DR. MARK COHEN TODD NEUMOLOGO-INTENSIVISTA DIPLOMADO DE ASMA LIGA DEL PULMON 2009

DR. MARK COHEN TODDNEUMOLOGO-INTENSIVISTA

DIPLOMADO DE ASMALIGA DEL PULMON

2009

Proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas, en el cual, diversas células y elementos celulares juegan un papel fundamental.

La inflamación crónica está asociada a una hiperreactividad bronquial aumentada ocasionando episodios recurrentes de sibilancias, disnea, tos y opresión torácica, principalmente por las noches o temprano en las mañanas.

Asociado a obstrucción variable de las vías aéreas que revierten espontáneamente o con tratamiento.

GINA 2006

Barbato A et al AJRCCM 2003

Inflamación y Remodelación

HRB y Obstrucción de Vía Aérea

Antes 10 minutos después de contacto con

alergéno

Prevalencia y Mortalidad del Asma

SourceSource: Masoli M et al. Allergy 2004: Masoli M et al. Allergy 2004

Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005?

1. 60%2. 42%3. 28%4. 15%

Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005?

1. 60%2. 42%3. 28%4. 15%

ISAACISAAC

DR. LUIS F. PEREZ-MARTINIDR. LUIS F. PEREZ-MARTINIInvestigador PrincipalInvestigador Principal

ASOCIACIÓN GUATEMALTECA DE NEUMOLOGÍA y TISIOLOGÍAASOCIACIÓN GUATEMALTECA DE NEUMOLOGÍA y TISIOLOGÍA

Estudio Internacional de Asma y Alergias en Estudio Internacional de Asma y Alergias en NiñosNiños

Efectuado por medio de cuestionario Efectuado por medio de cuestionario estandarizado a padres de niños de escuelas estandarizado a padres de niños de escuelas

públicas de la Ciudad de Guatemala, públicas de la Ciudad de Guatemala, septiembre a noviembre de 2005.septiembre a noviembre de 2005.

RESULTADOS ISAAC 2005RESULTADOS ISAAC 2005

Ciudad de GuatemalaCiudad de Guatemala

52.3%

47.7%

44.4%

55.6%

MasculinoFemenino

Datos demográficosDatos demográficos (n = 6,298)(n = 6,298)

SEXO EDAD (años)

6 a 7 años6 a 7 años

13 a 14 años13 a 14 años

Datos Preliminares pendientes de publicar. Oct 2006.Datos Preliminares pendientes de publicar. Oct 2006.

Prevalencias de síntomas relacionados a Prevalencias de síntomas relacionados a ASMAASMA

46.1

15.8

28.1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

%

Estudio 2005

Historia de sibilancias Diagnóstico médico de asma

Diagnóstico de asma (whez12)


Ciudad de GuatemalaCiudad de Guatemala

Síntomas de ASMA en los “últimos 12 Síntomas de ASMA en los “últimos 12 meses”meses”

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC

No.

de c

aso

sN

o.

de c

aso

s

TodosTodos

n =6,298n =6,298


28.1%20.6%

22.7%

33.2%

CENTRO AMERICAISAAC 2005

Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

Región - País Pacientes

Persistente % Intermitente %Severa Moderada Leve

Estados Unidos

Europa Occidental

Asia Pacifica

Japón

Europa (Central - Este)

Latinoamérica

19

18

11

15

32

21

22

19

16

19

27

10

16

19

20

12

19

24

43

44

53

54

22

45

Rabe et al. Eur Respir J 2000;www.asthmainamerica.com;

Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003;Adachi et al. Arerugi 2002

AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

50

43

22

29

23

9

25

10

7

30

19

15

47

13

10

0 10 20 30 40 50

Visitas no programadas

Visitas a urgencias

Hospitalización

% of patients

Japón Asia Pacifico

Europa USA

Latinoamérica

Score ACTVisitas

Programadas

Visitas No Programad

as

Total de Visitas

5-19 $172.10 $448.00 $621.04

5-14 $286.15 $630.00 $917.14

15-19 $106.57 $344.32 $450.00

20-25 $60.49 $152.11 $212.59

* NO incluye costos de medicamentos ni costos indirectos

Debido a asma en el último año

Rabe et al. Eur Respir J 2000www.asthmainamerica.com

Lai et al. JACI 2003Adachi et al. Arerugi 2002

AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

58

31

36

26

43

17

49

25

53

30

0

10

20

30

40

50

60

Ausentismo escolar Ausentismo laboral

% de pacientes

Japón Asia Pacifica

Europa USA

Latinoamérica

2.3% 2.6%

Alcanza los objetivosde GINA


56% 54%

39%

52%57%

47%

34%

69%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Síntomas Diurnos SíntomasNocturnos

DespertaresNocturnos

Exacerbaciones

NiñosAdultos

91% 91% 89%99% 99% 95% 92% 93% 95% 97% 93%

82%

6% 7% 9% 7% 6%

8%10%5%

3%5%4%

1% 1%1%1% 1%1%2%2%3%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AIRLA T

otal

Argen

tina

B

rasi

l

Chile

Colo

mbia

Costa

Rica

Ecu

ador

Méx

ico

Par

aguay

Perú

Uru

guay

Venez

uela

Necesidadfuerte

Necesidad moderada

No mucho/no necesita


51%

32%49%

37%54%

75%

57% 51%39%

52%60% 63%

8%

17%

9%

13%

4%

6%

3% 8%

1%

9%7% 1%

31%39%

33% 42% 30%

17%

28% 27%

47%

25%25% 27%

7% 6%9% 6%

4% 4% 9% 7% 10% 5% 2%

1%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Nunca No en el último año En el último año En cada visita


Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica?

1. .Agonistas de acción corta2. .Agonistas de acción prolongada3. Corticoesteroides inhalados4. Modificadores de Leucotrienos

Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica?

1. .Agonistas de acción corta2. .Agonistas de acción prolongada3. Corticoesteroides inhalados4. Modificadores de Leucotrienos

6% 7%11%

5% 5%

54%

70%

54%

64%

40%

4% 5% 4% 5% 4%

0%

20%

40%

60%

80%

AIRLA Total PersistenteSevera

PersistenteModerado

PersistenteLeve

IntermitenteLeve

Corticoides Inhalados ß2 de rescate Combinación


0

10

20

30

40

50

60

70

80

Con Res Con Res Con Res Con Res Con Res

Asia PacíficoEuropaUS AIRLA

TotalTotal Severa Moderada Leve Intermitente

Rinitis 45%→Asma

20% Prevenible con IT >60%→Rinitis

Eczema: Mutaciones Filagrinnas OR 1.48 (JACI 2009;123:1361-

1370)

RGE >60% con RGE

Asintomático

Obesidad: Leptina SAHOS

Pediatría: 33% de asmáticos con SDB

Adultos con AHI>5: (p< 0.007)

50% Asma Severa 23% Asma Moderada 12% Controles

Helmintiasis (AJRCCM 2006;174:514-523)

Ascaris: OR 1.34 N americanus: OR 0.50

AJRCCM 2004;170:78-85Arch Bronconeumol 2007;43:171-178

Niño de 2 años de edad con Sx de tos seca y sibilancias por 4 meses asociada a rinorrea y fiebre intermitente desde que ingreso a una guardería por día al año de edad.

No ha padecido de eczema Madre con rinitis alérgica; Padre fumador

pero refiere que no enfrente del niño, y Abuela materna con asma

Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1. 15% 2. 30% 3. 45% 4. 60%

Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1. 15% 2. 30% 3. 45% 4. 60%

I.I. Niños que nunca tuvieron problemas respiratorios antes Niños que nunca tuvieron problemas respiratorios antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. ( NO SIBILANTES)( NO SIBILANTES)

II.II. Niños que tuvieron problemas respiratorios con Niños que tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a sibilancias antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TEMPRANOS)( S. TRANSITORIOS TEMPRANOS)

III.III. Niños que Niños que nono tuvieron problemas respiratorios con tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y si tuvieron sibilancias a sibilancias antes de los 3 años y si tuvieron sibilancias a los 6 años. los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TARDIOS )( S. TRANSITORIOS TARDIOS )

IV.IV. Niños que tuvieron sibilancias antes de los 3 años y Niños que tuvieron sibilancias antes de los 3 años y tuvieron sibilancias a los 6 años. tuvieron sibilancias a los 6 años. ( SIBILANTES PERSISTENTES)( SIBILANTES PERSISTENTES)

50 %50 %

20%20%

15 %15 %

15 %15 %

Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138

Stein R, Martínez F. Pediatric Respiratory Review 2004; Stein R, Martínez F. Pediatric Respiratory Review 2004; 5:155-615:155-61

Fenotipos diferentes de Fenotipos diferentes de “Asma”“Asma”

PFP bajas al nacer

“tabaquismo”

Post VSR

HRB asma atópica

Asma-Obesidad

I.I. NO SIBILANTESNO SIBILANTES

II.II. S. Transitorios Inicio TempranoS. Transitorios Inicio Temprano

III.III. S. Transitorios Inicio TardíoS. Transitorios Inicio Tardío

IV.IV. SIBILANTES PERSISTENTESSIBILANTES PERSISTENTES

3.43.4

3.73.7

3.83.8

5.25.2

CATEGORIACATEGORIA IgE*IgE*Tabaquismo Tabaquismo

maternomaternoAntecedentes Antecedentes

de Asmade Asma

NONO

SISI

NONO

NONO SISI

SISI

NONO

NONO

* * Nivel de IgE a los 9 meses, UI/ml.Nivel de IgE a los 9 meses, UI/ml.

PFP muy bajas en Cat.II.PFP muy bajas en Cat.II.** Diagnóstico de asma a los 6 años: Cat.III: 22.5%, Cat.IV:49%** Diagnóstico de asma a los 6 años: Cat.III: 22.5%, Cat.IV:49%

Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138

Criterios Mayores Criterios Menores

Historia de asma en los padres

Rinorrea no relacionada a resfriados (rinitis: Dx por MD)

Historia de eczema en el niño

Sibilancias no relacionadas con resfriados

Eosinofilia ≥ 4% y/o IgE elevada para la edad

Índice Clínico para definir el riesgo de asmaÍndice Clínico para definir el riesgo de asma

ALTO INDICE PREDICTIVO DE ASMA:ALTO INDICE PREDICTIVO DE ASMA: Sibilancias frecuentes ≥ 3 Sibilancias frecuentes ≥ 3 episodios en los últimos 6 meses, más: 1 criterio mayor o 2 criterios episodios en los últimos 6 meses, más: 1 criterio mayor o 2 criterios menoresmenores

Castro-Rodriguez J, AJRCCM 2000; 162:1403-06Castro-Rodriguez J, AJRCCM 2000; 162:1403-06

Historia Familiar (Am J Prev Med 2003;24:160-169)

VP+: 11-37% VP-: 86-97%

Score Clínico: Cohorte de Tucson (AJRCCM 2000;162:1403-1406)

VP+: 42.0-51.5% VP-: 84.2-91.6%

Podremos mejorar la predicción de diagnóstico con pruebas genéticas?

La investigación genética a demostrado que el asma se comporta como una enfermedad compleja, y que no es causada por una sola mutación genética No se puede usar para el diagnóstico y prevención

en niños pre-escolares…..por lo menos por ahora! Estudios no reproducibles en todas las poblaciones

Causada por una interacción entre genes-genes, genes-genes-ambiente y genes-genes-ambientes-riesgos personales(edad, género, Hx familiar,etc) Difícil estudiar por requerir poblaciones grandes

El desarrollo del asma está determinada por:

1. Predisposición genética2. Exposición ambiental3. Historia Familiar4. Todas las anteriores

El desarrollo del asma está determinada por:

1. Predisposición genética2. Exposición ambiental3. Historia Familiar4. Todas las anteriores

Proc Am Thorac Soc 2007;4:226-233

En los últimos 15 años se han hecho avances en la genética del asma.

En mas de 10 poblaciones diferentes, 10 genes se han replicado en estudios de susceptibilidad al asma

Eur Respir J 2008;32:775-782AJRCCM 2009;179:1084-1090

El grupo de genes del Cromosoma 5q31

Centromere

Telomere

GR 2ADR CSF-1R PDGFR IL-12

ATOPIA ASMA HRBAsociación con:

CD14

cytokine gene cluster

IL-4 IL-13 IL-5 GMCSF IL-3 IL-9

Estudios de Gemelos Monozygotos

60

36

75

79

73

0 20 40 60 80 100

Australia (1990)

Finland (1991)

Norway (1997)

Finland (1998)

Denmark (1999)

Heritability

57

55

41

30

29

25

0 10 20 30 40 50 60

Spec IgE to Der P1

Total serum IgE

Specific IgE Phadiatop

Eosinophils

Skin test to house dust mite

Skin test (all) Heritability

Koppelman et al. JACI 2002

Estudios Familiares

Latinos en EEUU: 14% población, 2050: 25%

Prevalencia, Morbilidad y mortalidad alta en Puertorriqueños, intermedia en Dominicanos y Cubanos y baja en Mexicanos y Centro Americanos Passaic, Nueva Jersey: Prevalencia de Asma

Puertorriqueños: 26% (Asociación a humedad en PR)

Dominicanos: 14% Mexicanos: 7%J Expo Anal Environ Epidemiol 2003;13:169-176

Estudio de 300 Mexicanos y 386 Puertorriqueños Puertorriqueños con:

↑ Utilización de salas de emergencia (OR 2.63, p<0.001)

↑ Hospitalizaciones (OR 1.94, p<0.009) 7.3% menos respuesta a Salbutamol (Farmacogenética)

Estimación de índice ancestral Puertorriqueños/Mexicanos:

66%/45% Europeo 16%/3%: Africano 18%/52%: Nativo americano

Am J Respir Crir Care Med 2003;169:386-392

En Puertorriqueños con SSE bajo y ancestros europeos tienen mayor prevalencia de asma

que los de ancestro africano, pero es al contrario en aquellos con SSE alto

Proc Am Thorac Soc 2007;4:226-233

No se demostró mayor prevalencia de asma, asociación entre severidad del asma, respuesta a broncodilatadores ni los niveles de IgE entre la población Puertorriqueña y la Mexicana Difiere con la población

Caucásica, en especial en Norte América

Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1312-1316Am J Respir Crit Care Med 2007;176:849-857

Similar asociación en la población caucásica(Alemán y Británica) y AA

AJRCCM 2008;177:1194-1200

Eur Respir J 2008;32:593-602

Eur Respir J 2008;32:593-602

Edad (años)

1 2 3 4

Eur Respir J 2008;32:593-602

AJRCCM 2009;179:356-362

Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos

1. -Agonistas de acción corta2. -Agonistas de acción prolongada3. Corticoesteroides inhalados4. Modificadores de Leucotrienos5. Todos los anteriores

Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos

1. -Agonistas de acción corta2. -Agonistas de acción prolongada3. Corticoesteroides inhalados4. Modificadores de Leucotrienos5. Todos los anteriores

Farmacogenética: Estudio de los cambios en la respuesta a

fármacos causados por variaciones en un gen específico

Factores Farmacocinéticos Afectados solo para medicamentos con índices

terapéuticos estrechos Teofilina

Factores Farmadinámicos -Agonistas: Corta y Larga Acción Modificadores de Leucotrienos Glucocorticoides Teofilina

VVEFEF11 % C % Cambio con ambio con FPFP

VVE

FE

F11

% C

am

% C

am

bio

co

nb

io c

on

Mt

Mt

Solo a Mtn=6 (5%)

Ningunon=69 (55%)

Solo a FP n=29 (23%)

Bothn=22 (17%)

Línea de Identid

ad

Concordance Correlation 0.54 (0.43, 0.65)Concordance Correlation 0.54 (0.43, 0.65)

-50-40-30-20-10

01020304050

-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50

>>

7.5%

7.

5% R

esp

ues

ta

Res

pu

esta

Mt

Mt

>>7.5% 7.5% Respuesta Respuesta FPFP

Eur Respir J 2007;29:1239-1245

Presente en 15% de población Caucásica

Variación en su expresión entre poblaciones Puertorriqueños

7.3% menos respuesta a Salbutamol que los Mexicanos

AJRCCM 2003;169:386-392Chest 2007;131:1216-1223

0

1

2

3

4

5

6

OROR

GlyGly ArgGly ArgArgGlyGly ArgGly ArgArg GluGlu GlnGlu GlnGlnGluGlu GlnGlu GlnGln

Arg16Arg16 Arg27Arg27

p=0.007p=0.007 n.s.n.s.

Martinez et al J Clin Invest 100:3184 (1997)Martinez et al J Clin Invest 100:3184 (1997)

Israel E, et al. AJRCCM 2000;162:75 y Lancet 2004;364:1505-1512Israel E, et al. AJRCCM 2000;162:75 y Lancet 2004;364:1505-1512

J Allergy Clin Immunol 2006;118:809-816; Lancet 2007;370:2118-2125

GR- Interacciona con

GC GR-/GR- : 500/1

GR- No se una a GC Función inhibitoria

sobre GR-

Allergy 2004;59:1042-1052

Tipo I: Adquirida por citoquinas

(95%) Primaria:

Polimorfismos genéticos Secundaria:

Exposición a meds, alergénos o infecciones

(GR- > GR-) Tipo II:

Heredada (5%) Mutación del gen

receptor Allergy 2004;59:1042-1052

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