Dose–Response Characteristics Dose–Response Characteristics during Long-Term Inhalation of Nitric during Long-Term Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Severe Acute Oxide in Patients with Severe Acute

Respiratory Distress Syndrome Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized, A Prospective, Randomized,

Controlled Study Controlled Study 11

Herwig Gerlach, Didier Keh, Alexander Semmerow, Thilo Busch, Klaus Lewandowski, Dirk M. Pappert, Rolf

Rossaint and Konrad J. Falke liographie

Jibba Sanhaji DESC Reanimation Médicale Fevrier 2004

Introduction Introduction

Amélioration de l’oxygénation par le NO Le NO à haut débit n’améliore pas la mortalité Variation individuelle de la réponse au NO

– Répondeurs/ non-répondeurs– Faible dose 1ppm : amélioration P/F– Haute dose > 5ppm : amélioration au début du

traitement Hypothèse : variation de l’effet du NO au cours du

temps

Hypothèses Hypothèses

Un traitement prolongé par du NO à haut concentration altère les caractéristiques de la réponse au cours du temps

Postulat : « sensibilité vasculaire pulmonaire au NO change au cours du temps »

BUTSBUTS

Caractériser les effets d’un traitement prolongé à haute dose de NO (10ppm)

Déterminer les variations de la réponse au cours du temps à des doses différentes de NO

Méthodes 1Méthodes 1

Accord du comité médical d’éthique Consentement écrit éclairé des familles des

patients Étude prospective randomisée Critères d’inclusion : SDRA sévère

– Diagnostic positif ( conf consensus 1994)– VM> 48 heures avec FiO2 > ou = à 60%– PEP> ou = à 10cm H2O,(PaO2< ou =150mmhg– PAPO < ou = 18 mmhg

Méthodes 2 Méthodes 2

Randomisation dés l’inclusion :– NO inhalé en continu– Groupe contrôle

Délivrance précise du NO par un moniteurMesures 3 fois/jour la dose-réponse au NO,

tracer les courbes correspondantes au cours du temps

Paramètres de jugement Paramètres de jugement

Effets du NOi à 10ppm sur :– PaO2/FiO2– PAP moyenne– FiO2

Retentissement sur :– Durée de ventilation mécanique– Durée de séjour en réanimation– Recours à l’ECMO

Résultats 1 Résultats 1

Aucune différence significative entre les deux groupes sur:– Age (34 versus 28 ans )– poids, sexe– Origine pulmonaire ou extra-pulmonaire du SDRA– Score de Murray (3,4 versus 3,3 )– Durée de VM : (14j versus 11j)

Résultats 2Résultats 2

Aucune différence significative sur les paramètres cardio-respiratoires au moment de l’inclusion (tabl 2)

Sevrage du NO possible chez tout les patients du groupe NOi et la régression de la FiO2 à 40% obtenu 2 à 6 heures après le retrait du NO

Résultats 3Résultats 3

Analyse de tout les patients et des survivant:– Aucune différence :

sur la durée de ventilation mécanique Sur la durée de séjour en réanimation Sur la survenue d’autres défaillances multiviscérales

Résultats 4Résultats 4

Recours à l’ECMO chez 6 patients dans le groupe contrôle, versus1 groupe traité,

(p : 0.0457) Effets adverses du NO non retrouvé:

– Effets indésirables (saignement, methemoglobinémie)

– Pas d’effet rebond au retrait du NO

Résultats 5Résultats 5

Amélioration initiale de l’oygénation dans le groupe traité avec diminution de la Fi02

Figure 2Figure 2

Figure 3Figure 3

Figure 4Figure 4

Figure 5Figure 5

Résultats : dose-réponseRésultats : dose-réponse

Calcul de la correlation entre la réponse initiale J0 et la réponse à J 2

Dans le groupe traité: variation individuelle de la réponse avec tendance à l’augmentation de la sensibilité au NO au cours du temps

Groupe contrôle: pente abaissée, avec tendance non significative pour les patients avec SDRA extra-pulmonaire

Figure 6Figure 6

Répondeurs / non-répondeursRépondeurs / non-répondeurs

Aucun changement au cours du temps dans le groupe contrôle

Augmentation de la réponse pour des faibles doses de NO à J4 qu’à J0– Les faibles doses qui étaient inéfficaces au

début du traitement, amélioraient significativement la réponse ultérieurement

– Risque de surdosage de NO

Discussion 1 Discussion 1

Déplacement vers la gauche des courbes d’oxygénation et de vascularisation pulmonaire dans le groupe traité : sensibilité au faibles doses de NO

Augmentation des répondeurs à faible dose Quelques patients deviennent non répondeurs à forte dose

>>confirmation des data : effet bénéfique du NO démontré sur la réduction de la Fi02 (dans les 24 premières heures) Dellinger et al CCM 1998

Troncy et al AJRCCM 1998

Discussion 2Discussion 2 Premier essai randomisé qui évalue la réponse au

NO au cours du temps (SDRA) Pourquoi l’oxygénation se redétériore à des doses

élevées de NO ? Aucune réponse Hypothèses : NO atteint uniquement les zones ventilées VD pulmonaire sélective -> transport plasmatique de la forme active du

NO,,et responsable de la VD de certains territoires

Discussion 3Discussion 3

NO exogène semble inhiber la synthése du NO endogène

Mécanisme expliquant la sensibilité au NO inh en

continu en plus de ses autres effets ( modification du récépteur à l’endotheline…)

. Études à venir : exposition chronique au NO ??

Discussion 4Discussion 4

Effet bénéfique sur la Fi02 disparaît après 24 heures .-> Pourquoi ?

Pollution au NO des gaz hospitaliers et des gaz du ventilateurs ?? Lum et al J pediatrics 1998

« occult NO inhalation » : 0.013-0.079 ppm Diminution de la Fi02 = augmentation de la fraction

inspirée du « occult NO » Donc le groupe contrôle n’est pas un groupe témoin

!!!!

Discussion Discussion

L’absence de réponse n’est pas basée sur la tachyphylaxie– Cornfield et al pediatrics 1999)

DR : comparaison intra-individuelFi02 : comparaison inter-individuelP/F du groupe traité = P/F groupe contôle

– -> la Fi02 est identique (échelle individuelle)

Discussion 6Discussion 6

Pour études ultérieures:– Titration individuel des patients – Critéres prédictifs de réponse : non pris en

compte (non éthique)– Inclusion des SDRA : au moment ou

l’introduction du NO se pose– Redéfinir le critère de réponse /non-reponse

Conclusion 1Conclusion 1

Outcome est identique dans les deux groupes :– Survie; – durée de séjour , – durée de ventilation mécanique

Recours moindre à l’ECMO dans le groupe avec NOi : effet « protécteur » du NO ?– ex : HTAP et hypoxie chez le nouveau né et NO

• Cornfield et al Pediatrics 1999

Conclusion 2Conclusion 2

NO : traitement encourageant dans le SDRA , garde toute sa place +++

Effectuer quotidiennement des mesures on-ff Appliquer la dose optimal de NO Attention au surdosage involontaire « surdosage » : peut expliquer l’absence de

réponse chez certains patients Intérêt d’autres études dans l’avenir

Critiques négatives Critiques négatives

Méthodologie : beaucoup de non ditSélection des patients : patients jeunes Absence de score de gravité d’évalué Durée d’exposition au NO avant les

mesures non précisesÉtude monocentrique : limites

Critiques positivesCritiques positives

Intérêt réel dans la pratique courantePerspective dans l’avenir +++

– Recours à l’almitrine retardé– Recours au DV retardé