Dr. Guillermo Dr. Guillermo

MengaMengaHospital María FerrerHospital María Ferrer

Acercamiento al diagnóstico del Déficit de Alfa1 ATAcercamiento al diagnóstico del Déficit de Alfa1 AT

¿Es Déficit de Alfa1 AT? ¿Es severo?

E. funcional

Alfa1 AT disminuida

Fenotipo

TAC

EPOC

Hepatograma

Déficit de Alfa1 AntitripsinaGuías Internacionalesde Tratamiento

RESUMEN

Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsinaAsociación Argentina de Medicina Respiratoria

Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46

El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) es una condición hereditaria rara y raramente diagnosticada en todo el mundo, incluida Argentina. El infradiagnóstico es fundamentalmente debido a que muchos médicos desconocen su existencia, diagnóstico y tratamiento. Por ello, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria encomendó a un grupo de expertos la elaboración de la presente normativa.

La AAT es una glicoproteína secretada por el hígado, muy abundante en sangre, tejidos y fluidos corporales, cuya función principal consiste en inhibir la elastasa del neutrófilo y otras serin proteasas, confiriendo al suero humano más del 90% de su capacidad antiproteasa.

El déficit de AAT deriva de mutaciones del gen de la SERPINA1, y se manifiesta clínicamente por enfisema pulmonar, cirrosis hepática y, con menor frecuencia, por paniculitis, vasculitis sistémicas y posiblemente otras enfermedades.

El déficit grave de AAT afecta mayoritariamente a individuos de raza caucasiana y tiene su máxima prevalencia (1:2.000-1:5.000 individuos) en el norte, oeste y centro de Europa.

En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar.

Sospechar la enfermedad resulta clave para medir la concentración sérica de AAT y completar el diagnóstico con la determinación del fenotipo o genotipo ante concentraciones bajas. La detección de casos permite la puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de familiares consanguíneos y, en casos seleccionados, la aplicación de terapia sustitutiva.

En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar.

En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar.

Frecuencias génicas Pi*S y Pi*Z en Argentina*, y número de sujetos estimados para los genotipos MS, MZ, SS, SZ y ZZ con sus correspondientes prevalencias.

Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsinaAsociación Argentina de Medicina Respiratoria

Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46

¿En quién sospechar DAAT?

Inicio de EPOC antes de los 50 años.1

EPOC sin historia de tabaquismo.2

Historia familiar de EPOC antes de los 50 a. Historia familiar de DAAT.3

Vasculitis ANCA-C. 4

Enfermedad hepática crónica, hepatocarcinoma.5

Adulto asmático joven con pobre respuesta a terapia.6

Paciente con bullas enfisematosas en lóbulos inferiores predominantemente. 7

Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina

Radiología Clásica de Enfisema por DAAT

Bullas basalesBullas basales

121211-36-3622 % lo presentan en lóbulos % lo presentan en lóbulos

superioressuperiores1. A Wood & RA Stockley. Respiration 2007

2. DG Parr. Amer J Respir Crit Care Med 2004

Déficit de Alfa1 Antitripsina

¿ Existen pacientes con DAAT ?

Déficit de AlfaDéficit de Alfa11 Antitripsina Antitripsina

56 a56 aFEVFEV11: 45%: 45%

TosTos

59 a59 aFEVFEV11: <25%: <25%

Tos, disnea, Tos, disnea, oxigenoterapiaoxigenoterapia

50 a50 aFEVFEV11: 50%: 50%

Tos, disnea Tos, disnea

Niveles séricos de Alfa1 Antitripsinasegún el genotipo Pi

Factor de riesgo de enfisema no bajo bajo bajo medio alto alto

Factor de riesgo de enfermedad hepática no no no sí sí sí no

Umbral de protección de

11µM (80 mg/dl)

60

40

30

20

10

0

50

Conc

entr

ació

n sé

rica

de A

AT (µ

M)

Alpha-1-Antritripsina genotipo Pi

M M M MS S SS Z Z Z Z Nulo/Nulo

Déficit de Alfa1 AntitripsinaScreening de 400 pacientes con EPOC - Hospital María Ferrer

Técnica de gota seca DBS (Dried Blood Spot)

Martín Fernandez – Guillermo Menga

Tratamiento de la deficiencia de Alfa1 Antitripsina

• Objetivos del tratamiento:

1. Preservar la función pulmonar

2. Reducir el número de exacerbaciones

3. Reducir la mortalidad

• Intervenciones:―Ayudar a dejar de fumar

―Terapia broncodilatadora

―Prevención de la infección

―Terapia sustitutiva de AAT

AAT endógena

DAAT Terapia de ReemplazoDAAT Terapia de ReemplazoDesequilibrio entre Proteasas y Antiproteasas Desequilibrio entre Proteasas y Antiproteasas

Proteasas Carga

AntiproteasasProtección

Elastasa de los neutrófilos

+ AAT de reemplazo

¿Qué tipos de Alfa1 AT hay?

Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry

Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen

Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136

Estudio Danés-HolandésPacientes randomizados

n= 56

Estudio Danés-HolandésPacientes randomizados

n= 56

Estudio EXACTLEPacientes randomizados

n= 77

Estudio EXACTLEPacientes randomizados

n= 77

TACn= 54TACn= 54

TACn= 71TACn= 71

Datos TAC incompletos

n= 2

Datos TAC incompletos

n= 2

AATn= 27AATn= 27

Placebon= 27

Placebon= 27

AAT totaln= 60

AAT totaln= 60

Total de pac. con datos TAC n= 119

Total de pac. con datos TAC n= 119

Datos TAC incompletos

n= 6

Datos TAC incompletos

n= 6

AATn= 33AATn= 33

Placebon= 32

Placebon= 32

Placebo totaln= 59

Placebo totaln= 59

Participaron en el estudio Danés-

Holandésn= 6

Participaron en el estudio Danés-

Holandésn= 6

EXACTLE: Exacerbations and ComputedTomography scan as Lung Endpoints.

Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry

Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen

Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136

2.297 g/L*IC95%, 0.669-3.926

p= 0.006

LS m

ean

chan

ge in

PD

15 (g

/L)

AAT Placebo0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

Tratamiento de pacientes con DAATTratamiento de pacientes con DAATTerapia de aumento a largo plazo con Alfa-1-

Antitripsina (AAT) humana

Mantiene una concentración sérica de AAT constante y protectora de más de 80 mg/dl.

Permite reducir el desequilibrio entre la proteasa y la antiproteasa causado por el DAAT severo (aumentando el nivel de A1AT).

Terapia de aumento con AlfaTerapia de aumento con Alfa11 Antitripsina Humana Antitripsina Humana

Modificado según Wewers y colaboradores., N Eng J Med 1987 (316)

¿En quién plantear Terapia de reemplazo con Alfa1-AT?

Mayores de 18 años.1

Déficit de AAT demostrado por concentraciones séricas iguales o inferiores 80 mg/dL.2No fumadores o ex fumadores al menos durante los últimos 6 meses.3

Enfisema pulmonar demostrado por pruebas de función pulmonar y/o TCAR de tórax. 4EPOC con FEV1< el 80% del predicho, que reciben tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo.

5

Que NO presenten un déficit de Inmunoglobulina A. 6Que estén dispuestos a recibir regularmente el tratamiento en hospital de día. 7

Terapia de Reemplazo en MZ ?Terapia de Reemplazo en MZ ?

No existen evidencias que recomienden su uso en No existen evidencias que recomienden su uso en

pacientes con DAAT heterozigotas MZpacientes con DAAT heterozigotas MZ

Consejo Útil

A todo paciente con EPOC se le debería determinar al

menos una vez en su vida la concentración de AAT.

En aquellos con concentraciones bajas se debería

conocer su fenotipo.

A todo paciente con EPOC se le debería determinar al

menos una vez en su vida la concentración de AAT.

En aquellos con concentraciones bajas se debería

conocer su fenotipo.

Bulletin of the WHO 1997; 75: 397-415ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900

Conclusiones

DAAT no es una enfermedad rara,DAAT no es una enfermedad rara,sino raramente diagnosticadasino raramente diagnosticada

• Los médicos deberíamos pensar en DAAT

• Existe una elevada tasa de subdiagnóstico

• La terapia de reemplazo es segura, disminuye las exacerbaciones y retrasa la progresión del enfisema

Dr. Guillermo MengaDr. Guillermo MengaHospital María FerrerHospital María Ferrer

Muchas gracias por su

Atención