Dr. Robinson Rodríguez Lemes Palbicilib Médico Oncólogo ...Los gliomas de bajo grado (GBG), son tumores poco frecuentes, representando entre el 5 y el 10 % de todos los tumores

Encare Clínico-Terapéutico

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156 147

PfizerPalbicilib

Dr. Robinson Rodríguez Lemes

Médico Oncólogo. Jefe del Servicio de Oncología y Jefe del Dpto. de Diagnóstico y Tratamientos Especiales. Hospital Central de las FF.AA. Coordinador de la Unidad de Neuro-Oncología. del Dpto. de Oncología del Hospital de Clínicas. Oncólogo. del Instituto Nacional del Cáncer (INCA). Colaborador Honorario Especializado de la Cátedra de Oncología Clínica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Tumores del Sistema Nervioso Central–Avances en el diagnóstico y tratamiento de los Gliomas de Bajo Grado del adulto–

Del punto de vista morfológico y de acuerdo a la clasi-ficación de la 4ta. Edición de la OMS del año 2007, los gliomas de bajo grado son clasificados como gliomas grado 2. Lo integran los astrocitomas, los oligoden-drogliomas y los gliomas mixtos, donde se observan tanto elementos de la serie astrocitaria, como de la oligodendroglial(3).

Resumen: Los gliomas difusos de bajo grado in-cluyen al oligodendroglioma y al astrocitoma.

A partir de la clasificación de la OMS de 2016 se in-troduce el concepto molecular en la clasificación de los mismos, que implica un cambio en el pronóstico y tratamiento de los gliomas grados 2.

Previamente los estudios clínicos se basaron en la edad y en la extensión de la cirugía, considerando de bajo riesgo los pacientes menores de 40 años y con exéresis completa, mientras que los de mal pronóstico son considerados como candidatos a radioterapia seguida de quimioterapia, luego de la cirugía. Estos tratamientos pueden producir alteración de la calidad de vida y trastornos neu-rocognitivos.

Con la clasificación molecular, se definen diferentes grupos de riesgo, lo que ayuda a un mejor cono-cimiento del pronóstico y a adaptar el tratamiento luego de la cirugía, a observación, tratamiento com-binado de radioquimioterapia o quimioterapia.

Palabras clave: tumores del sistema nervioso central, gliomas de bajo grado, oligodendroglioma, astrocitoma, perfil molecular, cirugía, radioterapia, quimioterapia.

Key words: tumors of the central nervous system, low grade gliomas, oligodendroglioma, astrocytoma, molecular profile, surgery, radiotherapy, chemotherapy.

IntroducciónLos gliomas de bajo grado (GBG), son tumores poco frecuentes, representando entre el 5 y el 10 % de todos los tumores cerebrales y aproximadamente el 20-30 % de los gliomas(1,2).

E-mail: [email protected]

Abstract: Low-grade diffuse gliomas include oligo-dendroglioma and astrocytoma.

From the WHO classification of 2016 the molecular concept is introduced in their classification, which implies a change in the prognosis and treatment of grade 2 gliomas.

Previously the clinical studies were based on the age and the extension of the surgery, considering low risk patients under 40 years and with complete excision, while those with poor prognosis are consid-ered as candidates for radiation therapy followed by chemotherapy after surgery. These treatments can produce altered quality of life and neurocognitive disorders.

With molecular classification, different risk groups are defined, which helps to better understand the prognosis and adapt the treatment after surgery between observation, combined treatment of ra-diochemotherapy or chemotherapy.

Gliomas de bajo grado del adulto

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Rodríguez Lemes R Encare Clínico-Terapéutico


En el año 2016 fue publicada la actualización de la cla-sificación de los tumores del sistema nervioso central (SNC), que a la conocida clasificación histológica intro-duce los parámetros moleculares(4). Dentro de estos, es fundamental la determinación de la mutación de la en-zima isocitrato deshidrogenasa y la codeleción 1p19q, con la cual desaparecen los gliomas mixtos.Comparado con los gliomas agresivos, los GBG se obser-van mayoritariamente en pacientes jóvenes, con un pico de incidencia, entre los 35 y los 40 años de edad.La forma más típica de presentación son las crisis con-vulsivas, siendo éstas más frecuentes en los pacientes portadores de oligodendrogliomas.Los déficits neurológicos son menos frecuentes, hecho probablemente relacionado a su lento crecimiento. Otras veces son diagnosticados durante estudios ima-genológicos por cefaleas, vértigos o luego de un TEC.En general los pacientes con gliomas de bajo grado, tienen una larga sobrevida, medida en años e incluso décadas(5). Se ha avanzado mucho en el tratamiento de los mismos, contribuyendo el conocimiento molecular a un tratamiento más personalizado, pero aún existen áreas de controversia en el manejo de estos tumores, siendo un campo de activa investigación, donde no se deben perder de vista las eventuales secuelas a largo plazo, en especial, las neurocognitivas, en pacientes jóvenes, con una larga expectativa de sobrevida(6). Las opciones de tratamiento, incluyen, la observación, cirugía, radioterapia, quimioterapia y la combinación de las diferentes opciones.El tratamiento debe ser personalizado, basado en el área cerebral donde asienta el tumor, la histología, el perfil molecular y las características del propio paciente.

Diagnóstico

Presentación clínica

Los GBG se presentan entre la segunda y cuarta déca-da de la vida, con un pico de incidencia en la tercera y cuarta década, pudiendo los oligodendrogliomas presentarse aún a edades mayores.Las convulsiones son uno de los síntomas más frecuentes de presentación, siendo aún más frecuentes en el oligo-dendroglioma, pudiendo incluso presentarse, meses o años antes del diagnóstico imagenológico.Aunque las convulsiones pueden ser generalizadas o focales, prácticamente cualquier foco puede causar una convulsión generalizada. En los pacientes con convulsiones focales, la presenta-ción clínica depende de la localización del tumor.

Los tumores del lóbulo frontal pueden causar movi-mientos tónico-clónicos focales, mientras que las que se originan en el lóbulo occipital pueden causar alte-raciones visuales.La disfunción cognitiva se manifiesta por problemas de memoria y deterioro del estado de ánimo o cambios en la personalidad. La disartria es frecuente, sobre todo en tumores que asientan a nivel témporo-parietal izquierdo.La mayoría de los déficits neurocognitivos asociados con tumores cerebrales son sutiles. Los pacientes a menudo refieren falta de energía, cansancio, deseos de dormir y la pérdida de interés en las actividades cotidianas, síntomas que puede confundirse con la depresión.

Imagenología

El diagnostico de Glioma de Bajo Grado a menudo se puede hacer sobre la base de la presentación clínica y los hallazgos de imagen. Se sospecha cuando un paciente presenta una al-teración neurológica transitoria, como pueden ser convulsiones u otros síntomas, donde la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) de cráneo muestran una lesión hemisférica que produce poco efecto de masa. Los estudios por imágenes son fundamentales para la planificación pre-operatoria, a menudo proporcionan información acerca de la etiología del tumor y muchas veces orientan al tipo y grado histológico.La técnica de elección en el manejo de los tumores cerebrales es la RM, debido fundamentalmente a su gran capacidad para lograr diferentes contrastes y a la obtención de imágenes en cualquier plano o en 3D, la ausencia de efectos secundarios y también al empleo de medios de contraste menos riesgosos que la TC.La resonancia magnética con gadolinio es generalmente la única prueba necesaria para diagnosticar un tumor cerebral, aunque una TC de cráneo puede mostrar cal-cificaciones, que cuando asientan a nivel frontal, prácti-camente son patognomónicas del oligodendroglioma, lugar donde asientan el 40% de los ODG.Los Gliomas de Bajo Grado generalmente se presentan como una lesión hemisférica infiltrante que produce poco efecto de masa y no capta el contraste.Además de permitir la visualización del tumor y de su relación con el parénquima normal circundante, la RM es superior a la TC para la evaluación de las meninges, espacio subaracnoideo, fosa posterior y para la defini-ción de la distribución vascular anormal.

La resonancia magnética con espectroscopia se está uti-lizando cada vez más como una técnica de diagnóstico en los pacientes con tumores cerebrales.

Esta técnica puede mejorar la diferenciación de los tu-mores cerebrales localmente infiltrantes de otros tipos de lesiones intracraneales bien circunscrita mediante el análisis de la composición química en un área de interés seleccionada por el imagenólogo(7,8).

Las señales espectroscópicas incluyen N - acetil aspar-tato, colina, lactato y 2- hidroxiglutarato:

N - acetil aspartato• señala la presencia de neuronas, ya que se localiza en las terminales sinápticas, y disminuye en gliomas.Colina• , un componente de las membranas celulares, se incrementa en los tumores.Lactato• , un producto de la respiración anaeróbica, puede estar presente en el tumor necrótico, infec-ción, o un derrame cerebral.

La resonancia magnética con espectroscopia no puede diferenciar los tipos de lesiones infiltrativas o circunscri-tas, y no puede sustituir el diagnóstico histológico de malignidad. Sin embargo, puede ayudar a diferenciar entre neoplasia y otros procesos del sistema nervioso central.

El PET-CT con Metionina puede diferenciar a los Gliomas de bajo grado de lesiones no tumorales. Es útil también como guía para biopsia estereotáxica y define el volu-men tumoral en el preoperatorio. También es útil para monitorizar la respuesta al tratamiento.

Permite diferenciar tumor con actividad biológica, frente a la RM, que puede mostrar una imagen que no necesariamente corresponda a tumor activo y con ello tomar una mejor decisión terapéutica, desde decidir un tratamiento oncoespecífico o mantener un paciente en observación.

En Europa, la metionina está siendo sustituida por la tirosina, que entre otras ventajas, tiene una mayor vida media, de 110 minutos(9).

Sin embargo ninguna técnica de imagen, sustituye al estudio neuropatológico, que permite llegar al diagnós-tico histológico y con los últimos avances conocer el perfil molecular de los gliomas, cuyo material podrá lograrse a través de la cirugía a cielo abierto o de una biopsia estereotáxica.

Clasificación patológicaLa reciente actualización de la 4ta. Edición del año 2007, en el año 2016 ha permitido clarificar el diagnóstico de los gliomas de bajo grado(3).

La introducción del concepto molecular permitirá di-ferenciar los astrocitomas de los oligodendrogliomas y seguramente los gliomas mixtos desaparecerán cuando se cuente con un estudio completo del punto de vista molecular.

Dentro de todos los estudios moleculares que permiti-rán tipificar a los gliomas como astrocitario u oligoden-droglial, existen dos estudios mandatorios, a saber:

el • complejo isocitrato deshidrogenasa y la • codeleción 1p19q.

Cuando dichos estudios no sean realizados, es decir que el diagnóstico sea realizado a través de las técnicas clá-sicas de hematoxilina y eosina, debe informarse como astrocitoma NOS (no especificado por sus siglas en inglés) u oligodendroglioma NOS.

A) Oligodendroglioma grado II, 40x técnica de H y E. Núcleos redondeados con halo claro perinuclear y fina red vascular.

B) Positividad citoplasmática del 80% para IDH1 (IDH1 mutada).

Figura 1



NOLVERLebrinaPágina IMPAR

Astrocitoma

El astrocitoma con las técnicas de hematoxilina y eosina, se caracteriza por un núcleo hipercromático, irregular, elongado, sobre un fondo fibrilar y tinción de la proteína ácida gliofibrilar.Del punto de vista molecular, frecuentemente también presenta la mutación de la IDH1, pero no presenta la deleción 1p19q.Asocia la pérdida del gen del síndrome X de alfa talase-mia/retardo mental (ATRX), mientras que el oligoden-droglioma retiene dicho gen.Los gliomas difusos grado 2 y 3, presentan una mutación de la IDH1 o 2 en más del 80% de los casos y se asocian a un mejor pronóstico, comparado a la IDH1 salvaje o no mutada.Un estudio del Grupo de investigación del genoma, analizó 293 gliomas de bajo grado e identificó 3 sub-grupos pronósticos, que se relacionaron mejor al perfil molecular para IDH1, 1p19q y TP53, comparado a la histología.Los pacientes con gliomas de bajo grado con IDH muta-da, codeleción 1p19q, presentaron el mejor pronóstico y se relacionaron con otras mutaciones en CIC, FUBP1, NOTCH1 y el promotor del gen TERT, con una mediana de sobrevida global de 8 años.Un grupo de pronóstico intermedio presentó IDH mu-tada, pero sin codeleción 1p19q y se asociaron a un patrón de TP53 mutada en el 94% e inactivación del gen ATRX en el 86% con una mediana de sobrevida global de 6.3 años.Por último, un grupo de mal pronóstico sin mutación de la IDH, se asoció a las mutaciones de PTEN, EGFR, NF1, TP53, PIK3ca, PTPN11 y PLCG1, molecularmente similar al glioblastoma (glioma grado IV), reconocido como el glioma más agresivo y de pobre pronóstico, con una mediana de sobrevida global de 1.7 años, intermedia entre glioblastoma con IDH salvaje y glioblastoma IDH mutada, de 1.1 y 2.1 años, respectivamente(10).

Oligodendroglioma: A) Núcleo hibridizado con la sonda 19p13/19q13

(Zytovision), patrón normal (2R2V). B) Núcleo hibridizado con la sonda 1p36/1q25

(Zytovision), patrón de una deleción (1R2V). C) Núcleo Hibridizado con la sonda 19p13/19q13

(Zytovision), deleción (1R2V). Figura 2

Experiencia clínica

Caso clínicoDe nuestra casuística personal, mostramos el caso de una paciente de 39 años de edad, sometida a una exé-resis parcial por un tumor parietal izquierdo, donde las técnicas convencionales mostraron un oligodendroglio-ma grado II, con áreas de transformación, dado por un mayor índice de proliferación (ki67 de hasta 15%).

La técnica para la IDH1, mostró positividad citoplasmá-tica del 80% (Ver Figura 1).

Para la misma paciente, se muestra un patrón de célula normal por FISH, dos señales verdes y dos señales rojas (Ver Figura 2A). La figura 2B muestra deleción de 1p (una señal roja y dos verdes), mientras la figura 2C muestra deleción 19q (una señal roja y dos verdes), configurando una codeleción 1p19q.

Serie de pacientes tratadosEn nuestra experiencia en el tratamiento de 45 gliomas de bajo grado, predominaron los oligodendrogliomas y el 60% asentaron a nivel frontal.

La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 112 meses y la mediana de sobrevida global fue de 140 meses, lo que está de acuerdo a la literatura.

En cuanto a los factores pronóstico clásicos, tuvieron significación estadística como factores de mal pronós-tico en análisis de múltiples variables, la edad igual o mayor a 40 años y los tumores iguales o mayores a 6 cm. de diámetro mayor.

La transformación a la malignidad alcanzó a un tercio de los casos, lo que está muy por debajo a lo descrito en la literatura (Comunicación personal).

Oligodendroglioma

El oligodendroglioma, con las técnicas de hematoxilina y eosina, se caracteriza por estar surcado por una fina red vascular, un núcleo redondeado y el clásico halo claro perinuclear con el aspecto de “huevo frito”.Del punto de vista molecular, se caracteriza por tener la mutación de la IDH, en general de la IDH1 y en un porcentaje menor al 5-10 % de la IDH2.Se asocia a la pérdida del brazo corto del cromosoma 1 y del largo del cromosoma 19 (codeleción 1p19q).Las técnicas más empleadas y validadas para la deter-minación de la IDH son las técnicas de inmunohistoquí-mica y para la búsqueda de la codeleción cromosómica, las técnicas de inmunofluorescencia in situ (FISH).





Tratamiento

Cirugía

El tratamiento de los gliomas de bajo grado, ha sido motivo de controversia, no solo en cuanto al tipo de tratamiento, sino también a la oportunidad del mismo. Para su decisión, se toman en cuenta factores pronósticos adversos, como la edad igual o mayor de 40 años, histología astrocitaria, tamaño tumoral mayor de 6 cm, tumor que cruce la línea media y déficit neurológico previo a la cirugía.El tratamiento de elección es la cirugía, que cuando se trata de un paciente menor de 40 años y la misma es macroscópicamente completa, no necesita tratamiento adyuvante.La exéresis completa del tumor mejora la sobrevida libre de progresión (SLP), así como la sobrevida global (SVG).Disminuye el riesgo de transformación a gliomas agre-sivos y mejora el control de la crisis convulsivas(11).En aquellos pacientes que presentan una recaída, la cirugía muchas veces es la única opción de tratamiento, pero además permite conocer la anatomía patológica, así como la tipificación molecular, que puede ser hacia la transformación maligna en hasta un 70% de los casos o agregar alteraciones moleculares, relacionadas a un peor pronóstico.

Observación

La observación clínica e imagenológica ha sido una opción largamente defendida por algunos autores, no basada en estudios clínicos prospectivos, aunque cada vez tiene menos adeptos.La inclinación por esta conducta se ve sobre todo en aquellos pacientes con diagnóstico de gliomas de bajo grado en zonas elocuentes y donde una intervención quirúrgica, puede introducir secuelas no presentes hasta el momento de la intervención quirúrgica.Una conducta expectante podría llevar al crecimiento del tumor, de manera que después no fuera posible la intervención quirúrgica o que cuando se realice la ciru-gía, estemos en presencia de un tumor transformado, maligno, con peor pronóstico.Con el advenimiento de la biopsia estereotáxica, los avances en las cirugías y el mejor conocimiento de los gliomas en cuanto al subtipo histológico, así como al perfil molecular, indican, siempre que sea posible la intervención quirúrgica, ya sea a cielo abierto o biopsia estereotáxica, cuando la cirugía no es posible.Las técnicas con mapa del paciente despierto y RM intraoperatoria, mejoran el manejo quirúrgico de los

gliomas de bajo grado, especialmente en áreas elo-cuentes.La identificación de marcadores moleculares, ha per-mitido estratificar a los pacientes de acuerdo a los mismos, resultando en factores que no solo ayudan en la tipificación de los gliomas, sino también como factores pronósticos e incluso predictivos de respuesta al tratamiento.Una revisión sobre marcadores moleculares como diagnóstico, factores pronóstico y predictivos de res-puesta en los gliomas, ha sido realizada previamente por nosotros(12). El 90% a 100% de los tumores con co-deleción 1p19q, asocian mutación de la IDH1 o 2. Por otro lado, en general los tumores con IDH1 salvaje, no presentan la co-deleción 1p19q y TP53 no está mutado.Los gliomas de bajo grado triple negativos, es decir, IDH1 salvaje, TP53 y 1p19q intactos, por lo general se relacionan a gliomas insulares, mayor tamaño tumoral, tienen un patrón infiltrativo en la RM de cráneo, con un peor pronóstico, con una sobrevida global de 54% a 5 años, comparada al 91%, de los gliomas de bajo grado con factores pronósticos moleculares favorables.

Radioterapia y Quimioterapia

La radioterapia ha sido históricamente, el tratamiento de elección luego de la cirugía incompleta o en los pacientes con tumores de mal pronóstico. Su uso inme-diatamente después de la cirugía completa, muestra un aumento de la SVLP pero no de la SVG(13). El volumen a irradiar debe incluir la captación de la RM en T2 y FLAIR más 2 cm por fuera del edema a una dosis de 54 Gy con un fraccionamiento de 1.8 a 2.0 Gy día, sabiendo que dosis mayores, no mostraron beneficio respecto a las dosis más bajas(14). En un ensayo clínico se asignó al azar a 311 pacientes con gliomas de bajo grado para recibir radioterapia inmediatamente después de la cirugía, o ningún trata-miento hasta la progresión después de la biopsia inicial o la resección(6).Con una mediana de seguimiento de casi ocho años, se demostró que la radioterapia postoperatoria inmediata prolonga significativamente la SVLP, de 5,4 frente a 3,7 años, pero no la SVG, 7,4 frente a 7,2 años.La falta de beneficio en la SVG con radioterapia adyu-vante ha sido utilizada como una justificación para posponer la radiación hasta la progresión de la enferme-dad, retrasar o hasta evitar así el potencial de toxicidad relacionada con la misma.

Es por eso que se ha incursionado en el momento exac-to de realizar el tratamiento radiante, valiéndonos de factores clínicos y moleculares.

Los factores clínicos de mal pronóstico son:la edad igual o mayor de 40 años, •histología astrocitaria, •tamaño tumoral mayor de 6 cm, •tumor que cruce la línea media y •déficit neurológico previo a la cirugía. •

Son factores de buen pronóstico, del punto de vista molecular:

la deleción 1p/19q, •la mutación de la enzima IDH1, •así como la metilación de la enzima MGMT, ya que •tumores oligodendrogliales con estas características son mucho más sensibles a la quimioterapia que otros gliomas de bajo grado.

En general la quimioterapia se había reservado como tratamiento luego de la progresión a la radioterapia.

Resultados alentadores de la quimioterapia, primero con el esquema PCV (procarbacina, CCNU o lomustina y vincristina) y más tarde con la temozolomida, llevaron a considerar el empleo de la quimioterapia en combi-nación con la radioterapia e incluso a plantearla como una opción inicial y reservar la RT, ante resistencia a la QT o toxicidad(15,16).

Gliomas de bajo grado. Sobrevida libre de progresión

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355

Oligodendrogliomas G 2. Sobrevida libre de progresión

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355.

Figura 3 Figura 4

El ensayo Fase III EORTC 22033 se diseñó para valorar quimioterapia en base a Temozolomida, por 12 ciclos vs Radioterapia como tratamiento inicial, luego de la cirugía. En este estudio prospectivo randomizado, se incluyeron paciente portadores de gliomas de bajo grado, con fac-tores pronósticos adversos, dado por pacientes mayores a 40 años, tumor mayor a 5 cm., tumor que cruza la línea media, sintomáticos, convulsiones no controladas o aquellos que encontrándose en observación luego de la cirugía, presentaran progresión por imagenología.El objetivo principal fue sobrevida libre de progresión (SLP) y los secundarios, sobrevida global, calidad de vida y función neurocognitiva.Entre diciembre de 2005 y diciembre de 2012, se inclu-yeron 477 pacientes, de los cuales 240 recibieron RT y 237 temozolomida. Con una mediana de seguimiento de 48 meses, la mediana de sobrevida fue de 39 meses para temozolomida y 46 meses para RT, diferencias no significativas.De acuerdo al perfil molecular con IDH1 y deleción cromosómica 1p19q, se definieron 3 subtipos pronós-ticos:

uno de mejor pronóstico dado por mutación del •complejo IDH y codeleción 1p19q, otro, mutación de la IDH, sin codeleción cromosó-•mica, de pronóstico intermedio y otro de peor pronóstico con IDH salvaje.•





Los del grupo intermedio, tuvieron una mejor sobrevida libre de progresión cuando recibieron RT, comparada a la temozolomida, de 55.4 meses vs 36 meses (p= 0.004).Hasta el momento de esta publicación, no hubo dife-rencia en calidad de vida, ni trastornos neurocognitivos, pero el seguimiento es demasiado corto para evaluar tratamientos en gliomas de bajo grado, con larga ex-pectativa de sobrevida.Por otro lado se considera mejor para evaluar resul-tados de tratamiento en gliomas de bajo grado, la sobrevida global, pero dado el tiempo transcurrido y pocos pacientes fallecidos, no hay reporte de sobrevida global(17,18).El interés de la quimioterapia adyuvante a la radiotera-pia fue estudiada en el estudio prospectivo randomiza-do fase 3 RTOG 9802, donde los pacientes con gliomas de bajo grado que presentaban los factores de mal pronóstico descritos previamente, o menores de 40 años, pero con exéresis incompleta, fueron randomizados luego de la cirugía a radioterapia 54 Gy en 30 sesiones o radioterapia seguida de quimioterapia con el clásico esquema PCV por 6 ciclos.Entre 1998 y 2002, fueron incluidos 251 pacientes, con una mediana de seguimiento de 11.9 años y 55% de los pacientes fallecidos, la mediana de sobrevida libre de progresión para RT + PCV, vs RT exclusiva, fue de 10.4 vs 4 años, respectivamente, con una P= 0.001, HR= 0.50,

mientras que la mediana de sobrevida global para RT+ PCV, vs RT exclusiva, fue de 13.3 vs 7.8 años, respecti-vamente, con una p= 0.003, HR= 0.59.La sobrevida libre de progresión a 10 años, fue de 51 % en el grupo que recibió RT seguida de quimioterapia y 21% en el grupo que recibió RT exclusiva.La sobrevida global a 10 años, fue de 60 % y 40 %, respectivamente(1,19).En las figuras 3, 4 y 5 aparecen la sobrevida libre de progresión para toda la población del estudio, oligo-dendrogliomas e IDH1 mutada, respectivamente.En las figuras 6, 7 y 8 aparecen la sobrevida global de toda la población, oligodendrogliomas e IDH1 mutada, respectivamente.La RT + PCV fue identificada como variable pronóstica para sobrevida libre de progresión y sobrevida global. Astrocitoma o componente astrocitario predominante en el oligodendroastrocitoma vs oligodendroglioma u oligodendroastrocitoma con componente oligodendro-glial predominante, resultó de peor pronóstico, tanto para sobrevida libre de progresión, como sobrevida global. El género masculino resultó de peor pronóstico para sobrevida global, pero no para sobrevida libre de progresión.Los autores concluyen que en la exéresis menor que exéresis completa o casi completa, edad mayor a 40 años, la combinación de RT y PCV mejora la sobrevida

Gliomas de bajo grado, IDH1 mutada. Sobrevida libre de progresión


Gliomas de bajo grado. Mediana de Sobrevida Global

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355.Figura 5 Figura 6

Oligodendrogliomas G 2. Mediana de Sobrevida Global


Gliomas de bajo grado, IDH1 mutada. Mediana de Sobrevida Global

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355.Figura 7 Figura 8

libre de progresión, así como la sobrevida global. Los pacientes con astrocitoma o tumores mixtos, con com-ponente astrocitario predominante y hombres tienen peor pronóstico.

En la muestra de tejido tumoral de 113 pacientes, fue posible realizar la determinación de IDH1 y en menor cantidad la búsqueda de la codeleción 1p19q.

Tanto la sobrevida libre de progresión, como sobrevida global, fueron mayores en el grupo de pacientes que recibieron RT, seguida de QT.

Este fue el primer estudio prospectivo randomizado en gliomas de bajo grado que demostró el beneficio de la quimioterapia sumada a la radioterapia.

Tratamiento de las recurrencias

Una situación que sucede en la mayoría de estos pacien-tes es la recurrencia de la enfermedad, que puede ser por un tumor de igual grado o mayor. Muchas veces se presenta una duda diagnóstica, ya que diferenciar una recurrencia de una necrosis no es sencillo, incluyendo a los procedimientos diagnósticos.

Ante una recurrencia recomendamos la re-resección del tumor como tratamiento de rescate, y la quimio-terapia y radioterapia como tratamiento que debería combinarse a la misma, dependiendo siempre del tratamiento inicial previo, ya que muchas veces la re-

irradiación no es posible por la toxicidad neurológica que ello conllevaría.Ante la progresión tumoral de los gliomas de bajo grado, la quimioterapia tiene indicación formal, parti-cularmente, aquellos que no son pasibles de cirugía y ya recibieron radioterapia, siendo la temozolomida, el citostático de elección, por tolerancia y respuesta.Un concepto fundamental en el tratamiento con qui-mioterapia de los gliomas de bajo grado, es que la respuesta es lenta. Mientras que los gliomas agresivos, sobre todo el oligodendroglioma, responden luego de 2-3 ciclos, los de bajo grado, en general alcanzan la máxima respuesta a los 12 meses.

ConclusionesLos avances en el conocimiento de los gliomas de bajo grado, en especial el conocimiento del perfil molecular, hace que cada vez más se deba instaurar una terapia personalizada, en base a la característica del paciente, en general jóvenes, a las actividades que realizan, con una alta expectativa de sobrevida.Siempre que sea posible se debe lograr obtener muestra tumoral para diagnóstico neuropatológico y molecu-lar, que cuando es a través de una exéresis quirúrgica completa, no solo resulta en un factor pronóstico favo-rable, sino que además puede ser el único tratamiento oncológico inicial.



RELLENO

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14. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, O’Fallon J, O’Neill B, Dinapoli R, et al. Prospective Randomized Trial of Low- Versus High-Dose Radiation Therapy in Adults With Supratentorial Low-Grade Glioma: Initial Report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2002; 20 (9) :2267-2276.

15. Rosenfeld MR. Bridging Science and Clinical Practice: How to Use Molecular Markers When Caring for a Patient with Brain Cancer. ASCO Educational Book 2013; 108-113.

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18. Schiff D. Molecular profiling optimizes the treatment of low-grade glioma. Neuro-Oncology 2016; 18 (12): 1593-1594.

19. Van den Bent MJ. Practice changing mature results of RTOG study 9802: ano-ther positive PCV trial makes adjuvant chemotherapy part of standard of care in low-grade glioma. Neuro-Oncology 2014; 16 (12): 1570-1574.

La radioterapia podrá emplearse como tratamiento de primera línea o en la evolución, dependiendo del grado de exéresis inicial, así como de otros factores pronóstico.De acuerdo a la evidencia científica actual, los gliomas de bajo grado, de alto riesgo, luego de la cirugía, deberían ser tratados con radioterapia seguida de quimioterapia con el esquema PCV, duplicando la sobrevida global en años, comparada a la radioterapia exclusiva.De no estar disponible, la temozolomida es el agente recomendado, que además tiene un mejor perfil de toxicidad, por lo cual se ha convertido en el tratamiento de elección.También existe evidencia suficiente en aquellos gliomas de alto riesgo, de comenzar tratamiento con quimiote-rapia con temozolomida y reservar la radioterapia para el momento de la progresión tumoral.En aquellos grupos de pacientes con IDH1 mutada, pero sin codeleción cromosómica 1p19q, la radioterapia logra mayor sobrevida libre de progresión.

Los mejores candidatos para tratamiento con quimiote-rapia con temozolomida inicial, son los pacientes meno-res de 40 años, con exéresis parcial y un perfil molecular favorable, dado por IDH1 mutada y codeleción 1p19q.Se propone un tratamiento agresivo para un grupo de especial mal pronóstico, como lo son los gliomas de bajo grado, aun con exéresis completa, cuando presentan la IDH1 no mutada.La quimioterapia es el tratamiento de elección en aque-llos pacientes, donde no es posible la cirugía y/o ya han recibido radioterapia.

Recibido: 21/04/2017Aprobado: 12/05/2017

Agradecimientos:A la Anátomo-Patóloga Dra. Elena Gervaz, por la realización de las técnicas de H y E, y determinación de la IDH1.A la Dra. Cynthia de Almeida Esteves y la Lic. Florencia Ferrara del Servicio de Genética Médica - Dpto. de Diagnóstico y Tratamientos Especiales del H.C.FF.AA. por la realización de las técnicas de FISH de la deleción 1p19q.

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Un cambio de paradigmaLos pacientes con úlceras por presión (UPP) o con factores de riesgo para dicha patología, son un desa-fío para los profesionales de la salud en su práctica diaria. Las actuaciones del equipo de salud se basaban hasta hace unos años mayormente en la práctica y experiencia acumulada. Esto ha cambiado reciente-mente, siendo cada vez más importante en la prácti-ca diaria seguir protocolos, herramientas, cuidados y tratamientos basados en evidencia científica.Este cambio ha posibilitado mejorar sustancialmente la visión sobre este tema y sobre todo lograr resul-tados francamente mejores tanto desde el punto de vista clínico como desde el económico-asistencial.El cambio de paradigma vinculado al tratamiento co-rrecto de las heridas en general y de las UPP en parti-cular basado en evidencia clínica y científica, lejos de representar un aumento en el gasto en salud significa una reducción de los costos económicos y sobre todo un cambio significativo en las condiciones de vida de quienes sufren estas patologías.Por último, y asociado a este cambio de visión so-bre el tema, hay que resaltar la importancia que se les ha dado a la familia y a los cuidadores de estos pacientes.Más allá de los éxitos puntuales que se puedan lo-grar con los tratamientos en pacientes hospitaliza-dos, ninguna estrategia terapéutica funciona sin el apoyo del propio paciente y sobre todo de familiares y cuidadores. El paso de educar y lograr una buena comunicación y compromiso de los involucrados es clave, y el mismo debe realizarse en lo posible previo al alta de los pacientes hospitalizados y estar siem-pre presente en las actuaciones y asistencias en el hogar.

Un problema evitableLas úlceras por presión son un problema evitable en el 95% de los casos, y que una vez constituidas pueden ocasionar situaciones graves -además de costos económicos importantes- debido a:

Prolongación de la estancia hospitalaria.•Aumento de la carga de trabajo para el equipo de •salud, en especial personal de Enfermería.Demandas judiciales por baja calidad asistencial.•Pérdida de autonomía y autoestima.•Reducción de la calidad de vida del paciente, sien-•do causa directa e indirecta de aumento de la mor-bi/mortalidad.

No se puede dejar de mencionar que las UPP son un indicativo negativo de calidad asistencial en instituciones de salud.Por todas estas razones es que los profesionales de la salud deben de tener siempre presentes concep-tos básicos sobre este tema.

Objetivos para el equipo de saludEl gran objetivo del equipo de salud debe ser conocer y aplicar en su práctica diaria los cuidados orientados hacia la prevención, el diagnóstico y el tratamien-to de las UPP, aplicando conocimientos basados en la evidencia clínica y científica actual.De manera más específica, los profesionales de la salud deberían:

Determinar el riesgo de padecer UPP de cada pa-•ciente en los distintos niveles asistenciales.Identificar y describir las heridas e indicar su esta-•dio.Protocolizar y estandarizar los cuidados aplicados, •de acuerdo a información clínica y científica actua-lizada.

Ulceras por presión– Soplan vientos de cambio –

* Director Técnico de la División Tecnología Médica de Bioxel S.A.

Dr. Daniel Ríos*

Limpieza y cuidados LocaLes de La pieLLa piel del paciente debe estar siempre limpia y seca.•Utilizar jabones y sustancias limpiadoras con bajo potencial irritante y con pH adecuado.•Enjuagar bien el jabón y realizar secado meticuloso pero sin fricción.•Aplicar cremas hidratantes, y ácidos grasos esenciales en zonas de piel sometidas •a presión y/o humedad.Utilizar apósitos protectores para reducir las posibles lesiones por fricción.•Está contraindicado el uso sobre la piel de cualquier producto que contenga alcohol. •No realizar masajes sobre prominencias óseas.•

Registrar los cuidados que se aplican a los pacien-•tes.Mantener una comunicación clara y precisa ade-•más de educar sobre los cuidados y tratamientos tanto al paciente como a la familia y cuidadores.

UPP: lesiones de origen isquémicoDe manera esquemática puede afirmarse que las UPP son lesiones de origen isquémico que afectan a la piel y tejidos subyacentes. Esta lesión isquémica es producida por la acción com-binada de factores extrínsecos, tales como presión, fricción, cizallamiento y humedad, jugando un rol de-terminante la relación presión-tiempo, junto a facto-res intrínsecos como edad, estado nutricional, pato-logías asociadas que afectan la resistencia tisular y la perfusión sanguínea.

La prevención es lo primeroA todo paciente en su ingreso a un centro de salud o en la primera visita a domicilio, se le debería de rea-lizar de manera sistemática una valoración integral que incluya:

Capacidad de satisfacer por sí mismo sus necesi-•dades básicas.Examen físico, prestando especial atención a los •factores de riesgo de presentar UPP.Tratamientos farmacológicos.•Evaluación nutricional, • (es práctico utilizar la escala de valoración MUST).Evaluación psico-social, identificando a la persona •cuidadora principal y posibles apoyos sociales.Evaluación de riesgo de presentar UPP con una •escala validada, como la de Braden.Otros factores a valorar:•

Presencia de enfermedad isquémica de cualquier *origen.Antecedentes de intervención quirúrgica prolon-*gada.Antecedentes de hipotensión prolongada.*Antecedentes de pruebas diagnósticas o terapéu-*ticas que supongan reposo en cama por más de 24 horas.

Valoración del estado de la pielEs importante realizarlo de manera diaria, coincidien-do con el aseo. Prestar especial atención a zonas con prominencias óseas (sacro, caderas, tobillos, codos, etc.), así como zonas expuestas a humedad (por incontinencia, transpiración, secreciones).Se debe observar también la presencia de otros fac-tores de riesgo tales como sequedad, excoriaciones, eritema, maceración, fragilidad, etc.

Manejo del exceso de humedad Se debe controlar la causa que origina el exceso de humedad: incontinencia, transpiración, drenajes.Se deberán proteger las zonas expuestas al exceso de humedad, con productos barrera (p.e. ácidos gra-sos esenciales).Deberá asegurarse la ausencia de una micosis en la zona expuesta a la humedad. De existir, deberá iniciarse su tratamiento de inmediato.

La presión como causa de UPPPara minimizar el efecto de la presión como causa de úlceras por presión, se debe considerar la movili-zación, cambios posturales y la utilización de super-ficies especiales de manejo de presión.

Movilización¡El ser humano está diseñado para moverse! Se debe fomentar la movilidad y actividad del pacien-te proporcionándole los dispositivos de ayuda nece-sarios: andadores, bastones, trapecios. Hay que evaluar la consulta precoz con un fisioterapeuta.

Cambios posturalesSe deben programar los cambios posturales de ma-nera individualizada dependiendo de la valoración de riesgo realizada.Como norma general se deben realizar cambios posturales cada 2-3 horas en aquellos pacientes en cama que no son capaces de reposicionarse por sí solos.

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Cuando sea posible, enseñar a la persona a reposi-cionarse por sí misma a intervalos de 30 minutos.Para esto, es importante el tipo de cama hospitalaria con la que se cuente, el sistema de barandas debe-ría estar diseñado para fomentar estas tareas.

Superficies especiales de manejo de presión Se consideran superficies especiales de manejo de pre-sión (SEMP) a toda superficie (colchón) que presenta propiedades de reducción o alivio de la presión sobre la que puede apoyarse una persona, clasificándose en:

semp estáticas: • Aumentan el área de contacto con la persona. Cuanto mayor sea la superficie de contacto menor será la presión que soporta cada punto del cuerpo. La presión es la resultante del peso sobre él área de apoyo.semp dinámicas: • Son sistemas neumáticos que por un lado pueden regularse en su tensión (pre-sión de inflado) por tanto se puede aumentar su superficie de apoyo y por otro varían de manera alternante la presión en los puntos de contacto.

Las personas de riesgo deberían ser colocadas sobre SEMP en función de su grado de riesgo:

En personas de riesgo bajo: se recomienda utilizar •superficies estáticasEn personas de riesgo medio y alto: se recomienda •utilizar superficies dinámicas

Tratamiento de los pacientes con UPPPara poder realizar una correcta planificación de los cuidados de un paciente con UPP se deben de con-siderar ciertos aspectos, tales como:

Evaluar al paciente de una manera integral.•No por tratar UPP debe olvidarse la prevención.•Involucrar en la planificación y en los propios cui-•dados de manera activa tanto al paciente como a su familia.Evaluar las herramientas y estrategias a emplear •basándose en información fundamentada en evi-dencia clínica y científica.Se deberá ser responsable en la elección del tra-•tamiento a emplear, y se deben evaluar las estra-tegias terapéuticas desde el punto de vista costo/beneficio.El tratamiento de las UPP debe tener siempre un •abordaje multidisciplinario.

Cuidados Generalesalivio de la presión sobre los tejidos y prevención •de nuevas lesiones. Los pacientes que presentan o presentaron UPP son considerados pacientes con alto riesgo de desarrollar nuevas lesiones, por lo que la prevención debería ser una prioridad.soporte nutricional. • La nutrición juega un papel relevante en la cicatrización de las heridas. Un buen soporte nutricional, con buen aporte proteico favorece la cicatrización y evita la aparición de nue-vas lesiones. Debe tenerse presente que las nece-

sidades nutricionales de una persona con úlceras por presión están aumentadas.manejo del dolor. • El tratamiento del dolor es im-portante, una correcta analgesia teniendo en cuenta patologías asociadas es lo deseable. El solo hecho de controlar las fuentes del origen del dolor tendrá buenos resultados, la cura en ambiente húmedo y la utilización de superficies de apoyo adecuadas mejo-rarán de inmediato la calidad de vida del paciente.soporte emocional. • La presencia de UPP general-mente provoca cambios importantes en la actividad cotidiana del individuo y de su familia. Trastornos en la autonomía y en la autoestima pueden hacer necesaria la consulta con un especialista en salud mental. Se debe valorar también la posibilidad de consulta con un asistente social.educación. • La comunicación clara de todo el equi-po de salud con el paciente, su familia y cuidadores es fundamental para lograr apego al tratamiento y éxito terapéutico.

Cuidados localesLos cuidados locales comienzan con una correcta limpieza. Se deberá valorar la posibilidad de des-bridamiento (quirúrgico, enzimático, autolítico) y por último planificar la curación en ambiente húmedo adecuado. Hoy en día en Uruguay se dispone de diferentes herramientas terapéuticas para el trata-miento de este tipo de heridas.Los puntos importantes a la hora de planificar la cu-ración en ambiente húmedo son los siguientes:

Tener en claro las características de la herida, que •estadío y componentes predominan en la misma, (necrosis, granulación, exudación, etc.).La cicatrización es un proceso continuo, por tanto •la planificación del tratamiento local se irá modifi-cando de acuerdo a lo que la herida “solicite”.En el mercado se dispone de productos “• pre-confi-gurados”, apósitos multicapa donde el producto se adapta muy bien a determinados tipos de heridas y estadíos concretos, pero deja por fuera (no se adapta bien) a una gran porción de heridas.Lo que podemos aconsejar es planificar la curación •con un pensamiento “modular” donde el técnico a cargo de los cuidados locales decida de acuerdo a sus conocimientos y a las características de la heri-da en ese momento qué herramientas utilizar.Para esto se necesita disponer de diferentes tipos de productos que asociados permitan la adaptación a cada situación, para lograr una mejor y más rápida cicatrizaciónParte de las diferentes herramientas con que el •equipo de salud cuenta hoy son hidrogeles con ácidos grasos esenciales, con alginato, asocia-ciones de alginatos carboximetilcelulosa y pla-ta, de carbón activado y plata, rayon con ácidos grasos esenciales.

El éxito terapéutico pasa por lograr una correcta y dinámica asociación de herramientas basadas en la continua evolución del proceso de cicatrización.

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Dr. Robinson Rodríguez Lemes Palbicilib Médico Oncólogo ...Los gliomas de bajo grado (GBG), son tumores poco frecuentes, representando entre el 5 y el 10 % de todos los tumores