Dra Carmen Areses ManriqueCHUO

1. Introducción y justificación2. Objetivos3. Criterios de inclusión4. Criterios de exclusión5. Población a estudio6. Diseño del estudio7. Resultados8. Perfil de seguridad9. Conclusiones

RANDOMIZE

RANDOMIZE

Pemetrexed (N=862)500 mg/m2 IV q21d

+ Cisplatin75 mg/m2 Day 1

Pemetrexed (N=862)500 mg/m2 IV q21d

+ Cisplatin75 mg/m2 Day 1

Patients in both arms received folic acid, vitamin B12, and dexamethasone

Gemzitabina (N=863)1250 mg/m2 on D1 and D8

+ Cisplatin75 mg/m2 Day 1

Gemzitabina (N=863)1250 mg/m2 on D1 and D8

+ Cisplatin75 mg/m2 Day 1

1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

Randomization factors• ECOG PS • Stage • History of brain metastases • Gender• Pathological Dx (histological

vs cytological)

No difference in overall PFS or survival between study arms

Cis/Pem improves survival over CGin non-SCCA

Cis/Gem improves survival over CPin SCCA

Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

0 6 12 18 24 300.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Survival Time (Mos) in All Patients

Su

rviv

al

Pro

bab

ilit

y

CPCG

CP vs CG

Median (95% CI)10.3 (9.8-11.2)10.3 (9.6-10.9)

Adjusted HR (95% CI)0.94 (0.84-1.05)

0 6 12 18 24 300.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Survival Time (Mos) in All PatientsWith Nonsquamous Histology

Su

rviv

al

Pro

bab

ilit

y

CPCG

CP vs CG

Median (95% CI) 11.8 (10.4-13.2)10.4 (9.6-11.2)

Adjusted HR (95% CI)0.81 (0.70-0.94)

0 6 12 18 24 300.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Survival Time (Mos) in All Patients

Su

rviv

al

Pro

bab

ilit

yCPCG

CP vs CG

Median (95% CI) 9.4 (8.4-10.2)10.8 (9.5-12.1)

Adjusted HR (95% CI)1.23 (1.00-1.51)

• Estudio de fase III doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo• Pemetrexed 500 mg/m2; cisplatino 75 mg/m2

• Ácido fólico y vitamina B12 administrados en ambos brazos

Tratamiento de inducción4 ciclos, cada 21 días

Tratamiento de mantenimiento de continuacióncada 21 días hasta progresión

Pemetrexed + BSCPemetrexed + BSC

Placebo + BSC

Placebo + BSC

Pemetrexed + Cisplatino

CR/PR/SDsegún

RECIST

R2:1

• No tratados previamente

• PS 0/1• CPNM-NS

estadio IIIB-IV

1. Paz-Ares et al. Lancet Oncol 2012;13:247.2. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr LBA7507).

Tiempo (meses)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prob

abili

dad

de

Supe

rviv

enci

a

0 3 15 21 27 336 9 12 18 24 30

Pemetrexed en mantenimiento de continuación demostró un beneficio significativo en la SLP

Pemetrexed + BSC (n=359)Placebo + BSC (n=180)HR no ajustada: 0.60 (0.50–0.73); p<0.0001

HR=0.60HR=0.60

1. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr LBA7507).

Pemetrexed/cisplatino seguido de Pemetrexed demostró un beneficio significativo en la SG

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Tiempo desde la aleatorización (meses)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Pemetrexed + BSC (n=359)Placebo + BSC (n=180)Log-rank P=0.0195HR no ajustada: 0.78 (95% CI: 0.64–0.96)

HR=0.78HR=0.78

SG desde la aleatorización

13.913.9

11.011.0

1. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507).

Prob

abili

dad

de

Supe

rviv

enci

a

Pemetrexed (n=359)

Grado 1%

Grado 2%

Grado 3/4%

8.9 9.7 5.3*8.9* 5.8* 0.64.2 10.0* 6.7*4.2 3.6* 0.03.9 2.2 0.64.5 0.6 0.61.9 3.6* 6.1*1.4 1.7 2.20.8 1.7 0.33.1 3.9 0.82.2 0.6 0.00.6 0.8 0.0

CTCAE

Astenia

NáuseasAnemiaEdemaMucositis/estomatitisNeuropatía sensitivaNeutropeniaLeucopeniaALT (SGPT)Toxicidades renalesRash cutáneoConjuntivitis

Placebo (n=180)

Grado 1%

Grado 2%

Grado 3/4%

5.6 5.0 1.11.1 1.1 0.01.1 3.3 0.63.3 0.0 0.01.1 1.1 0.65.0 1.1 0.00.0 0.6 0.00.0 0.0 0.00.0 0.6 0.01.7 0.6 0.02.2 0.0 0.00.0 0.0 0.0

*Con diferencia significativa respecto a placebo (p-valor <0.05).

Los resultados del estudio Paramount confirman el buen perfil de seguridad de Pemetrexed en mantenimiento de continuación

1. Pujol et al. Ann Oncol 23, 2012 (suppl; abstr 1275P).

• No tratamiento estándar• Los estudios demuestran que en los pacientes ancianos igual

que en los pacientes jóvenes, la quimioterapia aumenta la supervivencia global y la calidad de vida.

• La toxicidad de los tratamientos también es mayor• Recomendaciones:

- Anciano, ECOG 0-1 y pocas comorbilidades a criterio del investigador plantear una combinación de platino y mantenimiento - Resto, un agente en monoterapia

• No tratados previamente

• PS 0/1• CPNM-NS

estadio IIIB-IV

Pemetrexed x 4 ciclos

Pemetrexed x 4 ciclos

Carboplatin + Pemetrexed x 4

ciclos

Carboplatin + Pemetrexed x 4

ciclos

• No tratados previamente

• PS 0/1• CPNM-NS

estadio IIIB-IV

Carbo + Pemetrexed x 6 ciclos

Carbo + Pemetrexed x 6 ciclos

51.6 %51.6 %

30.7 %30.7 %

29 %29 %

OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO•Supervivencia libre de progresión (SLP).

OBJETIVOS SECUNDARIOS•Determinar la tasa de respuestas y tasa de control de enfermedad.•Determinar el perfil de seguridad del tratamiento.•Determinar la supervivencia global (SG).

• Diagnóstico de carcinoma no microcítico de pulmón de histología no epidermoide.

• Estadio IIIB o IV, no susceptibles de tratamiento con radical.• Edad ≥ 70 años.• Enfermedad medible según criterios RECIST.• Estado funcional según la escala ECOG 0-1.• Esperanza de vida > 3 meses.

• Adecuada reserva medular: hemoglobina > 10 gr/dl, neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas 100 x 109/L.

• Correcta función renal y hepática: Aclaración de creatinina > 45 mg/dl.

• Como se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio en el tratamiento con pemetrexed, considerar drenar previamente.

• Consentimiento informado del paciente por escrito.

• Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad avanzada.

• Quimioterapia adyuvante o Radioterapia sobre un área mayor de médula ósea (cintura pélvica, mediastino o sacro) dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio.

• Neoplasia previa (salvo piel no melanoma, cervix in situ y superficial vesical, tratados y controlados más de 5 años).

• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del tratamiento.

• Presencia de infección activa a criterio del investigador.

• Estar recibiendo tratamiento crónico con corticoesteroides.

• Cualquier enfermedad descompensada (insuficiencia cardiaca, diabetes no controlada, pulmonar).

• Metástasis leptomeníngea o del Sistema Nervioso Central sintomáticas.

• Neurotoxicidad grado > 2 existente previamente.

• Cualquier situación social, familiar o psicológica que pueda interferir la comprensión o cumplimiento del esquema de tratamiento.

Tratamiento de inducción4 ciclos, cada 21 días

Tratamiento de mantenimiento de continuacióncada 21 días hasta progresión

Pemetrexed + BSCPemetrexed + BSC

Placebo + BSC

Placebo + BSC

Pemetrexed + Cisplatino

CR/PR/SDsegún

RECIST

R2:1

• No tratados previamente

• PS 0/1• CPNM-NS

estadio IIIB-IV

CARACTERÍSTICAS FRECUENCIA PORCENTAJEAge Median Range 76

70-82

Sex Male Female

268

76.5 %23.5 %

Comorbidities < 2 ≥ 2

430

12 %88 %

Smoking status Current Former Never

8188

23.5 %53 %23.5 %

Histology Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma

313

91 %9 %

ECOG 0 1

727

20.5 %79.5 %

EGFR No mutado Mutado

340

100 %

4.1 vs 9.5 months 4.1 vs 9.5 months

8.6 vs 11.9 months 8.6 vs 11.9 months

Toxicidad no hematológica

Toxicidad Grado 1-2 Grado 3-4

N=30 % N=30 %

Astenia 13 43.3 7 23.3

Anorexia 5 16.7 - -

Toxicidad ocular

4 13.3 - -

Insuficiencia renal

5 16.7

Náuseas 3 10 1 3.3

Mucositis 5 16.7 - -

Toxicidad hematológica

Toxicidad Grado 1-2 Grado 3-4

N=30 % N=30 %

Anemia 6 20 6 20

Neutropenia 3 10 8 26.7

Trombocitopenia 4 13.3 5 16.7

• These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS-NSCLC

Phase II trial of carboplatin and pemetrexed combination in elderly patients with advanced non-squamous non small cell lung cáncer (NS-NSCLC). A Galician Lung Cancer Group Study Mª Carmen Areses Manrique (1), Natalia Fernández Núñez (2), Ana Alonso Herrero (3), Marta Covela Rúa (2), Mª José Villanueva Silva (3), Francisco Javier Afonso Afonso (4), Gaspar Esquerdo Galiana (5), Begoña Campos Balea (2), Martín Lázaro Quintela (3), Jesús García Mata (1), Sergio Vázquez Estévez (2), Urbano Anido Herranz (6), Joaquín Casal Rubio (3) and José Luis Fírvida Pérez (1); (1) Complejo Hospitalario Universitario de Ourense; (2) Hospital Universitario Lucus Augusti; (3) Complejo Hospitalario Universitario de Vigo; (4) Hospital Arquitecto Marcide de Ferrol; (5) Hospital de Benidorm; (6) Complejo Hospitalario Universitario de Santiago Background: The standard treatment for elderly patients in advanced NS-NSCLC is not defined. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety profile of the combination of carboplatin and pemetrexed in this population. Methods: Elegibility criteria included, histologically or citologically confirmed NS-NSCLC clinical stage IIIB vs IV, evaluable disease, no prior cytotoxic chemotherapy, an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, an adequate organ function and 70 years old. Patients received carboplatin at an area under the concentration time curve (AUC) of 5 and pemetrexed 500 mg/m2 for four cycles on day 1 every 3 weeks. In non-progressing patients, maintenance therapy with pemetrexed every 3 weeks was optional to continue at the discretion of the investigator, until either disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). The secundary endpoints were the response rate (RR), disease control rate (DCR), overall survival (OS) and the rates of adverse events. Results: A total of thirty-four patients were included in a phase II clinical trial from 6 different centers. The patients demographics were: median age 76 years (range 70-82), 8 female and 26 male; 31 patients adenocarcinoma and 3 large-cell lung carcinoma; tumor EGFR status wild type in all patients. 51% went to manteinance. Among 32 patients evaluated, the RR was 31,3%, disease stabilization 31,3%, disease progression 28,1% and non-evaluable 9,3%. The DCR was 62.5%. In non-manteinance group the PFS was 4.1 months and OS 8.6 months. In the manteinance group instead, the PFS was 9.5 months and OS 11.9 months. Most common attributable adverse events were fatigue (5) and anemia. Each of the toxicities were controllable and there were no treatment-related deaths. Conclusions: These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS-NSCLC