Kanser tedavisi ve Fertilite“Sperm ve oosit prezervasyonu gerekli 

mi? 

Dr. Serap Karamanİ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi

Çocuk Hematoloji‐Onkoloji Bilim Dalı

• O yıllarda lösemi tanı ve tedavisi çok farklıydı..

• Burnu kanayan Kahramana lösemi tanısı kondu..

• Tek isteği televizyonlarının olmasıydı, göremeden öldü..

•Çünkü löseminin tedavisi yoktu..

Canım kardeşim‐1973

TPHK, 2015, S. Karaman. Lösemi geç yan etkilerini nasıl izleyelim?

Canım kardeşim filmi 2019‐ Yeni versiyon

Kahraman ölmedi…Çok sevdiği televizyona kavuştu…Lösemiden kurtuldu..Onu, sevdikleriyle uzun bir hayat bekliyor…

“Canım kardeşim” filminin yakın gelecekteki versiyonu.. “Kahraman baba olmak istiyor”

Baba olabilecek mi?Önünde engeller var mı?

Varsa hangi engeller?Bu engeller aşılabilecek mi?

Gelecek kongrelerde Kahraman’ı izlemeye devam edeceğiz…

Kanser ve infertilite

• Günümüzde kanserden artmış sağkalım, “kaliteli yaşatma isteği”ni de beraberinde getirmiştir. 

• Kanser tedavisine bağlı yan etkiler, “mortalite ve morbidite” ye neden olabilir. 

• Gonadal toksisitenin sonucu olarak infertilitegelişebilir

Etic Comite opinion 2018 (ASRM)

Kanser ve infertilite

• İnfertilite, kanser tedavisinin önemli bir yan etkisidir.

• Psikolojik travmaya neden olur• Yaşam kalitesini olumsuz etkiler

Chemaitilly W, Cohen LE: Eur J Endocrinol 176:R183‐R203, 2017

Aşkın en önemli meyvesi çocuk..Çocuk yoksa…Aşk progresif olarak  azalıyor..İnfertilitenin sebebi % 95 kadın (Filimsel)

Suçluluk hissi, horlanma, dışlanma,  boşanma/kuma… 

İnfertilite, eski Türk filmlerinin de favori konusu

Kanser ve infertilite

• Çocukluk çağında kanser tedavisi gören hastalarda infertilite oranı

‐ Erkeklerde:  % 42‐66‐ Kızlarda:       %11‐26 

Chemaitilly W, Cohen LE: Eur J Endocrinol 176:R183‐R203, 2017

İnsanoğlu, dünyada kendi DNA’sını taşıyan bir miras bırakma arzusu ile..

Üremek ve çoğalmak istiyor

Günümüzde…

• Fertilite prezervasyonuna ihtiyaç giderek artıyor..

– Kadınlar daha geç yaşta gebeliği tercih ediyor– Kanserden sağkalım giderek artıyor

• Kanser tanısı almış çocuksuz kadınların %75’i, en azbir çocuğu olanların 1/3’ü çocuk sahibi olmak istiyor

Kanser tedavisi görenlerde “Fertilite korunması” farkındalığının artması için yeni bir Türk dizisine 

ihtiyaç var…

Sosyal medya’da giderek artan haberler çıksa da…

Yeni tekniklerin tanımlanması 

American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients “yayını

Gonadotoksik tedavi alan hastalar, fertilite korunması için  giderek daha fazla yönlendiriliyor..

Doktorlarda da farkındalık giderek artıyor

Roness H, Human Reprod. Up., 2014

Kemoterapi‐Radyoterapi‐gonadotoksisite

Apoptoz indüksiyonu, DNA‐RNA zararı

Kemoterapi‐gonadotoksisite

Kemoterapi tipiSüre ve dozuTedavi yaşıÇoklu KT  ajanları

ETKİLİ..Germ hücreleri daha hassas

Beyinler farklı, mikrobiyata farklı

Beyinler farklı, mikrobiyata farklı

Gonadotoksisite?

• Birden çok işi aynı anda yapma

• Daha ayrıntılı düşünme• Duyguları daha yoğun  yaşama

• Daha güçlü hafıza• Yüksek ağrı ve acı eşiği• ………

Google: “Kadınlar  daha dayanıklı” diyor

Gonadotoksik etkiye de daha dayanıklı

• Germ hücre yetm ve endokrin fonks. bozukluğu birlikte

Gonadotoksisite‐Kız

• Akut over yetmezliği (Daha nadir, %6)• Tedavi sırası/hemen sonrası fonksiyon kaybı, amenore

• Prematür over yetmezliği (Daha sık, %40)• Tedavi sonrası over fonksiyonları iyi, ancak < 40 yaş menapoz

Roness H et. al. Hum Rep Up, 2014

Tedavi yaşı ne kadar küçükse,  over yetmezliği riski o kadar düşük

Pelvik RT ve yüksek doz  alkilleyici ajan alanlarda  risk yüksek

Yaşla birlikte over rezervi azalıyor

COSA:AYA cancer fertility preservation/Impact of cancer treatments on fertility

Prematür over yetmezliği riskiLösemide < %10KİT olanlarda > %70‐90

Gonadotoksisite‐Erkek

Vergin C, Karapınar T. Cocukluk Cağı Losemilerini Takiben İnfertiliteTürkiye Klinikleri 2019;18‐25

Germ kök hücre (spermatogon), tubuler epitel veya farklı matürasyon evresindeki spermler etkilenir

COSA:AYA cancer fertility preservation/Impact of cancer treatments on fertility

Kanser tedavisinin sperm üretimine etkisi

Gonadotoksik etki‐puberte

• Prepubertal testis, yetişkine göre sitotoksik etkilere daha hassas

• Prepubertal ovum, olgun overden daha az hassas

Revel A, Revel‐Vilk S. Mol Cell Endocrinol 2008;282:143‐9.

Öncelik  hangisinde?

• Kanserde mi?• İnfertilitede mi? 

• Hemato‐onkolog için ?• Hasta için?• Ailesi için?

Hem hasta, hem doktor öncelikle kansere odaklanıyor

Tanı sırasında….

Kanser

Fertilite

“Kanser ve fertilite korunması” dengede olmalı

Kanser  Fertilite

Ali Emre, 16 yaşında erkek hasta

• Tek taraflı testis RMS (opere)• Kemoterapi öncesi Ali ve ailesi  ile görüşüldü • Sperm toplandı ve donduruldu (1 gün)• KT’nin 12. haftası, lokal RT zamanı• Bu zamana kadar herşey iyi gidiyor görünüyor…• Konsey kararı: “Sağlam testis, saçılan RT etkisinden korumak için taşınmalı”

Bizim düşündüklerimiz• Ne yapalım? Testisi nereye taşıyalım? • Zaman kaybeder miyiz? Bir KT daha mı versek?• Çocuk cerrahisi ile konsültasyon “İşlem çok basit ve kolay” 

• Erken operasyon randevusu için telefon trafiği• Rica, dostluk, hatır, gönül..

Hızlıca randevu alıp Ali Emre ve ailesi ile konuşuyoruz…

Ali Emre’nin düşündükleri

İfade edemese de sebebi, tek kalan “testis”ine ya bir şey olursa korkusu… Geç itiraf “İnfertil kalırsam”

Gerekliliği tekrar anlatıldı.. Yüksek infertilite riski algısı, normale döndü..  

Cerrahi istemiyorumArtık kemoterapi de istemiyorum Kabuslar…Tedaviye devam etmeme kararı..Randevulara gelmiyor, anne baba     üzgün, çaresiz..

Fertilite merkezlerine yönlendirme

Neden?Nasıl?Nereye?

Ne zaman?…………

Hem sağlık çalışanları, hem de hasta ve aileleri  için

Dengeyi sağlamak için…

Hekimler olarak bilgi sahibi olmalı, doğru bilgilerle eğitmeyi sağlamalıyız

Fertilite farkındalığı

• Onkologların %60’ı fertilite prezervasyonu ile ilgili rehberler hakkında bilgi sahibi iken, sadece %25’i bu bilgileri hasta ile paylaşmış

• Hastaların bir kısmı daha fazla kaygılı, bir kısmı daha az kaygılı

• En az bir semptomu olan daha kaygılı• Ama “infertil olsalar bile” geleceğe dair umutlu

Quinn GP, et al. J Clin Oncol 2009;10:5952–7

• Role of Health Care Providers• Recommendation 4.1. All oncologic health care providers should be 

prepared to discuss infertility as a potential risk of therapy (as soon as possible once a cancer diagnosis is made)

• Recommendation 4.3. Refer patients who express an interest in fertility, as well as those who are ambivalent or uncertain, to reproductive specialists as soon as possible.

• Recommendation 4.4. Refer patients to psychosocial providers when they are distressed about potential infertility

• Special Considerations: Children• Reco

preservation (eg, semen or oocyte cryopreservation) for postpubertalchildren, with patient assent and parent or guardian consent. For prepubertal children, the only fertility preservation options are ovarian and testicular  kryopreservation, which are investigational

• Onkolog, pratisyen, aile hekimi, hemşire ve psikologlarfertilite koruyucu protokollerle ilgili bilgi sahibi  olmalı 

• Tedavi öncesi hastaya fertilitenin korunması ve üreme seçenekleriyle ilgili bilgilendirme yapılmalı

• Uygun hastalar fertilite uzmanına yönlendirilmeli

• Aile ve çocuktan onam alınmalı

Google: Fertilite farkındalığı için eğitim kitapları, görseller…Ne ararsan var..

https://www.nccn.org/patients/guidelines/aya/index.html#

Hasta tarafından hekime yöneltilebileceği soru örnekleri…

Eğitim görselleri ve videolar 

İşlemlerin maliyeti..

“Fertilite korunmasında ne zaman devreye girmeliyiz? 

Ne zaman?

• Çoğunlukla tedavi öncesi..• Ama bazı korunma yöntemleri zaman alıyor• Hastanın bekleyecek zamanı var mı?• Kanserin tipi, hastanın yaşı,..birden çok faktör

• Kullanılacak yöntem de hastaya göre seçilmeli

Bireye özgü fertilite prezervasyonu

Unutulmaması gereken bir nokta…

Bazen tanı sırasında da gonadal disfonsiyon görülebilir

Hervy E, et al. Effects of cancer chemotherapy on gonadal dysfunction and reproductivecapacity. CA‐A Cancer Journal for clinics 1990;40:199‐209

Tanı sırasında da fonksiyonlar değerlendirilmeli..

• Hastanın yaşı• Malignitenin tipi ve prognozu• Gelecekte üreyebilecek kadar sağlıklı olup olmayacağı• Kullanılan tedavi protokolü  (KT, RT)• Kullanılan prezervasyon yöntemi• Yöntemin zamanlaması• Hastanın tedavi öncesi ne kadar vakti olduğu• Partnerinin olup olmadığı • Maliyet

Etic Comite opinion 2018 (ASRM

Fertiliteyi ve seçilecek yöntemibelirleyen faktörler

“Fertilite korunmasında hangi yöntemler var?

Kanser ve Fertilite korunması‐rehberler‐kitaplar

Kadın • Embriyo dondurma *• Oosit dondurma*• Over dokusu dondurma (Rutin değil)

• GnRH analogları ile oversupresyonu (Tartışmalı) *

• Antiapoptotik ajanlarla farmakolojik korunma*

• Ooforopeksi (RT öncesi)

Fertilite korunması için yöntemler

Etic Comite opinion 2018 (ASRM), * prepubertal uygun değil 

Erkek• Sperm dondurma*• Testis dokusu dondurulması (Rutinöneri değil, çalışmalar devam )*

Yöntemler daha komplike • Over fonks korumak daha güç

• Tedavi öncesi zaman olmalı

Yöntemler daha  basit

• Tedavi öncesi çoğu kez uzun bir zamana ihtiyaç yok

Kadın Erkek

Erkek

Kadın

Fertilite korunmasında kız ve erkek cinsiyete  genel bakış 

Dondurma (Kriyoprezervasyon)

Etic Comite opinion 2018 (ASRM)

• Hücrelerin ve dokuların soğutularak biyolojik aktivitelerinin durdurulması ve  gelecekte kullanılması amacıyla saklanması

• Yavaş dondurma• Hızlı dondurma(Vitrifikasyon)

Kriyoprotektanlar

• Dondurma işlemi sırasında dondurulacak dokudaki hücre içi sıvıyı dış ortama çıkarıp, onun yerine  geçen kimyasal ajanlar (EG, DMSO, PROH, gliserol, sukroz, fikol,..)

Etic Comite opinion 2018 (ASRM)

Kriyoprezervasyon‐Tarihçe• 1776 – Hayvan spermi yavaş dondurma• 1938 ‐ Yavaş dondurma ile dondurulan hayvan

spermlerinde hareketlilik• 1947 – Tavşan oosit kriyoprezervasyonu• 1977 – Dondurulup çözülmüş fare oositleri ile canlı gebelik• 1983 – Dondurulmuş‐çözülmüş insan embriyosundan ilk 

canlı doğum • 1986 –Dondurulmuş‐çözülmüş insan oositinden ilk canlı 

doğum• 1996 – 1999 dondurularak saklanan insan over dokusunun 

transplantasyonu sonucu gebelik

“Embriyo” Dondurulması

• En yaygın kullanılan metod• Taze ya da dondurulmuş embriyo ile gebelik ve doğum 

oranları  benzer• Dezavantajları

– Hastanın partneri olmalı– Çocuk ve adölesanlar için bir seçenek değil– Over stimulasyonuna ihtiyaç var (Zaman **)

Oktay K, JCEM, 2006

“Oosit” Dondurulması

• Adölesan ve eşi olmayan erişkinlerde kullanılabilir

• Ovulasyon indüksiyonu ile matür oositler elde edilir ve kullanılır

• İşlem için zamana ihtiyaç vardır

Rudlick B, et al. The status of oocyte cryopreservation in the United States.

En sık 

Rutin öneri yok

1) Dondurulmuş/taze oositle fertilizasyon açısından farklılık var mı? 

Dondurulmuş/çözülmüş oositler ile taze oositlerin fertilizasyon ve gebelik oranları benzer

Cobo 2008, 2010 A, Rienzi 2010, Parmegiani 2011 

Oosit eldesinden sonra 2 saat içinde dondurulan oositlerden kaliteli embriyo elde etme, implantasyon

ve gebelik olasılığı daha yüksekParmegiani L, et al. Reprod Premed Online 2014;5:614‐23

2) Oosit dondurma ve çözme tekniği etkili mi?

3) Doğumsal anomali riski artmış mı?

936 canlı doğumda anomali insidansı % 1.3Noyes et al. RBM Online 18:769, 2009

• 2005‐2014 arası, 24‐36 yaş, 176 kanserden sağkalan kadın• 182 oosit dondurulmuş• Çözdürüldüğünde  % 86’sında overde fonksiyon (+). • Oosit /embriyo dondurma ile canlı doğum oranı benzer• Doğumsal anomali insidansı normal ile benzer

“Over dokusu”nun dondurulması

• Kemoterapi öncesi overintamamı ya da korteks bölgesinin çıkarılarak parçalar halinde dondurulması (Histolojik incelemeye de gönderilmeli) 

• Over dokusu dondurulması ile dünyada 100’e yakın canlı doğum  bildirilmiş

• Henüz rutin önerilmiyor• Çalışmalar giderek artıyor

Gellert SE, et al. J Assist Reprod Genet 2018;35:561–70

• “Tedavisini ertelenemeyen ve over stimülasyonu ile embriyo veya oosit oluşturulması mümkün olmayan” kadınlar için bir seçenek

• Komplikasyonlar • İskemik hasar • Over replantasyonu ile malign tümör hücrelerin tekrar vücuda verilme riski (Lösemi, lenfoma gibi sistemik  tutulum gösteren kanserli hastalar için risk)

“Over dokusu”nun dondurulması

Silber SJ. et al. Mol Hum Reprod 18:59‐67, 2012,  Nalini Mahajan, J Hum Reprod Sci, 2015

Over dokusunun dondurulup çözüldükten sonra transplantasyonu  

• Over fonksiyonları, over transplantasyonu sonrası 2‐8 ayda geri döner,  7 yıla kadar devam eder

• Kanser tedavisi sonrası en az 2 yıl sonra yapılması uygun

• > 40 y, uygun bir seçenek değil (Oosit az)

Meirow D. Ve ark. Engl J Med 2005

Over transplantıKoruyucu bir dokunun içinde overin saklanması

• 1997‐2017 yılları arası (20 yıl boyunca) 108 hasta• Ooferektomi, tek over dokuları donduruldu • 66’sı kanser      11’i lösemi, 6‐30 yaş • 13 hasta, overinin yeniden  transplantasyonu için başvurdu

10’unda hamilelik (+), 1 i düşük, diğerleri canlı doğum (13 bebek) 

13 hastanın  9’u kanserden sağkalanlar, 3 ü lösemi

Eğer tedavi öncesi hiç zaman yoksa,  iki KT rejimi arasında da oosit ya da over dokusu dondurulabilir

11, erişkin kanser hastası

• 32 y, evlilik arefesi, meme Ca• Kemoterapi öncesi  vaginal

ultrason ile  yetersiz folikül• Over stimulasyonu ile oosit 

matürasyonu sağlanıyor• 13 oosit alınarak döllenme 

(+)• 7 embriyo, kanser tedavi 

sinin bitiminde kullanılmak üzere donduruluyor

Hastanın dilinden…

Ve sonra..Kemoterapi başlanıyor

PEDIATRICS Volume  138 , number 4  ,  October 2016 :e 20160291 

Olgu sunumu

Olgu sunumu

• 13 yaş kız, Hodgkin lenfoma• 6 kür ABVD 

• 21 yaş, 2. malignite (AC sinovyal sarkom) • Cerrahi+ 6 kür ifosfamid

• Tanı sırasında, fertilite koruyucu yaklaşımlar henüz gelişmemiş

• 2. kanser tanısında hastaya fertilitenin korunması öneriliyor, ancak hasta kabul etmiyor

Olgu

• 22 yaşında mensurasyondüzensizliği (+) 

• Değerlendirme sonucu overrezervinin azaldığı saptanıyor 

• Over stimülasyonu ile 19 oosit toplanarak oosit dondurulma 

• İşlem başarılı

Her dönem için  şans varsa kullanılmalı

Hem oosit hem de  embriyo kriyoprezervasyonu için overin stimülasyonu gerekli

Over transpoziyonu

Togas Tulandi MD, (1998).Fertil Steril 70:381–383 

• Pelvik RT gerektiren durumlarda  overlerin cerrahi olarak yukarı yer değiştirilmesi ve RT’den korunması• KT’de faydası yok

Erkekler

Fertilite korunması için yöntemler‐Erkek• Sperm  dondurma* (Postpubertal): Standart uygulama

• Sperm eldesi için: • Ejakülasyon ile (Elektroejakülasyon, mastürbasyon,..)• Testis iğne biyopsisi/ testiküler aspirasyon* ile 

‐Mikrocerrahi epididimal aspirasyon‐ Testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE,..)

• Testis dokusu/germ hücre dondurma (Rutin öneri değil, çalışmalar devam ) (Kanser tedavisi bitiminde reimplantasyon)

• Gonadal koruma (RT sahasından geçici süre uzaklaştırma)

Etic Comite opinion 2018 (ASRM), * prepubertal uygun değil, Clinical Oncology Society of Australia Adolescents and young adults (COSA‐AYA)

Pubertal erkeklerde fertilite koruma

• ≥ Tanner evre III, yeni tanı maligniteli erkeklerde (13,5 yaştan itibaren) kemoterapi öncesi sperm bankacılığı önerilmekte

• Doğru depolanırsa 28 yıla kadar etkili

Ginsberg JP, et al. Pediatric Blood Cancer 2008;50:594‐98

Puberte öncesi

• Sperm üretimi yok• Prepubertal testis germ hücreleri spermatogonyal kök hücre (SSC) içermesine rağmen, olgun spermatazoahenüz mevcut değil

• Testis dokusu dondurulması 

Testis dokusu dondurulması

• Prepubertal tek seçenek • İhtiyaç olduğunda dokunun çözündürülmesi• Depolanmış germ hücrelerin in situ matürasyonadevam etmek için hastanın kendi testislerine yeniden yerleştirilmesi– Spermatogonial kök hücre miktarı fertilite için yeterli olacak mı?

– Kanser hücresi var mı?

Yeni yaklaşımlar

• Gonadal spermatogonial kök hücreleri arttırmak ve saflaştırmak

• Canlı spermatid diferansiyasyonuna yönlendirmek • İntrastoplazmik sperm enjeksiyonu ile fertilizasyonusağlamak için invitro kültür yöntemleri kullanmak

İmmatür testis dokusundan gamet oluşturmak

Daha fazla çalışmalara ihtiyaç var

Gelecekteki tedaviler• Germ (kök )hücre nakli• Doku fragman nakli• Tek hücre veya doku kullanan invitro kültür fragmanları gibi immatür testis dokusundan gamet oluşturma

• İlave araştırmalara ihtiyaç var

Shabatev V, et al. RambamMaimonides Med J 2017;8:4

Ülkemizde Durum

• 30.9.2014’te, üremeye yardımcı tedavi uygulamalarıve tedavi merkezleri hakkındaki yönetmelik (Resmigazete)– Tıbbi zorunluluk hallerinde gonad dokularının ve üremehücrelerinin saklanması

– 5 yıl süre ile (Uzatılması ve imha bakanlık iznine tabi)

• Kemoradyoterapi öncesinde,• Fertilitenin kaybına yol açan ameliyatlardan önce• Düşük over rezervi olup henüz doğurmamış hastalar• Soygeçmişte erken menopoz öyküsü olan hastalar

2018

• Çocuk ve erişkin kanserlerinde fertilite korunması ile ilgili rehber • 2013‐2017 arası pubmed ve cochrainde yayınlanmış literatürden 61’i gözden geçirilmiş 

• Sperm, oosit ve embriyo kriyoprezervasyonu standart öneri• GnRHa ve diğer over baskılayıcı ilaçlar tartışmalı • Over dokusu  kriyoprezervasyonu yakın bir gelecekte standart 

öneri olacak

23 Nisan anısıYer:  İstanbul yeni havalimanı 

Sohbet, muhabbet ekibi kuruluyor…

Muhabbetin konusu:Dr. Canan’ın eski bir ALL hastası

• 10 yaşında iken lösemi tedavisi (+)• Remisyonda iken evlilik çağına ulaşıyor• Bir damat adayı var• Kız isteme aşamasında damat adayının korkusu “Acaba çocuğu olur mu?” (itiraf.com)

Aşk’ın gözü kör…

• Evlendikten 9 ay sonra ilk çocuk

Kısa süre sonra 2. çocuk … Mutlu günler devam..

• Sonra  3. hamilelik…

• Bebeğe ad arayışları…– Yeter, İmdat, Sonnur,…– Kesinlikle konmayacak adlar: Hasret, Umut, Özlem,..

3. Hamilelik süprizlesonuçlanıyor..

Bir alana 2 bedava: ÜÇÜZ… 

Bu işte bir bit yeniği mi var?

• Kemoterapi ters etki mi yaptı?• Lösemi tedavisi almasaydı kaç çocuğu olacaktı?• Türk genetiğinin payı var mı?• Koruma değil, korunma yöntemlerine başvursunlar mı?• Literatüre katkı?

• Fertilite koruma yönetimi için bölümler arası  (Onkolog, Ürolog, Endokrinolog, Kadın‐Doğumcu, Embriyolog) multidisipliner ekip çalışması planlanmalıdır

• Hastalık hakkında yapılan görüşmede, infertilitegörüşmenin vazgeçilmez bir parçası olmalıdır

• Fertilite korunma yöntemleri hakkında ayrıntılı bilgi verilmelidir

• En uygun seçenek hastaya sunulmalıdır

Sonuç olarak

TEŞEKKÜRLER