

melts produced at different pressures, setting moisture content with NIR technology and

Karl-Fischer method which was used as the reference method. The results obtained, we

drew a calibration curve with the corresponding correlations for each melt. We found that

the sugar analogs used Karl Fischer reagent do not give useful results, what caused prints

calibration curves with NIR technology, which for routine process control in the

manufacture of sugar melts analogues are not useful.

Key Words: troches, sugar analogues, humidity, NIR-Technology, Karl-Fischer Method

UDK: 543.(04.2)


8

VSEBINA

1. UVOD.......................................................................................................................16

2. TEORETIČNI DEL....................................................................................................18

2.1 Fizikalno kemijske lastnosti pastil ...........................................................................20

2.1.1 Maltitol .............................................................................................................20

2.1.2 Maltitol tekoč....................................................................................................21

2.1.3 Manitol.............................................................................................................21

2.1.4 Arome..............................................................................................................21

2.1.5 Barvila .............................................................................................................22

2.1.6 Kisline..............................................................................................................22

2.1.7 Polivinilpirolidon...............................................................................................22

2.1.8 Titanov dioksid.................................................................................................23

2.2 Vlaga in stabilnost pastil .........................................................................................23

2.2.1 Metode določanja vlage uporabljene v proizvodnem procesu izdelave pastil ...25

2.3 Tehnološki postopek izdelave pastil iz talin sladkornih analogov ............................34

2.3.1 Izdelava osnovnega granulata: ........................................................................40

2.3.2 Izdelava taline z vgrajenimi učinkovinami.........................................................41

2.3.3 Izdelava zmesi za tabletiranje..........................................................................41

2.3.4 Tabletiranje......................................................................................................42

2.3.5 Sintranje ..........................................................................................................44

2.3.6 Oblaganje ........................................................................................................46

2.3.7 Sušenje ...........................................................................................................49

2.3.8 Loščenje ..........................................................................................................50

2.3.9 Procesna kontrola............................................................................................50

2.3.10 Dokumentacija proizvodnje............................................................................51


9

3. METODE IN MATERIALI .........................................................................................53

3.1 Materiali................................................................................................................53

3.1.1 Uporabljene kemikalije.....................................................................................53

3.1.2 Laboratorijska oprema .....................................................................................53

3.1.3 Programska oprema za obdelavo in grafični prikaz eksperimentalnih podatkov

.................................................................................................................................54

3.2 Metode in naprave za določanje vsebnosti vlage v pastilah..................................54

3.2.1 Določanje vlage po Karl Fischer metodi..........................................................54

3.2.2 Določanje vlage z NIR merilnikom vlage.........................................................56

4. EKSPERIMENTALNI DEL .......................................................................................61

4.1 Priprava in označevanje vzorcev. .........................................................................61

5. REZULTATI .............................................................................................................64

5.1 Določanje vsebnosti vlage v sladkornih talinah. ....................................................69

5.1.1 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek A........................................................69

5.2 Določanje vlage v talini sladkornih analogov.........................................................72

5.2.1 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek B........................................................72

5.2.2 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek C.......................................................75

5.3 Uporaba DSC analizne metode na izdelku C........................................................79

6. RAZPRAVA .............................................................................................................81

7. SKLEP .....................................................................................................................82

8. LITERATURA ..........................................................................................................83

9. PRILOGE .................................................................................................................85


10

SEZNAM SLIK

Slika 2-1: Strukturna formula maltitola.

Slika 2-2: Strukturna formula manitola.

Slika 2-3: Strukturna formula polivinilpirolidona.

Slika 2-4: Kristalna struktura titanovega dioksida.

Slika 2-5: DSC krivulje segrevanja sladkorne taline.

Slika 2-6: Princip merjenja s transmisijsko metodo.

Slika 2-7: Princip merjenja z difuzno refleksijo.

Slika 2-8: Shematski prikaz proizvodnje obloženih tablet v Krka d.d., obrat

Ljutomer.

Slika 2-9: Naprava za izdelavo talin po principu standardnih serij.

Slika 2-10: Naprava za semikontinuirno izdelavo sladkornih talin.

Slika 2-11: Shematski prikaz tankoslojnega uparjalnika.

Slika 2-12: Poševni mešalnik.

Slika 2-13: Rotacijska tabletirka Kilian T300.

Slika 2-14: Princip stiskanja granulata.

Slika 2-15: Temperaturna odvisnost fizikalnih lastnosti snovi pri sintranju.

Slika 2-16: Avtomatizirani kotel za oblaganje Pellegrini.

Slika 2-17: Klasični dražirni kotel za oblaganje.

Slika 2-18: Gibanje jeder v dražirnem kotlu.

Slika 3-1: Aparatura za titracijo Titrinio KFT 795.

Slika 3-2: Merjenje odboja žarka pri treh valovnih dolžinah.

Slika 3-3: NIR aparatura za merjenje vlage.

Slika 3-4: Shema delovanja NIR aparature za merjenje vlage.

Slika 5-1: Odvisnost vsebnosti vlage v talini A od tlaka – metoda po Karl-

Fischer-ju.

Slika 5-2: Vsebnost vode v talinah A in B – Karl-Fischer-jeva metoda.

Slika 5-3: Vsebnost vode v talinah A in C – Karl-Fischer-jeva metoda.

Slika 5-4: Umeritvena krivulja sladkorne taline A po NIR tehnologiji.

Slika 5-5: Umeritvena krivulja sladkorne taline B po NIR tehnologiji.

Slika 5-6: Umeritvena krivulja sladkorne taline C po NIR tehnologiji.


11

Slika 5-7: Tvorba oborine pri izdelku.


12

SEZNAM PREGLEDNIC

Preglednica 2-1: Ponavljajoče se težave pri proizvodnji talin z ustreznimi

primernimi protiukrepi.

Preglednica 2-2: Primerjava vrednosti proizvodnih parametrov (tlak,

temperatura) pri zagotavljanju ustrezne vsebnosti vode v

talinah.

Preglednica 4-1: Primer označevanja uporabljenih tlakov pri izdelavi talin

sladkornih analogov.

Preglednica 4-2: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino A.

Preglednica 4-3: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino B .

Preglednica 4-4: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino C.

Preglednica 5-1: Vsebnost vode v talini A, določene po Karl-Fischer-jevi

metodi.

Preglednica 5-2: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri talini B.

Preglednica 5-3: Vsebnost vode v talini B, določene po Karl Fischer-jevi

metodi.

Preglednica 5-4: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri talini C.

Preglednica 5-5: Vsebnost vode v talini C, določene po Karl Fischer-jevi

metodi.

Preglednica 5-6: Tlaki vakuumiranja pri pripravi sladkorne taline A.

Preglednica 5-7: Absorbance in vsebnosti vode po Karl-Fischer-jevi metodi

za pripravo umeritvene krivulje za talino A.

Preglednica 5-8: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino A.

Preglednica 5-9: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri izdelavi taline B.


za pripravo umeritvene krivulje za talino B.

Preglednica 5-11: Primerjava vsebnosti vlage določene z NIR tehnologijo in po

Karl-Fischer-jevi metodi.

Preglednica 5-12: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino B.


13

Preglednica 5-13: Uporabljeni tlaki pri izdelavi taline C.


za pripravo umeritvene krivulje za talino C.

Preglednica 5-15: Primerjava vsebnosti vlage določene z NIR tehnologijo in po

Karl-Fischer-jevi metodi. .

Preglednica 5-16: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino C.

Preglednica 5-17: Uporabljeni tlaki pri izdelavi taline C.

Preglednica 5-18: Absorbance in vsebnosti vode, določene z DSC metodo za

pripravo umeritvene krivulje za talino C.


14

UPORABLJENE KRATICE

NIR bližnja infrardeča svetloba, spektroskopija (near-infrared)

DPP dobra proizvodna praksa TiO2 titanov dioksid ERH ravnotežna relativna vlažnost (equilibrium

relative humidity) LOD izguba pri sušenju (lost of drying) MC vsebnost vlage (moisture content) IR infrardeče DSC diferenčna dinamična kalorimetrija AOTF zvočno –optično uravnavani filtri PbS svinčev sulfid EMV elektromagnetno valovanje AMK Aachener Machinen Knetten ISO mednarodna organizacija za standard Std. Dev. standardna deviacija KF Karl-Fischer P/Š/V tlak, šarža, vzorec SOP standardni operativni postopki GMP dobra proizvodna praksa (Good

Manafacturig Practice)


15

UPORABLJENI SIMBOLI

aw aktivnost vode / P tlak bar pH negativni logaritem

koncentracije vodikovih ionov /

T temperatura °C K viskoznost vodne raztopine Pa s Tr transmitanca % Io intenziteta vpadne svetlobe W/m2 A absorbanca / R reflektanca / I intenziteta odbite svetlobe od

vzorca W/m2

Ir intenziteta odbite svetlobe od ozadja ali reflektivne površine

W/m2

T* transflektanca /

M masa g mvz masa vzorca g K konstanta izhlapevanja kg/m2 K A površina m2 xT vsebnost vlage v mejni plasti kg/kg xL vsebnost vode vstran od mejne

plasti kg/kg

Q toplota W K konstanta toplotnega toka W/m2 K (ϑL-ϑT) temperaturna razlika med

okolico in mejno ploskvijo

°C

F faktor titracijske raztopine mg/mL Y vsebnost vlage %

a0, a1, a2 konstante /

ϑ temperatura mejne ploskve K


16

1. UVOD

Pastile so trdna enoodmerna farmacevtska oblika namenjene sesanju, ki običajno

učinkujejo v ustni votlini ali v grlu. Vsebujejo več ali le eno zdravilno učinkovino, običajno

vgrajenih v aromatizirano in oslajeno podlago. Oblikovane so tako, da se počasi raztapljajo

in razpadajo v ustih.

Glede na osnovne metode proizvodnje ločimo:

• pastile (pastilles), izdelane s segrevanjem sestavin in vlivanjem v kalupe in

• pastile (troches) v obliki obloženih tablet, sestavljene iz jedra in popolnoma gladke

obloge. Jedro praviloma sestoji iz stisnjenih zrnc granulata [1].

Taline s sladkornimi analogi se v zadnjem desetletju čedalje bolj uveljavljajo kot nosilni

sistemi izdelave trdnih zdravilnih oblik , katere najdemo tudi v obliki pastil. V to zdravilno

obliko lahko vgradimo minerale, vitamine, imunomodulatorje, analgetike, anestetike,

protimikrobne učinkovine, antiseptike, antitusike, adstringente, kortikosteroide ter hormone

[2].

V proizvodnem programu podjetja Krka d.d., tovarna zdravil, Novo Mesto predstavlja

izdelava pastil, izdelanih na osnovi talin s sladkornimi analogi 7 % proizvodnih zmogljivosti

vseh trdnih farmacevtskih oblik.

Sladkorni analogi imajo pred sladkorji številne prednosti: podaljšano sproščanje učinkovin,

zmanjšana rast mikroorganizmov v plaku ustne sluznice, izboljšan pa je tudi nadzor

tehnoloških procesov [3]. Sladkorni analogi niso, kot bi lahko napačno sklepali iz imena,

umetna sladila tipa saharin, pač pa polioli (maltitol, ksilitol, eritritol..). Le ti so idealni za

proizvodnjo bonbonov, pastil in žvečilnih gumijev, ker ne spodbujajo nastanka zobne

gnilobe. Polioli so sladkorji – alkoholi. Nastanejo z adicijo vodikovega atoma na aldehidno

ali ketonsko skupino v molekuli sladkorja, ki se s tem spremeni v alkohol oziroma poliol.

Pridobivajo jih industrijsko, toda večinoma nastajajo naravno v rastlinah.

Pri proizvodnji tovrstnih izdelkov se občasno pojavljajo težave, ki se kažejo v obliki slabših

pretočnih lastnosti granulatov, zlepljanju tabletnih jeder po tabletiranju, težav pri nanašanju

obloge in - v skrajnem primeru - tudi v pokanju obloge in lomljenju krhkih, že obloženih

tabletnih jeder, predvsem v procesu sušenja in pri manipulaciji, ki spremlja pakiranje


17

izdelkov. Opisane težave sicer nimajo neposrednega vpliva na vsebnost in sproščanje

učinkovin iz obloženih tablet – vplivajo pa na izkoristek posameznih proizvodnih serij [4].

V okviru diplomskega dela smo izvedli preliminarno študijo primernosti uporabe NIR

tehnologije za določanje vsebnosti vlage v talinah sladkornih analogov in v nadaljevanju

ugotoviti, ali proces vakuumiranja v začetnem delu proizvodnje značilno vpliva na

vsebnost vode v talinah sladkornih analogov. Dobljeni rezultati bi naj služili kot osnova za

vpeljavo NIR tehnologije kot metode za merjenje vlage ter nadaljno vključitev te

tehnologije v sam delovni proces.


18

2. TEORETIČNI DEL

Izdelava obloženih tablet (pastil) iz sladkornih analogov v KRKA d.d, obrat Ljutomer,

poteka v seriji proizvodnih korakov v skladu z Dobro proizvodno prakso (DPP, GMP).

Dobra proizvodna praksa (Good Manafacturing Practice) je temeljni akt sistema za

zagotavljanje kakovosti, ki določa pogoje proizvajalcem zdravil v proizvodnji in kontroli, da

bi se zdravilo proizvedlo v skladu s specifikacijo kakovosti izdelka, kot jo zahteva

dovoljenje za promet [5]. Namen DPP:

• doseči homogenost kakovosti (enaka kakovost v vsaki enoti znotraj serije, kot

tudi v vsaki izdelani seriji zdravila),

• preprečiti napake, ki vplivajo na kakovost, varnost, učinkovitost zdravila in tako

zaščititi uporabnika-bolnika in

• zagotoviti nadzor nad uporabo novih zdravil.

Splošna značilnost proizvodnje pastil je priprava talin sladkornih analogov, ki jim vmešamo

dodatke, kot so, arome, barvila, eterična olja, vitamini, minerali in antiseptiki . Taline po

določenem času ohlajanja zmeljemo ter z dovajanjem granulirne tekočine oblikujemo

agregate ustreznih velikosti. Sledi tabletiranje, sintranje tabletnih jeder in oblaganje.

Končni produkt so obložene tablete, ki imajo zaobljene, gladke površine in so brez ostrih

robov, katerih zahteve so naslednje:

• kemična stabilnost,

• mikrobiološka stabilnost,

• fizikalna stabilnost,

• ustrezna zunanja oblika,

• natančna odmerjenost terapevtske zdravilne učinkovine.

Proizvodni asortiman palete izdelkov sladkornih analogov v KRKA d.d Novo Mesto, temelji

izključno na lastnem razvoju izdelave. Vsi ključni postopki izdelave taline (temperatura

segrevanja, tlak vakuumiranja, časovni intervali dodajanja učinkovin, čas poteka

posameznih proizvodnih faz) so bili določeni na podlagi lastnega dela, izkušenj, ter

pilotskih serij [4].


19

Pojem pastila se v podjetju Krka d.d. v obratu Ljutomer uporablja za okroglo obliko izdelka,

ki je sestavljena iz okroglega termično obdelanega jedra granulirnih zrnc, obdanega s

sladkorno oblogo ali oblogo katere sestavni del so sladkorni analogi. Iz dosedanjih

proizvodnih izkušenj izdelave pastil smo naredili preglednico ponavljajočih se problemov

in ustreznih protiukrepov - preglednica 2-1. Večji del teh problemov je povezan z

vsebnostjo in porazdelitvijo vlage v jedru ali v oblogi obložene pastile, kar je bilo tudi

osnovno vodilo pri oblikovanju teme tega diplomskega dela.

Preglednica 2 -1: Ponavljajoče težave pri proizvodnji talin sladkornih analogov s

primernimi ustreznimi protiukrepi [4].

Napaka Vzroki Ukrepi

Pojav

neuravnoteženo razmerje sladkorjev

uporaba ustreznega razmerja sladkor/škrobni sirup

sladkor ni raztopljen ves sladkor mora biti pred vakuumiranjem raztopljen

izdelek predolgo stoji pred pakiranjem

pakirati kolikor hitro je mogoče

dodatek praškastih komponent substance, kot je na primer mentol predhodno raztopimo (etanol)

pustili vključeno mešanje po končanem izparevanju vode

izklopiti mešala takoj, ko je izparevanje vode zaključeno

prepočasno segrevanje uporabiti manj vode za sirup barva sirupa neustrezna preveriti barvo škrobnega sirupa Zlepljanje uporaba naravnih, zelo kislih arom uporabiti ustrezne sintezne arome

prepočasno segrevanje skrajšati čas segrevanja,na minimum v začetku dodano preveč vode uporabiti ustrezno količino vode uporaba neustreznega sladkorja uporabiti sladkor ustrezne kakovosti dodajanje kisline v vročo zmes nikoli ne dodajati kisline v segreto

posodo klimatski pogoji v tovarni pakirati pri T nad 25 ºC, RV do 35% temperatura segrevanja ali podtlak

sta prenizka povišati temperaturo segrevanja oziroma podtlak

Neenakomerna

velikost standardne serije variira preveriti maso, ki jo dobimo iz procesa izdelave taline

ali prenizka dodatki niso pravilno vmešani preveriti mešalne naprave vsebnost dodatkov hlapna komponenta je bila dodana

v prevročo zmes in je izparela dodajanje pri ustrezni temperaturi

Temno obarvanje taline

segrevanje predolgo ali do previsoke temperature

upoštevati zgornje limite glede na sestavo zmesi

variiranje tlaka ogrevalne pare zagotoviti konstanten tlak pare


20

2.1 Fizikalno kemijske lastnosti pastil

Pastile (troches), ki so predmet diplomskega dela so, sestavljene iz jedra sladkornih

analogov, maltitola v prahu, tekočega maltitola, manitola, organskih kislin, arom in barvil

ter učinkovin. Jedro je v nadaljevanju proizvodnega procesa prevlečeno s slojem obloge,

ki je lahko iz sladkorja oziroma sladkornih nadomestkov (klasično oblaganje), oblaganje

tablet oziroma jeder z vodnimi polimernimi suspenzijami pa poznamo kot filmsko

oblaganje. Obloga je pri večini izdelkov sestavljena iz tekoče homogenizirane tekoče mase

purificirane vode, maltisorba, barvila, in polivinilpirolidona in titanovega dioksida. Pastile,

ki so predmet našega preučevanja so obložene na klasičen način.

2.1.1 Maltitol

Je disaharid, pridobljen s hidrogeniranjem maltoze. Njegova zgradba sestoji iz glukoze in

sorbitola, ki ju veže 1,4-alfa glukozidna vez: slika 2-1. Je bel kristalničen prah, stopnja

sladkosti je podobna saharozi. V farmaciji se uporablja kot polnilo v peroralnih

farmacevtskih oblikah, najdemo ga tudi kot osnovnega gradnika oblog, nastopa tudi kot

zgoščevalec in suspendirajoče sredstvo [6].

Slika 2-1: Strukturna formula maltitola.


21

2.1.2 Maltitol tekoč

Uporablja se kot sladilo v peroralnih farmacevtskih oblikah, suspendirajoče sredstvo v

peroralnih suspenzijah, služi za pripravo pastil, vodna raztopina hidrogeniranega, delno

hidroliziranega škroba, ki vsebuje zmes D-maltitola (vsaj 50 % mase zmesi), D-sorbitola

(do 8 % zmesi), hidrogeniranih oligo-in polisaharidov; bistra, brezbarvna, viskozna

tekočina brez vonja in sladkega okusa (75 % sladkosti saharoze) [6].

2.1.3 Manitol

Manitol (slika 2-2) je sladkor in alkohol, spada med monosaharide, podoben je ksilitolu in

sorbitolu. Za razliko od slednjih, manitol lahko odda vodikov ion, kar povzroči, da raztopina

postane kisla. Zaradi tega se manitol uporablja s sredstvom, ki uravnava kislost (pH). Ima

negativno talilno toploto (hladi raztopino, ko se topi), zato ga uporabljajo z namenom

občutka hladitve v izdelkih, kot so bonboni ali žvečilni gumiji. V naravi ga najdemo v

slanušah, gobah in algah. Industrijsko ga pridobivamo s hidrogeniranjem fruktoze [6].

Slika 2-2: Strukturna formula manitola.

2.1.4 Arome

Arome, uporabljene v proizvodnji izdelkov iz talin sladkornih analogov, ne smejo biti

občutljive na temperaturo, ne smejo biti preveč hlapne (izgube med proizvodnjo) in biti

morajo stabilne tudi med shranjevanjem izdelkov ves čas uporabe.

Priljubljeni okusi so: mandarina, limona, oranža, vse bolj se uporabljata tudi okusa breskve

in marelice, za določene izdelke pa so v uporabi tudi močnejše »arome«, kot so mentol,


22

evkalipt in timol, ki pa imajo tudi antiseptični učinek. Potrebne količine dodanih arom

variirajo med (60-750) g /100 kg taline [4].

2.1.5 Barvila

Uporabimo lahko le preskušena in regulatorno odobrena barvila. Da lahko zadostimo

vedno novim domačim in predvsem izvoznim regulatornim zahtevam, so v praksi potrebne

pogoste revizije obstoječih tehnologij.

Barvila se uporabljajo v majhnih količinah, zato jih moramo, da dobimo želen odtenek,

predvsem pri kontinuiranih postopkih izdelave, v sladkorno zmes dodajati zelo natančno. V

uporabi so barvne palčke, ki se hitro raztapljajo in različne paste ali na osnovi propilen

glikola ali glicerina, ter suspenzije, izdelane z umešanjem barv v raztopine sorbitola,

propilen glikola ali glicerina [4].

2.1.6 Kisline

Kisline vplivajo na stopnjo sladkosti in okusa. Njihova primarna dejavnost v tehnološkem

postopku je nakisanje in konzerviranje izdelkov, ter prekrivanje okusa.

2.1.7 Polivinilpirolidon

Ta spojina je polimer amorfne strukture, ki ga uporabljamo kot stabilizator, vezivo pri

tabletiranju in granuliranju in v dražirnih oblogah kot vezivo. Polivinilpirolidon je

bledorumenkast, higroskopen prah. Njegovo strukturno formulo prikazuje slika 2-3. Glede

na število povezanih monomernih enot ima različno K-vrednost (stopnjo polimerizacije),

kar vpliva tudi na viskoznost vodne raztopine [6].


23

Slika 2-3: Strukturna formula polivinilpirolidona.

2.1.8 Titanov dioksid

Titanov dioksid je kot pigment dodan v suspenzijah za oblaganje, je bel nehigroskopen

prah brez vonja in okusa, kemično obstojna substanca, ki jo v naravi najdemo v treh

modifikacijah (rutil, anatas in brookit). Temperatura tališča znaša 1850 ºC in je

kemičnozelo inertna spojina [6]. Struktura titanovega dioksida je prikazana na sliki 2-4.

Slika 2-4: Kristalna struktura titanovega dioksida.

2.2. Vlaga in stabilnost pastil

Vsebnost vlage je ključnega pomena za fizikalno-kemijske lastnosti vseh trdnih

farmacevtskih oblik. Pretočnost, trdnost, masa, viskoznost, lomni količnik, tvorba

agregatov, razpadlost, raztapljanje in kemijska stabilnost so le nekatere izmed lastnosti,

na katere ključno vpliva prisotnost vlage. Ker je voda prisotna v vseh stopnjah izdelave

trdnih farmacevtskih oblik (učinkovin in pomožnih snovi), shranjevanju, in pakiranju je že

pri razvoju formulacije potrebno razumevanje vpliva vode na lastnosti trdnih snovi [4].

Pogosto je karakterizacija interakcij voda-trdno nejasna. Zato si moramo pri študiju

mehanizmov teh interakcij, odgovoriti na naslednja vprašanja:


24

• Koliko vode je prisotne in kolikšna je aktivnost vode? (ocenjena z relativnim

parcialnim tlakom ali relativno vlažnostjo)

• Kakšna je kinetika privzema ali izguba vlage in ali je hitrost konstantna ali se

spreminja?

• Kje se voda nahaja (ali je adsorbirana na površini snovi, absorbirana, v obliki

specifične ali nespecifične hidratne vode, kondenzirana voda v porah, itd.)?

• V kakšni obliki je vlaga vezana na trdno snov (vezana ali nevezana voda)?

• Oblika, v kateri se trdna snov nahaja (npr. morfologija delcev, polimorfizem, stopnja

kristalničnosti, hidratiranost) in ali je ta oblika obstojna v temperaturnem intervalu in

v intervalu relativnih vlažnosti, ki jim bo snov v tehnoloških procesih predvidoma

izpostavljena [7].

Vsebnost vode v zdravilih običajno določamo z metodami, kot so Karl-Fischer-jeva,

termogravimetrične metode, NIR tehnologija. V večini primerov je to dovolj dober

pokazatelj kakovosti izdelka in ustreznosti tehnoloških procesov. V primerih, ko to ni

dovolj, pa se moramo osredotočiti na vodo, ki je v zdravilu na razpolago za

fizikalno/kemijske procese.

Razpoložljivost vode v zdravilu ponavadi opisujemo s pojmom aktivnost vode (aw).

Aktivnost vode je parameter, s katerim kvantitativno ovrednotimo dostopnost vode v

izdelku. Podana je kot razmerje med delnim tlakom vodne pare nad izdelkom pri določeni

temperaturi (p) in delnim tlakom vodne pare nad čisto vodo pri isti temperaturi (p0).

Aktivnost vode je merilo za hlapljivost (fugativnost) molekul vode. Vrednost za aktivnost

vode v izdelku je podatek, ki pomaga predvidevati, kakšna bo stabilnost tega izdelka

glede na hitrost kemijskih reakcij, teksturne lastnosti in razvoj mikroorganizmov. Voda

spontano prehaja v obliki vodne pare s področja višjega parnega tlaka na mesto nižjega

parnega tlaka. To se dogaja toliko časa, dokler se ne vzpostavi ravnotežje, ko je parni tlak

vode v zraku, ki obdaja živilo, enak parnemu tlaku vode v zdravilu.

Zapis za aktivnost vode: aw = p/p0 (1)

Dejstvo je da, so zdravila z višjo vsebnostjo vode razmeroma neobstojna. Zaželena so

zdravila, ki bi imela ob zadostni vsebnosti vode ustrezno teksturo, dovolj nizko aw in bi bila


25

zato bolj obstojna. V ta namen uporabljamo aditive, ki imajo visoko sposobnost vezave

vode, pravimo jim humektanti, zato je gibljivost molekul vode in s tem njihova

razpoložljivost manjša. Posledično se zmanjša aw, pri čemer ostane absolutna količina

vode v živilu nespremenjena. Uporaba humektantov omogoča proizvodnjo pri takih

temperaturah, ki bi bile sicer s stališča mikrobiološke stabilnosti nesprejemljiva.

Humektanti, ki jih uporabljamo v farmacevtski proizvodnji, so soli (kalijev klorid, kalijev

sorbat), alkoholi (glicerol, sorbitol) , škrob [8].

Za spremljanje želenih lastnosti zdravila in preprečitev kvarjenja zdravila ( pokanje obloge,

lepljenje granulata, razvoj mikroorganizmov..), so primerne metode, s katerimi določimo

aktivnost vode.

Ravnotežna relativna vlažnost (ERH) nam omogoča, da predvidimo, ali bo zdravilo, če ga

izpostavimo okolju z določeno relativno vlago, vodo sprejelo ali oddalo.

ERH = aw 100 (2)

Voda spontano prehaja v obliki vodne pare s področja višjega parnega tlaka na mesto

nižjega parnega tlaka. Ta dinamika traja dokler se ne vzpostavi ravnotežje, ko je parni tlak

vode v zraku, ki obdaja zdravilo, enak parnemu tlaku vode v zdravilu.

Relativna vlaga zračne atmosfere je običajno med 50 % in 80 %

• zdravila z ustrezno nižjimi vrednostmi za aw bodo vodo sprejela,

• zdravila z ustrezno višjimi vrednostmi bodo vodo oddala.

Tlak vodne pare snovi in njegovo razmerje s tlakom vodne pare okolja torej določata ali bo

snov vodo privzemala ali oddajala. Ta lastnost ima velik vpliv na stabilnost in posledično

na rok trajanja zdravila [8].

2.2.1 Metode določanja vlage, uporabljene v proizvodnem procesu izdelave zdravil Termogravimetrične metode so v praksi največ uporabljene in v večini primerov dajejo

dovolj uporabne podatke.

Najbolj pogosto se uporabljata:


26

• Vakumsko sušenje: vzorec sušimo do konstantne mase. Sprememba mase je

podana kot oddana vlaga. Vendar pri tem ne ločimo med vodo in drugimi

morebitnimi lahko hlapnimi komponentami v izdelku. Vlago lahko izrazimo kot

izgubo pri sušenju (LOD) ali vsebnost vlage (MC).

Z LOD izrazimo vsebnost vlage na osnovi tehtanja vlažnega vzorca, ki ga nato sušimo do

konstantne mase in vsebnost vlage izrazimo kot LOD (v %):

LOD = ( mH2O /m ) 100 (3)

Z MC (v %) pa izrazimo vsebnost vlage na osnovi tehtanja osušenega vzorca:

MC = (mH2O / m ) 100 (4)

Potek sušenja spremlja določen podtlak, čemur sledi posledično nižanje temperature

vrelišča vode. Rezultati, ki so dobljeni s to metodo, nam služijo pogosto kot referenčna

vrednost Karl-Fischer-jeve metode. Ta metoda je zelo zamudna in določena zdravila na

površini tvorijo neprepustno plast skorje [10].

• Halogensko sušenje, pri katerem uporabljamo sušilec, katerega grelna enota je

napolnjena z inertnim halogenskim plinom ter grelnim elementom iz volframa.

Oblika grelne enote ter zrcalo prevlečeno z zlatom zagotavljata optimalno,

enakomerno porazdelitev termičnega sevanja po površini vzorca. IR žarki

obsevajo vzorec. Del sevanja substanca absorbira ter pretvori v toploto,

odvisno od absorptivne kapacitete. Kapaciteta absorbance je odvisna od

površinske lastnosti in barve vzorca. Vzorci z ravno in svetlo površino bolj

odbijajo IR žarke. Vzorci talin, ki vsebujejo relativno majhno količino vode so pri

tej metodi zelo nagnjeni k temu, da se z višanjem temperature stalijo [10].

Obe metodi sta za določanje vode v izdelkih iz sladkornih talin in talin sladkornih analogov

neuporabni.

Azeotropna destilacija

Merimo maso ali volumen termično ločene vode od vzorca. Trdnim vzorcem dodamo

organsko topilo (npr. toluen, ksilen), ki z vodo tvori azeotropno zmes pri destilaciji pod


27

100ºC. Med hlajenjem se ti dve komponenti ločita, vodno frakcijo pa določimo

volumetrično ali s tehtanjem [10].

Tudi ta metoda je zamudna in za rutinsko delo v procesni kontroli ni primerna.

Metoda po Karl-Fischer-ju

Osnova metode je redoks titracija. Določamo žveplov dioksid v prisotnosti vode s titracijo z

jodom. Oksidacija žveplovega dioksida z jodom je možna samo v prisotnosti vode po

reakciji:

2H2O + SO2 + I2 ↔ H2SO4 +2HI (5)

Množino vode določimo iz množine zreagiranega joda. Reakcija poteka z leve proti desni

strani samo v prisotnosti piridina in metanola. Titracija poteka s Karl Fischer-jevim

reagentom-KFR ( žveplov dioksid : piridin : raztopina joda : metanol = 1:3 :1:1), do

nastanka prostega joda.

DSC-metoda

DSC je v farmaciji ena izmed najpogosteje uporabljenih termičnih analiznih metod.

Obsega nadzorovano segrevanje, hlajenje vzorca ali vzdrževanje konstantne temperature

ter opazovanje fizikalnih in kemičnih sprememb, ki medtem potekajo. S to metodo merimo

različne lastnosti snovi, kot so tališče, toplotna kapaciteta, entalpija reakcije, kinetika

reakcije in druge. Uporabljamo jo za analizo zdravilnih učinkovin, pomožnih snovi, v

kompaktibilnostnih študijah, v nadzoru farmacevtskih procesov in pri proučevanju

farmacevtskih oblik. Z DSC merimo razliko v toplotnem toku med vzorcem in referenco,

kot funkcijo temperature in časa, medtem, ko sta izpostavljena nadzorovanemu

temperaturnemu programu. Rezultat DSC meritev so kvalitatvne in kvantitativne

informacije, kot funkcija časa in temperature. Pri segrevanju lahko vzorec energijo

absorbira (endotermna reakcija) ali pa jo sprošča (eksotermna reakcija). Z vrhovi (»piki«)

označujemo spremembo entalpije in temperaturno območje, v katerem je do spremembe

prišlo. Pomembna je tudi atmosfera nad vzorcem. V uporabi so inertni plini (N2, He) ali

oksidirajači plini (O2, zrak). Položaj vrha in površina pod njim kvantificirata konkretno


28

termično spremembo. Tako lahko proučujemo npr. taljenje, ki se kaže kot endotermni

odklon v DSC termogramu. Površina pod talilnim vrhom je sorazmerna s spremembo

entalpije taljenja. Z DSC lahko izračunamo toplotno kapaciteto snovi, kar pomeni, da lahko

opazujemo termične pojave, ki so posledica le spremembe toplotne kapacitete (npr.

steklast prehod) [9].

Slika 2-5 prikazuje DSC krivulje segrevanja vzorca sladkorne taline od 0 do 150 °C. Z

analizo pikov lahko sklepamo le, kje približno se nahaja steklast prehod.

Slika 2-5: DSC krivulje segrevanja sladkorne taline [4].

Near-Infrared (NIR) spektroskopija

NIR spektroskopija je, posebej v zadnjih letih, široko in raznovrstno uporabna tehnika

farmacevtske kvalitativne in kvantitaivne analize. NIR spektri so rezultat absorpcije

organskih molekul elektromagnetnega spektra v območju (780-2500) nm (12800 cm-1 –

4000 cm-1, t.j. NIR območje). Absorpcijske trakove, vidne v NIR območju, predstavljajo

višje harmonske frekvence in kombinacijo nihanj osnovnih valenčnih vezi C-H, N-H, O-H,

S-H. NIR spektri nam dajo tako kvalitativno kot tudi kvantitativno informacijo o fizikalnih in

kemijskih lastnostih preiskovane snovi. Primerjava s standardom ni primerna, zato jih je

potrebno obdelati z ustreznimi matematičnimi funkcijami, katerih osnova je kemometrija.


29

Kemijska analiza: identifikacija in kvantifikacija učinkovin, pomožnih snovi, Analiza

farmacevtske oblike, intermediatov, ovojnine, določitev hidroksilnega števila, jodnega

števila, kislinskega števila, določitev vsebnosti vlage ter stopnje hidroksilacije, kontrola

vsebnosti topila, procesna kontrola.

Fizikalna analiza: kristalna struktura, polimorfizem, pseudopolimorfizem, velikost delcev,

profil razpada, trdota, lastnosti filmske obloge, procesna kontrola (npr. nadzor mešanja in

granulacije) [10].

Instrumenti

Vse meritve v NIR območju temeljijo na prehodu svetlobe skozi ali v vzorec, pri čemer se

meri padec prepuščene, razpršene ali odbite svetlobe. Spektrofotometer je se stavljen iz

ustreznega vira svetlobe, monokromatorja ali interferometra in detektorja. Običajno so

monokromatorji zvočno-optični uravnavani filtri (AOTF), mreže ali prizme. Uporabljamo

visoko intenzivne izvore svetlobe kot sta QUARTZ ali volframova žarnica. Svetlobo

volframove žarnice se da dobro stabilizirati, zato so številni NIR instrumenti enožarkovni.

Kot material za detekcijo se najpogosteje uporabljajo silikon, PbS, indij galijev arzenid,

indijev arzenid ter živosrebrov kadmijev telurid. Metode vzorčenja so odvisne od metode

merjenja (vzorčenje s kiveto). Del sistema vzorčenja so tudi enote za obdelavo ter

vrednotenje podatkov [10].

Metode merjenja

Poznamo naslednje metode merjenja: transmisija, difuzna refleksija in transfleksija.

• Transmitanca oziroma transmisija pomeni padec intenzitete žarka

elektromagnetnega valovanja (EMV) po prehodu skozi vzorec, ki je nameščen

med virom svetlobe in detektorjem. Rezultat se poda kot transmitanca (Tr)

in/ali absorbanca (A). Princip merjenja s transimisijsko metodo je prikazan na

sliki 2-6.

Tr = I / I0 (6)


30

kjer je:

I0 - intenziteta vpadne svetlobe, W/m2.

I - intenziteta prepuščene svetlobe, W/m2.

Slika 2-6: Princip merjenja s transmisijsko metodo.

A = - log10 Tr = log10 (1 / Tr ) = log10 ( I0 / I ) (7)

Metoda je primerna za merjenje razredčenih ali nerazredčenih raztopin, disperzij in trdnih

snovi.

• Z metodo difuzne refleksije reflektanco (R), ki je razmerje med intenziteto

reflektirane svetlobe vzorca (I) in ozadja ali referenčne reflektivne površine (Ir). NIR

valovanje prehaja v vzorec, kjer vstopi v interakcijo z analitom. Neabsorbirano

valovanje se reflektira nazaj na detektor. Spektri so običajno prikazani grafično,

kjer na absciso nanašamo log(1/R) na ordinato pa valovno dolžino. Princip

merjenja z difuzno refleksijo je prikazan na sliki 2-7.


31

Slika 2-7: Princip merjenja z difuzno refleksijo.

R = I / Ir (8)

Ir - intenziteta odbite svetlobe od vzorca, W/m2.

I - intenziteta odbite svetlobe od ozadja ali reflektivne površine, W/m2.

Ar = log10 (1 / R ) = log10 (Ir / I ) (9)

Metoda je primerna za merjenje velikosti delcev, hidratne vode, ter stopnje solvatacije. Za

ta namen uporabljamo prilagojeno sondo, ki pride v stik s površino trdnega vzorca.

• Transfleksija je kombinacija obeh zgoraj opisanih metod. Pri merjenju

transflektance, T*,uporabljamo ogledalo ali difuzno reflektivno površino, izdelano iz

kovine ali inertnega materiala (npr. titanijev dioksid), ki ne absorbira v NIR

področju. Le-ta odbije prepuščeno svetlobo nazaj skozi vzorec in s tem podvoji

dolžino poti žarka. Neabsorbiran del svetlobe se odbije nazaj na detektor. Tako sta

vir svetlobe in detektor na isti strani vzorca [10].


32

Dejavniki, ki vplivajo na odziv NIR spektrov

• Temperatura vzorca

Ta faktor najpomembneje vpliva na odziv vodnih raztopin ter številnih tekočin, kjer

že razlika nekaj stopinj lahko povzroči znatno spremembo spektra. Prav tako je to

pomemben faktor, ki vpliva na odziv trdnih snovi, ter prahov, ki vsebujejo vodo.

• Vlaga ter ostanki topil

Ta faktorja povzročata pojavljanje značilnih absorpcijskih trakov v NIR območju.

• Debelina vzorca

Ker se NIR valovanje absorbira v veliko manjši meri kot valovanje srednjega IR

območja, lahko svetloba prodre le nekaj milimetrov v vzorec. Zato je pomembno,

da zagotovimo svetlobi konsistentno pot.

• Polimorfizem

Z merjenjem reflektance lahko neposredno snemamo trdne kristalinične substance.

Različne kristalne strukture vplivajo na spekter, kar omogoča detekcijo

polimorfizma. Tako lahko z NIR spektrom razločimo različne kristalne strukture kot

tudi amorfno obliko trdne snovi, vendar je potrebno paziti, da zagotovimo ustrezne

kalibracijske standarde.

• Starost vzorca

S časom se spremenijo kemijske, fizikalne in optične lastnosti vzorca, zato moramo

zagotoviti reprezentativne in primerljive vzorce tistim, ki smo jih uporabili pri

kalibraciji. V primeru uporabe vzorcev različnih starosti je potrebno upoštevati

morebitne spremembe v vzorcu [10].


33

Identifikacija in karakterizacija (kvalitativna analiza)

• Uvedba knjižnice referenčnih spektrov

Posnamemo spektre ustreznega števila serij substance. Serija spektrov predstavlja

informacijo za identifikacijo in karakterizacijo preiskovane substance. Število substanc v

knjižnici spektrov zavisi od specifične aplikacije, vendar pa preveliko število lahko

povzroča težave pri ločevanju različnih spojin ter pri validaciji. Vsi spektri vključeni v

knjižnico imajo enako tehniko merjenja, obdelavo podatkov, območje snemanja in število

podatkov.

• Predhodna obdelava podatkov

V številnih primerih, posebno pri refleksijski metodi so koristne matematične (prilagoditve)

spektrov z namenom da se zmanjša variiranje bazne linije, da se zmanjša vpliv znanih

variacij, ki vplivajo na matematične modele ali za stiskanje podatkov. Pri matematičnih

transformacijah je potrebna pazljivost, ker lahko pride do izgube ključnih informacij in je

zato potrebno dokumentirati princip uporabe transformacije.

• Vrednotenje podatkov

Primerjamo spekter substance s spektrom referenčne substance ali spektri substanc

zbranih v podatkovni bazi z upoštevanjem ustreznih algoritmov.

Kvantitativna analiza

• vzpostavitev knjižnice spektrov za kalibracijski model,

• kalibracija je proces oblikovanja matematičnega modela, s katerim določimo zvezo

med lastnostmi vzorca in odzivom instrumenta in

• predhodna obdelava podatkov.

Gre za matematično transformacijo podatkov NIR-spektra z namenom poudariti značilnosti

spektra in/ali odstraniti ali zmanjšati neželene variacije pred razvojem kalibracijskega

modela. Izbira valovne dolžine lahko izboljša učinkovitost kalibracijskega modela.


34

Validacijski prametri so specifičnost, linearnost, merjeno območje, točnost, natančnost,

robustnost, točke zunaj kalibracijskega območja [10].

2.3. Tehnološki postopek izdelave pastil iz talin sladkornih analogov

Proizvodnja obloženih pastil (slika 2-8) poteka v povezanih ciklih proizvodnje in v

kontroliranih klimatskih pogojih (temperatura do 25 °C, relativna zračna vlaga znaša

maksimalno do 40 %).

Osnovni koraki izdelave pastil so:

1. izdelava osnovne taline (vakumski kotel),

2. izdelava taline (vakuumski kotel),

3. mletje taline (mlin, kladivar),

4. izdelava zmesi v poševnem mešalcu (mešalec),

5. tabletiranje na robustnih tabletirkah z visokimi tlaki stiskanja (prilagojene rotacijske

tabletirke),

6. sintranje tabletnih jeder v avtomatiziranih kotllih, za oblaganje,

7. oblaganje (klasični dražirni kotli z vpihom zraka),

8. sušenje pastil v toplotnih komorah,

9. glajenje obloženih jeder v oktagonalnih kotlih.


35

Segrevanje Vakuumiranje Dodatek arom, barvil in

učinkovin Ohlajanje Mletje Ohlajanje

Mletje

Dodatek granulirne

tekočine mesto vzorčenja

Tabletiranje

Sintranje Oblaganje Sušenje Loščenje Slika 2-8: Shematski prikaz proizvodnje obloženih tablet v Krka, d.d, obrat Ljutomer [4].

Izhodne surovine

Osnovna talina

Osnovni granulat

Izhodne surovine

Osnovna talina

talina

granulat

Zmes za tabletiranje

Tabletna jedra ( 20-100 N)

Tabletna jedra (200 N)

Obložene tablete PASTILE

Sušenje, poliranje loščenje


36

Postopki izdelave talin iz sladkorjev in sladkornih analogov

Obstajajo tri osnovne metode proizvodnje talin iz sladkorjev in sladkornih analogov, in

sicer:

• s segrevanjem v odprti posodi (zunanji tlak),

• s segrevanjem v zaprti posodi s podtlakom,

• v napravah za kontinuirano izdelavo sladkorne taline.

Prvi dve metodi uporabljajo v tehnoloških procesih, kjer izdelujejo taline po principu

standardnih serij (batch cooking) in tudi v tako imenovanih »semikontinuiranih« procesih,

kjer talino izdelajo v več zaporednih standardnih serijah, ki pa jih potem kontinuirano

dovajajo v nadaljnji proces izdelave (hlajenje, oblikovanje, mletje). Naprave za

kontinuirano izdelavo sladkorne taline pa omogočajo postavitev kontinuiranih in v zadnjem

času tudi povsem avtomatiziranih proizvodnih linij za proizvodnjo izdelkov iz sladkornih

talin [4].

Taline lahko izdelamo z napravo, kot je prikazano na sliki 2-9 (Otto-Hansel, Nemčija).

Posoda za segrevanje (2) je opremljena s plaščem, v katerem je grelni medij (vodna para)

in mešalom, ki ga poganja ločen motor (1).

Slika 2-9: Naprava za izdelavo talin po principu standardnih serij.


37

Izdelava talin po principu standardnih serij (batch cooking)

Surovine dodajamo skozi odprtino (3). Para, ki nastaja med procesom vrenja izhaja skozi

cev (4) in je kontrolirana z loputo (5). Na te ventile lahko namestimo tudi vakuumsko

črpalko (sistem s podtlakom). Odprtina (6) omogoča vizualni nadzor med postopkom,

izdelana zmes se izprazni skozi ventil na dnu posode (7). Kapaciteta naprave je do 300

kg/h, velikost posamezne standardne serije pa do 100 kg.

Pri uporabi metode z normalnim zunanjim tlakom in pri segrevanju s plinom obstaja

temperaturna omejitev, do katere lahko segrejemo sirup, ne da bi se pri tem znatno

spremenila barva (potemni), to je 156 ºC. Da bi premostili to težavo, je bil vpeljan postopek

izdelave taline pri znižanem tlaku, s čimer se bistveno zniža temperatura, ki je potrebna za

doseganje želene vsebnosti suhe snovi. Z metodo »odprte posode« lahko izdelamo taline

z vsebnostjo suhe snovi do 96 %, z uporabo metode pri znižanem tlaku pa tudi do 99 %.

Za doseganje ustrezne vsebnosti vode v talinah lahko v procesih pri znižanem tlaku

uporabimo različne kombinacije znižan tlak/temperatura, kar prikazujemo v preglednici 2-

2.

Preglednica 2-2: Primerjava vrednosti procesnih parametrov (tlak, temperatura) pri

zagotavljanju ustrezne vsebnosti vode v talinah [4] .

Vsebnost vode (%) Podtlak (kPa) 0 17 33 50 67 84

3,0 Vrelišče (ºC) 149 142 135 125 112 92

2,0 Vrelišče (ºC) 160 153 145 135 121 101

Vsebnost vode v izdelkih, izdelanih pri podtlaku, je običajno (2-4) %, v izdelkih, narejenih

pri zunanjem tlaku pa (4-5) % [4].


38

Semikontinuirani postopki za izdelavo sladkornih talin in talin sladkornih analogov

Največ se za izdelavo talin v novejšem času uporabljajo naprave s podtlakom, ki v bistvu

temeljijo na principu izdelave (več zaporednih manjših) standardnih serij (slika 2-10).

Običajno vsebujejo dve zbiralni posodi na vrtljivem podstavku, ki služita tudi za umešanje

dodatkov. Izmenično je ena posoda pritrjena na napravo in v njej poteka proces

vakuumiranja, druga pa je istočasno namenjena homogeniziranju dodatkov in izlivanju

zmesi v sistem za razrez in oblikovanje izdelkov .

Takšna naprava vsebuje na primer sistem za pripravo (do 110 ºC ogrete) zmesi maltitola

in tekočega maltitola, ki se nato s pomočjo črpalke pretaka skozi ogrevano spiralno cev

(B1), kjer se segreje na temperaturo do 135 ºC. Tako ogreta zmes se skozi ogrevano

območje (B2) pretoči v vakuumsko komoro (B3) kar je uravnano z posebnim regulacijskim

ventilom (5). Sladkorna raztopina se v vakuumsko komoro razpršuje, da s tem zagotovijo

čimbolj učinkovito uparjanje vode. Po določenem času se ventil (5) zapre, odpre ventil (7)

in v posodi (11) se vzpostavi zunanji tlak. Nato se posodi zavrtita za 180º in zamenjata.

Postopek se ponovi.

Slika: 2-10: Naprava za semikontinuirno izdelavo sladkornih talin.

Z dobro optimizacijo procesnih parametrov dosežemo kontinuirano proizvodnjo taline.

Kapaciteta takšne naprave je tudi do 1500 kg/h.

Procesi po principu standardnih serij (tudi semikontinuirani) imajo pred kontinuiranimi

procesi nekatere prednosti. Osnovni zmesi sladkorjev oziroma analogov lahko učinkovito


39

primešamo praškaste, granulirane ali posušene dodatke. Ker imajo ti procesi nekoliko

nižje temperature in so zmesi bolj viskozne, kot pri kontinuiranih procesih, so bolj primerni

za dodajanje temperaturno občutljivih zdravilnih učinkovin v operacijah mešanja in

gnetenja, ki sledijo predhodnemu, delnemu ohlajanju zmesi [4].

Kontinuirani postopki za izdelavo talin sladkornih analogov

Proizvajalci ponujajo namensko prirejene linije za vse tipe proizvodov, izdelanih iz talin

sladkornih analogov: tudi za polnjene (s tekočino, pasto, praški), brizgane in vlivane

izdelke ter posebej za izdelke s sladkornimi analogi.

Celotna linija od priprave surovin do pakiranja je povezana v smiselno celoto. Kapacitete

linij so do 1500 kg izdelka na uro in imajo visoko stopnjo avtomatizacije, z minimalnim

številom zaposlenih.

V naprave za kontinuirano proizvajanje talin s sladkornimi analogi je potrebno dovajati že

pripravljene in ogrete raztopine sladkorjev. Za doseganje ponovljivih rezultatov je

potrebno uporabiti sladkorne raztopine s standardno sestavo ter zagotoviti delovanje

črpalk in tlak grelnega medija (pare) z izjemno nizkimi odstopanji. Zato so postopki nujno

sestavljeni iz dveh med seboj povezanih faz: prva faza je kontinuirano raztapljanje

sladkorjev, ki ji sledi kontinuirana izdelava sladkornih talin ali talin sladkornih analogov.

Za kontinuirano izdelavo talin je najbolj razširjena uporaba naprave, ki deluje na principu

mikrofilma. To je kontinuirana naprava, ki se tudi kontinuirano prazni, kar je v

avtomatiziranem proizvodnem procesu izjemno pomembno.

Bistvo naprave je strgalo – tankoslojni (filmski) uparjalnik, ki je sestavljen iz navpičnega

cilindra s plaščem, v katerega je potopljen rotor, ki se vrti z veliko hitrostjo. Skozi sredino

naprave poteka cev, ki je zgoraj in spodaj opremljena z ležaji, nanjo pa so pritrjene

prirobnice s svežnji palic, ki potekajo skozi luknje na zunanjem robu teh prirobnic in od

zgornje proti spodnji prirobnici, pritrjeni na obeh koncih ter tako tvorijo cilindrično kletko.

Na vsaki palici je med vsakim parom prirobnic na tečajih pritrjena ploščica s številnimi

zarezami. Med rotacijo (gred poganja jermenski prenos na vrhu naprave), konice ploščic

na principu centrifugalne sile silijo navzven in prihajajo v stik z notranjo steno cilindra. Kot

rezultat sile težnosti in posebne oblike konic na ploščicah, se sladkor segreva v

vrtinčastem sloju debeline okrog 1 mm. Ventilator na vrhu naprave odvaja vodno paro iz

sredine cilindra [4].


40

Slika 2-11: Shematski prikaz tankoslojnega uparjalnika.

2.3.1 Izdelava osnovnega granulata

Osnovni granulat je sestavljen iz:

• tekočega maltitola,

• maltitola,

• maltisorba®.

Naštete surovine homogeniziramo v vakumskem kotlu za izdelavo talin, in s pomočjo

parnega ogrevanja med mešanjem segrejemo na ustrezno temperaturo. Po dosegu

določene temperature izključimo parno ogrevanje kotla ter vključimo vakuumiranje. Ko

dosežemo določen podtlak, odpremo razbremenilni ventil in tlaka izenačimo. Po ohladitvi

osnovni granulat zmeljemo, v delce predpisane velikosti [4]. Osnovni granulat nam služi pri

nadaljnem procesu kuhanja taline kot sredstvo znižanja temperature taline pred

dodajanjem hlapnih in toplotno občutljivih dodatkov (učinkovin) ter za pripravo trituratov z

učinkovinami, ki se sicer težje vmešajo v osnovno talino.


41

2.3.2 Izdelava taline z vgrajenimi učinkovinami

V uporabi izdelave taline sladkornih analogov z dodatki in učinkovinami so osnovni

tehnološki parametri izdelave enaki, kot pri izdelavi osnovnega granulata.

Sestava granulata:

• maltitol tekoči,

• maltitol,

• osnovni granulat,

• arome,

• barvila,

• učinkovine.

Zmes homogeniziramo v kotlu za pripravo taline. Med mešanjem segrevamo do povsem

raztopljene faze, nato izključimo parno ogrevanje kotla, vključimo vakuumiranje, da

dosežemo podtlak praviloma med (870-930) mbar podtlaka ali (130-70) mbar absolutnega

tlaka v posodi, nato odpremo razbremenilni ventil ter tlak v posodi izenačimo z zunanjim

tlakom. Sledi postopno dodajane osnovnega granulata ter trituratov po zahtevanem

predpisanem tehnološkem postopku. Po končanem dodajanju sledi homogenizacija z

mešanjem nakar talino zlijemo na pladnje, in ohladimo v hladilnih komorah. Po ohladitvi

talino, talino zmeljemo na ustrezno velike delce.

Vsi ključni parametri izdelave taline (temperatura segrevanja, tlak vakumiranja, število

obratov mešala, zaporedje in dinamika dodajanja učinkovin za posamezne izdelke,

časovni potek posameznih proizvodnih faz so bili določeni na podlagi dotedanjih izkušenj,

ter po principu poskusov in napak [4].

2.3.3 Izdelava zmesi za tabletiranje

Postopek izdelave zmesi za tabletiranje zajema razprševanje zmesi ricinusovega olja,

glicerola in etanola, na granulat talin s sladkornimi analogi, (ki smo ga predhodno ohladili

v posebnih hladilnih komorah pri ustreznih parametrih relativne vlage in temperature ter

zdrobili). Z razprševanjem tako imenovane granulirne tekočine na granulat dosežemo


42

povezanovanje manjših delcev v aglomerate, kar posledično izboljša drsnost in pretočnost

granulata v nadaljnjem postopku izdelave (tabletiranju). Drsnost dodatno povečamo z

dodatkom lubrikantov oziroma drsil (magnezijev stearat, aerosil, talk, compritol). Brez

dodane granulirne tekočine ne dosežemo trdnosti tablet, ki je potrebna za nadaljnji

brezhiben delovni proces. Granuliranje poteka v poševnem mešalniku z razpršilno šobo,

nemškega proizvajalca AMK (slika 2-12).

Slika 2-12: Poševni mešalnik.

2.3.4 Tabletiranje

Tabletiranje poteka na rotacijskih tabletirkah znamke Killian (slika 2-13). S tabletiranjem

oziroma stiskanjem granulata oblikujemo jedra s povprečnim tlakom stiskanja do 40 kN.

Proces stiskanja tablet je na pogled enostaven, v bistvu je pa je zelo kompleksen in

zahteven. Pri tabletiranju se pojavljajo problemi, kot so doseganje ustrezne trdnosti tablet,

zlepljanje tabletnih jeder ter pokanje tablet po zgornjem robu. Zaradi navedene

problematike je potrebno natančno preučevanje lastnosti posameznih komponent zmesi

za tabletiranje ter optimizacija postopka stiskanja in delovanja samih tabletirk. Postopek

tabletiranja lahko definiramo kot komprimiranje praška ali granulata s pomočjo tlakov.


43

Celotni tlak tabletirke lahko razdelimo na :

• primarni tlak (razdeli maso granulata),

• sekundarni tlak (oblikuje in odganja zrak),

• terciarni tlak (daje čvrstost in obliko).

Tlake prilagajamo :

• velikosti zrn granulata,

• raznolikosti materiala,

• trenju,

• volumnu zmesi,

• obliki žigov.

Tabletirke so v osnovi sestavljene iz :

• polnilni lijak,

• polnilni škorenj (komora za enakomerno razporeditev zmesi),

• pečatne matrice,

• tabletni pečati,

• naprave za reguliranje tlakov,

• naprave za reguliranje volumna,

• naprave za pogon žigov,

• naprave za izmet tablet,

• detektor kovin ( izloči jedra v katerih so možni delci kovin),

• odpraševalnik.


44

Slika 2-13: Rotacijska tabletirka Kilian T 300.

V farmacevtski proizvodnji prevladuje rotacijska tabletirka, slika 2-14 prikazuje princip

delovanja stiskanja granulata.

Slika 2-14: Princip stiskanja granulata.

2.3.5 Sintranje

Sintranje je proces zgostitve in mehanske utrditve snovi. V tehnologiji praškov je sintranje

definirano kot povezovanje bližnjih površin delcev v določeni masi praška z dovajanjem

toplotne energije. Definicija po ISO govori »Toplotna obdelava prahu ali stisnjenca pri


45

temperaturi pod tališčem glavne sestavine z namenom povečanja njegove trdnosti s

povezovanjem delcev«.

Temperatura, pri kateri poteka proces, je torej nižja od temperature tališča materiala, tako

da izdelek ohrani obliko, ki jo je imel pred sintranjem. Pri tej temperaturi običajno tudi ne

sme potekati kakšna neželena kemična reakcija.

Pri sintranju želimo doseči:

• čim večjo gostoto materiala,

• zgostitev pri čim nižji temperaturi,

• ustrezno mikrostrukturo,

• ustrezno trdnost in nizko poroznost.

Fizikalne lastnosti snovi (zmesi) pri sintranju prikazuje slika 2-15.

Slika 2-15: Temperaturna odvisnost fizikalnih lastnosti snovi pri sintranju.

S pomočjo teorije sintranja so preučevali vpliv segrevanja na mehanske lastnosti

farmacevtskih praškov in nastanek trdnih vezi med praški v procesu v procesu tabletiranja

tablet. Tudi razlike v trdnosti in času razpadlosti tablet med shranjevanjem pripisujejo

sintranju, ki nastopi zaradi shranjevanja tablet pri povišani temperaturi [1].

V proizvodnji pastil v Krka, d.d.,Obrat Ljutomer poteka postopek sintranja v avtomatiziranih

rotirajočih kotlih znamke Pellegrini (slika 2-16), v katerih tabletirana jedra prepihujemo z

vročim zrakom do točke blizu temperature steklastega prehoda. S sintranjem dosežemo


46

oziroma povečamo trdnost jeder od 25 N preko 200 N, s povečanjem temperature

posledično zmanjšamo poroznost jeder, kar je zelo koristno pri nadaljnjem koraku

proizvodnega procesa pri oblaganju.

Slika 2-16: Avtomatizirani kotel za oblaganje Pellegrini [11].

2.3.6 Oblaganje

Celoten potek dela klasičnega oblaganja je zelo heterogen proces, zato klasično oblaganje

izgublja primat oblike farmacevtskega oblaganja tablet, večina proizvajalcev farmacevtske

stroke se odloča, da klasično oblaganje nadomesti z avtomatiziranim filmskim oblaganjem.

Oblaganje pastil izdelanih iz sladkornih analogov v KRKA d.d, Obrat Ljutomer poteka po

tehnologiji klasičnega oblaganja z modifikacijo izmeničnega dodajanja maltitola in

suspenzije za oblaganje (v prečiščeni vodi raztopljen maltitol, barvila, polivinilpirolidon, ter

dispergirani delci titanovega dioksida. Nanos obloge znaša 20 % mase jedra.

Zahtevki za jedra pred oblaganjem:

• gladkost površine (nizka poroznost),

• primerna velikost,

• primerna oblika (bikonveksna),

• mehanska odpornost,

• ustrezna razpadnost,


47

• ustrezne nizke vsebnosti vlage.

Klasično oblaganje v teoriji lahko razdelimo na naslednje faze:

• prekrivanje (zaobljanje) robov,

• oblaganje (nanos obloge),

• barvanje (v Ljutomeru sočasno z oblaganjem, nastopi proti koncu procesa),

• uravnavanje nians ( z močnim vpihom toka zraka med fazo barvanja),

• glajenje (običajno nevtralen medij, v našem primeru mlet maltitol),

• loščenje (voski, smukec, emulzije).

Oblaganje (angl. Coating) poteka v klasičnih dražirnih kotlih, ki jih prikazujemo na sliki 2-

17.

Slika 2-17: Klasični dražirni kotel za oblaganje [12].

Fizikalni pogoji, ki vplivajo na postopek oblaganja, so:

• oblika bobna zagotavlja pravilno kotaljenje jeder v bobnu. Gibanje jeder poteka

po eliptični tirnici, kar prikazuje slika 2-18. Glede na različna energetska stanja

določimo tri glavna področja gibanja:

IIc – je najvišja točka, ki jo jedra dosežejo in v tej točki imajo tudi največjo

potencialno energijo, ki se ob padcu jeder spreminja v kinetično energijo. To se

dogaja v področjih IId in III. Zaradi vrtenja bobna in rotacije jeder hkrati deluje

tudi centrifugalna sila, ki jedra pritiska na steno bobna. To je ponazorjeno kot

območje IIa.


48

Najidealnejše področje za dodajanje suspenzije je III, ker imajo tam jedra največjo

kinetično energijo in idealno krivuljo padanja. V tej coni je tako najmanjša možnost

zlepljanja.

Slika 2-18: Gibanje jeder v dražirnem kotlu.

• hitrost vrtenja bobna mora biti dovolj velika, da se nanesena suspenzija dobro

razdeli, in da ne pride do ireverzibilne medsebojne adhezije pastil,

• nagib dražirnega bobna je mogoče nastaviti na 15°,30°ali 45°. Pri nagibu 30°

proti horizontali dosežemo minimalni obhodni čas pri kotaljenju pastil. Pri tem

upoštevamo konstantno hitrost vrtenja bobna. Ta nagib je najprimernejši in ga

tudi uporabljamo v fazi intenzivnega nanosa obloge.

• napolnjenost bobna,

• oblika in vlažnost tabletnih jeder [13].

Težave pri oblaganju

Po oblaganju pastil se pojavljajo naslednje težave:

• Pokanje oblog

Pogost in premalo raziskan pojav ki nam v proizvodnji pastil povzroča zelo velike težave

pri doseganju ustreznega videza izdelka. Pokanje obloge, ki bi ga teoretično lahko


49

povzročalo raztezanje jedra, ki je lahko posledica adsorpcije vlage iz zraka, ali pa stresna

relaksacija jedra po fazi sintranja.

Sam sem mnenja, da je pokanje obloge posledica heterogenosti procesa oblaganja, pri

katerem pri določenih izdelkih ni bolj zagotovljena popolna izsušitev tekočine iz dražirne

suspenzije v vseh fazah oblaganja.

• Znojenje površine

Na ta pojav vpliva rezidualna vlaga. Povzroča sprijetje končnega izdelka pred dokončno

manipulacijo pakiranjem [4].

2.3.7 Sušenje

Sušenje definiramo kot eliminacijo tekočine (topila) iz snovi z dovajanjem toplote in ga

dosežemo s prehodom tekočine iz površine trdne snovi v nenasičeno plinsko fazo.

Zaključna temperatura produkta v fazi sušenja je višja od ravnotežne vrednosti, ki je bila

značilna za fazo sušenja. Sušenje trdnih snovi vključuje dva osnovna procesa, prenos

toplote in mase. S prenosom toplote omogočimo uparjanje tekočine, ki jo odstranimo s

trdne površine v plin v okolici. Slednjemu pravimo prenos mase. Pod prenosom mase

lahko razumemo tudi prenos tekočine ali hlapov znotraj trdnega telesa. Faktorji (tlak,

temperatura, relativna zračna vlaga, delež vlage v sušeči snovi), ki vplivajo na hitrost teh

procesov, določajo hitrost sušenja. Hitrost sušenja definiramo kot masni pretok hlapov, ki

zapušča površino trdne snovi v časovni enoti [10].

Matematični zapis sušenja :

m= k A (xT * xL) (10)

kjer so:

m - masa izhlapele vode na časovno enoto, (kg/h).

k – konstanta izhlapevanja, ( kg/m2 h).

A – površina, (m2).

xT – vsebnost vlage v mejni plasti, (kg/kg).

xL – vsebnost vode vstran od mejne plasti(kg/kg)


50

Toplota, potrebna za izhlapevanje, je podana z enačbo:

Q = k A )( TL ϑϑ − (11)

kjer so:

Q – toplota, (W).

A – površina, (m2).

k – konstanta toplotnega toka, (W/m2 K).

)( TL ϑϑ − - temperaturna razlika med okolico in mejno ploskvijo (K) [14].

V KRKA, d.d., Obrat Ljutomer uporabljamo sušilne komore s konstantnim vpihom toplega

zraka na obložena jedra predvsem z namenom prerazporeditve vlage in utrjevanja obloge.

Posušimo jih takoj po oblaganju do določene vsebnosti vlage.

2.3.8 Loščenje

Poteka v oktagonalnih kotlih pri določenih obratih vrtenja. Na obložene in posušene pastile

nanesemo polirno sredstvo .

2.3.9 Procesna kontrola

Kot pogoj za dosego brezhibne kakovosti izdelka je zelo pomemben dejavnik procesna

kontrola. Med proizvodnjo vodimo kontroliran proces skozi vse posamezne mehanske

operacije, kar potrjujemo z:

• zapisovanjem procesnih parametrov.

• dokumentiranjem vsake mehanske operacije, v zapisniku proizvodnje, kateri se

sklada s tehnološko dokumentacijo (tehnološkim postopkom).

• spremljanjem videza, taline, granulata, jeder.

• dokumentiranjem relativne vlage in temperature med izdelavo izdelka.


51

• če proces ni dokumentiran se smatra, da ni izveden.

Pri izdelavi izdelkov iz sladkornih talin in talin iz sladkornih analogov, je zelo pomembna

kontrola vsebnosti vode v vseh ključnih fazah proizvodnje. Pri izdelkih iz sladkornih talin

se metode za določanje vsebnosti vode (Karl - Fischer in NIR), že uporabljajo. Tudi pri

izdelavi talin, katerih osnova so sladkorni analogi, se kaže potreba po vključitvi teh metod

v delovni proces. Pridobitev osnovnih podatkov za kasnejšo implementacijo teh metod v

rutinsko procesno kontrolo je bil tudi eden izmed osnovnih namenov tega diplomskega

dela.

2.3.10 Proizvodna dokumentacija

Je sklop dokumentov (navodil in zapisov), s katerimi zagotavljamo, da so bili v proizvodno

serijo vgrajeni preizkušeni in ustrezni materiali, da je bila vsaka serija proizvedena v

skladu z vnaprej predpisanimi in validiranimi tehnološkimi postopki in da je bila analizirana

v skladu z vsemi postopki, ki so predpisani za sprostitev serije na tržišče [5].

Tehnološki postopek

Opredeljuje:

• velikost serije, farmacevtsko obliko in koncentracijo učinkovin,

• seznam vhodnih surovin, količine, zahteve,

• postopek izdelave, strojno opremo in pričakovani izkoristek.

Zapisnik o proizvodnji

Izdelan je na podlagi tehnološkega postopka in je dokument, v katerega med procesom

izdelave serije izvajalci vpišejo vse dosežene tehnološke parametre in kontrole opravljene

med procesom [5].


52

Serija

Je številka, ki jo računalnik generira ob razpisu delovnega naloga. Računalnik za vsako

naslednjo razpisano serijo določi naslednjo številko po rastočem zaporedju in hkrati določi

še mesec, leto proizvodnje ter rok uporabnosti [5].

SOP

SOP-i so standardni operativni postopki, v katere so vpisana navodila za izvajanje

določenih del in postopkov [5].

Validacija

Sklop dejavnosti, ki dokumentirano opredeljuje postopek dokazovanja in potrjevanja, da

katerikoli material, proces, postopek, sistem, oprema ali mehanizem v proizvodnji ali

kontroli zdravila daje in bo dajal želene in predpisane rezultate [5].

Kalibracija

Je postopek, ki ga izvajamo, da preverimo točnost delovanja neke naprave. Kalibracije se

izvajajo periodično, obvezno tudi po opravljenih posegih in popravilih [5].


53

3. METODE IN MATERIALI

V raziskovalnem delu diplomskega dela smo se posluževali določanja vsebnosti vode v

trdnih farmacevtskih oblikah po metodi Karl-Fischer in metodi NIR spektroskopije.

Uporabljene so bile različne kemikalije in laboratorijska oprema. Za obdelavo in izdelavo

umeritvenih krivulj smo uporabili programski paket Aquarius, ki ga je izdelalo podjetje

EUROMIX iz Ljubljane.

3.1 Materiali

3.1.1 Uporabljene kemikalije

• Hydranal Composite 5:1 mL ustreza približno 5mg vode: Fluka Analytical,

• Karl-Fischerjev reagent 5:1 mL ustreza približno 5mg vode: Fluka,

• Kot reagent nastopa metanol p.a.: J.T.Baker,

• Sveže prekuhana prečiščena voda.

3.1.2 Laboratorijska oprema

• Aparatura za titracijo (Titrinio KFT 795),

• birete,

• titracijske posode,

• magnetno mešalo,

• erlenmajerica,

• digitalna tehtnica (Mettler Toledo),

• čaše različnih volumnov,

• analizna tehtnica (Mettler Toledo),

• NIR merilnik (Kett JE 400),

• namizni računalnik (HP).


54

3.1.3 Programska oprema za obdelavo in grafični prikaz eksperimentalnih podatkov

• Windows XP,

• Aquarius, računalniški program (Euromix).

3.2. Metode in naprave za določanje vsebnosti vlage v pastilah

3.2.1 Določanje vode po metodi Karl-Fischer

Vsebnost vode v granulatu smo določali volumetrično, z aparaturo Titrino KFT 795,

podjetja Metrohm (Švica), s katero lahko določamo vsebnost vlage trdnim, tekočim in

plinastim vzorcem. Aparatura za titracijo je opremljena z avtomatsko bireto za dovajanje

titracijske raztopine, titracijsko posodo z dvema platinastima elektrodama, magnetnim

mešalom, cevko za dovod metanola, cevko za odvod izrabljenih reagentov ter odprtino,

skozi katero v titracijsko posodo vnašamo standarde za določitev faktorja titracijske

raztopine in vzorce katerim, želimo določiti vsebnost vode. Ta odprtina predstavlja kritičen

element za privzem atmosferske vlage v posodo, zato je vzorce potrebno v titracijsko

posodo prenesti in jo zapreti v najkrajšem možnem času. Del aparature predstavlja še

tipkovnica za vnos podatkov kot prikazuje slika 3-1 [15].

Slika 3-1: Aparatura za titracijo Titrino KFT 795.


55

Uporabljamo lahko sledeče titracijske raztopine (Karl-Fischer-jeve reagente):

• Hydranal Composite 2: 1 mL ustreza približno 2 mg vode,

• Hydranal Composite 5: 1 mL ustreza približno 5 mg vode,

• Karl Fischerjev reagent s piridinom: 1mL ustreza približno 5 mg vode.

Pri eksperimentalnem delu smo uporabljali Hydranal Composite 5. Uporabljen reagent je

bil metanol p.a.

Določanje faktorja titracijske (volumetrične) raztopine:

Pri postopku določanja faktorja titracijske raztopine lahko uporabljamo tri standarde:

1. Dinatrijev tartrat dihidrat: p.a.; min 99,5 %.

2. Hydranal Standard 5,00: Riedel-de Hän.

3. Prečiščena voda.

Faktor titracijske raztopine smo določili z uporabo prečiščene vode. V titracijsko posodo

smo nalili približno 30 mL metanola oziroma tolikšno količino, da smo pokrili elektrodi in s

tipko "User Meth", nato "recall method" in "enter" izbrali metodo "H2OTiter" in izbiro potrdili

s tipko "enter". Po končani nevtralizaciji vode v metanolu se je pojavil izpis "driftOK".

Pritisnili smo tipko "start" in z injekcijsko iglo smo točno natehtali približno 30 mg

prečiščene vode, ki smo jo nato na hitro prenesli v titracijsko posodo in s tipko "enter"

začeli titracijo. Faktor titracijske raztopine smo določili 3 krat [10].

Po titraciji smo izračunali faktor titracijske raztopine ( f ):

f = ms / Vr (12)

ms - zatehta prečiščene vode (mg)

Vr - volumen KF reagenta (mL)

Faktor titracijske raztopine se določa periodično z vnaprej določeno periodo oziroma ob

zamenjavi titracijske raztopine [10].


56

Določanje vsebnosti vode vzorcem granulata

V titracijsko posodo smo nalili približno 30 mL metanola oziroma tolikšno količino, da smo

pokrili elektrodi in s tipko "User Meth", nato "recall method" in "enter", izbrali metodo

"IZDELKI" in izbiro potrdili s tipko "enter". Po končani nevtralizaciji vode v metanolu se je

pojavil izpis "driftOK". Pritisnili smo tipko "start". Točno smo natehtali približno 1g vzorca, ki

smo ga nato hitro prenesli v titracijsko posodo, mešali, da se je popolnoma raztopil ter

zatehto v gramih vnesli pod rubriko "smpl size" in potrdili s tipko "enter" [15].

Po titraciji smo izračunali vsebnost vode (MC v %):

MC = Vr f 100/mvz (13)

kjer je:

Vr - volumen Karl-Fischer-jevega reagenta (mL)

f - faktor titracijske raztopine (mg/mL)

mvz - zatehta vzorca (mg)

3.2.2 Določanje vlage z NIR merilnikom vlage

Sistem za merjenje vsebnosti vlage sestavljajo NIR merilnik povezan z računalnikom, ki je

podprt z ustrezno programsko opremo. Pri izdelavi umeritvenih krivulj smo uporabili

računalnik z ustreznim operacijskim sistemom in programskim paketom Aquarius, ki ga je

izdelalo podjetje EUROMIX iz Ljubljane. V našem primeru je merilec vlage JE-400,

podjetja KETT (Japonska). Aparatura je namenjena merjenju vsebnosti vlage v

proizvodnih procesih, tudi »on-line«, saj omogoča hitro merjenje vlage (nekaj sekund), s

čimer je določitev vlage zanesljivejša in hitra [10].

Aparatura deluje na principu difuzne refleksije, pri čemer izkorišča dejstvo, da voda v

področju bližnjega IR spektra absorbira svetlobo pri treh različnih značilnih valovnih

dolžinah. Ko vzorec osvetlimo z NIR lučjo, se energija svetlobe absorbira v material, ki

vsebuje vodo (sicer se vse odbije). Absorpcija je proporcionalna količini vlage v vzorcu. Ta

fenomen je posledica strukture molekul vode, ki so v resonanci z določenimi valovnimi


57

dolžinami NIR žarnice. Te valovne dolžine so prikazane na sliki 3-2 in znašajo 1200 nm,

1450 nm ter 1940 nm. Aparatura za merjenje vlage z NIR je prikazana na sliki 3-3 [16].

Slika 3-2: Merjenje odboja žarka pri treh valovnih dolžinah.

Slika 3-3: NIR aparatura za merjenje vlage.

NIR valovanje proizvaja volframova žarnica. Pred njo je postavljen rotirajoči se disk z

odprtinami, na katerih so nameščeni filtri. Ti filtri prepuščajo samo določeno valovno

dolžino svetlobe, ki jo voda absorbira. Prepuščajo pa tudi referenčne valovne dolžine, na

katere je voda neobčutljiva. Optični senzor (svinčev sulfid) izmeri količino odbite energije

od vzorca za posamezno valovno dolžino. Mikroračunalnik preračuna razmerje količin


58

absorbirane svetlobe in na podlagi teh podatkov določi količino vlage v vzorcu. Pri tem

izmed treh za vodo značilnih valovnih dolžin, izbere dve, ki dajeta boljšo korelacijo [12].

y= a0+a1A1+a2A2 (14)

kjer je:

A1,A2 - absorbanca,

a0,a1,a2 - konstante,

y - vsebnost vlage.

Postopek je shematsko prikazan na sliki 3-4.

Slika 3-4: Shema delovanja NIR aparature za merjenje vlage.

Določanje vsebnosti vlage vzorcem granulata

Nastavitev ničlišča senzorjev ( zero setting )

Postopek ničliranja senzorjev izvedemo s pomočjo ploščice za ničliranje (živosrebrovo

zrcalo). Ploščica za ničliranje mora biti pred postopkom ničliranja vstavljena v namensko

ležišče na spodnjem delu glave senzorja. V kalibracijskem načinu izberemo ukaz "Zero

Adjustment". Po pritisku na gumb "OK” počakamo nekaj sekund, da se izmerjena vrednost

stabilizira in da se proces ničliranja samodejno zaključi [10]. Paziti moramo, da postopka


59

ničliranja ne sprožimo, ko ploščica za ničliranje ni ustrezno vstavljena v ležišče. Postopek

ničliranja smo izvedli vsak dan pred začetkom izvajanja posameznega sklopa meritev [10].

Izdelava umeritvene krivulje

Izdelava umeritvene krivulje je postopek, ki ga izvedemo vsakič, ko želimo določiti

vsebnost vlage vzorcu z določeno sestavo (suhi granulat). Podatke za posamezno

umeritveno krivuljo shranimo v aparaturo in obdelamo s pomočjo programske opreme

AQUARIUS.

Kot referenčno metodo uporabimo titracijo po Karl–Fischer-ju,metodo s halogenskim

sušilnikom, DSC ali kakšno drugo ustrezno metodo.

Postopek poteka tako, da najprej

- izberemo nezaseden kanal,

- izberemo "calibration mode",

- izberemo "Processor/Analitical curve/Enter Data",

- vstavimo vrednosti predhodno izmerjenih absorbanc ali izmerimo vrednosti absorbanc

vzorca, ki mu hkrati določimo vsebnost vlage z referenčno metodo (Karl-Fischer

metodo) in vrednost vnesemo v kolono "Moisture"

- Pritisnemo OK

- Izberemo "Processor/Analitical curve/Calculate" [10, 16].

Številčni vrednosti, s katerima preverimo in ovrednotimo ustreznost umeritvene krivulje,

sta standardna deviacija in korelacija. Standardna deviacija mora biti čim nižja (v praksi

pod 0,02), korelacija pa kar se da blizu vrednosti 1 (vsaj 0,98).

Izvajanje meritve naključnega vzorca

Ko je umeritvena krivulja določena in shranjena v merilnem instrumentu, je aparatura

pripravljena za merjenje vsebnosti vlage naključnih vzorcev z enako sestavo. V aparaturo

NIR Moisture Meter JE400 lahko shranimo do 20 umeritvenih krivulj vzorcev z različno

sestavo [10, 17].

Kalibracijsko krivuljo prikličemo iz spominske enote merilni

Documents

DOLO ČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z UPORABO »»NIR« TEHNOLOGIJE · 2018. 8. 24. · GMP dobra proizvodna praksa (Good Manafacturig Practice) Dolo čevanje vlage