Intervensi Awal Pemuda Berisiko Tinggi untuk Gangguan Bipolar: Pendekatan Perkembangan

Xavier Benarous, Angèle Consoli, Vanessa Milhiet, David Cohen

Abstrak. Dalam beberapa dekade terakhir, program penelitian tentang

pencegahan primer sedang dilakukan dan penelitian tentang identifikasi awal

gangguan bipolar (BD, bipolar disorder) telah dikembangkan. Tujuan artikel ini

adalah untuk meninjau bentuk bukti utama yang mendukung intervensi preventif

BD pada anak-anak dan remaja dan tantangan utama yang berhubungan dengan

program ini. Kami melakukan tinjauan literatur dari database utama

terkomputerisasi (MEDLINE, PubMed) dan pencarian manual literatur yang

relevan untuk studi prospektif dan retrospektif tentang gejala prodromal, tahap

premorbid, faktor risiko, dan program intervensi awal untuk BD. Faktor risiko

genetik dan lingkungan BD diidentifikasi. Sebagian besar algoritma yang

digunakan untuk mengukur risiko pengembangan BD dan program intervensi

awal difokuskan pada risiko keluarga. Tanda-tanda prodromal bervariasi dan

tergantung pada usia. Selama masa remaja, episode depresi berhubungan dengan

faktor risiko genetik atau lingkungan dalam meramalkan timbulnya keadaan

hipomanik/manik selama tahun-tahun berikutnya. Pada anak-anak prapubertas,

kurangnya spesifisitas penanda klinis dan kesulitan dalam penilaian suasana

dipandang menghambat intervensi pencegahan pada usia ini. Meskipun hasil

menggembirakan, biomarker (penanda bio) belum cukup divalidasi dalam sampel

pemuda yang berfungsi sebagai alat skrining untuk pencegahan. Studi longitudinal

tambahan pada pemuda yang berisiko tinggi mengembangkan BD mencakup

pengukuran berulang dugaan biomarker. Model staging (pementasan) telah

dikembangkan sebagai pendekatan integratif untuk menentukan tingkat risiko

pada individu berdasarkan data klinis (misalnya gejala prodromal dan riwayat

keluarga BD) dan data non-klinis (misalnya biomarker dan neuro-imaging).

Tetapi kurangnya studi yang divalidasi secara empiris dalam mengukur manfaat

dengan menggunakan model ini dalam merancang program intervensi

pencegahan.

Kata kunci. Gangguan bipolar onset awal, Studi berisiko tinggi, Pencegahan, Intervensi dini, Anak-anak, Model staging

Pendahuluan

Selama beberapa dekade terakhir, intervensi pencegahan telah diusulkan dalam

mencegah atau membatasi konsekuensi gangguan bipolar (BD, bipolar disorders)

pada orang dewasa. Karena lebih dari separuh pasien dewasa dengan BD memiliki

episode pertama mereka sebelum usia 18 tahun, program ini difokuskan pada

anak-anak dan remaja. Kekhawatiran ini sangat penting berhubungan dengan

tingginya tingkat gangguan fungsional pada anak-anak dan remaja yang terkena

dampak. BD adalah penyebab kecacatan utama keempat di antara pemuda berusia

10-24 tahun di seluruh dunia dan berhubungan dengan peningkatan risiko bunuh

diri. Dalam tulisan ini, bukti yang mendukung pengembangan intervensi tersebut

berdasarkan usia dibahas. Pertama, untuk memahami minat terhadap

pengembangan pendekatan preventif, perjalanan alami BD dibahas. Kedua, kita

memeriksa apakah mengikuti kriteria untuk pengembangan pencegahan efektif

untuk BD dalam sampel pediatrik telah dipenuhi: (1) faktor genetik dan faktor

risiko lingkungan BD harus diidentifikasi dalam pandangan yang mendefinisikan

populasi sasaran; (2) penanda klinis yang memprediksi onset dan/atau perjalanan

penyakit harus ditentukan; (3) endofenotipes atau biomarker yang mencerminkan

proses patologis awal dapat membantu untuk mengidentifikasi individu yang

memerlukan perhatian khusus, dan (4) efektifitas intervensi pencegahan harus

dievaluasi. Akhirnya, penggunaan model staging (pementasan) yang sebelumnya

dikembangkan untuk psikosis telah diusulkan untuk BD. Model ini diciptakan

sebagai alat berdasarkan parameter klinis (misalnya gejala dan riwayat keluarga

BD) dan non-klinis (misalnya neuroimaging dan penanda biologis) untuk

mengukur risiko pengembangan selama perjalanan penyakit. Hal ini dilihat

sebagai pendekatan rasional untuk mengadaptasikan perawatan dengan potensi

efek samping pada situasi tertentu sesuai dengan tingkat risiko individu.

Meskipun kerangka teoritis mendukung penggunaan model pementasan dalam

BD, beberapa studi telah memeriksa bukti-bukti empiris. Ulasan ini akan

memeriksa validitas internal dan eksternal model staging (pementasan) ini, fokus

pada transisi non-gejala pada status risiko untuk episode manik pertama.

Perjalanan Life-Time Gangguan Bipolar

Meskipun BD secara tradisional digambarkan sebagai gangguan siklus dengan

periode euthymic, dalam beberapa dekade terakhir, pentingnya gejala antar-

episode secara klinis terus diperhatikan. Telah dicatat bahwa periode bebas gejala

sebenarnya jarang terjadi pada pasien bipolar yang terus melaporkan gejala afektif

subsyndromal antara episode. Gangguan penyakit dengan gejala yang lebih berat

dan periode yang lebih singkat antara kekambuhan diamati sepanjang perjalanan

BD dalam proporsi pasien yang cukup besar. Konsep kindling dan

neurosensitisation diciptakan untuk menggambarkan fenomena peningkatan

progresif frekuensi episode sebagai episode suasana hati berulang. Meskipun

konsep ini sebagian besar telah dikutip dalam mendukung promosi intervensi awal

BD, asumsi ini telah dibantah berdasarkan bukti-bukti empiris. Dalam sebuah

studi tindak lanjut antara pasien rawat jalan dengan BD (N = 220) pada usia 30

tahun, Angst dan Selloro menemukan bahwa lama siklus yang singkat hanya

terjadi pada episode pertama, tapi bukan pada episode selanjutnya. Selain gejala

subthreshold (sub ambang batas), beberapa tingkat gangguan kognitif juga

berlanjut selama periode euthymic pada pasien dengan BD. Peningkatan kesulitan

kognitif telah dilaporkan selama gangguan dan berhubungan dengan jumlah

episode manik. Studi longitudinal pada orang dewasa telah mendukung asumsi

bahwa fungsi antar-episode menurun saat penyakit sedang berlangsung pada

sebagian besar individu dengan BD. Perkembangan ini sebagai faktor kunci dalam

menjelaskan hasil fungsional yang lebih buruk pada pasien BD dengan

pengobatan tertunda dibandingkan dengan orang lain. Pasien dengan fase laporan

penyakit yang tidak diobati secara terus menerus, rata-rata memiliki tingkat kerja

yang lebih rendah, rawat inap yang lebih lama, komplikasi lebih forensik, dan

tingkat gangguan fungsional yang lebih tinggi. Pandangan BD sebagai penyakit

progresif dan siklis juga didukung oleh respon berbeda terhadap pengobatan yang

diamati sesuai dengan tahapan penyakit. Jumlah episode manik bahwa

pengalaman pasien berhubungan dengan resistensi yang lebih besar untuk

pengobatan farmakologis. Tetapi temuan ini tidak dapat ditiru ketika respon

lithium diperiksa dalam studi tindak lanjut 20 tahun di antara orang dewasa

dengan BD. Studi ini menunjukkan bahwa untuk intervensi psikologis, terapi

perilaku kognitif (CBT, cognitive-behavioural therapy) dan terapi

psikoedukasional lebih efektif pada tahap awal penyakit ini dibandingkan dengan

tahap-tahap selanjutnya. Tetapi studi meta-analisis menemukan bahwa jumlah

episode thymus sebelumnya tidak berdampak pada efektivitas psikoterapi. Hasil

ini bertentangan dari heterogenitas BD dalam hal perjalanan penyakit dan respon

pengobatan. Intervensi pencegahan bertujuan untuk membalikkan atau

memperlambat perjalanan life-time (waktu hidup) BD, khususnya pada mereka

memiliki perkembangan penyakit parah. Pada bagian berikutnya, kriteria yang

diperlukan untuk pengembangan program tersebut untuk BD pada anak-anak dan

remaja akan diperiksa.

Kriteria pengembangan intervensi pencegahan yang efektif pada populasi pediatrik

Kriteria a: Faktor Genetik dan Lingkungan

Jika strategi preventif akan dikembangkan, faktor risiko genetik dan non-genetik

harus ditentukan untuk mengidentifikasi sub kelompok yang beresiko tinggi

mengalami transisi BD. Tabel 1 menyajikan faktor risiko utama yang telah

diidentifikasi untuk onset dan perkembangan BD.

Faktor Genetik

Riwayat keluarga positif BD merupakan faktor risiko independen terkuat terhadap

pengembangan yang berhubungan dengan gangguan mood. Studi twin (ganda) dan

studi keluarga telah melaporkan heritabilitas BD 59-87%, dan tingkat kesesuaian

antara kembar identik berkisar 40-97%. Berdasarkan kriteria DSM-IV untuk BD-I

dan BD-II, keluarga tingkat pertama memiliki kesempatan 23% terhadap

pengembangan gangguan mood; dalam hal ini 23%, kesempatan mengembangkan

bentuk BD adalah sekitar 9%. Mengingat tingkat heritabilitas tinggi, keturunan

BD pada orang tua tampaknya menjadi kandidat yang baik untuk menentukan

kemanjuran strategi intervensi awal. Tetapi harus disebutkan bahwa pendekatan akan

menghilangkan subjek yang tidak memiliki kerabat tingkat pertama dengan BD.

Faktor Lingkungan

Selain predisposisi genetik, beberapa faktor risiko lingkungan dapat

mempengaruhi jalannya life-time BD. Kira-kira 50% pasien BD memiliki riwayat

trauma berat atau penyalahgunaan masa kanak-kanak. Dalam studi retrospektif

dan studi rawat jalan prospektif, pelecehan seksual awal berhubungan dengan usia

lebih awal untuk onset BD, frekuensi komorbiditas yang lebih besar, peningkatan

keparahan gejala dan keinginan bunuh diri, peningkatan jumlah episode suasana

hati, dan resistensi pengobatan yang lebih besar. Geller et al., menemukan bahwa

tingkat kehangatan ibu yang rendah dan konflik orangtua-anak yang lebih besar

berhubungan dengan kekambuhan sebelumnya lebih dari 4 tahun di antara anak-

anak dan pasien bipolar pra-remaja. Kurangnya perjalanan penyakit ini pada

pemuda bipolar yang terkena penyalahgunaan masa kanak-kanak/penelantaran

juga telah didukung oleh studi epidemiologi. Data dari Replikasi Survei

Komorbiditas Nasional (National Comorbidity Survey Replication) menunjukkan

bahwa riwayat penganiayaan diprediksi menyebabkan onset awal dan durasi

episode kekambuhan BP. Hubungan dosis-efek yang diamati antara penganiayaan

anak dan keparahan BD menunjukkan bahwa peristiwa kehidupan yang

merugikan berpengaruh pada berbagai tahap penyakit ini. Telah dikemukakan

bahwa kesulitan awal yang memediasi hubungan antara kerentanan genetik dan

onset awal penyakit, pada gilirannya memprediksi prognosis yang kurang

menguntungkan. Dua pembahasan umum layak dijelaskan berhubungan dengan

temuan ini. Di satu sisi, hubungan antara pelecehan/pengabaian dan timbulnya BD

tidak diteliti dalam penelitian prospektif berisiko tinggi yang dilakukan pada

keturunan dari orang tua dengan BD. Dengan demikian, penganiayaan sebagai

faktor prognosis kuat tidak berarti bahwa ini harus dianggap sebagai faktor risiko

independen untuk timbulnya BD. Selain itu, fakta bahwa tingkat berubah BD

tinggi yang diamati pada sampel anak berhubungan dengan prevalensi rendah

kekerasan dan penelantaran menunjukkan bahwa peristiwa kehidupan yang penuh

dengan tekanan, tidak perlu dan tidak cukup untuk mengembangkan BD.

Hubungan antara BD dan penganiayaan ditemukan dalam studi cross-sectional

dari keturunan orang tua dengan BD dan sebagian dapat mencerminkan kesulitan

umum dalam praktik pengasuhan orang dewasa dengan BD. Di sisi lain, penting

untuk menentukan apakah hasil yang ditemukan dalam studi rawat jalan adalah

sebuah artefak inklusi pemuda dengan suasana hati tidak teratur yang salah

didiagnosis sebagai memiliki BD (seperti pemuda dengan Disruptive Mood

Dysregulation Disorder).

Penggunaan zat juga memiliki dampak terhadap perjalanan BD. Kira-kira, 60%

dari individu dengan BD akan mengembangkan penyalahgunaan atau

ketergantungan zat. Sebaliknya, penyalahgunaan zat dilaporkan menjadi faktor

risiko untuk mengembangkan BD dalam studi retrospektif dan studi prospektif di

antara keturunan dari orang tua dengan BD.

Pengobatan jangka panjang dilakukan dengan pengobatan antidepresan secara

cepat atau memperburuk gejala manik dan mengurangi usia onset mania. Risiko

potensial untuk episode mania disebabkan oleh obat stimulan yang didukung oleh

bukti-bukti awal; tetapi tidak dikonfirmasi oleh studi prospektif yang lebih baru.

Keterbatasan dan Penelitian Lebih Lanjut

Melampaui penetapan faktor risiko lingkungan dan genetik untuk BD pada anak-

anak dan remaja, masih banyak yang harus dilakukan untuk memahami interaksi

antara faktor-faktor ini. Beberapa faktor yang diidentifikasi dapat inter korelasi

(misalnya penyalahgunaan zat dan penganiayaan), beberapa faktor diperlukan

untuk pengembangan lain, dan beberapa faktor bisa terjadi bersamaan.

Pemahaman yang lebih baik dari jalur patofisiologi umum yang memediasi

pengaruh faktor risiko berbeda dapat membantu untuk mengembangkan intervensi

yang efektif. Meyer et al., menemukan bahwa efek negatif ibu pada onset awal

BD antara keturunan ibu dengan BD dimediasi oleh kesulitan dalam kemampuan

kognitif eksekutif. Akhirnya, efek moderasi faktor pelindung, seperti temperamen

dan lingkungan sosial dan keluarga, harus dipahami dengan lebih baik.

Kriteria b: Gejala Khusus pada Tahap Prodromal

Sebelum menjelaskan tentang gejala prodromal, beberapa poin tentang masalah

metodelogi layak dicatat. Berbagai penelitian telah dilakukan untuk menentukan

gejala yang mendahului timbulnya BD. Studi retrospektif adalah survei di mana

peserta dewasa menggambarkan gejala yang mendahului timbulnya BD. Studi-

studi retrospektif telah mendukung pandangan bahwa fase prodromal terjadi pada

BD selama masa kanak-kanak. Tetapi bias metodologis (seperti bias recall atau

kurangnya presisi dalam mengestimasi usia onset) memberikan pemodelan untuk

gejala prodromal sulit dilakukan. Sebaliknya, studi prospektif dapat memberikan

data yang dapat dipercaya dan menjelaskan data ini terhadap perjalanan gejala

prodromal bipolar karena gejala klinis diperkirakan melalui penilaian berulang

pada pemuda sebelum timbulnya BD. Ulasan baru-baru ini memberikan

penjelasan gejala prodromal BD. Pada artikel ini, kami hanya menyajikan hasil

utama dari studi prospektif.

Studi Pasien Rawat Jalan Anak dan Remaja

Studi tindak lanjut untuk memonitor tingkat berubah diagnostik BD pada pasien

rawat jalan pemuda dengan masalah perilaku/emosional telah dilakukan.

Biasanya, subjek dimasukkan bila gejala cukup berat bagi mereka atau keluarga

mereka dalam mencari penilaian dan pengobatan. Akibatnya, studi ini cenderung

mengalami bias Berkson dan tingkat komorbiditas tinggi dilaporkan. Studi Course

and Outcome of Bipolar Youth (COBY) adalah studi prospektif besar untuk

pasien rawat jalan di AS termasuk pemuda dengan gejala manik yang tidak

memenuhi kriteria untuk diagnosis maniak/episode campuran (yaitu gangguan

bipolar tidak ditentukan, BD-NOS). Tim COBY menemukan bahwa 25% dari 92

anak-anak dan remaja dengan BD-NOS telah berubah ke BD-I atau BD-II pada 2

tahun follow-up. Pada 4-tahun tindak lanjut, 38% dari 141 subyek BD-NOS telah

berubah ke BD-I atau BD-II.

Geller et al., memeriksa transisi ke BD pada kalangan orang dewasa muda

yang telah berpartisipasi dalam studi pengobatan farmakologis terhadap depresi

anak. Pada 10 tahun tindak lanjut, 49% dari 72 subyek dengan depresi berat

sebelum pubertas telah berubah ke beberapa bentuk BD.

Kochman et al., melakukan studi tindak lanjut 2 tahun pada anak-anak dan

remaja dengan gangguan depresi mayor dan probands dengan gangguan bipolar.

Mereka menemukan bahwa mereka yang menunjukkan kombinasi suasana hati

tinggi dengan mudah marah dan mood yang turun naik secara cepat (diber nama

cyclotaxia) lebih mungkin untuk mengembangkan episode manik.

Akiskal et al. menemukan bahwa “suasana hati labil”, “energi-aktivitas” dan

“melamun” faktor sifat sangat diprediksi berubah ke BD-II di pemuda dengan

depresi unipolar.

Studi dalam Sampel Berdasarkan Komunitas

Studi longitudinal yang dilakukan dalam sampel berbasis masyarakat yang tidak

dipilih dapat memfasilitasi generalisasi temuan. Dalam studi kohort kelahiran

Dunedin (New-Zealand) (N = 922 anak), Kim-Cohen et al., menemukan bahwa

74% orang dewasa dengan BD menunjukkan tanda-tanda awal sebelum 18 tahun

dan 50% sebelum 15 tahun. Semua orang dewasa yang mengembangkan BD

menunjukkan gangguan pediatrik kejiwaan: gangguan kecemasan, dan/atau

gangguan depresi, dan/atau gangguan disruptif. Dalam studi The Great Smoky

Mountains (N = 717 anak), pemuda yang mengembangkan BD lebih mungkin

untuk menyajikan gangguan kejiwaan pada masa remaja seperti kecemasan (OR

20), gangguan depresi (OR 5,4), gangguan disruptif atau mengganggu (OR 6,3)

dan gangguan kepribadian (OR 6,8). Dalam studi tindak lanjut berbasis komunitas

Swedia usia 15 tahun (N = 2300), Paaren et al., melaporkan bahwa di antara

remaja dengan gangguan depresi utama, orang-orang dengan gangguan

mengganggu awal atau beberapa gejala somatik pada anak lebih mungkin untuk

mengembangkan BD di masa dewasa (OR 3,6 dan OR 6,6). Dalam penelitian ini,

dari 64 remaja dengan episode spektrum hypomania selama masa kanak-kanak,

hanya 6 mengembangkan hypomanik/episode manik sebagai orang dewasa.

Gangguan kecemasan (serangan panik dan gangguan kecemasan umum) secara

substansial meningkatkan risiko ini (OR 12.0).

Studi Keturunan dari Orang Tua dengan BD

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, heritabilitas adalah faktor risiko paling kuat

untuk BD. Oleh karena itu, data tentang prodrome bipolar dengan mempelajari

keturunan probands dengan BD adalah strategi utama. Selain biaya studi ini,

keterbatasan utama menyangkut generalisasi temuan dengan pemuda yang tidak

memiliki riwayat keluarga BD.

Akiskal et al., melakukan studi tindak lanjut 3 tahun pada pemuda yang

diberikan layanan dan yang orang tuanya menunjukkan BD. Mereka dengan

pengembangan BD lebih mungkin untuk menunjukkan kecemasan, gejala suasana

hati turun dan gangguan penyesuaian sebelum timbulnya BD. Gangguan suasana

hati pertama adalah depresi dalam polaritas dan terjadi sebelum masa remaja,

sedangkan episode campuran dan psikotik terjadi setelah pubertas.

Hillegers et al., mempelajari risiko pengembangan BD dalam sampel dari 129

berisiko tinggi pada remaja Belanda. Setelah 5 tahun masa tindak lanjut, 12 dari

13 remaja mengembangkan BD pertama kali dengan menunjukkan episode

depresi di masa remaja. Rata-rata, episode hypomanik muncul 4,9 tahun setelah

episode depresi pertama.

Shaw et al., membandingkan 110 anak-anak yang memiliki risiko orang tua

BD-I dengan anak-anak yang memiliki orang tua yang sehat pada populasi Amish.

Mereka menemukan frekuensi spektrum gejala episodik luas lebih tinggi dalam

keturunan dari orang tua bipolar: kecemasan, kurangnya perhatian di sekolah,

perilaku mudah bersemangat, hyperalertness, suasana hati labil, dan keluhan

somatik. Selanjutnya 5 tahun tindak lanjut dilakukan untuk menentukan lima

gejala tambahan pada remaja: variasi dalam tidur dan energi, masalah dengan

pemikiran/konsentrasi, bicara berlebihan, dan berbicara keras. Egeland et al.,

menyarankan bahwa gejala prodromal BD mencakup tanda-tanda episodik

sebelum berusia 6 tahun (seperti menangis, kecemasan, sensitivitas lebih, keluhan

somatik) dan gejala pada yang lebih dewasa seperti dari 7 sampai 12 gejala

(seperti kecemasan dan variasi dalam tidur dan energi, emosi labil, rasa malu,

gangguan fungsional).

Duffy et al., menilai status diagnostik dan perubahan ke BD setelah 4 tahun

tindak lanjut dari 127 anak berisiko tinggi. Prevalensi life-time BD meningkat dari

6 sampai 20% dibandingkan dengan anak dari keluarga kontrol. Dari 40 keturunan

dengan gangguan tidur dan/atau kecemasan, 12 mengembangkan BD, dan 12

gangguan depresi berkembang. Indeks episode mood pada mereka yang

mengembangkan BD hampir selalu terjadi depresi. Riwayat kecemasan ditemukan

meningkatkan risiko untuk pengembangan setiap gangguan mood 40-85%, sekitar

8 tahun setelah awal gejala kecemasan. Gangguan tidur yang mendahului BD

terjadi beberapa tahun sebelum timbulnya episode mood pertama. Tim yang sama

memberikan hipotesis bahwa mayoritas keturunan orang dewasa bipolar

selanjutnya mengembangkan BD yang diamati berdasarkan urutan kronologis

khusus gejala prodromal. Di antara 207 anak, sekitar 71% anak-anak yang

mengembangkan BD mengikuti urutan ini: gejala non-mood (yaitu gangguan tidur

dan gangguan kecemasan) pertama kali muncul pada anak prapubertas; kemudian,

gejala mood minor non-spesifik muncul sekitar masa pubertas; timbulnya episode

depresi utama berulang terjadi selanjutnya pada pertengahan masa remaja; dan

akhirnya, episode hipo-manik/manik pertama terjadi tahun selanjutnya.

Axelson et al., meneliti risiko mengembangkan BD pada 391 anak berisiko

tinggi berusia 6-18 tahun. Setelah 6,8 tahun tindak lanjut, subthreshold (sub

ambang batas) episode manik atau hypomanik (OR 2,3), episode depresi utama

(OR 2.0), dan gangguan perilaku yang mengganggu (OR 2,1) berhubungan

dengan risiko lebih tinggi terkena BD.

Keterbatasan dan Penelitian Lebih Lanjut

Berdasarkan temuan sebelumnya, model telah diusulkan (Gambar 1) untuk

menggambarkan jalannya gejala prodromal dari waktu ke waktu pada anak dan

remaja sebelum timbulnya BD pada orang dewasa muda. Model ini menyoroti

kekhususan meningkatnya gejala prodromal yang diamati dari waktu ke waktu

dan nilai-nilai prediksi berbeda tergantung pada tahap perkembangan. Dua

periode berbeda harus dibedakan. Dalam prapubertas anak-anak berisiko, gejala

non-mood (misalnya kecemasan) dan mood minor (misalnya gangguan tidur)

berhubungan dengan transisi yang lebih tinggi ke BD. Mengidentifikasi kandidat

untuk intervensi pencegahan bipolar berdasarkan gejala-gejala ini menimbulkan

dua kesulitan. Pertama pada tingkat praktis, kekhawatiran telah dikemukakan

mengenai kesulitan dalam membedakan gejala mood minor dari variasi mood

dalam kisaran normal pada anak-anak bungsu. Kedua, masih belum jelas sampai

sejauh mana gejala ini memprediksi BD, atau gangguan kejiwaan lainnya

(misalnya depresi unipolar atau psikosis). Seperti yang disarankan oleh Kim-

Cohen et al., gejala prodromal bipolar sulit dibedakan dari gejala yang

mendahului depresi unipolar atau psikosis. Selain itu, masuknya anak

subthreshold gejala manik - seperti dalam spektrum bipolar dewasa menimbulkan

banyak kontroversi. Berhubungan dengan masalah ini, sejumlah besar literatur

yang dikhususkan disebut sebagai presentasi pediatrik mengklarifikasi beberapa

masalah. Bukti yang mendukung bahwa gejala mood episodik dan persisten harus

dibedakan karena hanya bentuk ini yang memprediksi BD. Stringaris et al.,

mencatat bahwa di antara 84 pemuda dengan iritabilitas non-episodik, hanya satu

yang mengembangkan episode hypomanik/manik atau episode campuran selama 2

tahun tindak lanjut. Demikian pula, sejumlah besar data longitudinal mendukung

bahwa gejala suasana hati persisten dan kronik memprediksi depresi unipolar dan

kecemasan, tapi bukan BD pada orang dewasa. Perbedaan tersebut telah didukung

oleh masuknya Disruptive Mood Dysregulation baru-baru ini dalam bab gangguan

depresi dalam sistem klasifikasi DSM-5.

Pada remaja, studi berisiko tinggi menunjukkan bahwa dalam kebanyakan

kasus, gangguan afektif dimulai selama masa remaja dan depresi dalam polaritas.

Beberapa episode manik atau campuran dilaporkan sebelum pubertas, sementara

lebih dari 90% pasien BD menunjukkan gejala depresi pada pertengahan masa

remaja. Karakteristik tertentu episode depresi berhubungan dengan peningkatan

risiko mengembangkan BD: onset akut, kenaikan berat badan, praokupasi

somatik, konsentrasi berkurang, suasana hati yang didominasi mudah marah,

gambarna psikotik, retardasi psikomotor berat (misalnya sindrom Cotard), dan

gejala hypomanik karena obat-obatan.

Penelitian pada anak-anak yang memiliki risiko BD menyoroti dua prinsip

dasar psikopatologi perkembangan: equifinality dan multifinality. Equifinality

berarti bahwa beberapa jalur perkembangan dapat mengumpulkan hasil klinis

yang sama. Sejumlah besar bukti pada orang dewasa mendukung bahwa subtipe

BD berbeda dengan faktor risiko berbeda dan kursus klinis yang ada.

Heterogenitas tersebut dapat mewakili kesulitan tambahan dalam menentukan

pola khusus gejala prodromal bipolar untuk semua presentasi. Gagasan

multifinality mencerminkan berbagai lintasan yang dapat timbul dari satu

konstelasi spesifik gejala prodromal. Di satu sisi, kurangnya spesifisitas gejala

bipolar prodromal membuat identifikasi kelompok berisiko jelas berdasarkan

sulitnya pendekatan klinis dilakukan, terutama karena subthreshold gejala manik

dan depresi jauh lebih umum dalam populasi umum dibandingkan psikosis. Di sisi

lain, perubahan besar antara gejala prodromal untuk psikosis dan untuk BD telah

diamati. Pada saat ini, program pencegahan fokus pada identifikasi episode

depresi pada pemuda yang memiliki faktor risiko genetik dan/atau lingkungan.

Program-program tersebut harus dianggap sebagai pencegahan sekunder karena

gejala-gejala ini mencerminkan episode thymus awal seperti yang diilustrasikan

pada Gambar 1.

Kriteria c: Endofenotipes dan Penanda Bio

Mengingat kekhususan pembatasan gejala yang dijelaskan pada tahap prodromal,

indikator non-klinis terbukti dapat menjadi berharga pada pemuda dalam

membedakan risiko tinggi pengembangan BD dibandingkan yang lain.

Endofenotipe adalah sifat biologis yang diwariskan berfungsi sebagai penanda

risiko untuk gangguan yang terjadi selanjutnya. Endofenotipes dapat membantu

mengidentifikasi individu yang mungkin dapat mewujudkan keadaan prodromal

BD. Biomarker telah diusulkan untuk mencerminkan mekanisme neurobiologis

disfungsional yang memfasilitasi onset dan perkembangan BD. Selain itu,

identifikasi penanda tersebut dapat membantu untuk menentukan target yang

mungkin untuk pendekatan preventif.

Sifat Temperamental

Studi telah meneliti apakah ciri-ciri temperamental tertentu dapat memberi risiko

tambahan mengembangkan BD pada individu yang rentan. Sebagian besar

penelitian telah membandingkan fitur temperamental antara keturunan dari orang

tua yang tidak terpengaruh, keturunan dari orang tua bipolar dengan dan tanpa

psikopatologi. Misalnya emosionalitas (didefinisikan sebagai kecenderungan

mudah menangis dan bereaksi secara intensif ketika marah) berhubungan secara

positif dengan risiko memiliki gangguan mood dalam kelompok keturunan dari

orang tua dengan BD. Doucette et al., memeriksa profil temperamen antara

keturunan orangtua dengan BD (N = 221) menemukan bahwa mereka yang

menunjukkan tingkat emosionalitas tinggi lebih mungkin untuk mengembangkan

gangguan mood (OR 1,24) dibandingkan dengan anak dari keluarga dengan orang

tua tidak terpengaruh.

Temperamen cyclothymic (yaitu suasana hati sangat labil dan emosional

berlebihan) ditemukan menjadi prediktor beralih ke BD pada populasi anak-anak

dan remaja dengan gangguan depresi utama (N = 80) dalam studi tindak lanjut 2

tahun. Evans et al., menegaskan bahwa sifat temperamental cyclothymic ada pada

tingkat yang lebih tinggi pada orang dewasa BD dibandingkan pada kerabat

pasien yang terpengaruh dengan BD.

Sebagaimana dicatat oleh Duffy et al., studi longitudinal lanjutan untuk fitur

temperamen yang mempengaruhi BD dapat membantu lebih memahami interaksi

antara faktor genetik, psikopatologi dan peristiwa kehidupan yang tidak

diinginkan pada pemuda yang selanjutnya mengembangkan BD. Penelitian lebih

lanjut juga diperlukan untuk menentukan bagaimana sifat-sifat temperamen ini

cosegregate dengan BD dalam keluarga dan ini adalah khusus untuk BD.

Endokrin dan Penanda Inflamasi

Studi awal dalam bidang ini telah meneliti peran kortisol dan peningkatan

aktivitas sendi hipotalamus hipofisis-adrenal (HPA) dalam gangguan mood.

Kelainan halus dalam sistem HPA ditemukan untuk memprediksi perkembangan

gangguan afektif. Misalnya anak risiko tinggi dari orang tua dengan BD

cenderung menunjukkan tingkat kortisol yang lebih tinggi saat sore hari

dibandingkan dengan anak risiko rendah. Tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan

untuk memahami apakah kortisol dapat dianggap sebagai penanda kerentanan

terhadap BD, faktor etiopatologi, atau respon biologis terhadap stres kronis pada

pemuda yang memiliki gejala emosional/perilaku non-spesifik. Fokus utama

ditempatkan pada penanda neuroinflamasi, faktor neurotropik dan tekanan

oksidatif, mengingat dugaan peran mereka dalam patofisiologi BD. Peningkatan

tingkat penanda pro-inflamasi perifer (seperti TNF-α dan interleukin-6) dan

penurunan tingkat sirkulasi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF,

brain-derived neurothropic factor) dilaporkan awalnya terjadi selama episode

thymus dan selanjutnya selama periode euthymic. Meskipun minat terhadao

pengembangan penanda inflamasi untuk BD, ini diperlukan secara hati-hati

karena asumsi utama yang diekstrapolasi dari studi yang dilakukan pada orang

dewasa dengan BD yang ada. Misalnya tidak ada penelitian penanda bio pada BD

yang ditinjau dalam studi meta-analisis terbaru termasuk subjek di bawah usia 18

tahun. Hanya dua penelitian telah dilakukan dengan sampel anak. Padmos et al.,

menemukan bahwa aktivasi monosit gen inflamasi meramalkan perkembangan

gangguan mood pada keturunan bipolar remaja (n = 54). Mesman et al.,

melakukan studi prospektif untuk meneliti evolusi biomarker inflamasi pada 140

anak dari orang tua dengan BD. Mereka menemukan peningkatan ekspresi gen

yang terlibat dalam proses inflamasi selama masa remaja (misalnya sitokin

pentraxin 3), dan penurunan ekspresi BDNF.

Pelemahan Neurokognitif

Ketika ini terjadi, pelemahan neurokognitif ditemukan dalam BD biasanya

muncul pada tahap akhir penyakit. Tidak seperti gangguan psikosis, defisit tidak

sistematis dilaporkan setelah episode akut pertama. Tetapi ini adalah defisit minor

dalam fungsi eksekutif, memori verbal, dan perhatian telah dijelaskan pada anak-

anak tidak terpengaruh yang memiliki resiko terserang penyakit. Defisit dalam

pelabelan ekspresi emosional wajah telah ditemukan dalam kerabat yang

terpengaruh dibandingkan dengan subyek kontrol sehat. Schenkel et al.,

menemukan bahwa pemuda bipolar memiliki lebih banyak kesulitan dalam

melakukan tugas-tugas kognitif sosial yang mengukur teori pikiran (yaitu

kesimpulan pikiran atau niat orang lain) dibandingkan dengan kontrol, terutama

dalam konteks emosional. Whitney et al., mencatat gangguan signifikan dalam

timbal balik sosial pemuda yang memiliki orangtua dengan BD dan menunjukkan

gejala disregulasi suasana hati tanpa BD. Tetapi dalam penelitian ini, tidak ada

perbedaan dalam kinerja berhubungan dengan teori pikiran atau mempengaruhi

pengakuan yang ditemukan. Sebuah studi kecil pada keturunan orang tua BD

melaporkan hubungan antara hasil dari Wisconsin Card Sorting Test dan risiko

selanjutnya terhadap pengembangan BD.

Gambaran Neuroanatomical

Atrofi kortikal, pembesaran ventrikel dan penurunan volume materi abu-abu,

tercatat selama BD. Tetapi dibandingkan dengan gangguan psikosis, gangguan

struktural lebih sedikit ditemukan pada tahap awal dan sangat awal (misalnya

sebelum timbulnya episode thymus pertama). Hilangnya progresif otak materi

abu-abu dalam lobus frontal dilaporkan dalam periode tindak lanjut 2 tahun

setelah psikotik episode pertama relatif terhadap kontrol. Data dari studi

neuroimaging mulai menjelaskan kelainan dalam pengembangan kortikal

berhubungan dengan risiko lebih tinggi terkena BD. Misalnya, pengurangan

tingkat N-acety-laspartate, penanda integritas neuron, ditemukan dalam korteks

prefrontal dorsolateral dan hippocampi dari anak-anak yang berisiko

mengembangkan BD. Singh et al., melaporkan pola atipikal prefrontal dan

konektivitas intrinsik subkortikal dalam keturunan sehat dari orang tua dengan

BD. Kelainan dalam pengembangan amigdala dan pada daerah lain dari sistem

limbik (misalnya inti hipotalamus) dalam BD juga ditemukan dalam studi

neuroimaging struktural dan fungsional. Ia mengemukakan bahwa perubahan

neuroanatomical seperti yang terjadi pada tahap BD sangat awal sebagian dapat

menjelaskan peningkatan kerentanan terhadap tekanan lingkungan yang diamati

dalam pemuda yang memiliki risiko.

Keterbatasan dan Penelitian Lebih Lanjut

Dalam beberapa dekade terakhir, studi tentang biomarker biologi dan

neuroimaging menyebabkan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme

fisiopatologis yang terlibat dalam BD. Selain itu, kurangnya spesifisitas faktor

risiko saat ini dan gejala klinis prodromal sangat mendukung pengembangan

biomarker untuk mengidentifikasi pemuda yang memiliki risiko lebih tinggi

terkena BD. Idealnya, biomarker akan membantu untuk mengukur risiko secara

akurat dalam mengembangkan BD dan sebagai panduan pengobatan pada pemuda

dengan gejala non-spesifik (misalnya untuk remaja yang dirujuk untuk episode

depresi pertama). Temuan menggembirakan berhubungan dengan biomarker

inflamasi pada tahap BD berikutnya telah diperiksa pada orang dewasa, tetapi

beberapa penelitian telah dilakukan pada pemuda. Studi awal harus direplikasi

dalam sampel yang lebih besar dan harus menggunakan desain longitudinal untuk

menguji validitas prediktif biomarker tersebut. Karena banyak fokus diletakkan

pada dugaan kepekaan biomarker, terlalu sedikit perhatian diberikan untuk

kekhususan mereka. Mesman et al., melaporkan bahwa ekspresi abnormal gen

yang terlibat dalam inflamasi tidak berbeda antara pemuda yang telah

mengembangkan gangguan mood, orang-orang yang telah mengembangkan

gangguan non-mood, dan mereka yang belum mengembangkan gangguan

kejiwaan apapun. Sebaliknya, Padmos et al., mencatat bahwa aktivasi gen

monosit, yang ditemukan dalam keturunan bipolar remaja, berpotensi

memprediksi perkembangan gangguan mood. Selain itu, identifikasi satu

biomarker sebagai prediktor untuk BD dan gangguan kejiwaan lainnya, seperti

gangguan psikosis, juga dapat mencerminkan perubahan antara penyakit ini.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai sejauh mana biomarker khusus

untuk BD atau mencerminkan kerentanan umum untuk gangguan kejiwaan.

Kriteria d: Kemanjuran Intervensi Pencegahan

Tujuan intervensi pencegahan adalah mengurangi gejala awal, meningkatkan

kemampuan dalam mengatasi stressors dependen dan independen, dan mencegah

atau menunda timbulnya gangguan. Perawatan psikososial dan farmakologis telah

diusulkan sebagai intervensi preventif pada pemuda yang beresiko BD.

Intervensi Psikososial

Penggunaan intervensi psikoedukasional atau psikoterapi sebagai langkah pertama

untuk mencegah BD telah diusulkan, mengingat rasio manfaat/risiko yang

menguntungkan dan tingkat kepuasan yang lebih besar di antara pasien muda dan

keluarga mereka bila dibandingkan dengan pengobatan farmakologis. Empat studi

telah dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas intervensi psikososial pada anak

beresiko BD. Nadkarni dan Fristad meneliti efek psikoterapi psikoedukasional

multi-keluarga selama 8 minggu pada 17 subyek dengan gejala depresi. Tingkat

perubahan yang lebih rendah untuk gangguan spektrum BD diamati pada

kelompok perlakuan setelah 1 tahun tindak lanjut. Dalam sebuah studi terbuka,

yang dilakukan pada 13 anak-anak dari orang dewasa dengan BD dengan gejala

suasana hati subthreshold, peningkatan simtomatologi dan tingkat fungsi setelah 1

tahun tindak lanjut ditemukan pada pemuda yang menerima Terapi yan

Difokuskan pada Keluarga untuk Anak-Anak Berisiko Tinggi (FFT-HR, Family

Focused Therapy for High-Risk Children), di samping pengobatan biasa mereka.

FFT-HR berhubungan dengan pemulihan yang lebih cepat dalam uji coba secara

acak terkontrol yang dilakukan pada 40 subjek selama 12 bulan. Terapi Ritme

Sosial dan Interpersonal (IPSRT, Interpersonal and Social Rhytm Therapy), yang

menargetkan mengubah pola sosial dan tidur, menunjukkan mendorong temuan

dalam studi percontohan yang dilakukan pada 13 pemuda. Uji klinis multi senter

terkontrol acak sedang dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan

psikoterapi perilaku kognitif (CBT, cognitive behavior therapy) tertentu pada

orang-orang muda yang beresiko BD.

Intervensi Farmakoterapi

Meskipun stabilisator suasana hati dan obat antipsikotik atipikal menunjukkan

manfaat terhadap pengobatan kuratif episode manik pada remaja, khasiat dalam

pengobatan gejala suasana hati prodromal sebagian besar tidak diketahui. Sejauh

ini, hanya empat penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi keberhasilan

konteks ini. Sebuah studi pada 30 pemuda yang menderita gangguan depresi

mayor prapubertas, dengan prediktor BD diduga di masa depan, dilakukan untuk

mengevaluasi efektivitas lithium. Dalam 6 minggu, studi double-blind, terkontrol

plasebo, lithium tidak ditemukan lebih mujarab dibandingkan plasebo. Tetapi efek

lithium tentang pencegahan timbulnya BD tidak diperiksa. Pengaruh valproate

natrium dievaluasi dalam uji terbuka 12 minggu termasuk pada 24 anak-anak

dengan keluarga tingkat pertama BD dan gangguan depresi mayor, cyclothymic,

dysthymic, gangguan hiperaktivitas/kekurangan minat atau gejala afektif lainnya.

Dari 23 subyek yang menyelesaikan uji coba, 18 (78%) dianggap “sangat jauh

lebih baik” atau “lebih ditingkatkan”. Sebuah studi terkontrol plasebo acak

dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas valproate natrium pada 56 pemuda yang

memiliki setidaknya satu orang tua kandung yang menderita BD, BD-NOS, atau

cyclothymia. Setelah 5 tahun masa tindak lanjut, kelompok perlakuan tidak

berbeda dari kelompok plasebo berhubungan dengan waktu kelangsungan hidup

dengan penghentian obat (studi variabel hasil primer) atau penghentian karena

kejadian suasana hati. Pengaruh quetiapine telah dievaluasi dalam uji terbuka 12-

minggu pada 20 remaja dengan keluarga tingkat pertama BD-NOS, BD-II,

dysthymia atau gangguan depresi mayor, dengan tingkat respon sekitar 87%.

Penulis secara berbeda telah menyarankan bahwa dalam fase awal, intervensi

harus fokus pada strategi saraf non-spesifik dan intervensi psikososial, dan

mempertimbangkan beberapa potensi efek samping yang dibandingkan dengan

lithium atau antipsikotik. McNamara et al., merekomendasikan bahwa pasien

dengan gejala prodromal harus diperlakukan dengan menggunakan asam lemak

omega-3 dan vitamin. Penelitian praklinis dan klinis yang mendukung dampak

positif suplementasi lemak omega-3 dalam mengurangi keparahan gejala depresi

pada anak dan remaja dengan gangguan mood. Efek menguntungkan terhadap

suplementasi lemak omega-3 diamati dalam kasus depresi bipolar, dan episode

manik, menurut sebuah studi meta-analisis dari lima uji klinis yang dilakukan

pada pasien BD. Pasien yang memenuhi kriteria BD harus diperlakukan sesuai

dengan rekomendasi saat ini untuk episode manik atau hypomanik.

Keterbatasan dan Penelitian Lebih Lanjut

Bukti-bukti ilmiah yang tersedia berhubungan dengan efek intervensi psikoterapi

tidak cukup memenuhi kebutuhan dokter. Pengaruh intervensi yang menargetkan

faktor risiko lingkungan (misalnya penggunaan narkoba) belum dievaluasi dengan

benar pada risiko pengembangan BD di masa depan. Efek agen anti-inflamasi

neuroprotektif harus dievaluasi pada pemuda yang beresiko BD.

Model Staging (Pementasan) dalam Menentukan Subthresholds Individu untuk Intervensi

Model Pementasan Berbeda

Konsekuensi intervensi yang tertunda dan pentingnya toleransi jangka panjang,

telah diusulkan model yang didasarkan pada ukuran risiko individu dalam

pengembangan BD. Model stadium klinis diusulkan sebagai metode rasional

untuk mengklasifikasikan pasien sesuai dengan tingkat risiko pengembangan BD.

Mereka menyediakan kerangka kerja yang dapat membantu untuk menerapkan

pendekatan secara bertahap untuk intervensi. Misalnya intervensi yang aman dan

ditoleransi dengan baik dapat diusulkan pada tahap awal, meskipun perawatan

yang lebih mungkin berhubungan dengan efek samping dan harus disediakan bagi

mereka yang memiliki risiko lebih tinggi untuk transisi. Tabel 2 menunjukkan

model pementasan yang diusulkan untuk BD dan definisi tahapan untuk masing-

masing model. Perlu dicatat bahwa model pementasan tertentu, seperti yang

dikembangkan oleh Berk atau Kapczinski, tidak secara khusus fokus pada transisi

ke BD dan tidak mencakup semua perjalanan alami penyakit, dari tahap awal

tanpa gejala spesifik (misalnya stadium 0 dalam model Berk) sampai bentuk parah

(misalnya stadium 4 dalam model Berk ini).

Tiga model pementasan secara khusus dikembangkan untuk fokus pada transisi

dari tahap yang memiliki risiko terjadinya episode manik atau hypomanik

pertama. Model ini didasarkan pada skala tertentu untuk mengukur faktor-faktor

risiko berbeda (seperti yang digambarkan pada Tabel 1) dan untuk mendeteksi

gangguan psiko-patologis dan fungsional yang mendahului timbulnya BD. Corell

et al., mengembangkan “Prospektif Skala Gejala Prodrom Bipolar” (BPSS-P,

Bipolar Prodrome Symptom Scale Prospektif) dengan pertanyaan retrospektif

pada pasien anak dan remaja yang mengalami episode manik pertama mereka.

Bechdolf et al., menggunakan kategori “Risiko Bipolar” (BAR, Bipolar At Risk)

dengan analogi kriteria Ultra-High-Risk untuk psikosis. Leopold et al.,

menetapkan “Persediaan Tahap Awal untuk Gangguan Bipolar” (EPIbipolar,

Early Phase Inventory for Bipolar Disorders) didasarkan pada tinjauan sistematis

literatur yang menyangkut dugaan faktor risiko dalam mengembangkan BD pada

orang dewasa muda. Pengertian tentang “gejala afektif subthreshold” “dilemahkan

secara subklinis”, “subthreshold gejala manik” dan berdasarkan temuan studi

prospektif yang dilakukan pada populasi umum, dalam keturunan pasien dengan

BD, pada orang dengan depresi unipolar dan dalam penelitian retrospektif pada

pasien BD. Berk et al., mengusulkan sebuah model pementasan yang mencakup

semua riwayat alami BD, dari status awal, pra-risiko terhadap penyakit persisten

berat. Model ini lebih terfokus secara khusus pada hubungan neurobiologis

berbeda dari tahapan gangguan. Deskripsi dari setiap tahap disebut bukan hanya

gejala klinis tetapi juga gangguan fungsional dan kesulitan kognitif. Model awal

ini dikembangkan lebih lanjut oleh Kapczinski; studi mereka menekankan

penilaian pasien pada periode antar-episodik dan termasuk fase laten dan empat

tahap.

Validitas Model Pementasan

Model pementasan harus dapat mengklasifikasikan pasien sesuai dengan tingkat

keparahan dan untuk memprediksi transisi ke tahap berikutnya. Tabel 3

menunjukkan studi yang dilakukan untuk mengukur validitas model pementasan,

khususnya nilai prediktif (yaitu kemungkinan membedakan antara berbagai

tingkat BD) dan keandalan (yaitu kecukupan pementasan antara dan di dalam

penilai).

Corell et al., menemukan validitas internal dan keandalan antar-penilai BPSS-P

yang dapat diterapkan pada 205 pemuda. Tetapi tidak ada informasi yang tersedia

pada nilai prediksi skor BPSS-P. Leopold et al., menemukan 16% dari pemuda

berisiko BD dalam sampel. Ukuran konsistensi internal dari EPIBipolar tidak

dilaporkan dalam penelitian ini. Mengingat studi menggunakan desain cross-

sectional, tingkat transisi kelompok ini tidak diketahui. Bechdolf et al.,

menggunakan BAR individu layar-positif (n = 35) dan kontrol yang sesuai (n =

35) selama periode 12 bulan. Dokter membuat diagnosis blind untuk alokasi

kelompok berisiko. Lima kasus dari 35 kasus membuat transisi ke episode

hypomanik/manik pertama selama tindak lanjut. Perbedaan antara sub-sub

kelompok tidak signifikan. Penelitian sebelumnya melaporkan reliabilitas antar

penilai yang baik berhubungan dengan skala Penilaian Komprehensif pada Risiko

Status Mental (Comprehensive Assessment of At Risk Mental States) yang

digunakan untuk mengidentifikasi para pemuda berisiko. Perbedaan antara

kelompok berbeda dalam model pementasan yang diusulkan oleh Berk didukung

oleh studi longitudinal, menekankan peningkatan progresif gejala thymus residual,

kesulitan kognitif dan gangguan fungsional selama gangguan tersebut. Reinares et

al., mengugnakan analisis kelas laten untuk menentukan subtipe pasien dengan

BD. Dua kelompok diidentifikasi; ini berbeda dengan kepadatan episode (jumlah

total episode dibagi dengan durasi penyakit), tingkat gejala depresi residual,

perkiraan kecerdasan verbal dan kontrol penghambatan. Temuan tersebut

mendukung penggunaan kesulitan kognitif dan gejala persisten dalam menetapkan

setiap pasien ke dalam kelas prognostik dalam model pementasan. Rosa et al.,

membandingkan gangguan fungsional dan gangguan kognitif yang disajikan oleh

87 pasien sesuai dengan tingkat model pementasan. Mereka menemukan

hubungan linear antara keparahan gangguan fungsional dan tahap klinis. Selain

itu, pasien dalam kelompok 3 dan kelompok 4 menunjukkan pengukuran kognitif

lebih buruk dibandingkan kontrol sehat. Studi lebih lanjut diperlukan untuk

mengukur tingkat transisi dari satu tahap ke tahap lain menggunakan data

longitudinal.

Keterbatasan dan Penelitian Lebih Lanjut

Model pementasan harus lebih baik digunakan dan divalidasi oleh penelitian

longitudinal empiris. Hanya satu studi meneliti nilai prediksi dari model

pementasan pada data longitudinal. Karena fokus lebih ditempatkan pada

sensitivitas, beberapa studi membahas masalah kekhususan model pementasan.

Studi lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki kemungkinan model pluripoten

untuk penyakit mental serius; Fusar-Poli menyarankan bahwa fokus harus

ditempatkan pada presentasi yang umumnya berisiko (“Ultra-High-Risk”) untuk

mencegah gangguan psikosis dan gangguan non-psikosis. Selanjutnya, peran

biomarker dalam meningkatkan nilai prediksi model pementasan, terutama pada

tahap awal, layak dilakukan penyelidikan lebih lanjut.

Kesimpulan

Pertimbangan gejala minor sebagai faktor risiko untuk pengembangan gangguan

mental lengkap dan sebagai target untuk intervensi pencegahan merupakan

pergeseran paradigma besar dalam psikiatri. Beban sosial BD dan prognosis yang

lebih buruk dalam hal penundaan pengobatan membuat pengembangan intervensi

pencegahan penting untuk dilakukan. Dalam tulisan ini, keterbatasan utama

pendekatan preventif untuk BD pada anak-anak dan remaja berhubungan dengan

kurangnya kekhususan penanda klinis dan non-klinis. Secara khusus, tersedia

bukti menjanjikan berhubungan dengan perkembangan biomarker, tetapi harus

dianggap sebagai awal. Meskipun hasil menggembirakan mendukung manfaat

model pementasan pada BD, algoritma yang telah dikembangkan masih perlu

dilakukan secara lebih empiris dan divalidasi pada anak-anak dan remaja.