Geburtshilfe aktuell 21/3/2012

38

PD Dr. Luigi RaioUniversitätsfrauenklinik Bern

Down Syndrom in der Schweiz: Gedanken, Fakten und pränatales Screening

Seit der Einführung eines neuen, nicht invasiven Testverfahrens für Trisomie 21 – in den Staaten seit wenigen Jahren und in der Schweiz offiziell seit dem 20. August 2012 – sind die Diskussionen über die gesellschaftlichen Implikation eines solchen Tests und überhaupt die Debatte über die Haltung der Gesellschaft gegenüber Down Syndrom und generell gegenüber Menschen mit Behinderungen wieder entflammt.

Die gleichen Befürchtungen und Ängste, welche be­reits in den 80er Jahren mit der Einführung und Ver­breitung der invasiven Diagnostik und in der Folge den erweiterten und immer komplexer werdenden Scree­ningmodalitäten für Down Syndrom, werden heute wieder mit gleichem Impetus auf den unterschiedlichs­ten Ebenen diskutiert. Moralische, ethische, soziale, religiöse, rechtliche und andere Gründe für oder gegen das Screening, für oder gegen Abtreibung oder für oder gegen Selbstbestimmung der schwangeren Frauen werden durch alle Gesellschaftsklassen, Altersklassen, von direkt Betroffenen oder nicht Betroffenen mit ähnlichem Interesse verfolgt und kommentiert. Ich will mit diesem Artikel keine weiteren Diskussionen initi­ieren und auch nicht polemisieren. Als Arzt welcher direkt und tagtäglich mit dieser Problematik konfron­tiert ist, mit den Ängste der Frauen bzw. Eltern, ihrem Dilemma in der Entscheidungsfindung für oder gegen Tests, und den schweren, zum Teil tiefen und dunklen Abgründen welche sich da auftun nach Diagnoseeröff­nung helfen primär solche Diskussionen wenig. Meine Aufgabe ist mir indes sehr klar bewusst. Wir sind nicht diejenigen, welche da Entscheidungen abnehmen oder den richtigen Weg wissen oder zu wissen meinen und vermitteln. Wir sind auch nicht die Handlanger der Labors welche Test verkaufen, nein. Unsere Aufgabe ist Kommunikation, erklären, aufklären, zeigen und nicht zuletzt auch beschützen.

Prävalenz des Down Syndroms in der Schweiz

Es erstaunt mich sehr, wie wenig brauchbare und nach­vollziehbare Informationen über die Prävalenz des Down Syndroms in der Schweiz zu finden sind. Noch schwieri­ger ist es zu eruieren, ob sich das Verhalten der schwan­geren Frauen nach Diagnose einer Aneuploidie in den Jahren verändert hat. Eine Ursache dabei ist sicher die Tatsache, dass der Abbruch der Schwangerschaft als sol­che wohl meldepflichtig ist, nicht aber die Diagnose Tri­somie 21. Nützliche Informationen findet man auf der Homepage des Bundesamtes für Statistik [1–3] und hilf­reich sind auch die Daten des EUROCAT Netzwerkes [4] welches seit 1979 europaweit mittels populationsbasier­ten Datenbanken die Prävalenz von Fehlbildungen und Chromosomenstörungen überwachen. Für die Schweiz dabei ist als einziger der Kanton Waadt vertreten. Von 1990 bis 2009 sind in der Waadt 150775 Geburten ver­zeichnet worden. Anhand dieser Daten kann man auch gut zeigen, dass das Durchschnittsalter der Frauen in den Jahren zugenommen hat [4]. Dies ist von Relevanz da die Prävalenz von Trisomien altersabhängig ist. Von 2000–2009 waren 25.5 % der Frauen >35 Jahre alt. Im Ver­gleich zu 1990–1999 wo 13.6 % der Schwangeren in die­ser Alterskategorie lagen, bedeutet dies eine bei­nahe100 %ige Zunahme. Das durchschnittliche Alter von Frauen welche ein Kind mit Down Syndrom hatten, war z.B. 2004 mit 35.6 Jahren signifikant höher als bei Frauen ohne eine Trisomie (30.6 Jahre) [2]. Dieses durchschnitt­liche Alter bei Erstgeburt steigt seit den 70er Jahren kon­tinuierlich und linear an [3].Konsequenterweise sollten wir auch eine Zunahme von Kindern mit Trisomien erwarten. Dies trifft aber nur be­dingt zu wenn man zwischen pränatal diagnostizierten Fällen und Lebendgeburten differenziert. So konnte die EUROCAT Gruppe zeigen, dass die Prävalenz von Triso­mie 21 Fällen zugenommen hat wohingegen die Anzahl von Lebendgeburten in den untersuchten 20 Jahren stabil geblieben ist. Innerhalb von 20 Jahren wurden in der Waadt 437 Trisomie 21 Fälle an EUROCAT gemeldet.

Abb. 1. Anzahl IV­Bezüger mit Trisomie 21 zwischen 1990 und 2011 (blau) und jährliche Anzahl von neuen Fälle (rot) (modifiziert nach BSF1)

38_42_geburtshilfe_aktuell.indd 38 04.10.12 16:19

Geburtshilfe aktuell21/3/2012

39

In Malta, Polen oder Irland ist ein Abbruch z.B. nicht er­laubt und dort finden wir entsprechend eine hohe Lebend­geburtenrate (weit >90 %). Hingegen weisen Frankreich und die Schweiz (Waadt) mit über 70 % Interruptiones wegen Down Syndrom in den Jahren 1990–2009 die höchste Rate auf. Dies steht etwas im Wiederspruch mit einer Übersichtsarbeit aus Europa welche 1999 publiziert wurde und wo eine Abbruchrate von 96 % in den 80er Jahren und von 92 % in den 90er beschrieben worden ist [5]. Ein Trend der Zunahme der Abbrüche liess sich in dieser Arbeit nicht ermitteln. Schwierig zu interpretieren auch die Schweizer Zahlen hinsichtlich Down Syndrom und IV­Bezug (Abb. 1). Ab etwa 2000 stagniert die An­zahl von Menschen mit Trisomie 21 welche eine IV­Rente beziehen bzw. ab 2007 nimmt diese sogar ab. Im Median sind 8 (range 40 bis ­8) Fälle pro Jahr dazuge­kommen [1]. Auch hier sieht man eine beinahe lineare Abnahme von neuen Fällen pro Jahr. Es ist aber unklar, wie das Bundesamt für Statistik diese Zahl berechnet und wie viele Fälle mit Down Syndrom nicht IV­Bezüger sind, wahrscheinlich ein kleiner Anteil. Jedenfalls passt der hohe Anteil von Schwangerschaftsbeendigungen mit der abnehmenden Gesamtanzahl von IV­Bezügern ermit­telt aus den Statistiken des BSF zusammen. In anderen Worten ist es offenbar in der Schweiz so, dass die Neuzu­kommenden Fälle mit Down Syndrom die Todesfälle pro Jahr nicht mehr zu kompensieren vermögen.

Pränatale Screening auf Down Syndrom in der Schweiz

Die Screeningmodalitäten auf Down Syndrom haben sich in den Jahren stetig verbessert was dazu geführt hat, dass Indikationen für eine invasive Untersuchung (Amniozen­tese oder Chorionzottenbiopsie) beständig abgenommen haben bei steigender Detektionsrate des Tests. Das heute gängige Screeningverfahren ist der Ersttrimestertest wel­cher ein individuelles Risikoprofil berechnet aus der Kombination von mütterlichem Alter, fetaler Nacken­

Davon wurden nur 23.3 % lebend geboren was einer Prä­valenz von 67 Fällen auf 100000 Lebendgeburten ent­spricht oder 1:1478 Geburten [3]. Diese Zahl ist ver­gleichbar mit der gesamtschweizerischen Prävalenz von 1:1734 Geburten oder 58 auf 100000 Lebendgeburten welche 2004 publizierten worden ist [2]. Im Jahr 2004 sind jedenfalls noch 41 Kinder mit Trisomie 21 lebend geboren worden.

Verhalten der schwangeren Frau bei Diagnose „Down Syndrom“ in der Schweiz

Auch hier ist die Datenlage sehr mager. Aus den EURO­CAT­Daten lässt sich entnehmen, dass deutliche Unter­schiede bestehen zwischen den verschiedenen Ländern.

Abb. 1. Anzahl IV­Bezüger mit Trisomie 21 zwischen 1990 und 2011 (blau) und jährliche Anzahl von neuen Fälle (rot) (modifiziert nach BSF1)

38_42_geburtshilfe_aktuell.indd 39 04.10.12 16:19

Geburtshilfe aktuell 21/3/2012

40

Chromosom 21. Auf die technischen Besonderheiten will ich hier nicht näher eingehen. Diese Technologie hat aber das Potential, nicht nur für die nichtinvasive Diagnose des Down­Syndroms angewendet zu werden sondern auch für die anderen Trisomien. Es ist nur eine Frage der Zeit bis routinemässig ein vollständiger Karyotyp aus dem mütterlichen Blut generiert werden kann. Schon frü­her haben wir einige unserer diagnostischen Tests auf dieses oder ein ähnliches Verfahren gestützt. So zum Bei­spiel die Geschlechtsbestimmung im Rahmen von Abklä­rungen bei X­chromosomal vererbbaren Krankheiten, oder die Bestimmung des Rh­Faktors bei D alloimmuni­sierten Frauen. Dieser neue Test ist derart effektiv, dass er beinahe als diagnostischer Test, gleichgestellt einer invasiven Abklä­rung, betrachtet werden kann. Eine der grössten Arbeiten bis dato zeigte eine Sensitivität von 98.6 % und eine Spe­zifität von 99.8 % [12]. Dabei wurden drei Fälle falsch negativ (falsch als gesund erachtet) und ebenfalls 3 falsch positiv bewertet. Die meisten Studien wurden in Hochri­sikokollektiven durchgeführt. Grosse Screeningstudien in einem Niederrisikokollektiv fehlen oder sind im Moment

transparenz und der Serumbiochemie (PAPP­A und HCG). Neuere, verlässliche Zahlen über die Effektivität dieses Screenings in der Schweiz existieren nicht. 2001 und 2002 wurde in einer Studie aus Basel [6] und einer weiteren aus den deutschsprachigen Ländern Schweiz, Deutschland und Österreich [7], eine Detektionsrate für Down Syndrom von 93.3 % [6] bzw. 87.2 % [7] beschrie­ben bei einer falsch positiven Rate von 9.6 % [6] und 12 % [7]. Für heutige Verhältnisse sind das beachtliche Resultate wenn man bedenkt, dass damals die Integration der Biochemie noch nicht stattgefunden hatte. Diese hohe Detektionsrate war jedoch gebiased durch einen hohen Anteil von Frauen > 35 Jahren (25.4 % und 36.1 %). Das heutige Screening erreicht unter optimalen Bedingungen (standardisierte Messung der Nackentransparenz, Opti­mierung der Blutentnahme) eine Detektionsrate von 92.6 % bei einer falsch Positivrate von 5.2 % [8]. Diese falsch positive Rate kann durch die Integration von zu­sätzlichen sonographischen Markern (Abb. 2) auf 2–3 % gesenkt werden [8].In der EUROCAT­Datenbank kann entnommen werden, dass 62 % aller Trisomie 21 Fälle pränatal diagnostiziert wurden, im Waadtland >80 % entweder mittels Ultra­schall vor 14 Wochen, Serumscreening oder direkt inva­siv [4, 9].

Nichtinvasive, pränatale Diagnose (NIPD) von Trisomie 21

Viele Jahre lang suchte man nach der „ominösen fetalen Zelle“ im mütterlichen Kreislauf um damit den Karyotyp bestimmen zu können. Die Technik war derart kompli­ziert und die Zellen derart selten zu finden, dass andere Wege gesucht und auch gefunden wurden [10, 11]. Zirku­lierende fetale DNA im mütterlichen Blut stellt heute die Basis dar für die NIPD. Dies und leistungsstarke Com­puter mit ausgeklügelten Algorhythmen erlauben es, die fetalen DNA­Fragmente anzureichern, zu quantifizieren und einem Chromosom zuzuordnen, im speziellen dem

A

B

C

Abb. 2. Auswahl von sonographischen Zusatzparameter welche das Risiko für Down Syndrom beeinflussen; (A) Ausschluss Tricuspidalinsuffizienz; (B) Ductus venosus Flussmuster; (C) Nasenbein. Allesamt normale Befunde

38_42_geburtshilfe_aktuell.indd 40 04.10.12 16:19

Geburtshilfe aktuell21/3/2012

41

Zusammenfassung

Die Prävalenz von pränatal diagnostizierten Down Syn­drom Fälle in der Schweiz nimmt – bedingt durch das steigende Alter der Frauen – zu, ohne dass es aber zu einem Anstieg der Lebendgeburten gekommen ist. Der grösste Anteil dieser Schwangerschaften wird in der Schweiz abgebrochen. Das aktuelle Screenningverfahren basierend auf der Risikostratifizierung mittels Ersttrimes­tertest kann durch NIPD ergänzt werden vorausgesetzt, dieser wird dazu verwendet, die Rate an falsch Positiven zu reduzieren.

Literatur

1. Bundesamt für Statistik: http://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/de/index.html.

2. Hässig G, Adams M, Zwimpfer A, Schwab P. Neugeborene in Schweizer Spitäler 2004. Bundesamt für Statistik.

3. BFS Aktuell. Demographisches Verhalten der Familien in der Schweiz 1970 bis 2008. Bundesamt für Statistik. September 2009.

4. Loane M, Morris JK, Addor MC et al. Twenty­year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: im­pact of maternal age and prenatal screening. Europ J Hum Gen 2012; doi:10.1038/ejhg.2012.94.

5. Mansfield C, Hopfer S, Martau TM. Termination rates after prena­tal diagnosis of Down syndrome, Spina bifida, anencephaly, and Turner and Klinefelter syndrom: A systematic literature review. Prenat Diagn 1999; 19:808–812.

6. Tercanli S, Holzgreve W, Batukan C et al. Nackentransparenz­screening im 1.Trimenon: Ergebnisse einer prospektiven Studie bei 1980 Feten aus einem Zentrum in der Schweiz. Ultraschall in Med 2002; 23:22.26.

7. Gasiorek­Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P et al. Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multi­center project in Germany, Austria and Switzerland. Ultrsound Obstet. Gynecol. 2001; 18:645–648.

8. Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K et al. Multicenter study of first­trimester screening for trisomy 21 in 75821 pregnancies: re­sults and estimation oft he potential impact of individual risk­ori­entated two­stage first­trimester screening. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005; 25:221–226.

9. EUROCAT Website Database: http://www.eurocat­network.eu/PRENATALSCREENINGAndDIAGNOSIS/PrenatalDetectionRa­tes (data upload 03/04/2012).

noch nicht abgeschlossen. Der Praena Test® wird auch durch die Firma als Screeningtest angeboten und er sollte auch nicht vor 10 Wochen angesetzt werden! Ein positi­ves Ergebnis sollte entsprechend durch eine invasive Ab­klärung bestätigt werden. Problematisch sind auch die Kosten (1500.– SCFR) und die Dauer der Untersuchung (10–20 Tage). Neben diesen Limitierungen gibt es auch ethische Probleme da wir Gefahr laufen, dass dieser Test angeboten wird ohne die nötige und ausführliche Bespre­chung/Beratung und vorgängig eine Sonographie durch­geführt zu haben. Das Gestationsalter sollte bekannt sein, für Mehrlinge gibt es noch keine Erfahrungen. Natürlich ist es auch angebracht, dass schwere Fehlbildungen, wel­che bereits im 1.Trimenon erfassbar sind wie z.B. Acra­nie­Exencephalie, ausgeschlossen wurden. Da es offiziell als Screeningtest angeboten wird, sollte es in das beste­hende Konzept integriert werden. Dies bedingt natürlich, dass die schwangere Frau den aktuellen Parcours der nicht­direktiven, pränatalen Beratung durchläuft und sie sich überlegen kann, welchen Weg und wie sie ihn bege­hen will. Im Falle eines auffälligen Erstrimesterresultates (im Moment in der Schweiz Risiko ≥1:380) wäre dann der Moment gekommen, wo man diese NIPD platzieren könnte. Natürlich können wir es auch wie die FMF Lon­don machen welche noch ein intermediäres Risiko bzw. Kollektiv definiert zwischen 1:100 und 1:1000 wo man Zusatzultraschallparameter untersuchen kann wie eine negative a­Welle im Ductus venosus, eine Tricuspidalis­insuffizienz oder auch das Nasenbein und andere. (Abb. 2) Diese Details sind aber noch nicht in den entsprechen­den Gremien diskutiert worden. Jedenfalls bin ich der Meinung, dass solange keine Studien vorliegen, welche zeigen, dass die Resultate auch in einem Niederrisikokol­lektiv ihre Gültigkeit haben, der Praena Test® dort keinen Sinn macht.Diese Entwicklung bedarf unsere ganze Aufmerksamkeit und auch Wachsamkeit. Sie birgt ein Riesenpotential an Neuerungen, Vereinfachungen und natürlich auch an po­tentiellen Gefahren für die Gesellschaft welche in der Ge­samtheit im Moment noch nicht abschätzbar sind.

38_42_geburtshilfe_aktuell.indd 41 04.10.12 16:19

Geburtshilfe aktuell 21/3/2012

42

12. Palomaki GE, Kloza EM,Lambert­Messerlian GM et. al. DANN sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an inter­national clinical validation study. Genet Med 2011; 13:013–20.

10. Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF et al. Presence of fetal DANN in maternal plasma and serum. Lancet 1997; 350:485–7.

11. Chitty LS, Hill M, White H et al. Noninvasive prenatal testing for aneuploidy­ready for prime time? Am. J. Obstet. Gynecol. 2012.02.021.

n

Vitamine und Mineralstoffe für die Schwangerschaft

Optimal formuliert nach Dietary Reference Intakes* für Vitamine und Mineralien:

11 Vitamine, 9 Mineralstoffe und Spurenelemente

Wichtige Vorteile: Betacarotin Jod Selen

Andreafol® Andreavit®

WochenSemaines

-4 120 4 8 2016 24 28 32 36 Stillzeit+ Allaitement40

Andreavit®

Für einen guten Start ins Leben

Z: 11 Vitamine: Betacarotin, B1, B2, B6, B12, C, D3, E, Folsäure, Biotin, Nicotinamid, 9 Mineralstoffe und Spurenelemente: Chrom, Eisen, Jod, Kalzium, Kupfer, Magnesium, Molybdän, Selen, Zink. I: Prophylaxe von Mangelerscheinungen vor, während und nach der Schwangerschaft, Prophylaxe gegen Eisenmangelanämien während der Schwangerschaft und Stillzeit. D: 1 Filmtablette täglich. KI: Gleichzeitige Einnahme anderer Vitamin D-haltiger Präparate, Hypervitaminose D, Niereninsuffizienz, Störungen des Kalziumstoffwechsels, Eisenverwertungsstörungen, Überemp findlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff. UW: Gastrointestinale Beschwerden, sehr selten allergische Reaktionen. IA: Tetracycline, Antiepileptika. P: 30 und 90 Filmtabletten. Liste C. Ausführliche Infor-mationen im Arzneimittel-Kompendium der Schweiz.

Andreabal AG, Binningerstrasse 95, 4123 Allschwil, Telefon 061 271 95 87, Fax 061 271 95 88, www.andreabal.ch

*Dietary Reference Intakes, The National Academies (www.nap.edu) 2001

Andreavit_1-2_A4_quer_Fachinserat_d.indd 1 06.01.11 10:03

38_42_geburtshilfe_aktuell.indd 42 04.10.12 16:19