Av. Juan B. Alberdi 2986 (1406) Ciudad de Buenos Aires - ARGENTINA

Tel: 54 11- 4613-1100 Fax: 54 11 -4613-3707

Internet: www.citsa.com.ar

E-mail: laboratorio@ciquime.org.ar

Dr. Carlos A. Gotelli

CENTRO DE INFORMACION

QUIMICA PARA EMERGENCIAS CENTRO DE INVESTIGACIONES

TOXICOLÓGICAS S.A.

Ambos Sexos

ESPERANZA DE VIDA AL NACIMIENTO

1900

75 años

40 años

2000

PETROQUÍMICA

DESARROLLOS TECNOLÓGICOS

EFECTO NO DESEADO: CONTAMINACIÓN AMBIENTAL

“ DOSIS SOLA FACIT VENENUM”

“ LA DOSIS HACE AL VENENO”

PARACELSO (1491-1541)

TOXICO

GRIEGO ANTIGUO TOXIKON VIDA DE AMOR

GRIEGO MODERNO TOXON ARCO

TOXIKON ALGO PARA LA FLECHA

GIFT

INGLES REGALO

ALEMAN VENENO

TOXICO: CUALQUIER AGENTE CAPAZ DE PRODUCIR UN EFECTO ADVERSO

PARA LA SALUD – PROPIEDAD RELATIVA QUE DEPENDE DE LA DOSIS, EL

INDIVIDUO Y DE LAS CIRCUNSTANCIAS

CATEGORIA Nro.

APROXIMADO

DE

SUSTANCIAS

DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL ESTIMADA PARA

EL UNIVERSO SELECCIONADO

Plaguicidas e

Ingredientes

Inertes de sus

formulaciones

3300

Ingredientes de

cosméticos

3400

Medicamentos y

excipientes

usados en sus

formulaciones

1800

Aditivos

alimentarios

8600

CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA

PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE

CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO

10 24 2 26 38

2 14 10 18 56

18 18 3 36 25

5 14 1 34 46

CATEGORIA Nro.

APROXIMADO

DE

SUSTANCIAS

DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL ESTIMADA

PARA EL UNIVERSO SELECCIONADO

Sustancias comerciales

con producción de 1

millón o más libras/año

12900

Sustancias comerciales

con producción menor a

1 millón o más

libras/año

13900

Sustancias comerciales

producidas en

volúmenes

desconocidos o

inaccesibles

21700

CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA

PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE

CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO

11 11 78

12 12 76

10 8 82

Evaluación lo mas

Completa posible

Evaluación parcial Inf mínima disp. sobre

toxicidad Alguna inf disp pero

menos que minima Sin inf. Sobre

toxicidad

FUENTE: Adaptado de National Academy of Sciences/National Research Council Report on Toxicity Testing Strategies to Determine Needs and Priorities. National Academy Press, Washington, D.C 1984

Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests

Test Cost $

Acute oral toxicity

Acute dermal toxicity

Acute inhalation toxicity

Acute dermal irritation

Acute eye irritation

Skin sensitization:

Draize test

FCAT (Freunds Complete Adjuvant Test)

Guinea pig maximization test

Split adjuvant test

Buehler test

Open epicutaneous test

Mauer optimization test

2,000

2,800

3,300

700

450

6,700

3,900

5,500

3,200

3,500

3,200

3,850

Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests Test Cost $

Repeated dose toxicity (oral gavage):

14-day exposure

28-day exposure

Genetic toxicity test:

Reverse mutation assay (S. typhimurium)

Mammalian bone marrow cytogenics (in vivo)

Micronucleus test

Dominant lethal test

Host mediated assay

Drosophila

Subchronic mouse study (90 days)

Rat oncogenicity

Mouse oncogenicity

Reproduction

Teratology (2 species

Acute toxicity in fish (LC50)

Daphnia reproduction study

Algae growth inhibition

10,200

12,800

1,000

13,000

2,000

8,500

4,400

12,500

65-75,000

1,000,000

1,000,000

200,00

45,000

1,250

1,400

1,450

CLASIFICACIÓN DE LA TOXICIDAD

SEGÚN OMS

Rango de

Toxicidad

Denominación

usual

DL50 oral

rata

DL 50

cutánea

conejo

CL50,

inhalación 4

horas, rata

(ppm)

Posible dosis

letal, hombre

1

2

3

4

5

6

Extremadamente tóxico

Altamente tóxico

Moderadamente tóxico

Ligeramente tóxico

Prácticamente no tóxico

Relativamente inocuo

< 1 mg/kg

1-50 mg/kg

50-500 mg/kg

0,5-5 g/kg

5-15 g/kg

> 15 g/kg

< 5 mg/kg

5-50 mg/kg

50-350 mg/kg

0,35-3 g/kg

3-25 g/kg

> 25 g/kg

10

10-100

100-1.000

1.000-10.000

10.000-100.000

> 100.000

1 gota, 1 grano

1 cucharilla

30 g

250 g

1 litro

> 1 litro

SECUENCIA DE HECHOS QUE SIGUEN

A LA EXPOSICIÓN HUMANA A

SUSTANCIAS PELIGROSAS CONTACTO HUMANO

ABSORCIÓN

CORRIENTE SANGUINEA EXCRECIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN (por ej. hígado)

METABOLITOS METABOLITOS

MÁS TÓXICOS MENOS TÓXICOS

CORRIENTE SANGUINEA

EFECTOS EN FUNCIONES CORPORALES RECAMBIO Y

REPARACIÓN

EFECTOS TÓXICOS (genéticos, carcinogénicos, teratogénicos,

inmunotóxicos, etc)

BIOACCESIBILIDAD

POSIBILIDAD DE QUE LA SUSTANCIA ENTRE

EN CONTACTO CON UN ORGANISMO VIVO.

BIODISPONIBILIDAD

ABSORCIÓN POR EL ORGANISMO VIVO DE LA

SUSTANCIA BIOACCESIBLE.

EVOLUCIÓN EFECTO TÓXICO

TOXICO

Agrupaciones

Moleculares Molécula Enzimas Circuitos

Metabólicos Daño

celular

Daño

Tisular

Disfunciones

Orgánicas

Daño

Sistémico Intoxicación MUERTE

TOXICOLOGIA CLASICA

Dosis o cantidad de una sustancia que produce

efectos graves y/o la muerte en animales o el

hombre.

Estudió:

TOXICOLOGIA MODERNA

Dosis, cantidad o concentración de una

sustancia, que administrada a un individuo

durante setenta años no le produce ningún

efecto.

Estudia:

TOXICIDAD

Toxic Dose Low

Toxic Concentration Low CT Lo

DL Lo Lethal Dose Low

CL Lo

DL 50

CL 50

Lethal Concentration Low

Lethal Dose Fifty

Lethal Concentration Fifty

DT Lo

TOXICIDAD

Non Observable Effects Levels NOEL

Non Observable Adverse Effects Levels NOAEL

LOEL Lowest Observable Effects Levels

LOAEL

FEL

Lowest Observable Adverse Effects Levels

Frank Effects Levels

Aumento de

peso

% RESPUESTA

LOG DE LA DOSIS

NOEL: Non observable effects levels

NOAEL: Non observable adverse effects levels

LOEL: Lowest observable effects levels

LOAEL: Lowest obsevable adverse effect level

FEL: Frank effects levels

NOEL NOAEL

LOEL FEL LOAEL

Reducción de

la fertilidad Patología

hepática

TOXICIDAD

TLV (threshold limit values) o CMP

(concentración máxima permitida)

BEI (Biological Exposure Indices) o IEB

(Indice de Exposición Biológica)

IDLH (Inmediatly Danger Life Hazard)

Daño inmediato a la salud después de

30 minutos de exposición

TOXICIDAD

Rdf (Reference Dose) o DRf (Dosis de

Referencia)

MRL (Minimal Risk Level) o

IDA (Ingesta Diaria Admisible)

TOXICIDAD

PCCL (Preliminary Contaminant Candidate

List)

CCL (Contaminant Candidate List 3)

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE

PRODUCTOS

Efectos sobre

la salud Frecuencia de eventos

Incremento

Toxicidad

Pasa de PCCL

No pasa de PCCL

BAJA ALTA

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE

PRODUCTOS

Universo

Proceso Screening

COMITÉ

EXPERTOS

Etapa 1

PCCL

Proceso

Clasificación

CCL

Etapa 2

Etapa 3

TOXICIDAD AMBIENTAL

CMP (TLV SI NO

Sustancias Conocidas SI NO

Medidas de Seguridad SI NO

Control Ambiental SI NO

Control Médico SI NO

Tiempo exp. conocido SI NO

Dosis exp. conocida SI NO

Periodos de recuperac. SI NO

Exposición múltiple SI/NO SI

Niños NO SI

Ancianos NO SI

Enfermos NO SI

Mujeres embarazadas NO SI

PARÁMETRO INDUSTRIA AREA URBANA

TOXICOLOGÍA AMBIENTAL

PERSONAS

EXPUESTAS

PERSONAS

EXPUESTAS

Área Laboral Área

Urbana/Residencial

8 horas x día 24 horas x día

5 días x semana 7 días x semana

CMP (TLV) X 1/3 x 5/7 x Factores de seguridad

FACTORES QUE INCIDEN EN LOS

EFECTOS TÓXICOS Estado Físico: Gas, líquido, Sólido

Factores de

la Sustancia Solubilidad - Volatilidad

Estructura Molecular: Funciones Químicas

Vía de Exposición:Inhalatoria-oral-dérmica Factores

del Receptor Estado de Salud: Estado Nutricional

Suceptibilidad-Predisposición Genética

Inmunidad

Dosis-Tiempo de Exposición

FACTORES QUE INCIDEN EN LOS

EFECTOS TÓXICOS

Microclima

Factores

Ambientales

Espacios Confinados

Condiciones Meteorológicas

Macroclima

Topografía

FACTORES QUE INCIDEN EN LOS

EFECTOS TÓXICOS

Microclima

Factores

Ambientales

Espacios Confinados

Condiciones Meteorológicas

Macroclima

Topografía

1 2

Periodo de división del

zigoto, implantación y

embrión bilaminar

3 4

5

6

7

8

12

16

20-36

38

MUERTE PRENATAL

ANORMALIDADES MORFOLÓGICAS MAYORES

DEFECTOS FISIOLÓGICOS Y ANORMALIDADES

MORFOLÓGICAS MENORES

Sistema Nervioso Central

Corazón

Brazos

Ojos

Piernas

Dientes

Paladar

Genitales externos

Oreja

Usualmente no

susceptible

A teratogenos

SNC

Corazón

Ojo

Pierna

Brazo

Corazón Ojo Oreja

Diente

Paladar

Genitales externos

Oreja Cerebro

CARCINOGENESIS QUÍMICA

FORMACIÓN DE ADUCTOS

I) ENZIMAS DE REPARACIÓN: REGULASAS

1er CORTE: ENDONUCLEASA

2do CORTE: EXONUCLEASA

II) POLIMERASA: SINTETIZA EL SEGMENTO

III) LIGASA: LO UNE

BASES: ADENINA – TIMINA – GUANINA - CITOSINA

EXCRECIÓN URINARIA DEL ADUCTO

A

B

CARCINOGENESIS QUÍMICA

MECANISMO DE REPLICACIÓN Y RESPUESTA

MUERTE

1ra Posibilidad: Destrucción del núcleo por atipia

2da Posibilidad: Destrucción de la célula por atipia

3ra Posibilidad: Respuesta Inmunológica MUERTE

CÁNCER QUÍMICO

CARCINOGENESIS

IARC

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN

EVIDENCIAS EPA

GRUPO

1

2A

2B

TIPO HUMANAS ANIMAL GRUPO TIPO

4

3

CARCINÓGENO

HUMANO

PROBABLE

POSIBLE

NO

CLASIFICABLE

PROBABLEMENTE

NO CANCERÍGENO

SUFICIENTES

LIMITADAS

LIMITADAS

---

LIMITADAS

---

---

SIN DATOS O MUY

LIMITADAS

SIN EVIDENCIAS

SUFICIENTES

--

SUFICIENTES MUY FUERTES

---

SUFICIENTES

LIMITADAS MUY FUERTES

E

C/D

B2

B2

B2/C

B1

B1

B1/B2

A CARCINÓGENO

HUMANO

PROBABLE

PROBABLE

PROBABLE

POSIBLE

POSIBLE

POSIBLE

NO CLASIFICABLE

PROBABLE

NO CANCERÍGENO

TABACO Y CANCERÍGENOS

INDEC Año 2000

PRINCIPALES CANCERÍGENOS GENERADOS DURANTE LA COMBUSTIÓN DEL

CIGARRILLO

Total de atados de 20 cigarrillos vendidos: 1.843,2 millones

= 36.864 millones de cigarrillos.

70 µg x 36.864 millones = 2.580 kg Dimetilnitrosamina:

Alquitrán

Benzopireno: 40 µg x 36.864 millones = 1.475 kg

70 mg x 36.864 millones = 2.580 Ton

Falta computar: Importación y Contrabando

SACARINA Y CÁNCER

Ratas machos y hembras recibieron una dósis de

Sacarina de 5g x kg x día, equivalente al 5% del total

de su dieta, durante dos años.

• Se observó la aparición de cáncer de vejiga en ratas machos.

• Se comprobó la formación de cristales de sacarina en la vejiga de ratas machos.

EL CÁNCER ES CONSECUENCIA DE LA SACARINA O DE LA IRRITACIÓN

CONSTANTE PRODUCIDA POR LOS CRISTALES?

Las ratas hembras no desarrollaron cáncer de vejiga pero tampoco se demostró la

presencia de cristales de sacarina en sus vejigas.

Dosis teórica necesaria para desarrollar cáncer en humanos

350 g para 70 kg de peso por día

Fuente: “From Mice to Men: The Benefits and Limitations of Animal Testing in Predicting Human Cancer Risk “ New York 1991.-

CHEMICAL ABSTRACT

SERVICE

Nº TOTAL DE PRODUCTOS QUÍMICOS (AL 23/04/12)

67.720.051

CAS

PRODUCTOS QUÍMICOS REGULADOS Y DE USO FRECUENTE

295.035

PRODUCTOS CANCERÍGENOS GRUPO 1 DEL IARC

32

MEZCLAS

12

HOMO SAPIENS

HOMO CREDENTS

DISFRUTEMOS LA

MARAVILLOSA AVENTURA DE

VIVIR DISPUESTOS A

PERDER CON DIGNIDAD Y

VENCER CON HONRADEZ

MUCHAS GRACIAS