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1
Interaktionen und Medikationssicherheit
Eckhard BeublerInstitut für Exp. & Klin. Pharmakologie
Medizinische Universität Graz
Wechselwirkungen
„„EinEin weggelassenes Medikament weggelassenes Medikament
verhindert möglicherweise verhindert möglicherweise
vieleviele Arzneimittelinteraktionen“Arzneimittelinteraktionen“
Der Arzneimittelbrief Jg. 34,Nr.3, 2000
2
Wechselwirkungen
2 Arzneimittel2 Arzneimittel 1 WW1 WW
3 Arzneimittel3 Arzneimittel 3 WW3 WW
4 Arzneimittel4 Arzneimittel 6 WW6 WW
5 Arzneimittel5 Arzneimittel 10 WW10 WW
Anstieg hyperbolischAnstieg hyperbolisch
Risiko einer AM-Interaktion steigt mit
•• AM mit niedriger therapeutischer BreiteAM mit niedriger therapeutischer Breite
•• AM mit steilen DosisAM mit steilen Dosis--WirkungsWirkungs--KurvenKurven
•• PolypragmasiePolypragmasie
•• Einschränkung der funktionellen Kapazität der Einschränkung der funktionellen Kapazität der Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber) Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber)
3
Eine schwedische Studie
11.000 Todesfälle1.574 randomisiert ausgewählt
49 tödliche UAWs (= 3.1%)
BJCP 65, 2007; 573
4
0102030405060708090
100
Blu
tung
en
Kar
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Erk
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unge
n
Nie
renv
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gen
4 % div.
ZNS29 %
GI37 % 10 % 6 %
49 Todesfälle= 100 %
18+14+4 = 36 Blutungen37+29+8 = 74 %
0102030405060708090
100
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M
NS
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Gefährliche Arzneimittel
BJCP 65, 2007; 573
tödl. AM-Wirkungen in Klinik: 5 %Bevölkerung : 3 %
63 %
18 % 14 %8 %
5
Tödliche Kombinationen
ASS – NaproxenASS – CitalopramCitalopram - ClopidogrelCoumarin - SertralinASS – RofecoxibEnalapril – Losartan – KCl -
Spironolactonetc., etc., etc.
Blutungsgefahr bei: ASSCumarineHeparineClopidogrel/Prasugrel
kombiniert mit:SSRINSARParacetamolGinkgo biloba (Warnung der Dtsch. Ärzteschaft)PPIs
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AM-Interaktionen könnenzustandekommen durch
•• Beeinflussung der Beeinflussung der PharmakokinetikPharmakokinetik::
•• Resorption, Verteilung, Biotransformation, Resorption, Verteilung, Biotransformation, AusscheidungAusscheidung
•• Beeinflussung der Pharmakodynamik:Beeinflussung der Pharmakodynamik:
•• Synergismus Synergismus –– AntagonismusAntagonismus
•• Pharmazeutische WechselwirkungenPharmazeutische Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Interaktionen
1. Membrantransport und 2. Metabolismus:
7
Ad 1.: ABC-Transportproteine
ABCB1 bzw MDR1 (multidrugresistance) bzw. P-Glykoprotein
ABCC1 bzw MRP1 ( multidrugresistance-associated protein)
ABC-Transportproteine
Darmepithel: Lumen/BlutLeberzellmembran: Leberzelle/GallengangBluthirnschranke: Blut/HirngewebeNierengewebe: Blut/HarnPlacenta: Blut/Fetalblut
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enterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoproteinenterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoprotein
Griesbacher
Darmlumen
Blutseite
Enterozyt
A
A A A
A
A
AA A
A
n. Gugeler & Klotz, 2000
M
M
Arzneimittel
MMM
M
Metabolit
CYP3A4
A
A
P-GlykoproteinA
A
Ad 2.: Metabolismus:
wenige Arzneistoffe: unverändert ausgeschieden,
viele Arzneistoffe: zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt
Metabolismus: findet in den Leberzellen statt
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Cytochrom P 450 Isoenzyme
Gruppe von Isoenzymen zur Metabolisierung
Vorkommen: LeberEnterozyten der DarmschleimhautGehirnNiere
wichtigster Vertreter: CYP 3A4 (60% der Leber-Isoenzyme und 70% der Darm-Isoenzyme)
Am häufigsten verordnete Am häufigsten verordnete ArzneimittelgruppenArzneimittelgruppen
•• ACEACE--Hemmer + SartaneHemmer + Sartane
•• CoumarineCoumarine--ASSASS--LipidsenkerLipidsenker
•• PPIsPPIs
•• SSRIs undSSRIs und
• NSAR • NSAR Daten der GKK Stmk, 2005
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ACE-Hemmer
Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR
Wirkung der ACE Hemmer aufgehobenWirkung der ACE Hemmer aufgehoben
z.B. Fosinoprilz.B. Fosinopril BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9090
Fosinopril + ASSFosinopril + ASS BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9898
Mechanismus:Mechanismus:
ACEACE--Hemmer: Angiotensin II Hemmer: Angiotensin II ↓↓↓↓↓↓↓↓
Bradykinin Bradykinin ↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→ PGs PGs ↑↑↑↑↑↑↑↑
2,2mm HG bedeuten 30.000 Schlaganfälle und 2.000 Herzinfarkte
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Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR
Wirkung der ACE Hemmer aufgehobenWirkung der ACE Hemmer aufgehoben
z.B. Fosinoprilz.B. Fosinopril BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9090
Fosinopril + ASSFosinopril + ASS BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9898
Mechanismus:Mechanismus:
ACEACE--Hemmer: Angiotensin II Hemmer: Angiotensin II ↓↓↓↓↓↓↓↓
Bradykinin Bradykinin ↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→ PGs PGs ↑↑↑↑↑↑↑↑
ASS: 350 mg aber auch mit 100 mgASS: 350 mg aber auch mit 100 mg
Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR
ACEACE--Hemmer Hemmer plus NSAR: plus NSAR:
HyperkaliämieHyperkaliämie
→→HerzrhythmusstörungenHerzrhythmusstörungen
→→NierenversagenNierenversagen
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Coumarine
NSAR, ASS, AllopurinolNSAR, ASS, Allopurinol
FibrateFibrate Wirkung verstärkt;Wirkung verstärkt;
Statine und PPIStatine und PPI Blutungen Blutungen ↑↑↑↑↑↑↑↑
TCA, Macrolide etc.TCA, Macrolide etc.
SSRIsSSRIs
Wechselwirkungen Cumarine
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DiuretikaDiuretika Wirkung vermindert;Wirkung vermindert;
Glucocorticoide Glucocorticoide Thrombose Thrombose ↑↑↑↑↑↑↑↑
JohanniskrautpräparateJohanniskrautpräparate
Wechselwirkungen Coumarine
NSAR
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Wechselwirkungen NSAR
NSAR Alkohol ADH↓↓↓↓Paracetamol Alkohol LeberNSAR TCA Spiegel↑↑↑↑NSAR SSRI BlutungNSAR Glucocort. BlutungNSAR Coumarine BlutungNSAR Heparin BlutungNSAR ACE-Hemmer: Wirkung ↓↓↓↓
Wechselwirkungen mit NSAR + Cumarine
GruppeGruppe RRRR
ASSASS 1.91.9
CumarinCumarin 1.91.9
Orale SteroideOrale Steroide 1.41.4
Orale Steroide + ASSOrale Steroide + ASS 3.03.0
Cumarin + ASSCumarin + ASS 4.84.8
Cumarin + COXCumarin + COX--2 Hemmer2 Hemmer 2.02.0
Cumarin + NSARCumarin + NSAR 13.513.5A.I. Lanas et al. 2007
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Aspirin und Ibuprofen
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Wechselwirkungen mit NSAR (+ASS)
Ibuprofen + ASS:Ibuprofen + ASS:
Wirkung von ASS auf ThrombozytenaggregationWirkung von ASS auf Thrombozytenaggregation
aufgehobenaufgehoben
Daher: nicht zugleich Daher: nicht zugleich –– ASS 2 Stunden vorherASS 2 Stunden vorher
Andere NSAR nicht betroffenAndere NSAR nicht betroffen
SSRIs
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SSRI und NSAIDs
RR (95% CI), n=10.000
Non-use 1.0
NSAIDS 3.7 (3.2 to 4.4)
SSRI 2.6 (1.7 to 3.8)
NSAIDS+SSRI 15.6 (6.6 to 36.6)
BMJ 1999;319:1106-1109
SSRI
SSRIs hemmen die Serotoninaufnahme in den Thrombocyten.Diese brauchen Serotonin zur Aggregation.Daher sind SSRIs wirksame Thrombocytenaggregationshemmer
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SSRI
Blutungsgefahr steigt daher bei der Kombination Von SSRI plus NSAR
CumarineASS
Schellander R und Donnerer J, Pharmacology, 2010, 86; 203
Risiko gastrointestinaler Blutungen
Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347Graphik G.Janssen
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WechselwirkungenSSRI
Fluoxetin (FluctineFluoxetin (Fluctine))
Paroxetin (SeroxatParoxetin (Seroxat))
Sertralin (TresleenSertralin (Tresleen))
Citalopram (SeropramCitalopram (Seropram))
Venlafaxin (EffectinVenlafaxin (Effectin) )
interagieren mit allen Hemmern der Cytochrom P450interagieren mit allen Hemmern der Cytochrom P450
Enzyme: Cyp 2D6, Cyp 3A4 u. Cyp 2C19Enzyme: Cyp 2D6, Cyp 3A4 u. Cyp 2C19
Fluoxetin Fluoxetin →→→→→→→→ Norfluoxetin Norfluoxetin –– 5 Wochen gefährlich5 Wochen gefährlich
Wechselwirkungen mit SSRI (+ Migränemittel)
SSRI + TriptanSSRI + Triptan
Serotoninsyndrom!Serotoninsyndrom!
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Wechselwirkungen mit SSRI (+ Opiate)
SSRI SSRI + Tramadol+ Tramadol
(z.B. Citalopram) (z.B. Citalopram) + Hydromorphon+ Hydromorphon
+ Oxycodon+ Oxycodon
+ Pethidin+ Pethidin
+ Fentanyl+ Fentanyl
Serotoninsyndrom!Serotoninsyndrom!
SerotoninsyndromSymptome
SchweissausbrücheFieber ÜbelkeitSchüttelfrost DurchfallZittern NierenschädigungUnruhe LebertoxizitätVerwirrung BlutdruckanstiegSuicidgefahr EKG-VeränderungenMuskelzuckungen Impotenz etc.
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Serotoninsyndrom Inzidenz
2002: 26.7332002: 26.733 Patienten mit SSRIPatienten mit SSRI
davon 7.349davon 7.349 Patienten mit Serotoninsyndrom Patienten mit Serotoninsyndrom (27.5 %)(27.5 %)
davon 93davon 93 mit Todesfolge (0.35 %)mit Todesfolge (0.35 %)
(Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)(Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)
PPI
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WechselwirkungenPPI
Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von CYP 3A4 Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von CYP 3A4 und CYP 2C19 (z.T auch Induktoren)und CYP 2C19 (z.T auch Induktoren)
Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von
PP--GlycoproteinGlycoprotein
Interaktionen mit: Carbamazepin, Diazepam, Interaktionen mit: Carbamazepin, Diazepam, Phenytoin, Theophyllin, SSRIsPhenytoin, Theophyllin, SSRIs
Wechselwirkungen PPI (Cyp 2C19)
Coumarine: Blutungen (schon bei 1maliger Gabe)Coumarine: Blutungen (schon bei 1maliger Gabe)
Benzodiazepine: Blutspiegelanstieg (Clearance 45%Benzodiazepine: Blutspiegelanstieg (Clearance 45%↓↓↓↓↓↓↓↓))
Citalopram: Blutspiegelanstieg, NW Citalopram: Blutspiegelanstieg, NW ↑↑↑↑↑↑↑↑
(Labenz et al. Aliment Pharmacol Therap 2003, 17, 1015(Labenz et al. Aliment Pharmacol Therap 2003, 17, 1015
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problematisch ab 135 mmol/l
26
NSAR � Kardiovaskuläres Risiko
Risikoerhöhung (Wahrscheinlichkeit),einen Infarkt zu bekommen
NSAR : 1,77
Rauchen : 3,91(2,52 – 6,04) !
Thrombo ASS : 0,67
Celecoxib: 2,26 (Beasley et al 2006)
HAWKEY et al., Eular 2005
27
Häufigkeit von Interaktionen
464 AM –Paare:Wechselwirkung: 80%kein Effekt 12.7%nachweislicher Effekt 3.9%bedeutender klin. Effekt 5%Nachweis guter Qualität: 1.3%
N Crowther et al. Can Fam. Physician 43: 1972, (1997)