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9Metabolismo ed eliminazione dei farmaci

ASPETTI GENERALI

In questo capitolo saranno descritte le fasi 1 e 2 del metabolismo dei farmaci e verrà posto l’accento sull’importanza del sistema della monossigenasi del citocromo P450. Di seguito i processi legati al- l’escrezione biliare e al circolo enteroepatico dei farmaci e alle interazioni tra farmaci seconda-rie all’induzione o all’inibizione del metabolismo dei farmaci. Verranno poi descritte l’eliminazione renale dei farmaci e dei loro metaboliti e le inte-razioni farmacologiche conseguenti ad alterazioni nel metabolismo renale.

INTRODUZIONE

Per eliminazione dei farmaci si intende la loro scomparsa irreversibile dall’organismo, la quale avviene attraverso due processi: il metabolismo e l’escrezione. Il metabolismo è costituito da anabolismo e catabolismo, che rappresen-tano rispettivamente la costruzione e la degradazione di sostanze mediante la conversione enzimatica di un’entità chimica in un’altra all’interno dell’organismo, mentre l’e-screzione consiste nell’allontanamento dall’organismo di farmaci o dei loro metaboliti. Le vie principali di escre-zione sono: • i reni;• il sistema epato-biliare;• i polmoni (importante per gli anestetici volatili/

gassosi).La maggior parte dei farmaci lascia il nostro corpo attra-verso le urine immodificata o trasformata in metaboliti polari. Alcuni farmaci vengono secreti nella bile attra-verso il fegato, ma la gran parte di questi viene riassorbita dall’intestino. Vi sono, però, esempi (rifampicina; si veda il Capitolo 51) in cui, in individui sani, l’eliminazione fecale rappresenta la via di eliminazione principale del farmaco immodificato, mentre l’eliminazione fecale di farmaci come la digossina, normalmente escreta nelle urine (si veda il Capitolo 21), diventa sempre più impor-tante nei pazienti affetti da insufficienza renale progres-siva. L’escrezione attraverso i polmoni si ha soltanto con le sostanze volatili o gli agenti gassosi (per esempio, gli anestetici generali; si veda il Capitolo 41). Piccole quantità di alcuni farmaci vengono anche eliminate nelle secrezioni come il latte o il sudore. L’eliminazione attraverso queste vie è quantitativamente trascurabile se paragonata a quella renale; ciononostante l’escrezione nel latte divie- ne talvolta piuttosto importante a causa degli effetti che il farmaco secreto potrebbe avere sul bambino (si vedano www.fpnotebook.com/ob/Pharm/MdctnsInLctn. htm).

Le sostanze lipofile non vengono eliminate efficacemente dal rene. Di conseguenza, la maggior parte dei farmaci lipofili viene metabolizzata a prodotti più polari che suc-cessivamente sono escreti nell’urina. Il metabolismo dei farmaci si attua prevalentemente nel fegato, specialmente per mezzo del sistema del citocromo P450 (CYP). Alcuni enzimi del sistema P450 sono extraepatici e hanno un ruolo importante nella biosintesi degli ormoni steroidei (si veda il Capitolo 33) e degli eicosanoidi (si veda il Capitolo 18), ma in questo capitolo l’interesse è rivolto al catabolismo dei farmaci attraverso il sistema P450 epatico.

METABOLISMO DEI FARMACI

Gli organismi animali hanno sviluppato un complesso sistema capace di detossificare le sostanze chimiche “estra-nee” (xenobiotici), tra cui carcinogeni e tossine presenti in piante velenose. I farmaci sono un tipo speciale di questi xenobiotici e, come gli alcaloidi vegetali, sono spesso carat-terizzati da chiralità (cioè, presentano più di uno stereoiso-mero), che ne influenza complessivamente il metabolismo. Il metabolismo dei farmaci avviene tramite due tipi di reazioni, note come fase 1 e fase 2. Queste spesso, ma non necessariamente, accadono in modo sequenziale. Entrambe le reazioni sono normalmente responsabili di una ridu-zione della solubilità del farmaco nei lipidi e quindi aumentano la velocità di eliminazione renale.

REAZIONI DI FASE 1Le reazioni di fase 1 sono reazioni cataboliche (reazioni di ossidazione, di riduzione o di idrolisi) per cui i prodotti che ne derivano talvolta possono essere più tossici o carcinoge-nici rispetto ai farmaci di origine. Le reazioni di fase 1 spesso introducono nella molecola un gruppo funzionale reattivo, come un ossidrile, un processo noto come “fun-zionalizzazione”. Questo gruppo funzionale serve come punto di attacco per il sistema di coniugazione che inse-risce nella molecola un sostituente come un gruppo glu-curonato (Figura 9.1), spiegando così perché spesso le reazioni di fase 1 precedono le reazioni di fase 2.

Il fegato svolge un ruolo di particolare importanza nelle reazioni di fase 1. A livello epatico molti enzimi, come gli enzimi del sistema CYP, sono presenti nel reticolo endo-plasmatico liscio. Spesso vengono chiamati enzimi “micro-somiali”, poiché, in seguito a omogeneizzazione e cen- trifugazione frazionata, il reticolo endoplasmatico viene rotto in frammenti molto piccoli che sedimentano solo dopo prolungata centrifugazione ad alta velocità nella fra-zione microsomiale. Per raggiungere questi enzimi responsabili del metabolismo un farmaco deve attraver-sare la membrana cellulare. Le molecole polari non sono in grado di farlo efficacemente rispetto a quelle non polari,

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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI

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a meno che vi sia un sistema specifico di trasporto (si veda il Capitolo 8). Questo rende il metabolismo intracellulare importante per i farmaci liposolubili, mentre i farmaci polari vengono, almeno parzialmente, escreti in maniera immodificata nelle urine.

SISTEMA P450 MONOSSIGENASINatura, classificazione e meccanismo degli enzimi P450Gli enzimi del citocromo P450 sono proteine caratterizzate dal gruppo eme e fanno parte di una grande famiglia (“superfamiglia”) di enzimi correlati tra di loro, ma allo stesso tempo distinti. Ogni enzima viene indicato con la sigla CYP seguita da un insieme di numeri e da una lettera. Questi enzimi differiscono tra di loro nella sequenza aminoacidica, nella sensibilità ad agenti inibi-tori e induttori (si veda oltre) e nella specificità delle rea-zioni che essi catalizzano (si veda la rassegna di Anzenbacher, 2007). I diversi membri della famiglia hanno distinte, ma spesso sovrapponibili, specificità di substrato. La purificazione e la clonazione degli enzimi P450 hanno dato origine all’attuale sistema di classificazione basato su analogie della sequenza aminoacidica. Fino a ora sono state delineate 74 famiglie geniche CYP, di cui i 3 tipi principali (CYP1, 2 e 3) sono coinvolti nel metabolismo epatico dei farmaci nell’uomo. Nella Tabella 9.1 sono riportati alcuni esempi di farmaci che rappresentano un substrato di alcuni importanti isoenzimi del citocromo P450. L’ossidazione dei farmaci da parte del sistema P450 monossigenasi oltre al farmaco (substrato, “DH”) e all’en-zima P450 richiede ossigeno molecolare, NADPH e una flavoproteina (NADPH-P450 reduttasi). Il meccanismo ossidoriduttivo coinvolge un complesso ciclo catalitico (Figura 9.2), ma il risultato complessivo delle reazioni è estremamente semplice: il passaggio di un atomo di ossi-geno (proveniente dall’ossigeno molecolare) al farmaco con formazione di un gruppo idrossilico (prodotto, “DOH”) e la conversione dell’altro atomo di ossigeno in una molecola di acqua.

▼ Gli enzimi P450 hanno anche proprietà di spettro peculiari e le forme ridotte si combinano con il monossido di carbonio per formare un composto dal colore rosa (pink, da cui deriva il termine “P”) con

Figura 9.1 Le due fasi del meta-bolismo dei farmaci.

OH

OH

OH

HO

O

COOH COOH

COOH

COOH

OCOCH3

Glucuronide

Coniugazione

Acido salicilicoAspirina

Esempio

Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione

Idrolisi

Fase 2Fase 1

Farmaco Derivato Coniugato

O

picchi di assorbimento vicini a 450 nm (da 447 a 452 nm). Le prime evidenze sull’esistenza di molteplici forme di citocromo P450 sono emerse osservando come il trattamento di ratti con 3-metilcloran-tene (3-MC), una sostanza induttrice (si veda oltre), causasse una variazione nell’assorbimento massimo da 450 a 448 nm – l’isoforma indotta 3-MC dell’enzima mostrava una capacità di assorbimento pressoché totale a una lunghezza d’onda leggermente più corta rispetto all’enzima non indotto.

P450 e variazioni biologicheTra le differenti specie esistono diversità importanti nell’espressione e nella regolazione degli enzimi P450. Per esempio, la modalità con la quale determinate amine eterocicliche presenti nella nostra dieta (che si formano durante la cottura della carne) si trasformano in pro-dotti genotossici coinvolge un membro della superfa-miglia P450 (CYP1A2), che è costitutivamente presente nell’uomo e nei ratti (che sviluppano tumori del colon

Tabella 9.1 Esempi di farmaci che sono substrati per gli isoenzimi P450

Isoenzima P450 Farmaci

CYP1A2 Caffeina, paracetamolo (→NAPQI), tacrina, teofillina

CYP2B6 Ciclofosfamide, metadone

CYP2C8 Paclitaxel, repaglinide

aCYP2C19 Omeprazolo, fenitoina

CYP2C9 Ibuprofene, tolbutamide, warfarin

CYP2D6 Codeina, debrisochina, S-metoprololo

CYP2E1 Alcol, paracetamolo

CYP3A4,5,7 Ciclosporina, nifedipina, indinavir, simvastatina

(Adattata da: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.)

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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

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dopo trattamento con queste amine) ma non nei macachi cinomolghi (che non li sviluppano). Alcune differenze tra le specie hanno un peso rilevante nella scelta della specie corretta da utilizzare negli studi di tossicologia e di carcinogenesi che vengono effettuati nella fase di sviluppo di un farmaco nuovo destinato all’uso umano.

All’interno della popolazione umana esistono molte-plici cause responsabili della variabilità interindivi-duale negli enzimi P450, fattore che ricopre una grande importanza nella terapia. Le cause comprendono poli-morfismi genetici (sequenze alternative nel locus all’in-terno di ogni filamento – alleli di DNA – che persistono in una popolazione per diverse generazioni; si veda il Capitolo 11). Anche i fattori ambientali sono importanti, poiché gli inibitori e gli induttori enzimatici sono pre-senti nella dieta e nell’ambiente. Per esempio, un com-ponente del succo di pompelmo inibisce il metabolismo dei farmaci (portando conseguenze potenzialmente disastrose incluse disritmie cardiache; mentre i cavo-letti di Bruxelles e il fumo delle sigarette inducono gli enzimi P450. Sostanze presenti nell’estratto di iperico (erba di San Giovanni, si veda il Capitolo 47) inducono sia isoenzimi CYP450 sia la glicoproteina-P (P-gp) (si

veda il Capitolo 8). Le interazioni tra farmaci dovute alla capacità di un farmaco di alterare il metabolismo di un altro sono comuni e clinicamente importanti (si veda il Capitolo 11).

Non tutte le reazioni di ossidazione dei farmaci impli-cano il coinvolgimento del sistema P450: alcuni farmaci vengono metabolizzati nel plasma (come l’idrolisi del suxametonio, noto anche come succinilcolina, da parte della colinesterasi plasmatica; si veda il Capitolo 13), nei polmoni (per esempio, vari prostanoidi; si veda il Capitolo 17) o nell’intestino (per esempio, la tiramina e il salbuta-molo; si vedano i Capitoli 14 e 28). L’etanolo (si veda il Capitolo 49) oltre che dal CYP2E1 viene metabolizzato da un enzima citoplasmatico solubile, l’alcol deidrogenasi. Altre eccezioni sono la xantina ossidasi, che inattiva la 6-mercaptopurina (si veda il Capitolo 56) e le monoamino ossidasi che inattivano molte amine biologicamente attive (per esempio, noradrenalina, tiramina, 5-idrossitripta-mina; si vedano i Capitoli 14 e 15).

LE REAZIONI DI IDROLISI Le reazioni di idrolisi (come nel caso dell’aspirina; si veda la Figura 9.1) hanno luogo nel plasma e in molti tessuti. Sono suscettibili a idrolisi sia i legami esterei sia quelli amidici (meno efficacemente). Le reazioni di riduzione sono meno frequenti rispetto a quelle di ossidazione nel metabolismo di fase 1, anche se il warfarin viene inattivato attraverso la riduzione di un gruppo chetonico a gruppo idrossilico da parte del CYP2A6 (si veda il Capitolo 24).

REAZIONI DI FASE 2Le reazioni di fase 2 sono reazioni di sintesi (“anaboliche”) e comprendono la coniugazione (per esempio, l’inseri-mento di un gruppo sostituente), che normalmente dà luogo a prodotti inattivi, anche se esistono eccezioni, come nel caso del metabolita solfatato del minoxidil, un attiva-tore dei canali del potassio usato nel trattamento dell’iper-tensione grave (si veda il Capitolo 22) e per promuovere la crescita dei capelli. Le reazioni di fase 2 hanno luogo principalmente nel fegato. Quando nella molecola o nel prodotto di fase 1 è presente un “gruppo” appropriato (per esempio, idrossilico, tiolico o aminico), il gruppo sarà suscettibile a reazioni di coniugazione. Il gruppo chimico inserito può essere un glucuronato (Figura 9.3), un solfato, un metilico o un acetilico. Il tripeptide glutatione può

Figura 9.3 Reazione di coniugazione con il glucuronide. Un gruppo glucuronato viene trasferito dall’acido glucuronico uri-dindifosfato (UDPGA) a una molecola di farmaco.

Glucuronide

Farmaco β-glucuronato coniugato

UDP glucuroniltransferasiTrasferimentodi glucuronato

UDP-α-glucuronato

Farmaco

Figura 9.2 Ciclo della monossigenasi P450. Ciascuno dei rettangoli rosa o blu rappresenta una molecola singola di cito-cromo P450 (P450) che va incontro a un ciclo catalitico. Il ferro contenuto nel P450 si trova nello stato sia ferrico (rettangoli rosa) sia ferroso (rettangoli blu). Il P450 contenente il ferro ferrico (Fe3+) si lega a una molecola di farmaco (“DH”), riceve un elettrone dall’enzima NADPH-P450 reduttasi che riduce il ferro a Fe2+, si combina con l’ossigeno molecolare, un protone e un secondo elettrone (da NADPH-P450 reduttasi o da citocromo b5) per formare il complesso Fe2+OOH-DH. Questo a sua volta si combina con un altro protone per formare acqua e il complesso ossene ferrico (FeO)3+-DH. Il gruppo (FeO)3+ estrae un atomo di idrogeno da DH con formazione di una coppia di radicali dalla breve durata (si veda testo), liberazione dal complesso del farmaco ossidato (“DOH”) e rigenerazione dell’enzima P450.

H2O

H+O2

H+, e–

e–

Prodotto (DOH) Farmaco DH

Fe3+

P450Fe3+

DH

Fe2+

DH

DHFe2+O2Fe2+OOH

DH

(FeO)3+

DH

Fe3+

DOH

NADPH-P450 reduttasi

Citocromo b5

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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI

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epossido, metabolita intermedio del gestodene) si lega covalentemente all’enzima, il quale di conseguenza si “autoinibisce” (“inibizione suicida”; si veda la rassegna di Pelkonen et al., 2008).

INDUZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALIAlcuni farmaci, quali la rifampicina (si veda il Capitolo 51), l’etanolo (si veda il Capitolo 49) e la carbamazepina (si veda il Capitolo 45), dopo somministrazioni ripetute, determinano l’aumento dell’attività dei sistemi microso-miali ossidativi e di coniugazione. Anche molti carcino-geni chimici (quali il benzopirene, 3-MC) hanno questo effetto, che può essere sostanziale; la Figura 9.4 mostra un aumento di circa 10 volte del metabolismo del benzopi-rene, 2 giorni dopo una singola somministrazione. L’ef-fetto è dovuto al fenomeno di induzione enzimatica ed è riconducibile all’aumento della sintesi e/o alla ridotta degradazione degli enzimi microsomiali – per maggiori dettagli si veda Pelkonen et al. (2008).

L’induzione enzimatica può aumentare la tossicità e la carcinogenicità dei farmaci in quanto i diversi metaboliti derivati dalle reazioni di fase 1 sono tossici o carcinoge-nici: in alcuni casi, come in quello del paracetamolo, un metabolita derivato dalle reazioni di fase 1 è altamente tossico (si veda il Capitolo 57). L’induzione enzimatica viene sfruttata terapeuticamente quando, con la sommini-strazione di fenobarbital ai bambini prematuri, si induce la glucuroniltransferasi, aumentando in questo modo la coniugazione della bilirubina e riducendo il rischio di ker-nicterus (deposito di bilirubina e conseguente danno neu-rologico a carico gangli della base, si veda il Capitolo 8).

▼ Il meccanismo attraverso cui si verifica l’induzione enzimatica è stato solo parzialmente chiarito e sembra essere simile a quello coin-volto nel meccanismo di azione degli steroidi e di altri ormoni che si legano a recettori nucleari (si veda il Capitolo 3). Gli agenti inducenti

essere coniugato a un farmaco o ai suoi metaboliti derivati dalle reazioni di fase 1 attraverso il suo gruppo sulfidrilico, come nel caso della detossificazione del paracetamolo (si veda la Figura 57.1). La glucuronidazione implica la pre-senza di un composto contenente fosfato (“donatore”) ad alta energia, l’acido glucuronico uridindifosfato (UDPGA), dal quale il glucuronato viene trasferito su un gruppo ricco in elettroni (N, O oppure S) del substrato, formando un legame amidico, estereo o tiolico. Questa reazione viene catalizzata dall’enzima UDP glucuroniltransferasi, che possiede uno spettro di specificità molto ampio, per cui la sua attività riguarda una grande varietà di farmaci e di altre molecole esogene. Lo stesso percorso è anche impli-cato nella coniugazione di molte sostanze endogene, come la bilirubina e i corticosteroidi surrenalici.

Le reazioni di acetilazione e di metilazione coinvolgono rispettivamente l’acetil-CoA e la S-adenosil-metionina, che fungono da donatori. Molte di queste reazioni di coniugazione avvengono nel fegato, ma anche altri tessuti, come i polmoni e i reni, sono sedi di processi di coniuga-zione a carico di alcuni farmaci.

STEREOSELETTIVITÀMolti farmaci clinicamente importanti, come il sotalolo (si veda il Capitolo 21), il warfarin (si veda il Capitolo 24) e la ciclofosfamide (si veda il Capitolo 56), sono costituiti da miscele di stereoisomeri, che differiscono non solo per gli effetti farmacologici, ma anche per il loro metabolismo, che può seguire vie completamente diverse (Campo et al., 2009). Molte interazioni clinicamente importanti tra farma- ci coinvolgono inibizioni stereospecifiche del metabolismo di un farmaco da parte di un altro (si veda la Tabella 9.6, pagina 133). In alcuni casi, la tossicità del farmaco è prin-cipalmente collegata a uno degli stereoisomeri, che non necessariamente è quello farmacologicamente attivo. Quando possibile, per ridurre queste complicazioni le autorità regolatorie chiedono che i nuovi farmaci siano costituiti dai singoli isomeri.1

INIBIZIONE DEL P450Gli inibitori del P450 differiscono in selettività per le di- verse isoforme dell’enzima e vengono classificati in base al loro meccanismo di azione. Alcuni farmaci compe-tono per il sito attivo senza essere substrati essi stessi (per esempio, la chinidina è un potente inibitore com-petitivo del CYP2D6 ma non è un suo substrato). Tra gli inibitori non competitivi ci sono farmaci come il keto-conazolo, che forma un complesso molto forte con il Fe3+ dell’eme di CYP3A4, causando un’inibizione non competitiva di tipo reversibile. Alcuni inibitori dell’at-tività dell’enzima hanno un’azione “basata sul mecca-nismo”, cioè devono essere essi stessi ossidati da parte dell’enzima P450, per poterlo inibire. Alcuni esempi sono il contraccettivo orale gestodene (CYP3A4) e il farmaco antielmintico dietilcarbamazina (CYP2E1). Un prodotto dell’ossidazione (si ipotizza, per esempio, un

1Questa è senza dubbio una buona indicazione. Tuttavia, la reale utilità degli sforzi finalizzati allo sviluppo selettivo degli isomeri attivi di sostanze racemiche ben definite è oggetto di discussione; l’attività di enzimi presenti nell’organismo può infatti portare a una interconversione degli stereoisomeri, vanificando dunque i laboriosi processi chimici necessari all’ottenimento selettivo di specifici stereoisomeri.

Figura 9.4 Stimolazione del metabolismo epatico del ben-zopirene. Ratti giovani sono stati trattati con benzopirene (i.p.) alle dosi indicate nella figura e il metabolismo del benzopirene è stato determinato in omogenati di fegato a diversi tempi, fino a 6 giorni. (Da: Conney AH et al., 1957, J Biol Chem 228: 753.)

Benzopirene somministrato

Dose 4 μmol

Dose 0,4 μmol

Controllo (dose nulla)

10

8

6

4

2

00

Velo

cità

del

met

abol

ism

ode

l ben

zopi

rene

rela

tiva

al c

ontro

llo

Giorni1 2 3 4 65

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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

131

più studiati sono gli idrocarburi policiclici di tipo aromatico (per esempio, i 3-MC). Questi si legano a porzioni specifiche di una pro-teina solubile, chiamata recettore degli idrocarburi aromatici (Ah). Questo complesso viene trasportato nel nucleo da un traslocatore nucleare specifico e si lega a propri elementi responsivi del DNA; in questo modo viene iniziata la trascrizione dei geni CYP1A1. In aggiunta all’aumentata trascrizione, alcuni agenti induttori (per esempio, l’etanolo, che induce CYP2E1 nell’uomo) possono anche stabilizzare l’mRNA o la proteina P450.

METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO (PRESISTEMICO)Alcuni farmaci vengono estratti dal fegato e dalla parete dell’intestino in maniera così efficiente che la quantità che raggiunge il circolo sistemico risulta considerevolmente inferiore alla quantità assorbita. Questo evento viene defi-nito effetto di primo passaggio o metabolismo presiste-mico, responsabile di una scarsa biodisponibilità anche quando il farmaco è ben assorbito dall’intestino (si veda il Capitolo 8). Il metabolismo presistemico riveste un importante significato per molti farmaci clinicamente rile-vanti (Tabella 9.2) e rappresenta uno svantaggio in quanto:

• sono necessarie dosi maggiori di farmaco in caso di somministrazione orale rispetto a quella parenterale;

• si verificano marcate variazioni individuali nell’entità del metabolismo di primo passaggio di alcuni farmaci come conseguenza sia di variazioni nell’attività degli enzimi che metabolizzano i farmaci sia per alterazioni del flusso ematico nel fegato. Quest’ultimo può essere ridotto in caso di patologia (per esempio, insufficienza cardiaca) o per opera di alcuni farmaci, come i β-bloccanti, che riducendo la perfusione epatica influen-zano pesantemente il catabolismo di farmaci come la lidocaina, che è soggetta a un potente metabolismo di primo passaggio presistemico a livello epatico.

METABOLITI FARMACOLOGICAMENTE ATTIVIIn alcuni casi (Tabella 9.3) la sostanza somministrata diventa farmacologicamente attiva solo dopo essere stata metabolizzata. Così l’azatioprina, un farmaco immuno-soppressore (si veda il Capitolo 26), viene metabolizzata a mercaptopurina, e l’enalapril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (si veda il Capitolo 22), viene idrolizzato nella sua forma attiva enalaprilato. Tali molecole vengono dette profarmaci. In alcuni casi i profar-maci sono progettati di proposito per superare alcuni ostacoli farmacocinetici (si veda il Capitolo 8). Il metabo-lismo può alterare qualitativamente le azioni farmacolo-giche di un farmaco. L’aspirina inibisce alcune funzioni piastriniche e ha un’azione antinfiammatoria (si vedano i Capitoli 24 e 26). Viene idrolizzata a salicilato (si veda la Figura 9.1), che mantiene le proprietà antinfiammatorie ma perde l’attività sulle piastrine. In altri casi i metaboliti possono avere effetti farmacologici simili al composto progenitore (come le benzodiazepine, molte delle quali danno origine a metaboliti attivi a lunga emivita che ne prolungano gli effetti anche quando il farmaco originario è ormai scomparso; si veda il Capitolo 44). Sono noti

Tabella 9.3 Alcuni farmaci che producono metaboliti attivi o tossici

Inattivo (profarmaco) Farmaco attivo Metabolita attivo Metabolita tossico Capitolo

Azatioprina Mercaptopurina 26

Cortisone Idrocortisone 33

Prednisone Prednisolone 33

Enalapril Enalaprilat 22

Zidovudina Zidovudina trifosfato 52

Ciclofosfamide Fosforamide mostarda Acroleina 56

Diazepam Nordiazepam Oxazepam 44

Morfina Morfina 6-glucuronide 42

Alotano Acido trifluoroacetico 41

Metossiflurano Fluoride 41

Paracetamolo N-acetil-p-benzochinoneimina 26, 57

Tabella 9.2 Farmaci soggetti a notevole eliminazione presistemica

Aspirina Metoprololo

Nitroglicerina Morfina

Isosorbide dinitrato Propranololo

Levodopa Salbutamolo

Lidocaina Verapamil

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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI

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anche casi in cui i metaboliti sono responsabili di effetti tossici. La tossicità al livello della vescica da parte della ciclofosfamide, dovuta al suo metabolita tossico acroleina (si veda il Capitolo 56) ne è un altro esempio. Abbiamo, inoltre, il metanolo e il glicole etilenico, la cui tossicità è dovuta alla formazione di metaboliti per azione dell’alcol deidrogenasi. L’avvelenamento da parte di questi agenti viene trattato con etanolo (o con più potenti inibitori) che competono per il sito attivo dell’enzima.

INTERAZIONI TRA FARMACI DOVUTE A INDUZIONE O INIBIZIONE ENZIMATICAINTERAZIONI CAUSATE DALL’INDUZIONE ENZIMATICAL’induzione enzimatica costituisce una causa importante di interazione tra farmaci. La lenta insorgenza dell’indu-zione e il lento recupero dopo la sospensione del farmaco induttore, associati alla potenziale induzione selettiva di uno o più isoenzimi CYP, contribuiscono a determinare la natura insidiosa dei problemi clinici connessi all’indu-zione. I risultati clinici avversi dovuti a queste intera-zioni sono molto diversificati e comprendono il rigetto di trapianto, dovuto alla perdita di efficacia della terapia immunosoppressiva, le convulsioni dovute alla perdita di efficacia degli anticonvulsivanti, la gravidanza inde-siderata dovuta alla perdita dell’azione del contraccet-tivo orale e la trombosi (dovuta a perdita di efficacia del warfarin) o sanguinamento (se non viene riconosciuta la necessità di ridurre la dose di warfarin quando l’indu-zione si attenua). Sono più di 200 i farmaci che causano induzione enzimatica e che quindi riducono l’attività farmacologica di altri principi attivi. Nella Tabella 9.4 sono forniti alcuni esempi. Poiché il farmaco induttore

Metabolismo dei farmaci

• Le reazioni di fase 1 implicano reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi. Esse:– solitamente formano prodotti più reattivi, che possono

essere farmacologicamente attivi, tossici o carci- nogenici;

– spesso implicano il sistema di ossidasi a funzione mista in cui il citocromo P450 gioca un ruolo chiave.

• Le reazioni di fase 2 implicano reazioni di coniugazione (per esempio, glucuronidazione) a un gruppo reattivo (spesso proveniente dalle reazioni di fase 1) e producono solitamente composti inattivi e polari che facilmente vengono escreti nelle urine.

• Alcuni prodotti coniugati sono escreti attraverso la bile, sono riattivati nell’intestino e quindi riassorbiti (“circolo enteroepatico”).

• L’induzione di enzimi del sistema P450 da parte di altri farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci. Può inoltre aumen-tare la tossicità dei farmaci con la produzione di meta-boliti tossici. L’induzione enzimatica, così come anche l’inibizione enzimatica, rappresentano una causa impor-tante di interazione farmaco-farmaco.

• Alcuni farmaci risentono di un rapido metabolismo epatico di primo passaggio e hanno pertanto scarsa biodisponibilità quando sono somministrati per via orale.

solitamente è esso stesso un substrato per gli enzimi indotti, il processo può portare a un graduale sviluppo di una tolleranza. Questo tipo di tolleranza farmacocine-tica in genere è meno importante di quella farmacodina-mica, per esempio, rispetto alla tolleranza agli oppiacei (si veda il Capitolo 42), ma è clinicamente importante all’inizio del trattamento con la carbamazepina (si veda il Capitolo 45). Tale trattamento inizia a dosi basse per evitare la tossicità (perché gli enzimi epatici all’inizio non sono indotti) e aumenta gradualmente nell’arco di poche settimane, durante le quali il farmaco induce il proprio metabolismo.

La Figura 9.5 mostra come l’antibiotico rifampicina, somministrato per 3 giorni, riduca l’efficacia anticoagu-lante del warfarin. D’altro canto, l’induzione enzimatica può aumentare la tossicità di un secondo farmaco, se gli effetti tossici di quest’ultimo sono mediati da un metabo-lita attivo. La tossicità del paracetamolo (acetaminofene) è un esempio appropriato (si veda la Figura 57.1): viene causata dal suo metabolita prodotto dal CYP, l’N-acetil-p-benzochinone-imina. Di conseguenza, il rischio di gravi danni epatici dopo un sovradosaggio di paracetamolo aumenta nei pazienti in cui il CYP è stato indotto, per esempio, dal consumo cronico di alcol.

INTERAZIONI CAUSATE DA INIBIZIONE ENZIMATICAL’inibizione enzimatica, in particolare quella degli enzimi CYP, rallenta il metabolismo e, quindi, aumenta l’azione di altri farmaci inattivati dall’enzima in questione. Questi effetti possono essere importanti dal punto di vista clinico e devono essere considerati con particolare atten-zione in caso di trattamento dei pazienti affetti da HIV con terapia tripla e quadrupla, perché molti inibitori delle proteasi sono inibitori potenti degli enzimi CYP (si veda il Capitolo 52). Altri esempi di farmaci inibitori enzimatici sono riportati nella Tabella 9.5. Per rendere la situazione ancora più complessa, molti inibitori del metabolismo dei farmaci influenzano, in modo selettivo, il metabolismo dei vari stereoisomeri. Gli esempi di farmaci che inibiscono il metabolismo dell’isomero attivo (S) e dell’isomero meno attivo (R) del warfarin vengono mostrati nella Tabella 9.6.

Gli effetti terapeutici di alcuni farmaci sono una con-seguenza diretta dell’inibizione enzimatica (per esempio, l’allopurinolo, inibitore della xantina ossidasi, viene uti-

Tabella 9.4 Esempi di farmaci che inducono gli enzimi metabolizzanti

Farmaci che inducono l’attività enzimatica

Farmaci il cui metabolismo è influenzato

Fenobarbital Warfarin

Rifampicina Contraccettivi orali

Griseofulvina Corticosteroidi

Fenitoina Ciclosporina

Etanolo Carbamazepina

Anche i farmaci elencati nella colonna a sinistra possono essere influenzati

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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

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Al contrario, nel caso dei profarmaci che agiscono tramite la formazione di un metabolita attivo, l’inibizione del metabolismo può determinare la perdita di efficacia. Gli inibitori della pompa protonica (come l’omeprazolo; si veda il Capitolo 30) e l’antiaggregante piastrinico clo-pidogrel (si veda il Capitolo 24) vengono ampiamente prescritti in concomitanza (poiché il clopidogrel è spesso utilizzato in associazione ad altri farmaci antitrombotici, vi è un rischio elevato di sanguinamento gastrico; l’ome-prazolo riduce tale rischio). Il clopidogrel, che in effetti è un profarmaco, agisce attraverso un metabolita attivo formato dal CYP2C19. Poiché l’omeprazolo inibisce tale citocromo, potrebbe portare alla riduzione dell’azione antiaggregante piastrinica. Anche se non è ancora chiara l’importanza clinica di questo fatto, la Food and Drug Administration ha sconsigliato l’uso concomitante di que- sti farmaci.

lizzato per prevenire la gotta; si veda il Capitolo 26). La xantina ossidasi metabolizza parecchi farmaci citotossi- ci e immunosoppressori, inclusa la mercaptopurina (il metabolita attivo dell’azatioprina), la cui azione viene potenziata e prolungata dall’allopurinolo. Il disulfiram, un inibitore dell’aldeide deidrogenasi utilizzato per pro-durre una reazione avversa all’etanolo (si veda il Capi-tolo 49), inibisce anche il metabolismo di altri farmaci, incluso il warfarin, e conseguentemente prolunga la loro azione. Anche il metronidazolo, un antimicrobico utiliz-zato nel trattamento delle infezioni da batteri anaerobi e delle malattie causate da diversi protozoi (si vedano i Capitoli 51 e 54), inibisce questo enzima; pertanto, i pazienti sottoposti a trattamento con questo farmaco devono evitare la concomitante assunzione di alcol.

Vi sono anche altri esempi di farmaci che inibiscono il metabolismo di altri farmaci, anche se l’inibizione enzi-matica non è il meccanismo d’azione principale degli agenti responsabili dell’interazione. Così, i glucocorticoidi e la cimetidina incrementano gli effetti di diversi farmaci, come gli antidepressivi e alcuni agenti citotossici.

A

B0,7

3

6

10

30

60

12

30

40

24019214496480

Con

cent

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mol

/l)Te

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na (s

)

Ore

Intervallonormale

20

14

t = 18ht = 47h

Figura 9.5 Effetto della rifampicina sul metabolismo e sul- l’azione anticoagulante del warfarin. (A) Concentrazione pla-smatica di warfarin (scala logaritmica) in funzione del tempo dopo una singola somministrazione orale di 5 μmol/kg di peso corpo-reo. Dopo che al soggetto è stata somministrata rifampicina (600 mg al giorno per alcuni giorni), l’emivita plasmatica del warfarin è diminuita da 47 (curva rossa) a 18 ore (curva verde). (B) Effetto di una singola dose di warfarin sul tempo di protrombina in con-dizioni normali (curva rossa) e dopo la somministrazione di rifam-picina (curva verde). (Ridisegnata da: O’Reilly, 1974, Ann Intern Med, 81: 337.)

Tabella 9.5 Esempi di farmaci che inibiscono gli enzimi metabolizzanti

Farmaci che inibiscono l’attività enzimatica

Farmaci il cui metabolismo è influenzato

Allopurinolo Marcaptopurina, azatioprina

Cloramfenicolo Fenitoina

Cimetidina Amiodarone, fenitoina, petidina

Ciprofloxacina Teofillina

Corticosteroidi Antidepressivi triciclici, ciclofosfamide

Disulfiram Warfarin

Eritromicina Ciclosporina, teofillina

Inibitori della monoamino ossidasi

Petidina

Ritonavir Saquinavir

Tabella 9.6 Inibizione steroselettiva e non-stereoselettiva del metabolismo del warfarin

Inibizione del metabolismo Farmaci

Stereoselettiva per l’isomero (S)

Fenilbutazone Metronidazolo Sulfinpirazone Trimetoprim-sulfametossazolo Disulfiram

Stereoselettiva per l’isomero (R)

Cimetidinaa

Omeprazoloa

Non-stereoselettiva su entrambi gli isomeri

Amiodarone

aEffetto ridotto soltanto sul tempo di protrombina.(Da: Hirsh 1991 N Engl J Med 324, 1865–1875.)

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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI

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Come per l’induzione, le interazioni causate dall’inibi-zione enzimatica sono difficili da prevedere. In caso di dubbio circa la possibilità di un’interazione, la cosa migliore da fare è documentarsi (per esempio, consul-tando il British National Formulary, che ha una valida appendice sulle interazioni tra farmaci e indica quelle di rilevanza clinica riconosciuta).

ESCREZIONE DEI FARMACI E DEI LORO METABOLITI

ESCREZIONE BILIARE E CIRCOLO ENTEROEPATICOLe cellule epatiche trasferiscono varie sostanze, inclusi i farmaci, dal plasma alla bile tramite sistemi di trasporto simili a quelli presenti nei tubuli renali che comprendono trasportatori di cationi organici (OCT), trasportatori di anioni organici (OAT) e le glicoproteine-P (P-gp) (si veda il Capitolo 8). Diversi coniugati idrofili di farmaci (particolar-mente i glucuronidi) vengono concentrati nella bile e immessi nell’intestino dove vengono solitamente idroliz-zati, rilasciando il farmaco libero attivo che può essere rias-sorbito e il ciclo può ripetersi, dando vita a un processo chiamato circolo enteroepatico. Il risultato è una “riserva” di farmaco ricircolante, che può ammontare fino al 20% del farmaco totale presente nell’organismo, e un conseguente prolungamento dell’azione. Casi in cui questo evento risulta importante dal punto di vista clinico includono quello della morfina (si veda il Capitolo 42) e quello dell’etinilestradiolo (si veda il Capitolo 35). Alcuni farmaci sono escreti in quan-tità apprezzabili nella bile. Il vecuronio (un rilassante muscolare di tipo non depolarizzante; si veda il Capitolo 13) è un esempio di farmaco che viene escreto prevalentemente immodificato nella bile. La rifampicina (si veda il Capitolo 51) viene assorbita dall’intestino e lentamente deacetilata, man-tenendo però la sua attività biologica. Entrambe le forme vengono secrete nella bile, ma la forma deacetilata non viene riassorbita e pertanto la maggior parte del farmaco lascerà l’organismo in questa forma nelle feci.

ESCREZIONE RENALE DEI FARMACI E DEI LORO METABOLITICLEARANCE RENALE L’eliminazione dei farmaci a opera dei reni è quantificata dalla clearance renale (CLren si veda il Capitolo 10). Questo parametro viene definito come il volume di plasma conte-nente la quantità di sostanza che viene rimossa dall’organi-smo nell’unità di tempo da parte dei reni. È calcolata a partire dalla concentrazione plasmatica, Cp, dalla concentrazione urinaria, Cu, e dal flusso urinario, Vu, grazie all’equazione:

CL C V Cren u u p/= ×( ) .

La CLren dei diversi farmaci varia notevolmente, ed è com-presa tra valori che vanno da meno di 1 ml/min al massimo teorico che corrisponde al flusso renale plasmatico, circa 700 ml/min, calcolato sulla base della clearance dell’acido p-aminoippurico (PAH; l’estrazione renale del PAH è intorno al 100%).

I farmaci differiscono molto per la velocità con cui vengono escreti dal rene, a partire dalla penicillina (si veda il Capitolo 51), che viene eliminata (come la PAH)

dal sangue quasi completamente dopo un singolo passag-gio dal rene, per arrivare all’amiodarone (si veda il Capi-tolo 21) e al risedronato (si veda il Capitolo 36) che viene eliminato molto lentamente. La maggior parte dei farmaci presenta un comportamento intermedio tra questi. Tre sono i processi responsabili di queste ampie differenze nell’escrezione renale dei farmaci:

1. filtrazione glomerulare;2. secrezione tubulare attiva;3. riassorbimento passivo (diffusione dal fluido tubu-

lare concentrato attraverso l’epitelio tubulare).

FILTRAZIONE GLOMERULAREI capillari glomerulari sono permettono il passaggio delle molecole con peso molecolare inferiore a 20.000 nel filtrato glomerulare. L’albumina plasmatica (peso molecolare di circa 68.000) viene quasi completamente trattenuta, ma la maggior parte dei farmaci, a eccezione di macromolecole come l’eparina (si veda il Capitolo 24) o farmaci biologici (si veda il Capitolo 59), attraversa liberamente questo filtro. Nel caso di farmaci che si legano alle proteine pla-smatiche, può essere filtrata solo la quota libera. Se, come nel caso del warfarin (si veda il Capitolo 24), il farmaco è legato approssimativamente per il 98% all’albumina, la concentrazione nel filtrato sarà pari solo al 2% di quella plasmatica e la sua eliminazione per filtrazione sarà ridotta in maniera corrispondente.

SECREZIONE TUBULARELa filtrazione glomerulare rappresenta al massimo il 20% del flusso plasmatico renale, pertanto l’80% circa del farmaco arrivato al glomerulo entra nei capillari peri-tubulari del tubulo prossimale. Qui i farmaci vengono trasferiti al lume tubulare da due sistemi di trasporto indipendenti e relativamente non selettivi (si veda il Capitolo 8). Uno di questi sistemi, OAT, è specifico per il trasporto dei farmaci acidi nella loro forma anionica caricata negativamente (e anche per vari acidi endogeni, quali l’acido urico), mentre un OCT è specifico per le sostanze basiche nella loro forma cationica protonata. Alcuni importanti farmaci trasportati da questi due sistemi sono elencati nella Tabella 9.7. I trasportatori OAT sono in grado di trasportare i farmaci contro gradiente

Tabella 9.7 Farmaci rilevanti e sostanze correlate che vengono secreti attivamente nel tubulo prossimale del rene a opera dei trasportatori OAT o OCT

OAT OCT

Acido p-aminoippuricoFurosemideConiugati dell’acido glucuronicoConiugati della glicinaIndometacinaMetotressatoPenicillinaProbenecidSulfoconiugatiDiuretici tiazidiciAcido urico

AmilorideDopaminaIstaminaMepacrinaMorfinaPetidinaComposti ammonici quaternariChinino5-idrossitriptamina (serotonina)Triamterene

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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

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elettrochimico e possono pertanto ridurre la concentra-zione plasmatica fino quasi a zero, mentre OCT facilita il trasporto secondo gradiente elettrochimico. Poiché almeno l’80% del farmaco che arriva al rene è disponibile per questi sistemi di trasporto, il sistema di secrezione tubulare rappresenta potenzialmente il meccanismo più efficace per l’eliminazione dei farmaci attraverso il rene. A differenza della filtrazione glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier può raggiungere la massima eliminazione dei farmaci anche quando la maggior parte del farmaco è legata alle proteine plasmatiche.2 La peni-cillina (si veda il Capitolo 51), per esempio, sebbene sia legata per circa l’80% alle proteine plasmatiche e perciò eliminata soltanto lentamente per filtrazione, è quasi completamente rimossa dalla secrezione nel tubulo prossimale e la sua velocità di eliminazione complessiva risulta molto elevata.

Molti dei farmaci che sono escreti dal rene (si veda la Tabella 9.7) competono per lo stesso sistema di tra-sporto causando interazione tra farmaci. Per esempio, il probenecid è stato inizialmente sviluppato allo scopo di prolungare l’azione della penicillina, ritardandone l’e-screzione tubulare.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO IL TUBULO RENALEL’acqua viene progressivamente riassorbita mentre attra-versa il tubulo renale; il volume delle urine che ne risulta è solo l’1% di quello del filtrato glomerulare. Di conse-guenza, se il tubulo fosse liberamente permeabile alle molecole di farmaco, il 99% del farmaco filtrato verrebbe riassorbito passivamente secondo il risultante gradiente di concentrazione.

I farmaci a elevata liposolubilità, e quindi con alta per-meabilità tubulare, vengono pertanto escreti lentamente. Se il farmaco è altamente polare e possiede quindi una permeabilità tubulare bassa, la quota filtrata non sarà in grado di lasciare il tubulo e la sua concentrazione aumen-terà costantemente. I farmaci polari che subiscono questo processo comprendono la digossina e gli antibiotici amino-glicosidici. Questi sono rappresentativi di un piccolo ma importante gruppo di farmaci (Tabella 9.8) che non ven- gono inattivati dal metabolismo e per i quali la velocità di eliminazione renale risulta essere il principale fattore in grado di influenzare la durata di azione. Questi farmaci dovrebbero essere utilizzati con molta attenzione negli individui in cui la funzionalità renale è compromessa, come i pazienti anziani e i pazienti con patologie renali o con malattie molto gravi.

Il livello di ionizzazione di molti farmaci – acidi o basi deboli – è pH-dipendente, e ciò condiziona notevolmente la loro escrezione a livello renale. L’effetto di intrappolamento ionico (si veda il Capitolo 8) consentirà una più rapida

escrezione di farmaco basico in un’urina acida, in quanto ne favorisce la ionizzazione inibendone pertanto il riassorbi-mento. Al contrario, un farmaco acido verrà escreto più rapidamente se l’urina è alcalina (Figura 9.6).

INTERAZIONI TRA FARMACI DOVUTE AD ALTERATA ESCREZIONEI principali meccanismi attraverso i quali un farmaco può influenzare la velocità di escrezione renale di un altro farmaco sono:

• alterazione del legame delle proteine e, quindi, della filtrazione;

• inibizione della secrezione tubulare;• alterazione del flusso e/o del pH delle urine.

INIBIZIONE DELLA SECREZIONE TUBULAREIl probenecid (si veda il Capitolo 26) è stato svilup-pato per inibire la secrezione della penicillina e, quindi, per prolungarne l’effetto. Questo farmaco inibisce anche l’escrezione di altri farmaci, tra cui la zidovu-dina (si veda il Capitolo 52). Per altri farmaci è stata casualmente identificato un effetto simile a quello del probenecid, con l’aumento dell’azione di farmaci elimi-nati tramite secrezione tubulare renale. La Tabella 9.9 fornisce alcuni esempi. Dato che i diuretici agiscono

2Poiché la filtrazione implica il movimento isosmotico di acqua e soluti, non modifica la concentrazione del farmaco libero nel plasma. Quindi l’e-quilibrio tra farmaco libero e legato non verrà influenzato, e non ci sarà tendenza del farmaco legato a dissociarsi nel suo passaggio nei capillari glomerulari. La clearance di un farmaco per filtrazione è quindi ridotta proporzionalmente alla frazione legata. Nel caso della secrezione tubulare attiva, le cose vanno diversamente: la secrezione non viene ritardata in misura apprezzabile anche se il farmaco è legato totalmente. Questo avviene perché il trasportatore trasporta molecole non accompagnate dall’acqua. Quando le molecole di farmaco libero vengono estratte dal plasma, la concentrazione di farmaco libero tende a cadere. Questo causa una dissociazione netta del farmaco legato dalle proteine, cosicché effettiva-mente tutto il farmaco, legato e libero, è disponibile per il trasportatore.

Tabella 9.9 Esempi di farmaci che inibiscono la secrezione tubulare renale

Farmaci che causano l’inibizione

Farmaci influenzati

ProbenecidSulfinpirazoneFenilbutazoneSulfamidiciAspirinaDiuretici tiazidiciIndometacina

PenicillinaAzidotimidinaIndometacina

VerapamilAmiodaroneChinidina

Digossina

Indometacina Furosemide (frusemide)

AspirinaFANS Metotressato

Tabella 9.8 Esempi di farmaci escreti largamente immodificati nelle urine

Percentuale Farmaci escreti

100-75 Furosemide, gentamicina, metotressato, atenololo, digossina

75-50 Benzilpenicillina, cimetidina, ossitetraciclina, neostigmina

∼50 Propantelina, tubocurarina

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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI

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Figura 9.6 Effetto del pH urinario sull’escrezione delle urine. (A) Clearance del fenobarbital nel cane in funzione del flusso urinario. Poiché il fenobarbital è un acido debole, l’alcalinizzazione delle urine ne aumenta la clearance di circa 5 volte. (B) Escrezione dell’amfetamina nell’uomo. L’acidificazione dell’urina aumenta il grado di eliminazione renale dell’amfetamina, riducendo la sua concentrazione plasmatica e il suo effetto sullo stato mentale del paziente. (Da: Gunne e Anggard, 1974. In: Torrel T et al. [eds.], Pharmacology and pharmacokinetics, Plenum, New York.)

dall’interno del lume tubulare, i farmaci che inibiscono la loro secrezione nel fluido tubulare, come i FANS, ne riducono l’effetto.

ALTERAZIONE DEL FLUSSO E DEL PH DELLE URINEI diuretici tendono a incrementare l’escrezione urina-ria di altri farmaci e dei loro metaboliti, ma questo effetto raramente riveste rilevanza clinica immediata. Al contrario, i diuretici tiazidici e quelli dell’ansa au-

mentano in maniera indiretta il riassorbimento del litio (che si comporta come Na+) a livello del tubulo prossimale; ciò può causare tossicità nei pazienti trat-tati con carbonato di litio per i disturbi dell’umore (si veda il Capitolo 47). L’effetto del pH urinario sull’e-screzione degli acidi e delle basi deboli è sfruttato nel trattamento degli avvelenamenti da salicilati (si veda il Capitolo 26), ma questo non costituisce un esempio di interazione accidentale.

Eliminazione renale del farmaco

• La maggior parte dei farmaci, a eccezione di quelli alta-mente legati alle proteine plasmatiche, attraversa il filtro glomerulare liberamente.

• Molti farmaci, soprattutto gli acidi deboli, vengono secreti attivamente nel tubulo renale, e quindi più rapidamente escreti.

• I farmaci liposolubili vengono riassorbiti passivamente per diffusione attraverso il tubulo, e pertanto non sono effica-cemente escreti nelle urine.

• A causa dell’effetto di partizione del pH, gli acidi deboli vengono escreti più rapidamente nelle urine alcaline, e viceversa.

• Numerosi farmaci importanti vengono rimossi prevalente-mente per escrezione renale e possono causare tossicità in soggetti anziani e in pazienti nefropatici.

• Vi sono casi di interazioni farmaco-farmaco clinicamente importanti dovute alla riduzione della clearance renale di un farmaco a opera di un altro farmaco (gli esempi includono i diuretici/litio, e indometacina/metotressato), ma sono me- no comuni delle interazioni dovute all’alterato metabolismo del farmaco.

Urine acide (pH ~5)

Scor

eμ

mol

/lμ

mol

/h

Clearance

(ml/m

in)

Flusso urinario (ml/min)

Escrezioneurinaria

Concentrazioneplasmatica

Rispostapsicologica

Urina alcalinapH 7,8-8,0

Urine alcaline (pH ~7)

50

40

30

20

10

00 02 24 46 68 1 3 5 7

Giorni

Urina acidapH <7

Fenobarbital (cane)(un acido debole)

Amfetamina (uomo)(una base debole)

40

20

02

1

030

15

0

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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

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BIBLIOGRAFIA E LETTURE CONSIGLIATE

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