Duración de la Doble Antiagregación Plaquetaria en el ......Antiagregación Plaquetaria en el Síndrome Coronario Agudo Dr. Marco A. Rodas Díaz Medicina Interna Cardiología Clínica

Duración de la Doble

Antiagregación Plaquetaria en

el Síndrome Coronario Agudo

Dr. Marco A. Rodas DíazMedicina Interna

Cardiología Clínica e Intervencionista

Maestría en Ciencias e Investigación Clínica

AAS

Colágeno

Trombina

TxA2

TxA2

ADP

Ciclooxigena

sa

ADP

Activación

Activación

AAS

Plaqueta

Reducción muerte en IAM CEST

Estudio ISIS 2

Lancet 2:349-360, 1988

ASA 160mg/d

RRR 23%

Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–1593

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 3 6 9 12

Meses

Probabilidad

de muerte o IM

Placebo

AAS 75 mg

RR luego de 1 año 0.52

95% Cl 0.37–0.72 (p=0.0001)

Reducción muerte e IAM en AI/SEST

ANTITHROMBOTIC TRIALISTS

COLLABORATION: ASA vrs Placebo

• Metanalisis: Revisión de 287 trabajos con 135,000 pacientes.

Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in

high risk patients. BMJ 2002 Jan 12;324(7329):71-86.

Adapted with permission from the BMJ Publishing Group. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0 0.5 1.0 1.5 2.0

500–1500 mg 34 19

160–325 mg 19 26

75–150 mg 12 32

<75 mg 3 13

Any aspirin 65 23

AAS Mejor AAS peor

Dosis AAS # Ensayos RM* (%)

*RM reducción.

Efecto del tx P < 0.0001.

Razón de

Momios

Estudio de dosis de AAS

AAS

• ¿Cuándo?

– Todos los pacientes con SCA, ECV o Alto riesgo CV

• ¿Cómo?

– VO – 200 a 300 mg (ataque) y 75 a 100 mg/d (mantenimiento)

• ¡Atención!

– Alergia (única contraindicación absoluta)

– Asma y úlcera péptica

AAS DAGPClopidogrel

o ticagrelor

oprasugrel

AAS monoterapia indefinidamente

Nuevo

evento

=

¿Qué es la doble antiagregación plaquetaria

(DAGP)?

Antiagregante

de elección

Duración prescrita

+

Uno de los nuevos

antiagregantes

“reset”

European Heart Journal (2018) 39, 213–254

Leon MB et al. N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

Estudio STARASA vrs ASA+ACO vrs ASA+TICLOPIDINA

N=1,653

Post-ACTP

Ticlopidina: Efectos Adversos

• Neutropenia: 1%– Durante las 1eras 12 semanas

de tratamiento (por supresión medular)

• Rash: 2%

• Diarrea: 3%

• PTT/HUS: raro 1 en 1600 ptes.– Ocurre en las 1eras 12 semanas de tratamiento

– TTo: Plasmaferesis

• Otros raros: Disfuncion hepatica, BOOP

CLOPIDOGREL

Colágeno

Trombina

TxA2

TxA2

ADP

Ciclooxigena

sa

ADP

Activación

Activación

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

AAS

Plaqueta

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Cu

mu

lati

ve H

azard

Rate

Clopidogrel

+ ASA*

3 6 9

Placebo

+ ASA*

Months of Follow-Up

11.4%

9.3%

20% RRR

P < 0.001

N = 12,562

0 12

* In combination with standard therapy

Clopidogrel Estudio CUREPunto final primario – IAM / ECV / Muerte CV

The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.

N Engl J Med 2001;345:494-502.

SICA SEST / AI + ACTP/CRVC/TX MÉDICO

N=12,562

0.15

0.10

0.05

0.0

0 100 200 300 400

Days of follow-up

12.6%

8.8%

31% RRR

P = 0.002

N = 2658

Clopidogrel

+ ASA*

Placebo

+ ASA*

Cu

mu

lati

ve

Ha

za

rd R

ate

* In combination with standard therapy

Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001.

Clopidogrel Estudio PCI-CUREPunto final primario – IAM / ECV / Muerte CV

SICA SEST / AI + ACTP

MI, Stroke, or Death – ITT Population

* Plus ASA and other standard therapies

Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.

Co

mb

ined

En

dp

oin

t

Occu

rren

ce (

%)

Months From Randomization

27% RRRP=0.02

Placebo*

Clopidogrel*

0

5

10

15

8.5%

11.5%

0 3 6 9 12

CREDO: Beneficios a Largo Plazo (1 año)

del Clopidogrel en Pacientes PCI

SICA / ANGINA ESTABLE +ACTP

DAG con Clopidogrel

• ¿Cuándo?Todos los pacientes con

SICA CEST Tx Médico / ACTP / TBL

SICA SEST Tx Médico / ACTP

EAC Estable Tx ACTP

OJO: Resistencia

• ¿Cómo?

300 mg - 1ª dosis (opcional: 600 mg en ICP)

(solamente en ≤ 75 años)

75 mg/día mantenimiento

Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent

atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109:3171-5.

5-44%

Clopidogrel

PRASUGREL

Colágeno

Trombina

TxA2

TxA2

ADP

Ciclooxigena

sa

ADP

Activación

Activación

Clopidogrel

Prasugrel

AAS

Plaqueta

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Days

En

dp

oin

t (%

)

12.1

9.9

HR 1.32

(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.8

2.4

138

events

35

events

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major

NonCABG Bleeds

NNT = 46

NNH = 167

Lancet 373:723, 2009

Prasugrel

Estudio TRITON-TIMI 38

TRITON-TIMI 38: Beneficio clínico neto en

subgrupos con riesgo de sangrado

Riesgo(%)Post-hoc análisis

GENERAL

≥60 kg

<60 kg

<75 años

≥75 años

No

Si

0.5 1 2

EVC previo/ AIT

Edad

Peso

+37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel mejor Clopidogrel mejor

HR

Pint=.006

Pint=.18

Pint=.36

N Engl J Med 367;14 october 4, 2012

Conclusión:

Pacientes con AI o SICA

SEST para tx médico,

prasugrel NO redujo de

manera significativa el

punto final primario

comparado con

clopidogrel, con

similares riesgos de

sangrado.

ESTUDIO

TRILOGY

Prasugrel

• ¿Cuándo?SICA CEST con ACTP

SICA SEST que serán llevados a ACTP

OJO: NO Tx Médico / EVC

> 75 años / peso < 60 kg

• ¿Cómo?

Carga de 60 mg, dosis de mantenimiento de 10 mg/dia

TICAGRELOR

Colágeno

Trombina

TxA2

TxA2

ADP

Ciclooxigena

sa

ADP

Activación

Activación

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

AAS

Plaqueta

Adaptado de Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.

Ticagrelor:

NO requiere activación metabólica para

convertirse en un fármaco activo

Clopidogrel:

Un profármaco; requiere metabolismo

para convertirse en un fármaco activo

Ticagrelor: no requiere un metabolismo

hepático para activación

clopidogrel

prasugrel

ticagrelor

Metabolito intermedio

prodroga

hydrolysis

by esterase

platelet

binding

P2Y12

CYP-dependent

oxidation

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6

CYP-dependent

oxidation

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19

Componente activo

Inhibición de agregación plaquetaria:

inicio

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

BRILINTA (n=54)

Clopidogrel (n=50)

Placebo (n=12)

Tiempo (Horas)

Inh

ibic

ión

de a

gre

gació

n p

laq

ueta

ria

*P<0.0001 BRILINTA vs Clopidogrel

Dosis inicial

BRILINTA dosis inicial de 180-mg en pacientes con EAC estable

Clopidogrel dosis inicial de 600-mg en pacientes con EAC estable

* * **

Adaptado de Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.

*

*

PLATO: Población del estudio

Only STEMI patients intended for primary PCI

included

Adaptado de James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.

Paciente con SCA

IMEST

ICP primario

Sin reperfusión

terapia

API/IMSEST

Tratamiento invasivo inicial

ICP

Sin revascularización

CABG

Tratamiento no invasivo inicial

ICP

CABG

Sin revascularización

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Ambos grupos incluyen aspirina.

*NNT a un año.

PLATO: variable de eficacia primaria

(Compuesto de muerte CV, IM, o ACV)

No. al riesgo

Clopidogrel

BRILINTA

9,291

9,333

Meses después de la asignación aleatoria

8,521

8,628

8,362

8,460

8,124 6,650

6,743

5,096

5,161

4,047

4,1478,219

0 2 4 6 8 10 12

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

13

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce (

%) 11.7 Clopidogrel

9.8 BRILINTA

RRA=0.6%

RRR=12%

P=0.045

HR: 0.88 (95% CI, 0.77−1.00)

0–30 Días

4.8

5.4

Clopidogrel

BRILINTA

RRA=1.9%

RRR=16%

NNT=54*

P<0.001

HR: 0.84 (95% CI, 0.77–0.92)

0–12 Meses

P=0.43

HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)

PLATO: Variable del análisis de

seguridad primariaH

em

orr

agia

mayor

según

PLA

TO

(%

)

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Días desde la primera dosis

10

5

0

15

0 60 120 180 240 300 360

Clopidogrel

BRILINTA

11.2%11.6%

P=NS

No. en riesgo

Clopidogrel

BRILINTA

9,186

9,235

7,305

7,246

6,930

6,826

6,670 5,209

5,129

3,841

3,783

3,479

3,4336,545

Ambos grupos incluyeron aspirina.

DAPT por 12 meses

Orígen de la evidencia12 month DAPT duration

where is the evidence ?

Study Year P2Y12

inhibitor

Randomization DAPT

duration

median

Primary

Endpoint

Exp Arm

Primary

Endpoint

Cnt Arm

(PCI-)

CURE

2001 Clopidogrel DAPT

vs.

SAPT

9 m 4.5 % 6.4 %

TRITON 2007 Prasugrel Prasu

vs.

Clopi

14 m 9.9 % 12.1 %

PLATO 2009 Ticagrelor Tica

vs.

Clopi

9 m 9.8 % 11.7 %

DURACIÓN DAPT

Navarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618

10 ECCAS, (n=32,287)

DAPT 3-6 meses vs. 12 meses

Seguridad: Sangrado mayor

1 2 m onth DAPT vs. 3 - 6 m onth DAPT

Safety: Major Bleeding


No benefits in terms of ischemic endpoints for 12 months versus shorter

DAPT durationNavarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618

MENOR SANGRADO DAPT 3-6 MESES


Eficacia: Muerte / IAM


SIN DIFERENCIA EN EFICACIA


Eficacia: IAMEfficacy: Myocardial Infarction

1 2 m onth DAPT vs. 1 8 - 4 8 m onth DAPT

Navarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618 Navarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618

MENOR IAM DAPT 18-48 MESES


Seguridad: Sangrado Mayor

1 2 m onth DAPT vs. 1 8 - 4 8 m onth DAPT

Safety: Major Bleeding

Navarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618 Navarese EP,. BMJ. 2015; 350:h1618

MAYOR SANGRADO DAPT 18-48 MESES

CONCLUSIONES

• Pacientes que requerieron Stent (IAM no exclusivo)

• Comparado con DAPT de 12 meses, un esquema corto

reduce el riesgo de sangrado, sin incrementar

complicaciones isquémicas

• DAPT por más de 12 meses reduce eventos isquémicos

y trombóticos, comparado con un régimen de 12 meses,

pero con un mayor riesgo de sangrado

LEADERS FREE ClinicalTrial N Engl J Med october 2015;373:2038-47.

DAPT 1

MES

¿Sigue justificándonse el implante de BMS en Pacientes con Alto Riesgo de Sangrado tratados con PCI?

Is Bare-Metal Stent Implantation Still Justifiable in High Bleeding Risk Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention? A Pre-SpecifiedAnalysis From the ZEUS Trial

Ariotti S, Valgimigli M et al. for the ZEUS Investigators.J Am Coll Cardiol Intv 2016;9:426–36.

• pacientes con alto riesgo de sangrado:• >80a, indicación de ACO, anemia, diátesis hemorrágica, sangradio previo

• BMS struts finos (<100µ) vs E-ZES (Endeavor Sprint)• DAPT por 1 mes en ambos grupos.• End point primario: MACE a 12 meses (muerte, IM o TVR)

Análisis presespecificado del estudio ZEUS(Zotarolimus-Eluting Endeavor Sprint Stent in Uncertain DES Candidates)

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Months from Randomization

Ticagrelor 60 mg

HR 0.84 (95% CI 0.74 – 0.95)

P=0.004

CV

Dea

th,

MI,

or

Str

ok

e (

%)

3 6 9 12 0 15 18 21 24 27 30 33 36

Ticagrelor 90 mg

HR 0.85 (95% CI 0.75 – 0.96)

P=0.008

Placebo (9.0%)

Ticagrelor 90 (7.8%) Ticagrelor 60 (7.8%)

Primary Endpoint

6

5

4

3

10

9

8

7

2

1

0

N = 21,162

Median follow-up 33 months

Estudio Pegasus: Punto final primario

N Engl J Med 2015; 372:1791-1800

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Bleeding

2.6

1.3

0.6 0.6

0.1

2.3

1.2

0.7 0.6 0.3

1.1

0.4 0.6 0.5

0.3

0

1

2

3

4

5

TIMI Major TIMI Minor Fatal bleeding or ICH

ICH Fatal Bleeding

3-Y

ear K

M E

ve

nt

Ra

te (

%)

Ticagrelor 90 mg

Ticagrelor 60 mg

Placebo P<0.001

P<0.001

P=NS P=NS P=NS

Ticag 60: HR 2.32 (1.68-3.21)

Ticag 90: HR 2.69 (1.96-3.70)

Estudio Pegasus: Sangrado

N Engl J Med 2015; 372:1791-1800

SMART-DATE TRIAL

ACC LBCT 2018

SMART-DATESMART-DATE

First authors

Joo-Yong Hahn

Young Bin Song

Corresponding author

Hyeon-Cheol Gwon

I would like to express many thanks

to all investigators of SMART-DATE trial

This study is published online in The Lancet, today

ACC LBCT 2018


Study flow

2,712 patients randomized

DAPT-6 group

6-month DAPT (N=1,357)

DAPT-12 group

12-month DAPT (N= 1,355)

N=41 lost to follow-up N=26 lost to follow-up

18 months FU rate 97.5%

Intention-to-treat (ITT)

analysis

N=15 P2Y12 inhibitor <120 days

N=333 P2Y12 inhibitor >240

days

N=9 Aspirin <300 days

N=43 P2Y12 inhibitor <300

days

N=15 Aspirin <300 days

1,000 patients received

6-month DAPT as randomized

1,297 patients received

12-month DAPT as randomized

Per protocol (PP)

analysis

ACC LBCT 2018


Primary endpoint (MACCE)

HR 1.13 (95% CI 0.79-1.62); p=0.51

No. at risk

Long-term 1355 1312 1299 1290 1283 1278 1043

Short-term 1357 1318 1296 1271 1264 1255 1032

DAPT-6 group

DAPT-12 group

4.7%

4.2%

* MACCE = A composite of all-cause mortality, myocardial infarction, and cerebrovascular events

ACC LBCT 2018


Myocardial infarction (ITT)

1.8%

0.8%

HR 2.41 (95% CI 1.15-5.05); p=0.02 HR 1.28

(95% CI

0.48-3.45),

p=0.62

HR 5.06 (95%

CI 1.46-17.5),

p=0.01

DAPT-6 group

DAPT-12 group

DAPT-6 group

DAPT-12 group

CONCLUSIÓN SMART-DATE

• Aunque se estableció la no inferioridad de DAPT 6 vs 12

meses, el riesgo incrementado de IAM luego de los 6

meses, no permite concluir que DAPT corto es seguro

en SICA de pacientes que son llevados a ACTP con

stents medicados actuales.

• DAPT por 12 meses en SICA de pacientes sin riesgo

excesivo de sangrado debe permanecer como el

tratamiento estándar.

¿Cuál es lugar de Doble

antiagregación plaquetaria en las

Guías Internacionales?




¿Por cuánto tiempo debe usarse?

Enfoque individualizado







Conclusiones

Conclusiones

• La aspirina es el antiagregante de elección de

forma indefinida.

• DAG con clopidogrel en EAC estable, SICA

TBL, ACO o contraindicación para Tica o Prasu.

• Por los resultados clínicos superiores en

pacientes con SCA, las guías ESC y ACC/AHA

sugieren DAG potente como opción sobre

Clopidogrel.

Conclusiones

• Duración de tratamiento por 1 año en la mayoría

• Considerar riesgo isquémico y hemorrágico para

valorar el tiempo de antiagregación definitivo

• Los diferentes scores de riesgo pueden

considerarse aunque aún no han sido validados

a nivel poblacional

Six versus Twelve Months Dual Antiplatelet Therapy

After Drug-Eluting Stent Implantation in

ST-Elevation Myocardial Infarction

Primary Results from the DAPT-STEMI Trial

E. Kedhi, MD PhD

Isala Hartcentrum, Zwolle, The Netherlands

On behalf of the DAPT-STEMI Investigators and Steering Committee

F. Zijlstra MD PhD, M. van den Ent MD PhD, P. Buszman MD PhD, C. von Birgelen MD PhD

DAPT-STEMI TRIAL

DAPT – STEMI Trial Design

Prospective, International, Randomized, Non-inferiority Trial

STEMI Patients undergoing primary PCI with a second-generation

Zotarolimus-eluting stent (Resolute Integrity)

All patients on

DAPT during

first 6 months

SAPT for next 18 months(Aspirin only)

SAPT for next 12 mo(Aspirin only)

Continue DAPT

to 12 months

1:1 randomization

Eve

nt fr

ee

pati

en

ts

Enrollment took place in 17 centers in The Netherlands, Poland, Switzerland and Norway

6m 12m 24mPCI

Pri

ma

ry E

nd

po

int

Pri

mary

PC

I

Allocated treatment

for the next 6 months

Final analysis

Study enrollment

Treatment: 6

months of DAPT

1 withdrew consent

4 unavailable

138 were not eligible53 had events

9 Died

7 Myocardial infarction

2 Stroke

10 Stent thrombosis

19 TLR/TVR

6 Bleeding

39 Oral anticoagulation

31 Planned PCI or CABG

15 Other exclusion criteria

92 were eligible

69 Unwilling

23 No contact in time

window possible

1 withdrew consent

3 unavailable

Patients with STEMI

N = 1100 enrolled

Randomization at 6 mo

N = 870

Assigned to SAPT

N = 433

Assigned to DAPT

N = 437

Included in 24 mo follow-up

N = 429

Included in 24 mo follow-up

N = 432

20

15

10

5

0

Cu

mu

lati

ve I

nc

iden

ce

(%

)

Time to Event (Months)

6 9 12 15 18 21 24

433

437

428

430

424

426

419

421

413

412

411

409

408

403

No. at risk

SAPT

DAPT

SAPT

DAPT

SAPT vs. DAPT: 4.8% vs. 6.6%

HR: 0.73 (95% CI 0.41-1.27) P = 0.26

P non-inferiority = 0.004

4.8%

6.6%

Primary Endpoint: Death, MI, Revascularization, Stroke and Major Bleeding

Secondary Endpoints 18 Months Post Randomization

0.71.8

0.7 0.7 0.7

3.0

1.4 1.80.9 0.7 1.1

3.9

Death MI ST Stroke Bleeding Revascularization

SAPT DAPT

Eve

nt

Rate

s

P = 0.33 P = 0.97 P = 0.72 P = 0.99 P = 0.49 P = 0.72

REDUCE: A Randomized Trial of 3-Month vs 12-Month

DAPT After Implantation of a Bioabsorbable Polymer-

Based Metallic DES With a Luminal CD34+ Antibody

Coating in Patients With ACS

Harry Suryapranata, MD, PhD

on behalf of the REDUCE trial investigators

ClinicalTrials.gov NCT02118870

12-Month Clinical Outcomes

REDUCE TRIAL

IC withdrawal soon after

randomization (n=4)

3 month DAPT (n=751)

Clinical follow-up at 12

months in 97.1% (n=729)

1,496 patients were randomly assigned

1,500 ACS patients enrolled between June 2014 and May 2016

in 36 clinical sites in Europe and Asia

Clinical follow-up at 12

months in 98.5% (n=734)

12 month DAPT (n=745)

Results: Flow Chart

Confirmed by PP and AT analyses, and after adjustment for gender (adjusted OR (95% CI) = 0.95 (0.66–1.38), p=0.81)

Results: Primary Study Endpoint

Analysis set3 month DAPT

n = 729

12 month DAPTn = 734

Risk

difference

Upper bound of 1

sided 97.5% CIOR (95% CI) P non-inferiority

Intention to treat 8.2 8.4 -0.002 0.027 0.97 (0.67-1.41) <0.001

3M DAPT12M DAPT

%

Days

1.9*

1.1

2.3

1.2

0.3

3.3

2.5

0.80.4

1.9

0.4 0.4

3.43.0

0

1

2

3

4

5

6

7

All causemortality

Cardiacmortality

Myocardialinfarction

Stentthrombosis

Stroke TVR Bleeding

3 Months DAPT 12 Months DAPT

%

p = 0.07

p = 0.13

p = 0.57

p = 0.08

p = 0.54p = 0.35

%

p = 1.00

No difference in any individual secondary endpoint

Results: Secondary Study Endpoints

*half of deaths caused by cancer

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Duración de la Doble Antiagregación Plaquetaria en el ......Antiagregación Plaquetaria en el Síndrome Coronario Agudo Dr. Marco A. Rodas Díaz Medicina Interna Cardiología Clínica