1

Edicija: Osnovni udţbenik

Osnivaĉ i izdavaĉ edicije: Univerzitet u Novom Sadu, Poljoprivredni fakultet Novi Sad, Trg

Dositeja Obradovića 8

Godina izdanja: 2015

Glavni i odgovorni urednik: prof.dr Milan Popović, dekan Poljoprivrednog fakulteta

Ĉlanovi komisije za izdavaĉku delatnost: prof.dr Ljiljana Nešić, predsednik, prof.dr Milica Rajić,

prof.dr Nada Plavša, prof.dr Branislav Vlahović

2

UNIVERZITET U NOVOM SADU

POLJOPRIVREDNI FAKULTET

DEPARTMAN ZA VETERINARSKU MEDICINU

Dr Branislava Belić Dr Marko R. Cincović

PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA

Novi Sad, 2015

3

CIP - Каталогизација у публикацији

Библиотека Матице српске, Нови Сад

636.09:616-092(075.8)

БЕЛИЋ, Бранислава, 1956-

Patološka fiziologija / Branislava Belić, Marko R. Cincović. - Novi

Sad :

Poljoprivredni fakultet, Departman za veterinarsku medicinu,

2015 (Novi Sad : štamparija). - 300 str. : ilustr. ; 24 cm

Tiraţ 100. - Bibliografija.

ISBN 978-86-7520-353-7

1. Цинцовић, Марко, 1984- [аутор]

a) Ветеринарска патолошка физиологија

COBISS.SR-ID 296558855

4

Prof.dr Branislava Belić, Doc.dr Marko R.Cincović

PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA

Glavni i odgovorni urednik:

Prof.dr Milan Popović, Dekan Poljoprivrednog fakulteta

Tehniĉki urednik:

Doc.dr Marko R. Cincović

Recenzenti:

Prof.dr Slavĉa Hristov, Zoohigijena, Preventivna veterinarska medicina, Poljoprivredni fakultet

Zemun

Doc.dr Ivana Davidov, Patologija, Departman za veterinarsku medicinu, Poljoprivredni

fakultet, Univerzitet u Novom Sadu

Doc.dr Zdenko Kanaĉki, Anatomija histologija i fiziologija ţivotinja, Departman za veterinarsku

medicinu,

Poljoprivredni fakultet, Univerzitet u Novom Sadu

Izdavaĉ:

Univerzitet u Novom Sadu, Poljoprivredni fakultet Novi Sad

Zabranjeno preštampavanje i fotokopiranje. Sva prava zadrţava izdavaĉ.

Štampa:

Štamparija

Tiraţ:

20

Odlukom nastavno-naučnog veća Poljoprivrednog fakulteta u Novom Sadu od dana

-.-.- . rukopis je odobren za izdavanje kao osnovnii udžbenik

5

PREDGOVOR

Predmet izuĉavanja patološke fiziologije su izmenjeni fiziološki procesi u organizmu ţivotinja. Ovi

izmenjeni fiziološki procesi imaju svoj materijalni supstrat u hematološkim, imunološkim, biohemijskim ili

drugim promenama u organizmu. Dakle, patološka fiziologija je most izmeĊu kliniĉkih i predkliniĉkih

predmeta i predstavlja prvi predmet na kome studenti veterinarske medicine poĉinju da razmišljaju kao

kliniĉari. Kao baziĉna i kliniĉka medicinska nauka, patološka fiziologija, zahteva opšti i višestruki pristup

u radu.Patološka fiziologija ili patofiziologija je jedna od najmlaĊih grana medicine, ali studentima

omogućava uĉenje svih kliniĉkih predmeta sa razumevanjem, a kasnije budućim veterinarima u

svakodnevnoj praksi logiĉno postavljanje dijagnoze.U poslednjoj deceniji prošlog veka i u prvoj deceniji

ovog veka, došlo je do otkrića i novih saznanja kako u teoretskom tako i u razvoju velikog broja

laboratorijskih tehnika, što je doprinelo i napretku u nauĉnim istraţivanjima. Poseban napredak u ovom

smislu je doneo i razvoj novih informacionih tehnologija i aparature, koji je omogućio više istraţivanja u

patološkoj fiziologiji.

Patološka fiziologija je poseban nastavni predet predviĊen po akreditovanom programu, za studente

treće godine studijskog programa veterinarska medicina na Departmanu za veterinarsku medicinu

Poljoprivrednog fakulteta u Novom Sadu. U toku jednog semestra u petom semestru ovog studijskog

programa studenti su obavezni da slušaju nastavu u okviru 45 ĉasova predavanja i 45 ĉasova veţbi.

Prema novom akreditacionom programu Patološka fiziologija se sluša u dva semestra kao Opšta

patološka fiziologija i Specijalna patološka fiziologija, a kliniĉki pristup funkcionalnim poremećajima

studenti će izuĉavati u okviru predmeta kliniĉka hematologija i biohemija ţivotinja.

Cilj pisanja ovog udţbenika je da se studentima, pre svega veterinarske medicine i drugim

korisnicima pribliţe baziĉna i savremena teoretska znanja iz patološke fiziologije, kao i praktiĉna znanja

upotpunjena sa praktikumom i radnom sveskom iz patološke fiziologije. Pomoću udţbenika i pomoćnih

udţbenika, potrebno je da se studentima što više pribliţi ova materija i da oni što uspešnije savladaju

sloţeni predmet i metodologiju patofiziološke dijagnostike. Udţbenik je napisan u saglasnosti sa

akreditovanim programom iz predmeta Patološka fiziologija i svojim sadrţajem prati sve ono što je po

planu i programu predviĊeno u teoretskom delu ovog premeta. Ovaj udţbenik omogućava studentima da

lakše savladaju ovaj predmet i veoma kompleksno i obimno gradivo iz patološke fiziologije, koje je

neophodno za budući rad u veterinarskoj medicini i u leĉenju ţivotinja.

Nadamo se da će sadrţaj ovog udţbenika biti koristan, ne samo za studente veterinarske

medicine, već i za veterinare i druge biomedicinske struĉnjake, koji stiĉu prva znanja iz oblasti patološke

fiziologije.

Za korisne savete u pisanju ovog udţbenika posebno smo zahvalni recenzentia prof dr Slavĉi

Hristov, doc.dr Zdenku Kanaĉkom i doc.dr Ivani Davidov. Veliku zahvalnost dugujemo i svima onima koji

su na bilo koji naĉin doprineli da svojim korisnim savetima i konstruktivnim primedbama uĉine udţbenik

što korisnijim. Zahvaljujemo se i onima koji će svojim primedbama i komentarima doprineti da sledeće

izdanje ovog udţbenika bude još kvalitetnije.

U Novom Sadu, 12.april 2015. Autori

6

SADRŢAJ

1 Predmet prouĉavanja i definicija patološke fiziologije………………………………8

2 Opšte reakcije organizma

2.1 Definicija i pojam zdravlja bolesti, etiologije i patogeneze……………………………12

2.2 Opšta reakcija ćelija na povredu i ćelijska smrt………………………………………..16

2.3 Patofiziologija inflamacije……………………………………………………………..19

2.4 Patofiziologija groznice………………………………………………………………...26

2.5 Patofiziologija šoka…………………………………………………………………….28

2.6 Patofiziologia stresne reakcija…………………………………..……………………...31

3 Poremećaji metabolizma

3.1 Patofiziologija poremećaja metabolizma vode i natrijuma…………………………......43

3.2 Patofiziologija edema………………………………………………………………...…48

3.3 Patofiziologija poremećaja acidobazne ravnoteţe……………………………………...54

3.4 Patofiziologija poremećaja metabolizma mineral……………………………………....59

3.5 Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata …………………………......73

3.6 Patofiziologija poremećaja metabolizma masti……………………..………………….78

3.7 Patofiziologija poremećaja metabolizma proteina………………….…………………..86

3.8 Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata,masti

i proteina kod preţivara……………………………………………………………...…95

4 Hematološki i imunološki poremećaji

4.1 Patofiziologija poremećaja hematopoeze…………………………………………..….111

4.2 Patofiziologija poremećaja crvene krvne loze……………………………………..…..128

4.3 Patofiziologija poremećaja bele krvne loze…………………………………………....145

4.4 Patofiziologija poremećaja hemostaznog sistema ………………………………….…167

4.5 Patofiziologija poremećaja imunskog sistema…………………………………….…..186

5 Poremećaji organskih sistema

5.1 Patofizioogija poremećaja respiratornog sistema………………………………..…….196

5.2 Patofiziologija poremećaja kardiovaskularnog sistema……………………………..…217

5.3 Patofiziologija poremećaja urinarnog sistema………………………………....…...….231

5.4 Patofiziologija poremećaja endokrinog sistema………………………..…….…..……255

5.5 Patofiziologija poremećaja digestivnog sistema………………….……..….…….……287

5.6 Patofiziologija poremeĉaja nervnog sistema………………………..……………...….311

6 Indeks pojmova po oblastima…………………………………………..……………..319

7 Literatura………………………………………………..………………………..……328

7

1.PREDMET PROUĈAVANJA I DEFINICIJA

PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE

8

1.1.PREDMET PROUĈAVANJA I DEFINICIJA PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE

Predmet prouĉavanja patološke fiziologije su opšti zakoni nastanka promenjenih

fizioloških procesa u organizmu, uzroci njihovog nastajanja, mehanizmi kojim se ti procesi

razvijaju i tok i ishod tih poremećaja. TakoĊe patološka fiziologija izuĉava sve adaptacione i

kompenzatorne mehanizme koji se aktiviraju prilikom promene fizioloških procesa, a u ciju

odrţavanja homeostaze organizma.

Patološka fiziologija je deo medicine, nauĉna disciplina u ĉijoj metodologiji dominiraju

postupci za prepoznavanje uzroka i mehanizama razvoja poremećaja funkcije i strukture

organa.Ona ima zadatak da objasni uzroke i nastanak bolesti, promene organizma u fiziološkom i

biohemijskom smislu, kada organizam prelazi iz stanja zdravlja u stanje bolesti. Pripada

laboratorijskoj medicinskoj struci i daje neophodne i znaĉajne podatke u dijagnostiĉkim

postupcima. Pored navedenog, daje objašnjenja o dejstvu etioloških ĉinilaca na ţivotinjski

organizam, te prouĉava poremećaje koji su zajedniĉki za mnoge bolesti a ne samo za jednu

bolest.

Patološka fiziologija je povezana sa klinikom ili kliniĉkim predmetima, odnosno

predstavlja vezu izmeĊu kliniĉkih i predkliniĉkih disciplina.Razlikuje se od kliniĉkih disciplina,

jer se bavi promenljivim biološkim procesima , koji su zajedniĉki za mnoge bolesti, a kliniĉke

discipline pruĉavaju svaku bolest pojedinaĉno. Ponekad je u patofiziologiji potrebno radi

shvatanja kompleksnosti patofizioloških procesa, u ţivotinjskom svetu opisati bolesti i

pojedinaĉno.

Zbog navedenog patološka fiziologija se moţe posmatrati kao: Teorijska-baziĉna nauka –

koja ima za cilj da opiše mehanizme nastanka i razvoja bolesti od nivoa organizma do

subcelularnog nivoa; Predkliniĉka nauka – koja se bavi funkcionalnom procenom unutrašnjih

organa na osnovu bohemijskih, hematoloških i drugih parametara zahvaljujući prednostima

medicine, dijagnostike i tehnologije; Kliniĉka nauka – ĉiji je cilj primena dodatnih analiza,

tumaĉenje njihovih rezultata uz datu anamnezu, kliniĉku sliku i primenu terapijskog postupka.

Kliniĉki pristup se još naziva i kliniĉka patologija, a zbog predmeta izuĉavanja ĉesto se na nazive

baziĉnih disciplina dodaje naziv kliniĉka (kliniĉka hemija, biohemija, hematologija). TakoĊe

postoji i naziv laboratorijska medicina.

9

Slika 1. Mesto patološke fiziologije u veterinarskoj medicini

Zbog navedenog patološka fiziologija se moţe posmatrati kao: Teorijska-baziĉna nauka –

koja ima za cilj da opiše mehanizme nastanka i razvoja bolesti od nivoa organizma do

subcelularnog nivoa; Predkliniĉka nauka – koja se bavi funkcionalnom procenom unutrašnjih

organa na osnovu bohemijskih, hematoloških i drugih parametara zahvaljujući prednostima

medicine, dijagnostike i tehnologije; Kliniĉka nauka – ĉiji je cilj primena dodatnih analiza,

tumaĉenje njihovih rezultata uz datu anamnezu, kliniĉku sliku i primenu terapijskog postupka.

Kliniĉki pristup se još naziva i kliniĉka patologija, a zbog predmeta izuĉavanja ĉesto se na nazive

baziĉnih disciplina dodaje naziv kliniĉka (kliniĉka hemija, biohemija, hematologija). TakoĊe

postoji i naziv laboratorijska medicina.

Kada govorimo o veterinarskoj medicini, patološka fiziologija podiţe znaĉaj ţivotinja od

nivoa proizvodne kategorije, ka kategoriji pacijenta, koji obzirom na individualne razlike

zahtevaju i posebnu dijagnostiku i tretman. Ona omogućava da se istovremeno posmatra

zdravstveno stanje i korist proizvodnih kategorija ţivotinja pomoću ”dijagnostike u masi ”, pri

ĉemu se odreĊuju i meĊusobno porede parametri zdravstvenog stanja stada/jata i predlaţu

konkretne korektivne mere na tehnološkom nivou ili nivou zdravstvenog menadţmenta.

Patološka fiziologija se nalazi u osnovi moderne veterianrske medicine. Naime, prva

visoka veterinarska škola osnovana je 1761. godine u Lionu-Francuska. Školu je osnovao Klod

Burţela koji je prvi uveo koncept patobiologije, poredeći humanu i animalnu „mašinu“ kao

sliĉnu, pa je predloţio da se formira zanimanje „doktor za ţivotinje“, gde će se empirijsla

saznanja zameniti nauĉnim utemeljenjika zasnovanim na patobiologiji.

Iz navedenog se nameće zakljuĉak da patološka fiziologija predstavlja kljuĉnu kariku u

donošenju konaĉne dijagnoze u proceni funkcionalnog statusa organa i organizma. Zbog

logiĉnosti i preciznosti koju ona sadrţi kaţemo da je patološka fiziologija matematika medicine.

Po definiciji patološka fiziologija ili patofiziologija je patobiološka nauka koja se bavi

prouĉavanjem bioloških procesa u organizmu, koji dovode do promena funkcija organa i sistema

organa.

10

Slika 2. Klod Burţela - Claude Bourgelat (1712-1779),

osnivaĉ savremenog veterinarskog obrazovanja na principima patobiologije

Poloţaj patološke fiziologije u medicinskim naukama je jasan i nedvosmislen. Patologija

kao oblast nalazi se na listi obaveznih nastavnih oblasti prema preporukama koje daje EAEVE

(European Association of Establishments for Veterinary Education, Evrospka asocijacija za

proveru kvaliteta u veterianrskom obrazovanju). TakoĊe, Svetska asocijacija za Patofiziologiju je

2006. u Pekingu donela Deklaraciju o ulozi i poziciji patofiziologije u biomedicinskim

kurikulumima (nastavnim planovima). Posebno je naglašen integrativni pristup patolofiziologiji,

što znaĉi da je cilj da budući doktori veterinarske medicine shvate mehanizme nastanka bolesti od

molekularnog do kliniĉkog nivoa, kao i metode za dijagnostiku poremećaja funkcionalnog stanja

organizma. Danas se pomoću preciznih i osetljivih metoda naroĉito onih koji se primenju u

savremenoj molekularnoj biologiji, moţe ukazati da su svi promenjeni biološki procesi posledica

promena koje se dešavaju u ćelijskoj graĊi i ćelijskim organelama na nivou molekula. Na

molekulskom nivou je moguće utvrditi izmenjene molekulske interakcije koje izazivaju kako

morfološke tako i biohemijske promene, a te promene se manifestuju u organizmu kao

poremećaji organa ili poremećaji organizma kao celine.

Slika 3. Zaštitni znak MeĊunarodne asocijacije za patofiziologiju

Slika 4. Zaštitni znak EAEVE asocijacije

11

2.OPŠTE REAKCIJE ORGANIZMA

12

2.1.DEFINICIJA I POJAM ZDRAVLJA, BOLESTI, ETIOLOGIJE I PATOGENEZE

Svetska zdravstvena organizacija (SZO,WHO) definiše zdravlje ljudi kao stanje

potpunog fiziĉkog, duševnog i socijalnog blagostanja, a ne samo kao odsustvo bolesti i

nesposobnosti..Kada govorimo o humanoj populaciji i o primeni ove definicije na ljude, onda je

pojam potpunog blagostanja ĉoveka teško opisati i precizno ga objasniti, te je stoga ovu definiciju

koja je definisala zdravlje ljudi teško primeniti u veterinarskoj medicini i na ţivotinje

Zdravlje ţivotinja treba definisati kao skladan odnos izmeĊu sloţenih ţivotinjskih

funkcija i okruţenja u kome se ţivotinja nalazi. Za odrţavanje stalnosti unutrašnje sredine

organizma zaduţene su ţivotne funkcije , a u sluĉaju neusklaĊenosti ţivotnih funkcija ili

njihovog odstupanja moţe da doĊe do razvoja nekog patološkog procesa.Zbog navedenog,

neophodna je usklaĊenost fizioloških ţivotnih funkcija koje su garancija oĉuvanog zdravlja

ţivotinja.Oĉuvanje zdravlja ţivotinja je osnovni zadatak veterinarske medicine.Treba napomenuti

da zaštitom zdravlja ţivotinja štitimo i zdravlje ljudi. Na ovaj naĉin unapreĊujemo nivo

veterinarske medicine.

Za pravilno razumevanje bolesti neophodno je da se upoznamo sa definicijom etiologije i

patogeneze bolesti. Etiologija je nauka koja prouĉava uzroke i nastanak patoloških procesa. Samo

poznavanjem uzroĉnika bolesti moţemo znati i naĉin kako da bolest suzbijemo i leĉimo.

Potrebno je da razlikujemo: bolesni proces koji se definiše kao promena jedne ili više ţivotnih

manifestacija, koje su nastale kao posledica funkcionalnih poremećaja u organizmu i bolesno

stanje koje se javlja kao rezultat bolesnog procesa u vidu promena u graĊi tkiva, organa

celokupnog organizma. Uzroĉnici ili faktori nastanka patoloških procesa ili bolesti nazivaju se

etiološki ĉinioci.

U odnosu od mesta gde se nalaze ovi ĉinioci se dele na :-unutrašnje(endogene) ĉinioce

koji se nalaze u samom organizmu i -spoljašnje (egzogene) ĉinioce koji se nalaze u spoljašnjoj

sredini odnosno u okruţenju ţivotinje. Endogeni etiološki ĉinioci su genetski faktori bolesti koji

mogu biti: genska oštećenja(bolesti) i genska predispozicija za neku bolest, dok se egzogeni

faktori se dele na:biološke i nebiološke (neţive). U grupu bioloških ĉinilaca se ubrajaju: virusi,

bakterije, gljivice i paraziti, u grupu fiziĉkih ĉinilaca se ubrajaju:mehaniĉki,radijacioni, termiĉki i

elektriĉni ĉinioci a u grupu hemijskih ĉinilaca ubrajamo:organska i neorganska jedinjenja.

Posebnu grupu etioloških ĉinilaca koji se nalaze izmeĊu bioloških i fiziĉkih ĉinilaca ĉine prioni,

infektivni proteini koji posle ingestije u mozgu domaćina prave degenartivne promene.

13

Slika 5. Etiološki ĉinioci bolesti

Egzogeni ĉinioci napadaju organizam iz spoljašnje sredine ili okruţenja i dovode do razliĉitih

patofizioloških stanja odnosno bolesti.Kada govorimo o biološkim ĉiniocima a kada su u pitanju

ţivotinje treba spomenuti i prione koji takoĊe izazivaju bolestkod ţivotinja.

Pošto etiološki egzogeni ili spoljašnji faktori deluju iz okruţenja odnosno spoljašnje

sredine oni imaju svoje kvalitativno ali i kvantitativno delovanje.

Arnd-Šulcov zakon izraţava relativnost dejstva pojedinih etioloških faktora i glasi: Slabi

nadraţaji (sve što izaziva odgovor organizma) povećavaju fiziološku aktivnost,srednji imaju još

jaĉi efekat, dok jaki inhibišu, a veoma jaki parališu funkcije u organizmu.

Na navedenim primerima moţemo pokazati uticaje pojedinih vrsta ĉinilaca: Da bi pokazali

znaĉaj kvantitativnog odnosa jednog etiološkog faktora, moţemo navesti primer uticaja

mehaniĉke sile. Ukoliko se javi slab mehaniĉki podraţaj on će izazvati samo osećaj dodira, dok

će pod uticajem prekomerne mehaniĉke sile, doći do oštećenja tkiva i do poremećaja njegovih

funkcija.U zavisnosti od proširenosti ozlede zavisi i odgovor organizma. Kao primer hemijskog

etiološkog ĉinioca moţemo navesti vitamine. Vitamini su u malim koncentracijama neophodni za

ţivot, a ukoliko se javi njihov višak ili manjak u organizmu on moţe dovesti do razvoja

patološkog procesa.

Patogeneza spada meĊu najvaţnije pojmove u patološkoj fiziologiji , jer prouĉava

mehanizme nastajanja i toka bolesti.Razliĉite bolesti imaju i razliĉite mehanizme nastajanja tih

bolesti a takoĊe i razliĉite tokove bolesti te je zbog toga neophodno u leĉenju primeniti adekvatnu

terapiju.

Delovanjem etioloških ĉinilaca nastaju procesi koji ĉine uzroĉno- poslediĉni sled

dogaĊaja, u kome su posledice jedne reakcije uzrok sledeće reakcije. U osnovi mehanizma

delovanja etioloških faktora nalaze se sledeće opcije: a) etiološki faktor prodire u organizam i

14

dovodi do patološkog procesa koji traje dotle dokle traje delovanje etiološkog fakora,

npr.paraziti; b) etiološki faktor deluje kratkotrajno, ali dovodi do nastanka patoloških pocesa,

npr.opekotine; c) etiološki faktor prodire u organizam i u poĉetku ne izaziva patoloki proces, ali

nastale promene u organizmu ili samom faktoru dovode do razvoja bolesti, primer je infekcija; d)

etiološki faktor oštećuje organizam i stvara ulazna vrata za druge etiološke faktore koji izazivaju

patološke promene, primer za to su upale respiratornig trakta.

Širenje etioloških faktora kroz organizam moţe biti tkivnim putem, humoralnim putem i

nervnim putem. Širenje tkivnim putem moţe biti u okviru jednog te istog tkiva (per

continuitatem, primer TBC) ili širenje sa jednog na drugi susedni organ (per contiguitatem,

prenos procesa sa visceralnog na parietalni list pleure). Humoralno širenje je širenje putem krvi,

kada se bakterije, virusi, delovi tkiva i drugi produkti upale prenose krvlju kroz organizam. Tada

nastaju stanja poznata kao bakteriemija, toksemija, septikemija, piemija i dr. Patogeni agensi se

mogu prenositi i limfogeno, kada se zadrţavaju u limfnim ĉvorovima ili ulaze u krvotok. Širenje

parogenih faktora duţ nerava je takoĊe moguće i karakteristiĉn je kod delovanja tetanusa ili

besnila. Tada mogu nastati oštećenja u predelu receptora ili ĉak u centralnom nervnom sistemu.

Delovanje etioloških ĉinilaca moţe biti: specifiĉno (organotropizam) i nespecifiĉno

(pleotropizam). Ukoliko etiološki ĉinioci deluju na samo jednu vrstu ćelija ili tkiva onda

govorimo o organotropizmu ili specifiĉnom delovanju na tu odreĊenu vrstu ćelija ili tkiva Neki

faktori (nokse) koji mogu da pokrenu patološki proces mogu da specifiĉno deluju na grupe

molekula. Nitriti koji se unesu hranom ili ako nastanu u predţelucima preţivara iz nitrata,

oksidišu gvoţĊe u hemoglobinu, i stvaraju nefunkcionalni methemoglobin.Fiziĉki ĉinioci u koje

spadaju jonizujuća zraĉenja izazivaju radiolizu vode.U toku tog procesa stvaraju se slobodni

radikali kiseonika, koji oštećuju membrane izazivanjem peroksidacije lipida i proteina.Virusi

izazivaju bolesti vezivanjem za specifiĉne receptore na ciljnim ćelijama, a zatim endocitozom

ulaze u njih.Postoji tako veliki broj primera virusa koji na ovaj naĉin ulaze u ciljne ćelije.

Bakterije koje pripadaju pojedinim vrstama deluju selektivno napadajući samo pojedine tipove

ćelija odnosno tkiva, ili se svojim toksinima vezuju za pojedine molekulske grupe unutar ciljnog

tkiva. Postoji veliki broj primera bakterija koje deluju selektivno a takoĊe i onih kojedeluju

nespecifiĉno što je predmet prouĉavanja mikrobiologije. Treba napomenuti da od specifiĉnosti

delovanja pojedinih etioloških ĉinilaca,dolazi do specifiĉnih poremećaja u organizmu koji se

manifestuju odreĊenom bolešću, a da ukoliko poznajemo mehanizme delovanja etioloških

ĉinilaca u zapoĉinjanju patofizioloških procesa moguće je primeniti i odgovarajuću terapiju za

leĉenje tih bolesti.

Tok i ishod bolesti

Bolesti se prema toku i trajanju dele na: perakutne, akutne, subakutne i hroniĉne.

Perakutne bolesti se javljaju iznenada, kratko traju i u najvećem broju sluĉajeva se završavaju

fatalno –smrću ţivotinje. Akutne bolesti se razvijaju odmah nakon delovanja štetnog agensa , a

karakterišu ih jasni simptomi i trajanje od 2-3 nedelje. Subakutne bolesti se po duţini trajanja

nalaze izmeĊu akutnih i hroniĉnih bolesti, znaĉi izmeĊu dve do tri nedelje i nekoliko meseci.

Hroniĉne bolesti se sporo razvijaju a trajanje im je dugo, mesecima, godinama ili doţivotno

(tuberkuloza, sifilis, leukoza, reumatoidni artritis).Mogu da nastanu i iz akutnog procesa, u

situacijama kada organizam nije sposoban da se odbrani sa svojim specifiĉnim i nespecifiĉnim

odbrambenim mehanizmima sa štetnim agensom, pa se zbog toga proces prolongira i moţe da

traje nekoliko meseci do godinu dana.

15

Razlikujemo ĉetiri faze bolesti a to su: latentni period, prodromalni period, manifestni

period i završni period.

Latentni period bolesti je onaj vremenski period koji traje od momenta kada štetni agens

doĊe u kontakt sa organizmom, pa do pojave prvih nespecifiĉnih simptoma ili znakova

bolesti.Organizam je u ovom periodu prividno zdrav i u njemu se aktiviraju svi nespecifiĉni

odbrambeni mehanizmi, da bi uništili potencijalnog uzroĉnika bolesti.Neki biološki ĉinioci deluju

veoma brzo, te im je latentni period kratak, dok kod drugih on veoma dugo traje.Kod zaraznih

bolesti latentni period se zove vreme inkubacije.

Prodromalni period bolesti je vreme koje protekne od pojave prvih,opštih i nespecifiĉnih

simptoma bolesti, do pojave karakteristiĉnih znakova u manifestnom periodu.Tokom ove faze

bolesti u organizmu traje borba protiv uzroĉnika bolesti, odnosno nokse.U ovom periodu se

javljaju zajedniĉki simptomi vezani za mnoge bolesti koji se ispoljavaju kao: malaksalost,gubitak

apetita,uznemirenost ţivotinje, povišena telesna temperatura i drugi.Ako se oboleli organizam,

aktiviranjem nespecifiĉnih odbrambenih mehanizama suprostavi prouzrokovaĉu bolesti, pa

ţivotinja ozdravi, tada ona i ne ulazi u manifestnu fazu bolesti.

Manifestni period bolesti predstavlja stanje potpuno izraţene bolesti u kome su izraţeni

svi specifiĉni znaci bolesti.Ovakvo stanje traje sve do završne faze bolesti.Tokom trajanja

hroniĉnih bolesti postoje periodi u kojima se bolest prividno zaleĉi te se taj privremeno-prividni

period stišavanja patološkog procesa naziva remisija bolesti (lat.remissio-slabljenje,popuštanje),

dok se pojaĉavanje simptoma bolesti naziva egzercerbacija bolesti.Ukoliko doĊe do ponovne

manifestacije bolesti, posle kliniĉkog ozdravljenja, zbog aktiviranja uzroĉnika koji je ostao

skriven, pritajen u organizmu, onda govorimo o recidivu bolesti.

Završni period bolesti karakteriše: potpuno ozdravljenje, nepotpuno ozdravljenje i exitus

letalis (smrt). Ovaj period se karakteriše mogućnošću da ţivotinja potpuno ozdravi, iako se

organizam ţivotinje ne vraća odmah u prvobitno stanje jer dolazi do normalizovanja i postepenog

uspostavljanja izmenjenih funkcija u organizmu. Organizam ţivotinje deluje potpuno zdravo, ali

je ipak potrebno da ţivotinja proĊe kroz fazu oporavka- rekonvalescencije,da bi se u organizmu

ţivotinje normalizovale sve funkcije.

U završnom periodu pored potpunog ozdravljenja moţe da se javi i nepotpuno ozdravljenje

ţivotinje Ukoliko osnovno oboljenje nije u potpunosti nestalo javlja se nepotpuno

ozdravljenje.Kada se desi takva situacija onda organizam koristi svoje kompenzatornr

mehanizme da bi mogao da nadfoknadi nedovoljnu funkciju obolelog organa. Primer nepotpunog

ozdravljenja je pojava anemije, koja je ĉesto pratilac preleţanih hroniĉnih bolesti. Nekad se

dešava da primarna bolest bude sanirana, ali izazvane promene ĉine novo patološko stanje.Takav

primer postoji kod svinja obolelih od crvenog vetra, kod kojih posle ozdravljenja ostaju trajne

promene na srĉanim zaliscima, i to prvenstveno na bikuspidalnim.

Završni period moţe da karakteriše i smrt. Ona moţe da nastupi kao posledica osnovne

bolesti i njenih komplikacija, a predstavlja potpuni poremećaj i prekid funkcija organa.Moţe da

se definiše i kao ireverzibilni prestanak krvotoka i disanja ili prestanak svih funkcija mozga kao

celine.Nakon 10 minuta od prestanka krvotoka dolazi do trošenja zaliha kiseonika u mozgu i

gubitka svesti.Zbog toga zapoĉinju anaerobni metaboliĉki procesi i posle 4-5 minuta dolazi do

iscrpljenja moţdanih zaliha glukoze i prestanka stvaranja ATP-a. Nakon prestanka stvaranja

energije, prestaje i fiziološka funkcija ćelijskih membrana, mitohondrija i enzima, i zapoĉinju

ireverzibilna oštećenja mozga.

16

2.2.OPŠTA REAKCIJA ĆELIJA NA POVREDU I ĆELIJSKA SMRT

U okviru razliĉitih ptofizioloških procesa u organizmu dolazi do prilagoĊavanja

funkcionalnih mehanizama na delovanje neke patološke nokse. Funkcionalno prilagoĊavanje ima

svoju morfološku osnovu, koja se dešava na celularnom i subcelularnom – molekularnom nivou.

U procesu adaptacije na patološku noksu mogu nastati rezliĉite promene na ćelijskom nivou, a te

proemen se jednom reĉju nazivaju povreda ćelije. Odgovor na povredu ima odreĊene opšte

zakonitosti, bez obzira na tip ćelija, pa je zbog toga neophodno opisati koje su to opšte reakcije

ćelija na delovanje etioloških noksi. Ukoliko se radi o reverzibilnim oštećenjima ćelija moţe da

se vrati u normalne tokove funkcionisanja, meĊutim kod ireverzibilnih oštećenja nastupa ćelijska

smrt. Ćelijska smrt nastaje kada je metabolizam ćelije toliko izmenjen da posle prestanka

delovanja patološke nokse ćelija ne moţe da povrati normalno funkcionisanje. Oštećenje ćelija

nastaje mnogo pre nego što se ona mogu detektovati kao morfološke alteracije pod mikroskopom,

pa za navedena oštećenja moţemo reći da imaju izraţenu patofiziološku osnovu.

Slika 6. Dinamika oštećenja ćelije

17

Uopšteno govoreći postoje ĉetri kljuĉna mesta na ćeliji gde nastaju oštećenja i to su:

ćelijska membana znaĉajna za odrţavanje integriteta ćelije i procese jonske i osmotke

homeostaze; oksidativna fosforilacija i proizvodnja ATP-a u mitohondrijama; sinteza enzimskih i

strukturnih proteina i odrţavanje integriteta genskog materijala.

Etiološki faktori na razliĉite naĉine dovode do oštećenaj ćelija. Oslabljenja cirkulacija i

uopšteno smanjen dotok kiseonika do ćelije (hipoksija) dovdi do poremećaja na nivou

respiratornog lanca ćelija. Hipoksija je vrlo ĉesto negativni ishod delovanja velikog broja drugih

etioloških faktora. Mehaniĉki faktori mogu dovesti do oštećenja ćelijske membrane, kao što se

kod delovanja hiperbariĉnog kiseonika oštećuje membrana eritrocita, kada dolazi do njihovog

pucanja. Hemijski agensi mogu delovati na više naĉina, a najĉešće direktnim korozivnim i

kaustiĉnim dejstvm na ćeliju, mešanjem u metaboliĉke tokove ćelije tako što parališu vašţne

enzimatske puteve ili se metabolišu dajući nove toksiĉne metabolite. Infektivni agensi pokreću

imuni sistem koji produkuje veliku koliĉinu citokina koji mogu naneti štetu ćeliji. Cirusi mogu

delovati direktno citolotiĉki. Delecija i beracja u genomu dovode do malformacije gena i

izostanka stvaranj odreĊenih enzima znaĉajnih za funkcionisanje ćelije. Tokom oksidativnog

stresa dolazi do ulaska velike koliĉine slobodnih radikala koji smanjuju antioksidativni kapacitet

ćelije i dovode do direktnog oštećenja kroz lipidnu peroksidaciju. Poremećaj izohirije, izojonije i

volumena teĉnosti moţe direktno oštetiti ćeliju zbog principa difuzije i osmoze, što će biti

opisano kod poremećaja metabolizma vode i acidobazne ravnoteţe. Gubitak homeostaze

kalcijuma u citosolu je znaĉajan zajedniĉki imenitelj kod nastanka smrti ćelije. Naime, prilikom

oštećenja ćelije dolazi do povećanog priliva kalcijuma u ćeliju koji aktivira veliki broj enzima

kao što su fosfolipaze, proteaze i endonukleaze koji direktno razlaţu unutrašnje ćelijske stukture.

Gubljenje ATP-a je takoĊe znaĉajan mehanizam, kada dolazi do povećanog stepena anaerobne

glikolize i pada pH vrednosti u ćeliji, sa poslediĉnim nastankom ćelijskog edema. OslobaĊanje

enzima iz lizozoma ima znaĉajnu ulogu i procesu lize ćelije. Sve navedeno moţe dovesti do

oštećenja genskog materijala ćelije, što onemogućuje njeno dalje funkconisanje.

Morfološke posledice koje nstaju u procesu odgovora ćelije na povredu su: defekti

ćelijske membrane, otok mitohondrija i endoplazmatiĉnog retikuluma, intracelularni edem,

ruptura lizozoma, pojava autofagolizozoma, odvajanje ribozoma, a kasnijoj ireverzibilnoj fazi i

piknoa jedra i liza endoplazmatiĉnog retikuluma. Morfološke promene biće detaljnije izuĉavane u

okviru patološke morfologije.

Kod ćelijske smrti treba razlikovati nekrozu, apoptozu i autofagnu ćelijsku smrt. Nekroza

predstavlja lokalnu patološku ćelijsku smrt, dok je apoptoza proces fiziološkog propadanja ćelija

koji je neophodan da bi se odrţala ravnoteţa izmeĊu proliferacije, diferencijacije i prirodnog

odumiranja ćelija. Autofagna ćelijska smrt ili autofagocitoza je poseban vid ćelijske smrti kada

dlazi do autofagne vakuolizacije citoplazme, što je prisutno u hrskaviĉavom tkivu, a fiziološki je

prisutna u procesu okoštavanja. Kod ove ćelijse smrti nema privlaĉenja fagocita, kao u ostlim

sluĉajevima.

18

Slika 7. Etopatogeneza ćelijske smrti

Pored ćelijske smrti, moţe se desiti da ćelija usled razliĉitih promena i sposobnosti da se

prikrije od imunog sistema domaćina nastavi dalje da se razvija u nepovoljnom pravcu. Tako

nastaju kancerske ćelije. Nastanak malignog tumora rezultat je gubitka kontrole nad ćelijskom

deobom i proliferacijom. Sponatno ili pod dejstvom razliĉitih fiziĉkih, hemijskih i bioloških

faktora dolazi do promene u srukturi DNK molekula ćelije (promena u rasporedu nukeotida,

prekid lanca i sl.) što se naziva mutacijom. Takva ćelija moţe da izgubi svoju primarnu funkciju

pa organizam procesom reparacije nastoji da popravi nastalo stanje, odstranjivanjem

promenjenog DNK molekula odnosno uništavanjem transformisane ćelije pre nastanka njene

deobe. MeĊutim, ukoliko do deobe mutirane ćelije doĊe pre reparacije (posebno ćelije koje se

brzo dele), oštećena DNK koristi se kao šablon za dalju DNK replikaciju. Patološke ćelije

proliferišu i stvaraju se paraneoplastiĉni ĉvorići, od kojih će se neki razviti u tumore. Proces

kancerogeneze prolazi kroz nekoliko stadijuma: 1. Stadijum inicijacije – nastaje kao posledica

ireverzibilne promene genetskog materijala (DNK) ćelije usled interakcije sa nekom

kancerogenom materijom; 2. Stadijum promocije – u ovom stadijmu kao posledica dejstva nekog

drugog kancerogena (ne onog koji je izazvao promenu u genetskom materijalu) tz. promotera,

dolazi do stimulacije razvoja primarno izmenjene ćelije. Promocija dakle nije rezlutat vezivanja

ili promene DNK i 3. Stadijum proliferacije – karakteriše ubrzan rast, invanzivnost i nastanak

metastaza.

19

2.3.PATOFIZIOLOGIJA INFLAMACIJE

Inflamacija ili zapaljenje predstavlja odgovor organizma na razliĉite etiološke nokse iz

spoljašnje i unutraĊnje sredine. Uopšteno govoreći zapaljenje je reakcija tkiva na povredu,

odnosno reakcija tkiva kada postoji oštećenje tkiva koje je predhodilo zapaljenju. To je proces

koji nastaje u jednoj ograniĉenoj oblasti organizma gde se dešavaju promene u mikrocirkulaciji

kako bi taj ograniĉeni šprostor zahvaćen noksom postao dostupan sistemu odbrane organizma.

MeĊutim, pored lokalne reakcije zapaljneksi odgovor se razvija i sistemski, jer se aktiviraju

brojni mehanizmi koji potiĉu od endokrinog, nervnog i hematopoeznog sistema. Smatra se da je

zapaljenje lokalni adaptacioni sindrom, jer pokazuje mnoga svojstva sliĉna stresu koji je opšti

adaptacioni sindrom.

Uzroci zapaljenja mogu biti razliĉite nokse: mikrobiološki uzorĉnici bolesti, delovanje

termiĉkih faktora, postojanje imunoloških posebno hipersenzitivnih reakcija organizma itd.

Osnovni/kardinalni znaci zapaljenja su: crvenilo (rubor), otok (tumor), toplota (calor),

bol (dolor) o oštećenje funkcije tkiva (functio laesa).

Slika 8. Kardinalni znaci upale

20

Po toku inflamacija moţe biti: perakutna –javlja se uznenada, traje kratko i završava

najĉešće smrću, akutna – manifestuje se jasnim kardinalnim znacima i završavaju se

regeneracijom tkiva ili prelaze u sledeće forme, subakutna forma se po trajanju nalazi izmešu

akutne i hroniĉne i hroniĉna forma zapaljenja – koja proizilazi iz akutne forme ili je noksa koja

deluje itakva da odmah izaziva hroniĉne procese.

Slika 9. Inflamatorni odgovor i krvni sudovi

Faze u odgovoru prilikom akutne inflamacije su sledeće: a) kratkotrajna lokalna

vazokonstrikcija, b) lokalna vazodilatacija u terminalnom krvotoku, c) povećana propustljivost

krvnih sudova, d) marginacija i adherencija krvnih elemenata, e) transendotelijalna migracija

(diapedesis) i hemotaksa f) fagocitoza.

Kratkotrajna vazokonstrikcija nastaje na samom poĉetku inflamacije i ona je neurogenog

porekla.

Vazodilatacija terminalnog krvotoka (arteriole i kapilari) javlja se nakon kratkotrajne

vazokonstrikcije koja se deli u dve faze: a) rana vazodilatacija, koja se oznaĉava kao aktivna

hiperemija, javlja se nekoliko minuta nakon poĉetne vazokonstriktome faze i pojaĉava protok

krvi kroz zapaljenjsko podruĉje, što dovodi do lokalnog crvenila (rubor) i povećane lokalne

toplote (calor). U zapaljenskoj regiji dolazi doporasta hidrostatskog pritiska u mikrocirkulaciji, pa

stoga i povećanje filtracionog pritiska, a teĉnost koja se izliva u zapaljenskoj regiji predstavlja

transudat; b) kasna faza vazodilatacije poĉinje od 30 minuta do 2 sata posle rane faze, a svoj

maksimum dostize 4 iii 5 sati posle rane faze. Ovu fazu karakteriše još izraţenija dilatacija i

napunjenost terminalnih krvnih sudova, što izaziva dalji porast hidrostatskog pritiska.

Propustljivost krvnih sudova je sve veća, tako da iz kapilara izlazi, ne samo voda, nego i proteini

21

(albumini. globulini, fibrinogen, transferini, faktori zgrušavanja krvi, delovi komplementa itd.) i

ćelije krvi (uglavnom leukociti, trombociti i po neki eritrocit). Tako se razvija tipiĉna

ekstravaskularna inflamatorna teĉnost, a to je eksudat. Ako u njoj ima mnogo polimorfonukleara,

zove se gnojni eksudat. Krajnji rezultat navedenih procesa je nagomilavanje teĉnosti u

intersticijumu, edem, koji predstavlja mehaniĉki uzrok nastanka bola usled pritiska na slobodne

nervne završetke. Bol izazivaju i hemijski medijatori: serotonin, histamin, bradikinin, epinefrin i

norepinefrin.

Povećana propustljivost krvnih sudova nastaje kao posledica delovanja histamina iz

mastocita ali i drugih medijatora upale. Histamin se vezuje za histaminske receptore malih venula

dovodeći do skraćivanja endotelnih ćelija, kada raste prostor izmeĊu njih. U ranoj fazi histamin

igra najvaţniju ulogu u povećanju propustljivosti krvnih sudova. U kasnijoj fazi proinflamatorni

citokini (IL-1,TNF) dodadtno utiĉu na slabljenje veza izmeĊu endotelnih ćelija. Pored navedenog

oštećenje endotela moţe biti izazvano apoptozom i nekrozom, te delovanjem leukocita koji su se

nagomilali u inflamatornoj regiji i otpuštaju proteolitiĉke enzime. Kako se tokom upale stalno

stvaraju i nove endotelne ćelije, te endotelne ćelije nemaju odmah jake veze pa se tokom

zarastanja rana u prvoj fazi javlja edem.

Migracija i adherencija nastaju kao posledica staze krvi u zapaljenskom delu. Naime,

prilikom normalnog protoka krvi uobliĉeni elementi praktiĉno nisu u kontaktu sa endotelom.

Kako se usled zapaljenja i opisanh promena u mikrocirkulaciji (vazokonstrikcija, vazodilatacija i

povećana propustljivost endotela) dešava odavanje teĉnosti u meĊućelijski prostor, u zapaljenskoj

regiji raste viskoznost krvi, eritrociti se slepljuju i guraju leukocite endotelu. Priljubljivanje

leukocita uz endotel krvnih sudova sa poslediĉnim zaustavljanjem naziva se adherencija i

predstavlja prvi korak u njihovom izlasku iz cirkulacije (transendotelna migracija ili dijapedeza).

Ptiljubljivanje, i kotrljanje leukocita po endotelu i njihova adherencija nije prost mehaniĉki

proces, već se to odvija zahvaljujući prisustvu adhezivnih molekula na leukocitima i na površini

endotelnih ćelija. Adhezivni molekuli su grupa membranskih proteina, koja omogućava

meĊućelijskc kontakte. Njihov broj na površini aktiviranih ćelija moţe da se povećava

oslobaĊanjem iz intracelulamih depoa ili sintezom de novo. Podeljeni su na tri grupe: selektine,

integrine i superfamiliju imunoglobulina. Stvaranje adhezivnih molekula stimulisano je

delovanjem proinflamatornih citokina.

Transendotelna migracija ili dijapedeza predstavlja izlazak leukocita duţ intracelularnih

spojeva endotela. Hemotaksa je usmereno kretanje leukocita prema povećanoj koncentraciji

hemotaksiĉnih supstanci. Dijapedeza je aktivan proces koji nastaje pod direktnim dejstvom

faktora hemotakse i adhezivnih molekula. Neposredno povezivanju za ćelije endotela, leukociti

ameboidnim kretanjem poĉinju da izlaze iz krvnih sudova. Proces transendotelne migracije se u

većini tkiva odigrava na nivou venula, dok je u plućima smešten u kapilare. Posle prolaska

endotelne barijere, leukociti nailaze na bazalnu membranu, koju najverovatnije razgraduju

lizozomalnom kolagenazom i tako izlaze iz krvnih sudova. Masovna migracija leukocita dovodi

do pasivnog izlaska eritrocita, koji lako prolaze kroz proširene interendotelne prostore i oštećenja

na bazalnoj membrani. Eritrocite, izašle iz cirkulacije, razaraju ćelije monocitno/makrofagnog

sistema. Hemotaksa se dešava zahvaljujući delovanju hemotaktiĉnih suspstanci. Hemotaksiĉne

osobine imaju razliĉiti molekuli. Oni mogu biti i egzogena i endogena jedinjenja. Najĉešći

egzogeni agensi su bakterijski proizvodi, peptidi sa N-terminalnim formil-metionil-leucil-fenil-

alanin krajem (FMLP) i lipopolisaharidi Gram negativnih bakterija. Od endogenih jedinjenja

znaĉajan je mali peptid iz sistema komplementa (C5a), zatim leukotrienB4, kalikrein, PAF.

Hemotaksiĉna svojstva ima i grupa citokina male molekulske mase. To su tzv. hemokini u koje

22

spadaju IL-8, MIP-l, MIP-2 i dr. Hemotaksini se za leukocite vezuju pomoću specifiĉnih

receptora.

Fagocitoza je sloţen odbrambeni mehanizam sastavljen iz tri razliĉite, ali meĊusobno

povezane faze: 1-prepoznavanje i vezivanje leukocita za ĉestice koje će biti razloţene, 2-

uvlaĉenje ĉestica uz obrazovanje fagocitne vakuole i 3-ubijanje i svarivanje unetih partikula.

Fagocitoza zapoĉinje kada odbrambene ćelije organizma pristignu u centar zapaljenjskog

procesa. Fagocitoza zapoĉinje kada se proteini i polisaharidi koji se nalaze na površini bakterija

ili su slobodni, veţu za odgovarajuće receptore fagocita. Ovaj proces moţe biti olakšan

supstancama koje vrše opsonizaciju. Takve supstance su antitela i komponente sistema

komplemenata (C3b i C5a). One oblaţu bakterije i druge antigene i vazuju se za receptore na

fagocitima, što olakšava fagocitozu. Ispod receptora za koje se vezuju fagocitovane ĉestice nalaze

se u izvesnim udubljenjima ćelijske membrane kontraktilni proteini: klatrin, aktin i miozin.

Kontrakcijom ovih vlakana dolazi do invaginacije ćelijske membrane, i uvlaĉenja fagocitovane

supstance. Suprotni krajevi udubljenja se spajaju i supstanca se nalazi u vezikuli u citoplazmi

ćelije. Na taj naĉin nastaje fagozom. Ovaj proces zahteva energiju iz ATP-a. Fagozomi se zatim

spajaju sa lizozomima, koji sadrţe razne enzime i baktericidne supstance, pod ĉijim uticajem se

fagocitovana supstanca razlaţe. Brojni enzimi lizozoma razaraju pojedine strukture

mikroorganizama, ali glavni prouzrokovaĉi njihove smrti su slobodni kiseonikovi radikali, koji se

generišu u oksidativnom prasku, ili pak lizozim. Ovaj enzim razgraĊuje sloţene molekule

ugljenih hidrata bakterijskog zida. Neutrofili i monociti, kao glavne proinf1amatorne ćelije, u

toku fagocitoze, mogu da izluĉe sadrţaj granula u okolno tkivo.To se dogaĊa kada fagocitna

vakuola ostane otvorena pre nego što se kompletno spoji sa lizozomom. Sliĉan sluĉaj se odigrava

kada se imuni kompleksi ta loţe na ravnim površinama, isuviše velikim da bi bile fagocitovane

(kao što je bazalna membrana glomerula).Tada se lizozomalni enzimi oslobaĊaju u meĊućelijsku

sredinu u procesu koji se oznaĉava kao osujećena (frustrirana) fagocitoza. Nekontrolisano

oslobaĊanje velike koliĉine enzima uz istovremeno generisanje i drugih proinflamatornih

medijatora iz aktiviranih leukocita moţe jako da ošteti okolne ćelije i razori ekstraćelijsko

okruţenje. Svi mehanizmi koje poseduju leukociti sluţe da otklone prouzrokovaĉe zapaljenja i

lokalizuju proces. Nesvarene materije, kao i produkte ćelijskog metabolizma, ćelija odstranjuje

putem egzocitoze

Hemijski medijatori inflamacije –su biološki aktivna jedinjenja koja omogućavaju

odigravanje zapaljenjske reakcije. Vode poreklo iz plazme ili ćelija, a pripadaju grupi kratko

ţivećih molekula, jer se brzo enzimski razgraduju. U ćelijama se već nalaze kao sintetisani

molekuli ili se sintetišu po aktivaciji ćelija tokom inflamacije. Pregled vaţnijih supstacni i njihvi

efekti dati su u sledećij tabeli:

23

Tabela 1. Hemijski posrednici upalne reakcije (Hajsig i Naglić)

Lokalne, tkivne i sistemske promene kod inflamacije – Kao posledica migracije

leukocita na mesto zapaljenja nastaje zapaljenski eksudat. Okupljanje leukocita na mestu

zapaljenja je glavni morfološki supstrat zapaljenskog procesa. Koji će tipovi ćelije biti zastupljeni

zavisi od tipa zapaljnja Zastupljenost navedenih ćelijskih tipova zavisi od tipa inf1amacije i

prirode štetnog agensa.U najĉešćim oblicima akutne inf1amacije, kod ţivotinja sa

jednokomornim ţelucem, neutrofili su dominanta ćelijska populacija u prvih 6-24 ĉasa, a zatim ih

zamenjuju monociti. Ovakav redosled pojavljivanja inflamarornih ćelija odreĊen je, ne samo

hemotaksiĉnim jedinjenjima, već i indukovanom ekspresijom adhezivnih molekula na endotelnim

ćelijama i leukocitima. Promene koje mogu nastati u tkivu kao posledica zapaljenja su razliĉite i

one zavise od sastava tkiva, njegove prokrvljenosti i opšte reaktivnosti organizma. Osnovni

problem koji se dešava je smanjen dotok kiseonika u zapaljensko podruĉje, kada se dešavaju

anaerobne biohemijske reakcije, izraţeniji je katabolizam i dolazi do zakišeljavanja inflamiranog

tkiva. Kod hroniĉnih zapaljenja pH vrednost iznosi 7,1-6,6, dok kod akutnih zapaljenja ta

vrednost ide znaĉajno ka kiseloj i iznosi 6,5-5,3. Ovo je najizraţenije ukoliko se radi o

katabolizmu masti i ugljenih hidrata. Katabolizam proteina daje amonijak kao produkt

raspadanja, pa reakcija moţe biti i bazna. Kao posledica nakupljanja rade koloido-osmotski i

onkotski pritisak zapaljenog tkiva, pa se kao posledica navedenog ĉesto u centru zapaljenja

dešavaju nekrotiĉki procesi.

Hematološke promene u inflamaciji su veoma znaĉajni za procenu inflamacije.

Leukocitoza je glavni znak akutnih bakterisjkih infekcija najĉešće zbog povećanja broja

neutrofila. Kod virusnih bolesti najĉešće postoji neutropenija i leukopenija. TakoĊe, kod teških

infekcija nastaje neutropenija kao posledica trošenja zaliha neutrofila. Kod postojanja teških

zapaljenskih procesa moţe se javiti leukopenija sa neutropenijom i pojavom velikog broja

nezrelih neutrofila (degeneralivno skrelanje u levo). U hroniĉnim infekcijama broj leukocita je

najĉešće normalan sa dominacijom zrelih neutrofila. Virusi najĉešce izazivaju

limfocitozu.Eozinofilija je zajedniĉka za sve bolesti tkiva i organa koji sadrţi veliki broj

24

mastocita i nije vezana odreĊeno oboljenje, a javlja se kod parazitoze, alergijske reakcije, koţne

bolesti i dr. Interesantno se da kod ovaca odgovor eozinofila ne postoji u okviru parazitskih

infekcija. Povećan broj monocita kod pasa i maĉaka mogu biti znak uznapredovalih nekrotiĉkih

procesa. Odrasla, zdrava goveda imaju veći broj limfocita u cirkulaciji nego neutrofilnih

granulocita u odnosu na pse, maĉke i konje. Veliki preţivari imaju male rezerve i zrelih

neutrofila, i neutrofilnih prekursora u kostnoj srţi, a proces stvaranja neutrofila je dug i traje oko

6 dana (kod pasa 2-3). Iz ovih razloga goveda ne mogu da odgovore na inf1amaciju brzim

stvaranjem ili oslobadanjem neutrofilnih granulocita, tako da njihov broj nije jasan pokazatelj niti

teţine, niti akutnosti 'ili trajanja patoloških lezija. Prava informacija o promenama u krvi, moţe

se dobiti samo uĉestalim vadenjem krvi u toku bolesti. Na samom poĉetku akutnog zapaljenjskog

procesa kod goveda, javlja se leukopenija, sa neulropenijom i skretanjem neutrojila ulevo

(skretanje ulevo). Kako inf1amacija napreduje, broj mladih neutrofila, kao i ukupan broj

leukocita poĉinju polako da se povećavaju. Zatim se povećava i broj zrelih neutrofila i ukupan

broj leukocita. Kod hroniĉnih inf1amacija u cirkulaciji se javljaju zreli, segmenti sani neutrofili,

sa povećanim brojem monocita, ali ĉak i u teškim sluĉajevima ukupan broj leukocita moţe da

ostane u fiziološkim granicama. Kod goveda, virusne infekcije su najĉešce praćene

leukopenijom, koja je posledica neutropenije. Treba razlikovati leukopeniju izazvanu virusima,

od leukopenije koja se javlja kao posledica akutnih bakterijskih infekcija.

Kada se radi o biohemijskim promenama, u toku inflamacije dolazi do porasta

koncentracije proteina akutne faze. U toku inflamacije menja se odnos pojedinih plazmatskih

proteina, koje sintetiše jetra i zapoĉinje intenzivna sinteza proteina akutne faze. Proteini akutne

faze su serumski proteini, ĉija se koncentracija povećava za vreme odgovora akutne faze na

inflamaciju ili infekciju. U fiziološkim uslovima njihova koncentracija je niska i oni ĉine oko

10% plazmatskih proteina. Sintetišu se uglavnom u jetri i predstavljaju prirodni imunski

odbrambeni sistem koji se sve više koristi za praćenje zdravstvenog statusa ţivotinja i praćenje

efikasnosti leĉenja. Pojaĉanu sintezu proteina akutne faze stimulišu citokini, posebno IL-1 i IL-6.

Haptoglobin, alfa2-globulin, ĉvrsto se vezuje za slobodni hemoglobin koji se oslobaĊa

hemolizom eritrocita u toku zapaljenjske reakcije i hemolitiĉkih anemija. Formirane komplekse

otklanjaju ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Povišeni nivoi haptoglobina naĊeni su u

akutnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije (mastitisi, piometra), kao i u toku

traumatskog retikulitisa i perikarditisa. Serum amiloid A, alfa1-globulin, je pouzdan marker

akutnih zapaljenjskih procesa kod krava.Njegova koncentracija se odreduje u mastitiĉnom mleku

i znaĉajno varira u zavisnosti od toga da li mleko potiĉe od krava sa teţim ili blaţim oblikom

mastitisa, što je neobiĉno vaţno zbog terapije obolelih ĉetvrti. Ceruloplazmin, sporo reagujući

protein akutne faze, je oksidaza krvi vaţna u homeostazi bakra i gvoţĊa. Prenosi atome bakra,

vaţne za sintezu citohrom oksidaze. On ima ulogu u u sakupljanju slobodnih radikala kiseonika,

nastalih u respiratomom prasku, što ga ĉini glavnim inhibitorom oksidacije lipida ćelijskih

membrana. C-reaktivni protein je prvi otkriveni i prepoznati protein akutne faze (1930. godine).

Naden je u serumu pacijenata obolelih od pneumokoknih infekcija.Naziv je dobio jer ima

sposobnost da se veţe za polisaharidnu C frakciju pneumokoka. U serumu zdravih ljudi i pasa

koncentracija mu je veoma niska, ali se izrazito povećava na samom poĉetku inflamacije. C-

reaktivni protein, vezan za membranu mikroorganizama, moţe da veţe C1 komponentu

komplementa i da tako aktivira klasiĉni put. On pojaĉava aktivnost neutrofila, ćelija

monocitno/makrofagnog sistema i NK celija. TakoĊe se vezuje se za mikroorganizme i

potpomaţe fagocitozu.C-reaktivni protein odgovara na veoma lake inflamacije. Kod svih

eksperimentalnih ţivotinja i pasa CRP se pojavljuje pre bilo kakvih hematoloških promena i

ponekad je njegova povišena koncentracija jedini indikator inflamatornog procesa. Kod goveda je

25

CRP normalni serumski protein, ĉija se koncentracija ne povećava za vreme akutne faze. Alfa1-

antitripsin je enzim koji ima sposobnost da inhibira veliki broj proteaza (tripsin, himotnpsin,

plazmin, elastazu, kolagenazu), ali mu je primarna uloga inaktivacija elastaze iz neutrofila. Na taj

naĉin kontroliše zapaljenjski odgovor i stepen oštecenja tkiva. Alfa2-makroglobulin je protein

velike molekulske mase, koji vezuje proteaze osloboĊene iz fagocita ili bakterija i na taj naĉin ih

inhibira. Ovom svojom osobinom reguliše inflamaciju i oštećenje tkiva. Fibrinogen je

kliniĉki znaĉajan protein akutne faze. Odredivunje koncentracije fibrinogena zajedno sa

sedimentacijom eritrocita, predstavlja najĉešce korišćeni nespecifiĉni marker tkivnog oštećenja i

inflamacije. Koncentracija fibrinogena raste naroĉito usluĉajevima zapaljenjskih procesa

bakterijske etiologije.Sedimentacija eritrocita predstavlja još jedan nespecitiĉan znak odgovora

akutne faze.Ubrzana je zbog pojaĉane sinteze proteina akutne faze. U hroniĉnim inf1amacijama,

posebno bakterijske etiologije, ubrzana sedimentacija eritrocita je posledica povećane

koncentracije γ-globulina i anemija, koje su ĉesta pojava kod hroniĉnih stanja.

Slika 10. Luĉenje proteina akutne faze i groznici

Ishod akutne inflamacije – Akutna inflamacija se moţe završiti potpunim

ozdravljenjem, fibrozom zapaljenskog tkiva kada se stvara oţiljak, formiranjem apscesa i

prelaskom akutnog procesa u hroniĉni proces.

Hroniĉna inflamacija – Hroniĉna inflamacija je dugotrajni process u kome se fenomen

razaranja i zaceljenja tkiva odigravaju paralelno. Hroniĉna inflamacija se karakteriše

infiltracijom zapaljenjskog podruĉja mononuklearnim ćelijama (monocitima/makrofagima,

limfocitima i plazma ćelijama), tkivnom destrukcijom i zamenom oštećenog tkiva

vezivnim.

26

2.4.PATOFIZIOLOGIJA GROZNICE

Groznica (febris, pyrexia) predstavlja podešavanje termmoregulacionog centra u

hipotalamusu na viši nivo rada koji se odlikuje pojaĉanom termogenezom i smanjenom

termolizom, što za posledicu ima porast telesne temmerature.

Groznica se deli na: infektivnu (kod delovanja infektivnih noksi, najĉešći oblik),

proteinsku (prilikom unosa belanćevina na koje se stvara imunološki odgovor), dehidracionu

(kada dolazi do oštećenja ćelijske membrane i sadrţaj ćelije odlazi u krvotok), alergijsku

(oslobaĊanje inflamatornih medijatora kod formiranja kompleksa antigen-senzibilisani limfocit),

hemijsku (delovanje hemijskih supstanci koje pojaĉavaju katabolizam-tiroksin i smanjuju

temolizu-kateholamini) i neurogenu (direktno oštećenje hipotalamusnog termostata).

Febra ili groznica predstavlja stanje povišene telesne temperature i predstavlja naĉin

odgovora sistemskog organizma na inflamaciju. Febra nastaje kao posledica delovanja

proinflamatornih citokina IL-1, Il-6, IFN, TNF, kada se u hipotalamusu (centru za

termoregulaciju) povećano luĉe prostaglandini, što za posledicu ima smanjenu propustljivost

ćelija hipotalamusnog termostata, pa se njihova osetljivost na temperature povećava na viši nivo,

kada se ostvaruju uslovi za podizanje telesne temperature organizma. Sa povišenjem telesne

temperature rastu kataboliĉki procesi u organizmu i povećava se fluks hranljivih materija u

krvotoku, kako bi organizma preţiveo akutno povećane potrebe. Sa druge strane visoka

temperatura moţe da obuzda enzimske rekacije koje postoje prilikom dijapedeze i fagocitoze a

koje mogu naneti štetu organizmu. Inflamatorni citokini i povišena temperatura pokreću stresnu

reakciju, kada raste konceptracija glukokortikoida kao hormona stresa. Glukokortikoidi imaju

ulogu da umire imunološke reakcije, te da štite organizam od ekscesivnog inflamatornog

odgovora. MeĊutim, kod jake stimulacije stresne osovine, glukokortikoidi mogu imati izraţeni

kataboliĉki efekat, kada stresna reakcija pokazujue negativno delovanje

Metaboliĉke posledice groznice – U toku febre pojaĉani su procesi razgradnje proteina, uz

smanjen unos zbog nedovoljnog unosa hrane. Povećana proteoliza dovodi do povećanog

nagomilavanja produkata katabolizma proteina i to kreatinina, mokraćne kiseline, amonijaka i

uree. Raste koncentracija proteina akutne faze a opada koncentracija albumina. Izraţeni

kataboliĉki procesi dovode do proteinske distrofije koja usporava rekovalescenciju. Povećani su

procesi lipolize, kada se moţe javiti i povaćana ketogeneza sa ketonurijom. Javlja se

hipoholesterolemija. Metabolizma ugjenih hidrata je takoĊe izmenjen pa u poĉetku zbog

delovanja glukokortikoida moţe nastati hiperglikemija, meĊutim veoma brzo dolazi do opadanja

koncentracije glukoze, a trošenje rezervi glikogena dovodi do povećane produkcije mleĉne

kiseline u tkivima i krvi.

27

Metaboliĉka adaptacija krava u toplotnom stresu – Kod krava u toplotnom stesu raste

telesna temperature, a dolazi do znaĉajnog opadanja konzumiranja hrane. U termoneutralnim

uslovima kod smanjenog uzimanja hrane kod krava opada koncentracija insulina i glukoze, a

raste koncentracija masnih kiselina koje se koriste za zadovoljavanje energetskih potreba

organizma. MeĊutim, jedan gram masti daje mnogo veću tolotnu energiju prilikom sagorevanja u

ćelijama nego jedan gram glukoze. Zbog toga kod krava u toplotnom stresu dolazi do povećanja

koncentracije glukoze u krvotoku i povećanog luĉenja insulina koji omogućuje ulazak glukoze u

ćelije za energetske svrhe. Zbog povećanog odlaska glukoze u ćelije tkiva opada korišćenje

glukoze za proizvodnju mleka, pase smanjuje proizvodnja mleka kod krava u toplotnom stresu.

Stadijumi groznice – U toku groznice razlikuju se tri stadijuma. Prvi stadijum je stadijum

povećanja telesne temperature (s.incrementi), kada postoji izraţena termogeneza uz stimulaciju

simpatikusa. Drugi stadijum je stadijum odrţavanja visoke telesne temperature (s.fastigi), kada

procesi termolize i termogeneze stoje u ravnoteţi, ali se ne gubi toplota znojenjem. Dešava se

vazodilatacija pa se gubitak toplote odvija preko mehanizama konvekcije, kondukcije i

perspiracije. Treći stadijum je stadijum opadanja telesne temperature (s.decrementi), uz

dominaciju parasimpatikusa, izrazite vazodilatacije, gubitka soli i vode i pada cirkulatornog

volumen. Postepen opadanje temperature naziva se kritiĉno ili crisis, dok se postepeno opadanje

naziva litiĉko ili lysis.

Prema visini telesne temperature groznice se dele na (primer na osnovu temperature kod

ljudi): subfebrilne (temperatura ne prelazi 38°C), umerena pireksija (temperatura do 39°C),

visoka febrilnost (temperatura do 39-41°C) i hiperpireksija (temperatura preko 41°C). Telesne

temperature ispod 25°C i preko 43°C su inkopatibilne sa ţivotom.

Tipovi groznice - Groznica moţe biti stalna kada govorimo o febris continua, zatim moţe biti

takva da temperatura varira u toku dana bez afebrlnih pauza kada govorimo o febrim remmitens i

na kraju postoji takva oscilacija da da se smenjuju afebrilna i febrilna stanja kada govorimo o

febris intermmitens. Razliĉiti tipovi febre, sa izgledom temperaturne krive moţe se videti na slici

koja sledi.

Slika 11. Krivulja temperatura kod razliĉitih tipova febre i najĉešći uzroci

28

2.5.PATOFIZIOLOGIJA ŠOKA

Šok (kolaps) predstavlja stanje u kom postoji nesrazmera izmeĊu volumena krvi koja

protiĉe i volumena kapilarnog sistema, kada se javlja smanjena perfuzija tkiva u organizmu. On

nastaje kao posledica velikog krvarenja (ranjavanje), gubitka krvne plazme (opekotine) ili

dehidracije kada se radi o hipovolemijskom šoku. U sluĉaju da dolazi do opadanja tonusa

vazomotora i izraţene vazodilatacije (jaki bolovi, anestezija) kada se širi kapilarno korito tada

govorimo o neurogenom šoku. Kod srĉane insuficijencije nastaje kardiogeni šok, a kod

tamponade srca kada postojii nemogućnost prolaska krvi krzo srce govorimo o opstrukcionom

šoku.

U sepsi nastaje septiĉni šok, dok u imunološkoj reakciji preosetljivosti tipa i nastaje

anafilaktiĉki šok.

Slika 12. Hipovolemijski, opstruktivni i distributivni šok

29

Patofiziologija šoka podrazumeva nekoliko faza. U predkolapsnoj fazi organizam

ţivotinje razvija strategije da oĉuva krvni pritisak i perfufiju krvi. Tada se aktivira rennin-

angiotenzin-aldosteron sistem i oslobaĊa se epinefrin i pojaĉava rad simpatikusa, kako bi se

zadrţavanjem vode obezbedila izovolemija, a pritisak obezbedio vazokonstrikcijom. Krv se iz

manje bitnih oblasti usmerava kamozgu, srcu i plućima (što se naziva autotransfuzija). Teĉnost

prelazi iz intersticijalnog dela u lumen kapilara ĉija je popustljivost povećana (što se naziva

autoinfuzija). Kod reverzibilne faze dolazi do razvoja ovih kompenzacionih mehanizama kako bi

se odrţao krvni pritisak. Ukoliko poremećaj napreduje dolazi do ireverzibilnih oštećenja koja

nastaju kao posledica hipoksije i agregacije trombocita u mikrocirkulaciji. Tako mogu nastati

trajna oštećenja a ona se pre svega vide na centralnom nervnom sistemu i na bubrezima.

Prestanak perfuzije krvi kroz mozak dovodi do vrlo brzog oštećenja, dok prestanak perfuzije krvi

kroz bubrege dovodi do smanjenog luĉenja mokraće i prerenalne insuficijencije bubrega.

SEPSA I SEPTIĈNI ŠOK

Sepsa predstavlja komplikaciju infekcije, kada se javlja sistemski odgovor organizma na

prisustvo bakterija ili bakterijskih toksina. Septiĉni šok je stanje multiple odganske disfunkcije

koji nastaje kao posledica sepse.

U etiologiji sepse znaĉajnu ulogu igraju tri faktora i to: 1) mikroorganizmi

(lipopolisaharidi gram negativnih bakterija, egzotoksini gram pozitivnih mikroorganizama ili

peptidoglikani kod obe vrste bakterija); 2) jako oštećenje tkiva koje izaziva sistemski

inflamatorsni odgovor (jake traume, opekotine, upale i infarkti unutrašnjih organa); 3) imunski

odgovor organizma u vidu hipersenzitivnih ili imunodeficijentnih stanja.

Sepsa nastaje kada se inflamatorni odgovor, koji ima zaštitnu funkciju, preĊe u

nekontrolisano stvaranje inflamatornih medijatora od strane ćelija domaćina koji dovode do

ireverzibilnih finkcionalnih i morfoloških oštećenja tkiva. Sistemski inflamatorni proces (sepsa)

odigrava se sa obe strane endotela:u krvnim sudovima, i u okolnom tkivu, pod dejstvom istih

aktivatora. U meĊućelijskom matriksu epitelne ćelije, fibroblasti i makrofagi se aktiviraju i

sekretuju IL-8 i MCP-l, privlaĉeći iz cirkulacije polimorfonukleare i monocite, koji proteazama iz

svojih granula izazivaju tkivna oštećenja. Svaki od navedenih etioloških faktora moţe dovesti do

aktivacije i stvaranja inflamatornih medijatora organizma. OslobaĊanje velike koliĉine TNF

(tumero nekrozis faktora) dovodi do znaĉajnog oštećenja endotela krvnih sudova, jer eksprimira

ligande na površini endotela koji privlaĉe i adheriraju neutrofile dovodeći do njihove aktivacije i

oksidativnog oštećenja endotela krvnih sudova i kapilara. Lipopolisaharidi gram negativnih

bakterija se vezuju za CD14 molekule stimulišući fagocite koji poĉinju da stvaraju

proinflamatorne medijatore. Egzotoksini gram pozitivnih bakterija aktiviraju T limfocite i

makrofage koji zapoĉinju sintezu proinflamatornih medijatora. Aktiviranje komponenti

komplementa C5a i C3a u toku sepse dodatno pogoršava stanje jer se ovi anafilatoksini vezuju za

mastocite, bazofile i trombocite dovodeći do praţnjenja njihovih granula i luĉenja histamina i

serotonina. Luĉenje velike koliĉine hemotaksina, posebno IL-8 dovodi do privlaĉenja i aktivacije

velike koliĉine polimorfonukleara. Jedan od znaĉajnijih medijatora koji se oslobaĊa u sepsi je i

azot monoksid (NO) koji je znaĉajan u nastanku hipotenzije jer potpomaţe relaksaciju i

vazodilataciju glatke muskulature krvnih sudova. Iako je patogeneza sepse u vezi sa delovanjem

proinflamatornih citokina i elemenata imunološke kaskade koji se luĉe u visokoj koncentraciji,

dešava se da kao odgovor na poemunto stanje organizam poĉne da luĉi povećanu koliĉinu

antiinflamatornih citokina, a da to luĉenje moţe biti izuzetno obilno da izazove paralizu

imunološkog odgovora dovodeći do toga da saprofiti ili oporutinskitiĉki uzroĉnici uĊu u

30

organizam dovodeći do pogoršanja sepse i smrtnim ishodom. Ovo je pronaĊeno kod sepsi koje su

izazvane delovanjem infektivnih uzroĉnika.

Kliniĉke komplikacije koje postoje u sepsi i septiĉnom šoku su razliĉite: hipertermija a

potom i hipotermija, leukocitoza, tahikardija, tahipnea. Komplikacije mogu nastati na svim

organima i to: kardiopulmonalne komplikacije (smanjena oksigenacija krvi i hipoksemija, edem

pluća, laktoacidoza, šok usled smanjenog protoka i volumena krvi u odnosu na kapilarno korito),

bubreţne komplikacije (smanjena glomerulska filtracija zbog vazodilatacije, oligurija i

proteinurija, nefritis); poremećaji hemostaze (trombocitopenija i diseminovana intravaskularna

koagulacija).

Terapija se vrši davanjem lekova koji onemogućuju aktivaciju imunskog sistema

domaćina, odnosno ukoliko je taj proces već zapoĉeo davanjem sredstava za neutralizaciju i

inhibiciju proinflamatornih medijatora.

Slika 13. Patofiziologija septiĉnog šoka

31

2.6.PATOFIZIOLOGIJA STRESNE REAKCIJE

Stres predstavlja stanje u kom se troši povećana koliĉina energije za savlaĊivanje

negativnog stimulusa iz spoljašnje sredine. Ova polazna filozofska predpostavka se mogla teško

dokazati jer se energija nije mogla izmeriti ni jednom kliniĉkom niti parakliniĉkom metodom. Sa

razvojem biomedicinskih nauka i usavršavanjem uzgoja ţivotinja definicija stresa se sve više

menjala i konkretizovala.

Pojam stresa stvarali su i razvijali Klod Bernard, Valter Kenon, Hans Seli i Dţon Mejson.

Naknadna istraţivanja, koja su sprovoĊena do današnjih dana predstavljaju nadogradnju na

temelje koje su ovi nauĉnici postavili.

Klod Bernard 1878. godine opisuje napore ţivotinje da savlada nepovoljne faktore spoljne

sredine. Valter Kenon (Wolter Cannon), fiziolog na Hardvard Univerzitetu, je prvi povezao

emocionalno stanje sa aktivnošću adrenalne ţlezde. Prvi je upotrebio termin stres za proces

savlaĊivanja nekog napora, mada je termin distres sa sliĉnim znaĉenjem postojao pet vekova

ranije, a opisivan je kao stanje trpljenja, muke, teskobe i sl. Prema njegovoj teoriji rezliĉiti

negativni faktori spoljnje sredine (hipotermija, krvarenje, trauma) aktiviraju razliĉite mehanizme

za odbranu homeostaze. Ova teorija aktiviranja razliĉitih mehanizama u oĉuvanju homeostaze

bila je aktuelna dok Hans Seli (Hans Selye, 1907-1982) nije otkrio univerzalnu stres reakciju

organizma.

Istraţivanja su pokazala da stres predstavlja zbir razliĉitih stimulusa koji oštećuju ili

mogu naneti štetu organizmu, pri ĉemu su sposobni da potstaknu sekreciju adenokortikotropnog

hormona – ACTH, sa poslediĉnim dejstvom na metabolizam telesnih teĉnosti, elektrolita i

energije. Na ovo je ukazao Hans Seli, otac stres-adaptacionog koncepta, poznati endokrinolog.

On je godinama pokušavao da izoluje novi hormon jajnika i ubrizgavao je ekstrat jajnika

miševima. Ubrzo je primetio da odreĊeni broj oglednih miševa reaguje ulkusom duodenuma i

otokom nadbubrega i takvo stanje je pripisao novom hormonu. Iste rezultate je dobio i posle

pravljenja ekstrakta koţe, slezine i drugih organa. Tada je prvi put definisao opšti adaptacioni

sindrom (GAS-General adaptation syndrome) i stresni odgovor kao pokušaj jedinke da se

prilagodi novonastalim okolnostima.

Mnogobrojni uticaji iz okoline izazivaju sloţeni tok reakcija koje idu preko osovine

hipotalamus-prednji reţanj hipofize-nadbubreţna ţlezda. Hipotalamus luĉi oslobaĊajući faktor

koji izaziva luĉenja ACTH, pod ĉijim se uticajem povećano luĉe hormoni nadbubrega, koji ĉine

osnovni supstrat stresa. Nadbubreţna ţlezda se shodno navedenom smatra centrom adaptacionih

reakcija.

Stresna reakcija, kao adaptaciona reakcija, podrazumeva nekoliko faza. Alarmna faza

predstavlja mobilizaciju odbrambenih snaga organizma, i nijedan ţivi organizam ne moţe dugo

32

opstati u ovoj fazi. Ovu fazu je opisao već pomenuti Kenon, a odlikuje se hiperadrenalijemijom i

hiperkortizolemijom, koji dovode do povećanja koncentracije aminokiselina u krvi (na raĉun

proteolize), glukoze (na raĉun povećanja aktivnosti glukozo-6-fosfataze koja razlaţe glikogen i

smanjene osetljivosti ćelija na insulin) i masnih kiselina (na raĉun lipolize). Dakle, organizam

razgraĊuje sam sebe do najjednostavnijih komponenti, kako bi mogao da ih iskoristi u

energetskom metrabolizmu. Potrebe za energijom u stresu su povećane za savladavanje stresotra,

koji se ogleda u sindromu borbe ili beţanja (Fight or Flight Syndrome, FFS). Ukoliko organizam

preţivi ovu fazu pokušaće da se prilagodi, pa će uslediti stanje adaptacije (u intenzivnoj

proizvodnji adaptacija se ogleda u stabilizaciji produktivnih parametara na niţem nivou). Ako je

dejstvo stresa dugotrajno, akumulirajuća ili superponirajuća adaptacija će biti toliko slaba da će

prilagoĊavanje u potpunosti izostati i jedinka ulazi u stanje šoka i iscrpljenosti.

Slika 14. Opšti adaptacioni sindrom i stresna reakcija

Tempo sekrecije glukokortikoida u toku faze adaptacije zavisi od ţestine stresogena, i u

obrnutoj je vezi sa duţinom trajanja stresa koji organizma moţe da toleriše.

Selijev model je baziran na oslobaĊajućim faktorima za glukokortikoide i na sekreciji, a

ne na koncentraciji glukokortikoida u krvi. Ispitivanje koncentracije glukokortikoida bez

ispitivanja ACTH nema velikog znaĉaja u proceni hroniĉnog stresa, jer moţe dati laţno

negativnu ili laţno pozitivnu sliku, kao što je pokazao ogled sa stres-osetljivim svinjama i

toplotno stresiranim kravama. Ipak, u mnogim akutnim situacijama u kojima su praćeni i ACTH i

kortizol, koncentracija kortizola u plazmi se pokazala kao izuzetno upotrebljiva. Tako je u

ogledima kastracije junica rase Holštajn dokazan tipiĉan GAS, koji nije pokazao tipiĉnu fazu

adaptacije. Napredak u adaptaciji primećen je kod mleĉnih krava izloţenih uslovima

prenaseljenosti. Krave su dale veće koncentracije kortizola drugog, trećeg i devetog dana ogleda,

a posle stimulacije istom koncentracijom ACTH, u odnosu na prvi dan ogleda. Ovo je objašnjeno

ĉinjenicom da je nadbubreg izuzetno bogat rezervama glukokortikoida.

Danas se ispituju materije mnogo osetljivije na stresne situacije, kao što su medijatori

limbiĉkog sistema, opioidni peptidi i pojedini enzimi, koji bi mogli znatno pre povećanja

koncentracije ACTH i korizola ukazati na stres jedinke. MeĊutim, treba imati u vidu da aktivnost

neurotransmitera i drugih medijatora u CNSu zavisi i od centralnog delovanja hormona iz

perifernih endokrinih ţlezda organizma.

33

Fiziĉki stresogeni su se smatrali znatno potentnijim u nastanku stresa i indukciji GAS u

odnosu na psihiĉke stresogene, sve dok šezdesetih godina XX veka Dţon Mejson (John Mason)

nije ukazao na ulogu psiholoških ĉinilaca u nastanku stresa. Njegovi radovi, u kojima je

postavljen koncept psiho-endokrinog mehanizma, odgovor hipotalamo-pituitarne osovine

objašnjavaju kao specifiĉnu reakciju na psihološki stres, a nespecifiĉnu reakciju za sve ostale

stresore. Mejson je svojim ogledom pokazao da naglo i neoĉekivano povećanje spoljašnje

temperature sa 20 na 30ºC dovodi do emocionalnog odgovora Rhesus majmuna i porast

koncentracije urinarnog kortizola. Postepeno povećanje temperature u sobi u periodu od 15 dana

rezultiralo je smanjenjem koncentracije kortizola u mokraći. Sliĉna situacija je opisana i kod

goveda. Drugi bitan zakjuĉak ovog istraţivaĉa jeste da stres pokreće mnoge multiple i

konkurentne neuroendokrine sisteme. U tom smislu on je pratio kretanje mnogih hormona posle

aplikacije stresogena. Od tada mnogi navodi ukazuju na znaĉaj psihološkog stresa, mada je efekte

psihiĉkog i fiziĉkog stresa teško odvojiti.

U sklopu izuĉavanja depresivnosti, kao specifiĉne osobine liĉnosti uveden je novi pojam nazvan

aleksitimija. Ovim pojmom se opisuju situacija u kojoj jedno emocionalno napeto stanje ne moţe

da se preradi ili neutrališe u moţdanoj kori, nego se pretvara u vegetativno - endokrini odgovor.

U ovakvim situacijama pobuĊuje se hipotalamo-hipofizni sistem i dešava se stresna situacija.

Adrenalna ţlezda je ostala centar stresnog odgovora bez obzira da li se radi o psihološkim ili

fiziĉkim stresorima.

Moguće posledice stresa su: 1.nepromenjeno fiziološko stanje, 2.promenjeno fiziološko stanje,

3.prepatološko stanje, 4.patološko stanje, 5.egzitus.

Današnja istraţivanja na polju stresa odvijaju se u nekoliko osnovnih pravaca: stres i endokrini

sistem, stres i imunološki odgovor, stres i biohemijski profil kriv, stres i produktivnost ţivotinja,

tehnološka rešenja za dobijanje odgovarajućih odlika ţivotne sredine i jedinki otpornih na stres.

Nauka o stresu je relativno mlada, a stresni odgovor je opšti i nespecifiĉan tako da ova

nauĉna disciplina nema specifiĉan naziv. Prouĉavanje meĊusobne povezanosti ţivotinja sa

njihovim okruţenjem, što je osnovna nit nauke o stresu, imalo je mnoge nazive: sinsekologija,

autoekologija, fiziologija okruţenja, bioklimatologija i biometeorologija. Nadamo se da će nauka

o stresu dobiti odreĊeni naziv i da će se stvoriti preduslov za podrobnije izuĉavanje ovakve

discipline na visokim školama.

Komponente u regulaciji stresa se mogu podeliti na centralne i periferne. Centralne

komponente stres sistema su: limbiĉki sistem, hipotalamus koji ukljuĉuje CRH (kortikotropni

rilizing hormon) i AVP (arginin-vazopresin) neurone u PVN (nucleus paraventricularis), kao i

CRH neuroni paragigantocelularnog i parabranchialnog nukleusa medule, kao i locus ceruleus

(LC) i druge kateholaminergiĉke ćelijske grupe u meduli i ponsu (centralni simpatiĉki sistem).

Periferne komponente podrazumevaju hipotalamo-hipofizo-nadbubreţnu osovinu zajedno sa

eferentnim simpatiĉkim sistemom.

ACTH nastaje pod dejstvom CRH, AVP i upalnih medijatora IL-1 i IL-6 u cilju postizanja

kontrole inflamacije. Postoje i drugi razliĉiti medijatori koji stimulišu stvaranje ACTH, što je

potvrĊeno posle ogleda sa inhibicijom CRH i AVP, kada je uprkos inhibiciji u toku stresa došlo

do porasta koncentracije ACTH. ACTH nastaje iz polipeptida pro-opiomelanokortina (POMC), a

pored ACTH nastaju i brojne druge materije. β-endorfin, kao jedan od proukata pomenutog

procesa stvaranja ACTH, pored analgetiĉkog efekta utiĉe i na luĉenje bikarbonata u duodenumu,

dok γ-MSH (melanocit stimulirajući hormon) potpomaţe hidrolizu holesterol estra i potencira

steroidogenezu u nadbubregu.

Kateholamini iz cirkulacije nemaju velikog efekta na luĉenje ACTH, ali centralni kateholamini

stimulišu luĉenje ACTH stimulacijom CRH preko α-adrenalinskih receptora.

34

Visoki nivo GK, koji je indukovan stresom okupira GR, dok se na bazalnom nivou

okupira MR i male frakcije GR. Ipak, ovo nije opšte pravilo, jer se imunosupresivni efekat moţe

odigrati i preko GR i preko MR. MeĊutim, aplikacijom aldosterona kod miševa postiţe se

ekscitacija hipokampusnih neurona, dok aplikacija glukokortikoida ima supresivno dejstvo.

Sliĉno ovome, GK ispoljavaju stimulativni efekat na imunološki odgovor T limfocita preko MR,

ali je ovaj efekat suprimiran ako se GK veţu za GR. Sa druge strane indukcija IL-6 receptora,

receptora za angiotenzin II u glatkim mišićima i dejstvo GK na kardiovaskularni sistem, odvijaju

se preko GR. Ipak, preko kog receptora će reagovati Gk zavisi od prirodne zastupljenosti

receptora na poviršini ćelije. Vaţno je pomenuti da je ispoljavanje GR zavisno od procesa

fosforilacije ovoga receptora. Zastupljenost receptora moţe ukazati na stres osetljivost oganizma.

Nevezani GR koji su generalno u citoplazmi, ali verovatno kruţe izmeĊu citoplazme i

nukleusa, formiraju veliki heterokompleks sa heat-schock proteinom 90 (hsp90), ali i sa drugum

hsp. Posle vezivanja hormona, hormon-receptor kompleks se brzo podvrgava aktivaciji ili

transformaciji u cilju disocijacije tog heterokompleksa i aktivacije hormon-receptor monomera,

koji ima sposobnost vezivanja za strukture u nukleusu. Aktivirani hormon-receptor kompleks

potom nalazi put do target gena. Deo target gena koji pokreće odgovor na GK naziva se GRE

(glucocoricoid response elements). Pojedina dejstva glukokortikoida mogu se dovijati preko

nGRE (negative glucocorticoid response element), a jedan od bitnijih jeste supresija POMC gena

od strane GK (negativni feedback). U mnogim sluĉajevima GK deluju preko drugih uĉesnika

transkripcije sa kojima se vezuje i preko njih deluje na DNA.

Jedan od potencijalnih uzroka razlike u efektu GK koji postiţe preko GR ili MR, jeste taj

što MR i GR prave razliĉite heterodimere sa GRE. U toku ekspresije gena aktivirani GR

kompleks ne deluje samo sa DNA i/ili DNA transkripcionim faktorima, kao što je NF-kB, već i

sa generalnim faktorima trnaskripcije (GTF), koji ĉine RNA polimeraza II transkropcioni

kompleks, kao i sa intermedijernim faktorima (TIF) i koaktivatorima koji povezuju

trnaskripcione nezime sa nuklearnim receptorim.

Pored kore, u reakciju stresne osovine je ukljuĉena i medula nadbubrega. Aktivacija simpatiĉkog

sistema u toku akutnog stresa odavno je poznata, mada je kvantifikacija podataka izuzetno teška

zbog komplikovanog postupka za izolaciju epinefrina. Epinefrin nije signifikantno povećan kod

krava koje su bile izlagane rastućim jaĉinama elektro-šokova, a pokazan je izuzetan porast

koncentracije epinefrina kod krava nad koje su obeleţavane vrućim ţigosanjem. Transport

goveda uz naknadno vaĊenje krvi povećava koncentraciju epinefrina. Porast koncentracije ovoga

medijatora dokazan je kod ovaca izloţenih sputavanju i izolaciji.

Jedan od regulatora dejstva kortikalnih steroida je i specifiĉan globulin, koji se sintetiše u

ćelijama jetre i vezuje kortikosteroide (CBG-corticosteroid binding globulin), a posle vezivanja

hormon postaje neaktivan. Sintetski kortikosteroidni hormoni nemaju afinitet za ove proteine.

CBG ne prelaze krvno-moţdanu barijeru, pa je dejstvo slobodnih hormona nadbubrega veće. Na

produkciju ovog globulina utiĉe više faktora. Estrogeni stimuliši stvaranj CBG, pa smanjuju

stresni efekat. TakoĊe, zabeleţena je razliĉita koncentracija CBG kod razliĉitih sojeva pacova,

ĉime se moţe objasniti i njihova razliĉita stres osetljivost u toku eksperimenata. Pored ovoga,

mnogi faktori mogu poboljšati oslobaĊanje hormona od CBG, što se dešava u hipertermiji ali i

dejstvom neutrofilnih leukocita, koji na mestu lokalne upale pomaţu da se kortikoidi povećano

oslobode.

Adrenokortikotropni hormon (ACTH) je osnovni regulator sinteze i sekrecije kortizola. Sa

druge strane, ACTH je regulisan pomoću razliĉitih regulatornih proteina, a pre svega

kortikotropnim oslobaĊajućim hormonom (corticotropin-releasing hormone- CRH) i

35

vazopresinom (VP). Vazopresin ima dva varijeteta: arginin – vazopresin koji je zastupljen u

većine ţivotinja i lizin – vazopresin koji je zastupljen kod svinja.

Kod ovaca su raĊeni razliĉiti ogledi kojima je pokazano da je kod ove ţivotinjske vrste

VP mnogo potentniji nego CRH u stimulaciji ACTH. Kontrast postoji kod svinja i goveda, gde

je veći odgovor na stimulaciju CRH u odnosu na VP. Kod konja se bitno povećava koncentracija

VP u pituitarnoj veni tokom teninga u odnosu na CRH. Kod svih farmskih ţivotinja kombinacija

CRH i VP povećava sekreciju ACTH, a ovo vaţi i za laboratorijske pacove. Interesantno je da

svinjske pituitarne ćelije in vitro ne reaguju kada se doda samo VP, ali kada se u ćelijski medijum

doda VP pa potom CRH, sekrecija ACTH će biti znaĉajno veća.

Pored ovog, tradicionalnog, shvatanja regulacije luĉenja ACTH hipotalamiĉnim

peptidima, postoje dokazi da citokini igraju znaĉajnu ulogu za HPA osovinu. Il-1, IL-6 i TNF

(tumor necrosis factor) deluju preko hipotallamusa ili direktno na hipofizu.

ACTH stimuliše sekreciju kortizola iz kore nadbubreţne ţlezde. MeĊutim, postavilo se

pitanje da li stresori na isti naĉin utiĉu na kvalitet i kvantitet sekrecije ACTH-a i kortizola? U

jednom ogledu ovce su izolovane iz svoje grupe i stavljene u vrlo stešnjen prostor, što je izazvalo

stres (eng. restraint and isolation stress-RIS), s obzirom da su ovce društvene ţivotinje. Stres je

dokazan aktivacijom pituitarno-adrenalne (PA) osovine tj. porastom koncentracije njenih

hormona. Ovce su svakoga dana ogleda bile po 6 ĉasova izloţene ovom stresoru. Iz ogleda su

izvuĉeni sledeći zakljuĉci: PA osovina biva ponovo stimulisana ponavljanjem RIS stresa u toku

tri dana, ponavljanjem stresora, sekrecija kortizola se redukuje, ali ne i sekrecija ACTH. U

drugim ogledima dobijali su se drugaĉiji rezultati. Tako se tokom višednevne ponovljene

petnaestominutne imobilizacije svinja sajlom dobija ista koncentracija kortizola i ACTH kako

prvog, tako i poslednjeg dana ogleda. Pokazano je da u toku delovanja pojedinih stresora

(obuzdavanje kod prasadi), tokom dana dolazi do smanjenja koncentracije ACTH, ali ne i

kortizola. Prema tome, moţe se reći da odgovor hipofizo-pituitarne osovine zavisi od tipa

stresogena, frekvence delovanja, vrste i kategorije ţivotinje.

Termoregulacioni centar (hipotalamusni termostat) predstavlja deo stresnog sistema, jer

aktivacijom LC/NE-noradrenergiĉkog i PVN CRH sistema uz pomoć stresora dolazi do povišenja

telesne temperature. Intracerebroventrikularna aplikacija norepinefrina i CRH moţe izazvati

povišenje temperature. TakoĊe, CRH moţe biti stimulisan pirogenima kao što su TNF-α, IL-1 i

IL-6.

Znaĉajan efekat glukokortikoida (GK) jeste povećanje koncentracije glukoze u cirkulaciji.

Mehanizmi su sledeći: glukoneogeneza, glikogenoliza, stimulacija hepatiĉne glukoneogeneze,

inhibicija perifernog transporta glukoze u ćelije. Osim toga, GK mobilišu lipide, indukujući

lipolizu u masnim ćelijama, a dešava se i inhibicija sinteze proteina i proteoliza. Ova delovanja

GK su sinergistiĉi sa epinefrinom i glukagonom, s tim da je reakcija epinefrina i glukagona

trenutna, a GK nastupaju potom i odrţavaju povišenu glikemiju. Osnovni metaboliĉki efekat GK

jeste porast koncentracije glukoze u krvi stimulacijom hepatiĉke glukoneogeneze. Povećani

kapacitet jetre za glukoneogenezu vezana je za povećanje aktivnosti nekoliko enzima:

fosfoenolpiruvat-karboksikinaza (PEPCK), koji katalizuje konverziju oksalacetata u

fosfoenolpiruvat, i glukoza-6-fosfatazu, koja konvertuje glukozu-6-fosfat u glukozu. Aktivnost

PEPCK je kontrolisana od strane enzima koje kontrolišu GK preko njihove mRNA. GK smanjuju

potrošnju glukoze u perifernim tkivima, ali se o ovom mehanizmu slabo zna, ali u masnom tkivu

i fibroblastima dovodi do dislociranja glukoznih trnasportera sa površine ćelijske membrane u

unutrašnjost ćelija. GK smanjuju nivo insulin-receptor supstrata-1 (IRS-1) u adipocitima, ĉime se

moţe objasniti antiinsulinski efekat GK kod iskorišćavanja glukoze. Indirektno, uzrok smanjenog

iskorišćavanja glukoze u mišićima moţe biti povećanje masnih kiselina u toku lipolize. Drugi

36

efekat GK u stresu jeste povećanje sinteze hepatiĉnog glikogena, što se postiţe defosforilacijom

inaktivne forme glikogen sintetaze, što moţe biti indukovan GK.

Mozak Povećan protok krvi

Povećan metabolizam glukoze

Kardiovaskularni sistem Povećana frekvencija i snaga srĉane kontrakcije

Periferne vazokonstrikcija

Respiratorni sistem Povećano dopremanje kiseonika

Bronhodilatacija

Povećana plućna ventilacija

Mišićni sistem Povećana glikogenoliza

Pojaĉana kontraktilnost

Jetra Povećana produkcija glukoze

Pad sinteze glikogena

Povećana glukoneogeneza i glikogenoliza

Masno tkivo Povećana lipoliza

Povećano stvaranje masnih kiselina i glicerola

Koţa Smanjen protok krvi

Limfno tkivo Povećana proteoliza i destrukcija

Endokrini pankreas Smanjeno luĉenje insulina

Tabela 2. Promene u organima tokom aktunog stresa

Podloga za razmišljanje o direktnom delovanju kateholamina na imunološku aktivnost,

dolazi od prisustva adrenergiĉnih receptora na T i B limfocitima, makrofagima, neutrofilima i NK

ćelijama. Kasnija istraţivanja pokazala su da delovanje kateholamina na β-adrenergiĉke receptore

mononukleara dovode do porasta koncentracije cAMP-a u ćeliji, i da tako kateholamini redukuju

imunološki odgovor. Kateholamini deluju i na migraciju i proliferaciju leukocita, produkciju

antitela i aktivnost makrofaga.

O uticaju hipotalamo-nadbubreţne osovine (HNO) na imunomodulaciju postoje brojni

egzaktni podaci. Osnovni efekat stimulacije HNO od strane stresogena jeste povećane

glukokortikoida (GK) u plazmi. Mononukleari poseduju receptore za GK. GK inhibiraju gen za

stvaranje interleukina 2 (IL-2) u toku transkripcije DNK limfocita, kao i gen za formiranje IL-1,

kako u transkripcijskom, tako i u posttranskripcijskom periodu. GK dovode i do supresije MHC

II kompleksa, IF-γ i TNF makrofaga, inhibišu hemotaksiju imunoloških ćelija. GK ispoljavaju i

antiinflamatorno dejstvo, dovodeći do inhibicije fosfolipaze A2 i alteraciju limfocitnog

transporta. GC dovode i do smanjenog vezivanja T-ly za endotelijalne ćelije, jer menja ekspresiju

adhezionih molekula na površinu limfocita.

Makrofagi imaju receptore i za kortikotropni-rilizing hormon (KRH), pa i ovaj medijator

deluje negativno.

Adenokortikotropni hormon (ACTH) ostvaruje imunomodulatorni efekat preko receptora

koji se nalaze na mononuklearnim ćelijama. ACTH dovodi do inhibicije: produkcije antitela,

proliferacije B-ly, proliferacije T-ly preko interferona-γ, interferonima indukovanu makrofagnu

aktivnost i ekspresiju MHC II klase.

37

Pored pomenutih hormona, opioidni peptidi imaju potencijalno imunomodulatorni efekat. Mesta

za vezivanje opioida pronaĊena su u: limfocitima, polimorfonuklearima, leukocitima i

trombocitima

Razliĉiti citokini koji su nastali iz aktiviranih imunoloških ćelija mogu stimulisati

adrenokortikalnu osovinu. IL-1 moţe stimulisati oslobaĊanje CRH iz hipotalamusa, a moţe i

direktno stimulisati ACTH iz hipofize, mada su rezultati kontroverzni.

Najosnovniji efekat glukokortikoida jeste inhibicija sinteze, luĉenja i efikasnosti citokina i

ostalih medijatora koji promovišu inflamatornu reakciju, kako u kulturi ćelija, tako i in vivo. GK

povećavaju aktivnost transformišućeg faktora rasta-b (TGFb), antiproliferativnog citokina koji

inhibiše aktivaciju T ćelija i makrofaga.

Transportna sposobnost i funkcija perifernih ćelija krvi je oštećena pomoću GK, koji rapidno

smanjuje nivo cirkulišućih ćelija periferije (T više nego B ćelija, i CD4 više nego CD8 T-ly i NK

ćelija), eozinofila, bazofila, makrofaga i monocita, ali povećava nivo neutrofila. Ovakva

redistribucija ćelija je uglavnom odreĊena alteracijom ćelijskih adhezivnih molekula. Limfocitna,

monocitna i granulocitna hemotaksija je oslabljena, sa redukovanom akumulacijom fagocita u

upalnom podruĉju. GK dovode do atrofije timusa i limfoidnih organa, okidajući apoptozu T i B

ćelijskih prekursora i zrelih T ćelija. Limofocitolitiĉka aktivnost GK je znaĉajna u leĉenju

leukemija i limfoma. Fiziološki GK vrše selekciju T limfocita i otklanjaju potencijalno toksiĉne

ćelije.

Antitela-imunoglobulini (Ig) u organizmu jedinke imaju trojako poreklo i to: pasivno

prenešena Ig od majke, aktivno stvorena Ig posle infekcije od strane plazma ćelija ili aktivno

stvorena Ig posle vakcinacije.Odavno je zapaţeno da glukokortikoidi zbog anaboliĉkog dejstva

na proteine mogu da dovedu do pada koncentracije Ig, koji su takoĊe proteinskog sastava.

Znaĉajno je pitanje: Da li će koncentracija Ig pasti i koliko zavisi od trajanja delovanja

povećanih koncentracija kortikosteroida, momenta kada to povećanje nastane i individualnog

odgovora organizma? U jednom ogledu je zdravim ljudima tokom 3-5 dana aplikovana velika

doza kortikoida. Njihov organizam je odreagovao 2-4 nedelje kasnije, smanjenjem koncentracije

Ig. Isti ogled je ponovljen na razliĉitim hroniĉnim bolesnicima, ali njihov organizam nije

reagovao na povišene doze kortikoida. Toplotni stresori i/ili tri doze po 1 mg/kg kortizola u

dvodnevnim razmacima, umanjuje aglutinacionu sposobnost antitela 6 meseci stare teladi na

Salmonella dublin. Primena deksametazona kravama, 6-8 nedelja pre predviĊenog poroĊaja

rezultira 9-19 dana zakasnelim partusom i umanjenjem prelaska Ig iz krvi u kolostrum. Što je tele

gestacijski mlaĊe u momentu indukcije partusa deksametazonskim preparatima, to je reapsorpcija

Ig manja u postpartalnom periodu od strane tih teladi. Indukcija estrusa dugoţivećim

deksametazon-trimetilacetatom dovodi do pada reapsorpcije Ig za preko 50%, za razliku od

kratkoţivećeg flumetazona. Nije egzaktno dokazano da prirodno povišenje kortizola u organizmu

koje se javlja kod novoroĊenĉeta posle poroĊaja utiĉe na stepen reapsorpcije Ig. MeĊutim uraĊeni

su brojni ogledi gde je teladima ubrizgavana dodatna doza ACTH i fluoroprednisolona pri

roĊenju, kada je poslediĉno reapsorpcija kolostralnog Ig u crevima bila smanjena.

Smatra se da hroniĉni stres potencira nastanak autoimunih bolesti, bez obzira na gensku

predispoziciju jedinke. Naime, prema paradigmi o stresu, organizam se posle alarmne faze

adaptira na odreĊeni stresogen (ako nije previše jak) i pri tome dolazi do vraćanja «stres

hormona» na fiziološki nivo. Novija istraţivanja ukazuju da opadanje koncentracije hormona-

medijatora stresa moţe biti objašnjeno i oštećenjem hipotalamo-pituitarne osovine usled

dugotrajnog delovanja stresogena. Ovo se objašnjava ĉinjenicom da će organizam reagovati na

neki drugi stresogen (heterogeni stres) povećanjem kortizola i ACTH u krvi, ali da je njihova

regulacija nešto izmenjena. U hroniĉnom stresu opada koncentracija KRH a raste koncentracija

38

mRNK za arginin-vazopresin (AVP) koji potiĉe iz n.paraventricularisa, i mRNK za

proopiomelanokortin koji se pored pomenutog nukleusa nalazi i u nadbubregu

Paradoksalna situacija pada koncentracije CRF a porasta koncentracije ostalih stresnih

medijatora zapaţena je i u eksperimentalnom izazivanju razliĉitih autoimunih bolesti kao što su:

eozinofilna mijalgija, lupus eritematozus, multiple skleroze.

Oksidativni stres se dešava kada su u tkivu poremećeni oksidoresukcioni odnosi, odnosno

kada se povećano stvaraju slobodni radikali, u odnosu na aktivnost antioksidanasa. Sa

oksidativnim stresom najdirektnije su povezane mnoge bolesti: encefalomalacija brojlera (deficit

vitamina E), dijetarna hepatoza prasadi, steatoza i miodistrofija konja (deficit Cu

mikroelemenata). Kod goveda dolazi i do zaostajanja posteljice, mastititsa, metritisa, mleĉne

groznice i pada imunoreaktivnosti usled nedostataka antioksidanasa.

Dokazano je da oksidativni stres i slobodni radikali pokazuju sinegizam sa TNF-α, koji

moţe indukovati septiĉni šok. Sa druge strane, poznato je da NO igra bitnu ulogu u nastanku

hipotenzije u toku šoka, ali u sluĉaju oštećenja jetrinih ćelija njegova uloga nije utvrĊena.

Rezultati naknadnih istraţivanja kaţu da peroksinitrit-poli-ADP-ribozil igra bitnu ulogu u

oštećenju ćelija.

Postavlja se pitanje kako bi hiperkortizolemija, koja predstavlja sinonim koncepta

«klasiĉnog» stresa, delovala na nastanak septiĉnog šoka i DIC-a tokom oksidativnog stresa.

Rezultati jednog ogleda gde je aplikovana stres-doza kortizola i vazopresorni lekovi kod ljudi sa

septiĉnim šokom pokazuje da je efekat vazopresornih lekova znatno redukovan u uslovima

hiperkortizolemije, ĉime se moţe reći da hiperkortizolemija podpomaţe stanje septiĉnog šoka.

Interesantna su novija istraţivanja koja integrišu klasiĉni koncept stresa i koncept

oksidativnog stresa. U toku delovanja visokih temperatura dolazi do aktivacije HPA osovine i

povećanja koncentracije kortizola. TakoĊe je dokazano da u toku termalnog stresa dolazi do

lipidne peroksidacije i pada antioksidansnog potencijala eritrocita. U ranijim istraţivanjima

naĊeno je da oksidativni stres dovodi do parcijalnog smanjenja steroidogeneze, oštećenjem

steroidogenih enzima.

Hroniĉni bihejvioralni stres ima znaĉaja u nastanku tumora zbog povećanja koncentracije

tkivnih kateholamina. Korišćeni su standardni laboratorijski miševi u ogledu. Ovakav efekat

kateholamina obezbeĊuje se preko beta-2 adrenergiĉkih receptora (kodiranih sa ADRB2), što

dovodi do aktivacijom cAMP-protein kinaze A (PKA) tumorskih ćelija. Tumori kod stresiranih

ţivotinja pokazuju markantan razvoj vaskularizacije i povećanu ekspresiju VEGF, MMP2 i

MMP29. Ovi podaci takoĊe sugerišu da blokada ADRB-indukovane angiogeneze moţe imati

terapijske implikacije u leĉenju ovarijalnog kancera.

Odavno je primećeno da terapijske doze kortizola kod pasa izazivaju poliuriju i

dehidrataciju. Naknadno je dokazana inhibicija delovanja arginin vazopresina (AVP) i

antidiureznog hormona (ADH). Kortizol inhibira vazokonstriktorsko dejstvo AVP, povećavajući

stepen filtracije krvi kroz glomerul, a pri tome dolazi i do povećanog stvaranja i efikasnosti

atrijalnog natriuriĉnog peptida koji dodatno pojaĉava perfuziju glomerula. Povećana

koncentracija ACTH dovodi do pada koncentracije aldosterona. Pojedini rezultati ukazuju da

stres kod goveda direktno utiĉe na diurezu.

Glukokortikoidi indukuju fenilalanin-N-metiltransferazu (PNMT), enzim bitan u sintezi

epinefrina. Osim toga, glukokortikoidi prolongiraju aktivnost kateholamina u neuromuskularnim

vezama, dovodeći do pada nivoa katehol-O-metiltransferaze i monoamino-oksidaze. Oni takoĊe

povećavaju kardiovaskularnu osetljivost na kateholamine, povećavajući kapacitet za vezivanje

beta adrenergiĉkih receptora glatkih mišića, i povećavajući kateholaminima indukovanu sintezu

39

cAMP. GK povećavaju krvi pritisak u Kušingovom sindromu. Stres ima negativan uticaj na

kardiovaskularni sistem.

Tokom akutnog stresa, PVN CRH, nezavisno od HPA osovine indukuje inhibiciju

gastriĉnog praţnjenja i stimuliše motornu funkciju kolona modifikacijom funkcionisanja

autonomnog nervnog sistema. Smatra se da inhibicija vagusne aktivnosti u dorzalnom vagusnom

kompleksu pokreće selektivnu inhibiciju gastriĉnog motiliteta, dok stimulacija sakralnog

parasimpatiĉkog sistema (pomoću CRH projekcije u Barringtonovom nukleusu locus-a ceruleus-

a) rezultira povećanom aktivnošću kolona. Veruje se da su u inhibiciju gastriĉnog praţnjenja

ukljuĉeni centralni medularni CRH-R2, a verovatno i periferni CRH-R2 u gastrointestinumu, dok

CRH-R1 subpopulacija posreduje u motoriĉkom odgovoru kolona. Prema tome CRH mogu biti

znaĉajni u gastriĉnoj stazi, koja je pridruţeni pratilac hirurškog stresa, kada se bitno povećava

centralni IL-1. Kontrakcija kolona u pacijenata sa sindromom hiperiritabilnih creva moţe biti

aktivirana sa LC/simpatiĉkim neuronima, pri ĉemu pacijent ulazi u circulus vitiosus i neizleĉivi

hronicitet. Pored motoriĉkog aspekta, stres i periferijski CRH receptori indukuju oštećenje

digestivne barijere i mogu dovesti do širenja inflamacije digestivnog trakta i celog organizma.

Bilateralna atrofija hipokampusa se nalazi i prilikom oboljevanja od Kušingovog sidroma, a kod

vijetnamskih veterana koji boluju od posttraumatskog stres sindroma sa hiperkortizolemijom

dolazi do atrofije jednog ili oba hipokampusa. Atrofija hipokampalnih dendrita kod pacova se

moţe spreĉiti primenom fenitoina (antiepileptik koji blokira egzocitozu glutamata i neke vrste

Ca-kanala). Glutamatne sinapse i ulaz Ca jona u neuron verovatno imaju kljuĉnu ulogu u

posredovanju negativnih uĉinaka glukokortikoida. Za razumevanje ovog mehanizma bitni su

sledeći eksperimentalni nalazi: 1. GK inhibiraju lokalno iskorišćavanje glukoze u hipokampusu

in vivo, a isto tako inhibiraju unošenje glukoze u hipokampalne neurone i gliju in vitro 2. GK

deluju na genom, tako da inhibiraju transkripciju gena za sintezu prenosioca glukoze, a smanjuju

i broj prenosioca i ćelijskoj membrani; 3. Primena glukokortikoida u toku hipoksijsko-ishemijske

ozlede hipokampusa dovodi do pogoršanja te ozlede. Snabdevanjem hipokampusa (in vitro)

viškom energetskih molekula (manoza,ketoni) spreĉava negativne uĉinke glukokortikoida. Dakle,

moţe se reći da je negativno dejstvo GK na hipokampus posledica energetskog disbalansa, jer se

spreĉava unos glukoze i stvaranje ATPa, pa se i minimalnim hipoksiĉnim ili hipoglikemijskim

stanjim moţe obimno razoriti ovo nervno tkivo. Adrenalektomija povećava potrošnju glukoze u

mozgu, što ukazuje na supresivni efekat GK.

Enzimi su veoma bitni regulatorski proteini organizma. Zbog njihove tesne veze sa

neuroendokrinom regulacijom postavilo se pitanje da li i kako stres utiĉe na status enzima? U

jednom ogledu laboratorijski pacovi su potapani u vodu koja je bila temperirana na 23ºC, nakon

ĉega im je uzimana krv i proveravana je koncentracija: kreatin-fosfokinaze (CPK), laktat-

dehidrogenaze (LDH), glutamat-oksalacetat transaminaza (GOT), glutamat-piruvat transaminaza

(GPT), amilaze, lipaze, uree, kreatinina i glukoze. Ţivotinje su najintenzivnije reagovale u

periodu 6 ĉasova posle izlaganja stresogenu. Stres povećava aktivnost intracelularnih enzima u

krvi, a uzrok je povećano i ubrzano oštećenje ćelija tokom stresa, koje se pre svega odnosi na

poremećaj permeabiliteta ćelijske membrane. U istom ogledu je vršena aplikacija antagonista i

agonista α i β receptora. Pretretman (pre potapanja u vodu) sa 6-hidroksi-dopaminom (β-

adrenergiĉni antagonist,6-OHDA) dovodi do smanjenog porasta koncentracije enzima u

perifernoj cirkulaciji (umanjeno oštećenje ćelija). Alfa-adrenergiĉni antagonisti i antiholinergici

ne daju ovakav, protektivan efekat. Beta-adrenergiĉki agonisti dovode do dodatnog povećanja

koncentracije enzima u perifernoj krvi kod laboratorijskih pacova i pasa. Zakljuĉili su da je

povećanje enzima i celularno oštećenje nastaju kao posledica aktivacije β-adrenoceptora.

40

Heat schock proteini (HSP) su proteini koji se stvaraju u organizmu kada je on izloţen

visokim temperaturama ili drugim vrstama stresa koji se nazivaju heat-schock faktori (infekcija,

hipoksija, gladovanje, trovanje teškim metalima, trovanje etanolom; a kod biljaka deficit vode i

azota u zemlji). HSP se formiraju u procesu transkripcije u svim ţivim organizmima, od bakterije

do ĉoveka. Uloga ovih proteina vezana je za monitornig proteina u ćeliji. HSP pomaţu u

odstranjivanju starijih proteina i brzoj i ispravnoj sintezi novih, uĉestvuje u reakcijama protein-

protein u ćeliji i kontroliše da li je protein ušao u konaĉni konformacijski oblik. Oni pomaţu u

transportu proteina kroz ćelijsku membranu (dejstvo proteinskih hormona na ćeliju), a geni za

stvaranje HSP se stvaraju tokom razliĉitih stresova. In vitro kultura limfocita goveda, konja,

ovaca i ţivine izloţena visokoj temperaturi pokazuje sposobnost luĉenja HSP. Elektroforezom i

monoklonalnim antitelima pokazano je koji su to tipovi HSP koji se stvaraju u toku stresa. Novija

istraţivanja koriste upravo gene koji kontrolišu stvaranje HSP za ispitivanje kvantitativne

osobine osetljivosti krava prema termalnom stresu. Ekstracelularna ekspresija HSP je od velikog

znaĉaja za regulaciju metabolizma ugljenih hidrata, proteina i masti, kao i endokrini odgovor

krava tokom termalnog stresa, a sve to je znaĉajno za termorezistentnost krava. HSP mogu biti

vrlo znaĉajan pokazatelj stepena oštećenja ili mogućnosti protekcije unutrašnjih organa.

Iz fiziologije je poznato da glukokortikoidi imaju fiziološku, permisivnu i štetnu ulogu u

rganizmu. Tokom stresa se sve tri vrste efekata glukokortikoida ispoljavaju. Postavlja se pitanje

kako medijatori stresa postaju štetni, uprkos tome što pomaţu u adaptaciji na stres. Jedan od

odgovora moţe biti vezan za tip i gustinu receptora preko kojih medijatori stresa deluju, što je

ranije izneto. Noviji rezultati govore da stres utiĉe na glikolizaciju u organizmu. Glikolizacija je

sloţena posttranslacijska modifikacija ćelijskih molekula (proteina). Glikoproteini i oligosaharidi

u njima izuzetno su znaĉajni u meĊućelijskoj integraciji i funkcionisanju ćelija. Ugljenohidratni

deo koji se veţe nije genski kodiran, što ga ĉini posebno osetljivim na stres. Smatra se da stres

oštećuje aktivnost glikozidaza i glikoziltransferaza. Ilustracije radi navešćemo da je kod pacova

koji su potopljeni u vodu naĊena smanjena aktivnost N-acetilgalaktozamina i promene na sluznici

ţeludca. Savremena istraţivanja vezana su za uticaj stresa na proteine akutne faze, koji su takoĊe

glikolizovani.

O uticaju stresa u ranom fetalnom periodu na kasniju aktivnost HPA osovine i sklonost ka

bolestima intenzivno se raspravlja već pedeset godina. Tako su razliĉite studije pokazale

korelaciju izmeĊu koncentracije kortizola krvne plazme u adultnom dobu sa telesnom masom na

roĊenju i rizikom za intoleranciju glukoze, hipertenziju i dislipidemiju (metaboliĉki sindrom).

TakoĊe, maturacija HPA osovine in utero moţe biti povezana sa nastankom kardiovaskularnih

bolesti, insulinske rezistencije i dijabetesa u daljem ţivotu. Maturacija HPA osovine u odnosu na

roĊenje je species-specifiĉna i prati razvoj mozga. Tako se kod ţivotinja koje se raĊaju potpuno

razvijene osovina razvija in utero. Suprotno ovome kod vrsta kod kojih su mladunci imaturni

neuroendokrini razvoj se maksimizira u postnatalnom periodu. U prilog ovome govori ĉinjenica

da poslednjih 10 dana gestacije u ljudi, konja, svinja i ovaca dolazi do porasta koncentracije

kortizola u plazmi), ĉemu predhodi porast fetalnog ACTH. Sliĉan porast ACTH se dešava i kod

miševa i pacova, ali su neposredno posle roĊenja oni smanjeno osetljivi na stres (eng. stress

hyporesponsive).

Pored razvoja HPA osovine bitno je pomenuti i razvoj glukokortikoidnih receptora (GR).

GR mRNA su utvrĊeni u 8.-10. nedelji ţivota u metanefrosu, zidu creva, mišićima, kiĉmenoj

moţdini i dorzalnoj gangliji, testisu i nadbubregu ĉoveĉijeg embriona. Pad GR mRNA u PVN

kod ovaca redukuje senzitivnost na glukokortikoidni feedback, što moţe objasniti eksponencijalni

porast ACTH i kortizola oko poroĊaja. Prenatalni stres u graviditetu modifikuje HPA funkciju

potomaka kod razliĉitih vrsta, ukljuĉujući primate, krave, koze i svinje. Treba istaći da je

41

reproduktivni kapacitet izmenjeni kod ţenki u F1 generaciji koje su bile izloţene sintetskim

glukokortikoidima tokom fetalnog perioda (F0 graviditet).

Aplikacija deksametazona kod gravidnih ovaca redukuje mogućnost odbrane

kardiovaskularnog i metaboliĉkog sistema jagnjadi od akutne hipoksije. Ovo saznanje potvrĊuje

da poroĊaj mora biti izvršen efikasno, naroĉito kod stresiranih majki. Prenatalni stres kod pacova

povećava osetljivost kardiovaskularnog sistema ka budućem stresu. Aplikacija visoke

temperature u toku inkubacije kod ţivine dovodi do manjeg porasta i manje mase 100. dana

ţivota, uz povećano bazalno luĉenje kortizola, mada masa nadbubrega nije znatno izmenjena u

odnosu na kontrolu.

Sposobnost da se prevaziĊe stres zavisi od sposobnosti jedinke da ispolji pogodan oblik

ponašanja ili izvrši odreĊenu motornu aktivnost. Stres dovodi smanjenog istraţivaĉkog ponašanja

i igre kod ţivotinja, a ĉesta je pojava stereotipija i vakumskih aktivnosti (griţenje rešetki,

plaţenje i uvrtanje jezika, jerenje sopstvenog repa, oglašavanje bez potrebe). Kod ţivotinja mogu

da se razviju i znaci depresije. Izmenjeno ponašanje nastaje kao posledica izmenjene

koncentracije i funkcije neurotransmitera u CNS-u (opioidni peptidi, serotonin, dopamin,

acetilholin), jer se bihejvioralne izmene mogu redukovati lekovina koji deluju preko

neurotransmiterske funkcije u mozgu.

Novija istraţivanja usmerena su na metaboliĉki stres, oksidativni stres i toplotni stres kod

ţivotinja, kao posebne pokazatelje maladaptabilnosti na spoljaĉnje i unutrašnje stimuluse.

42

3.POREMEĆAJI METABOLIZMA

43

3.1.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA VODE I NATRIJUMA

Voda ĉini oko 60% telesne mase organizma. Ovaj procenat je veći kod mlaĊih ţivotinja,

dok sa starošću opada. Postojanje vode je glavni preuslov za postojanje ţivota, zbog brojnih

fizioloških uloga koje voda ima. Vora ĉini oko 75% mase citoplazme ćelije, ona je medijum u

kom se odvijaju hemijske reakcije i ima sposobnost da slobodno uĊe u ćeliju i izaĊe iz nje noseći

rastvorene hranljive materije i produkte metabolizma. Voda moţe da difunduje kroz sva tkiva, a

njeno kretanje zavisi od osmolariteta teĉnosti. Kretanje moţe biti jednosmerno ili dvosmerno

kroz razliĉite selektivne membrane. Metaboliĉki procesi se odvijaju u slobodnoj vodi ćelije, a

postoji i voda koja je vezana za proteine (10% ukupne vode u ćeliji). Voda doprinosi strukturi

ćelije jer je 4-5% vode vezano vodoniĉnim vezama za molekule proteina. Zakljuĉujemo da je

voda vaţan fiziološki i morfološki susptrat ćelije.

Podela telesne vode – Telesna voda u organizmu je podeljena kroz više telesnih odeljaka:

1.Odeljak vanćelijske teĉnosti (ekstracelularna teĉnost) a koga ĉine: intersticijalna i

intravaskularna teĉnost; 2.Odeljak unutarćelijske, intracelularne teĉnosti i 3.Odeljak

transcelularne teĉnosti, koga ĉine: cerebrospinalni likvor, teĉnost oĉnih komora, sinovijalna

teĉnost, pljuvaĉka, ţeludaĉni sok, sokovi pankreasa i tankog creva i ţuĉ.

Veza izmeĊu vode i jona – U ćelijama se nalazi 2/3 vode, a 1/3 se nalazi u

ekstraćelijskom prostoru. Kretanje teĉnosti zavisi od osmolarnosti teĉnosti, a ono moţe biti

slobodno kroz membranu ili putem Na/K ATP-aznu pumpe. Glavni intraćelijski katjon je kalijum

(a prateći anjoni fosfati i sulfati), dok je glavni ekstraćelijski katjon natrijum (a prateći anjoni su

bikarbonati i hloridi). Dakle, zapremina vanćelijske teĉnosti zavisi od natrijuma, a unutarćelijske

teĉnosti od kalijuma. Uzimajući u obzir regulaciju metabolizma vode u etiopatogenezi

poremećaja metabolizma vode moraju se proanalizirati joni od kojih zavisi osmotska aktivnost, a

posebno natrijum.

Regulacija metabolizma vode – Metabolizam vode je regulisan preko dva osnovna

mehanizma i to su hemodinamski (koji se aktiviraju prilikom gubitka natrijuma i vode) i

osmotski (kada se preteţno gubi voda). Kod hemodinamske regulacije vaţnu ulogu igraju

volumetrijski receptori koji se nalaze u većim krvnim sudovima, pretkomorama i

juksaglomerulskom aparatu bubrega i baroreceptori koji su rasporeĊeni u luku aorte, karotidnom

sinusu, jetri i juksaglomerulskom aparatu bubrega.

Kod gubitka soli i vode preko n.vagusa i Heringovog nerva dolazi impuls do CNS, kada

odgovor moţe biti trojak: 1) neurohipofiza pojaĉano luĉi antidiurezni hormon koji vrše

reapsorpciju vode, 2) aktivira se simpatikus i potom renin-angiotenzin-aldosteron sistem, kada se

vrpi resorpcija vode i natrijuma i 3) aktivira se centar za ţeĊ kada se povećava pijenje vode. Kod

preteranog gubitka vode bez gubljenja osmoaktivnih materija dešava se povećanje osmolarnosti

44

telesnih teĉnosti. Povećana osmolarnost aktivira centralne osmoreceptore koji šalju impulse do

neurohipofize koja povećano stvara antidiurezni hormon, što će za posledicu imati povećanu

reapsorpciju vode, a takoĊe će se aktivirati centar za ţeĊ i povećaće se pijenje vode.

Na kraju ćemo napomenuti mehanizme kojima ADH i renin-angiotenzin-aldosteron

deluju. ADH povećava reapsorpciju vode i teĉnosti u distalnim kanalićima nefrona i sabirnim

kanalićima na kojima se nalaze receptori tipa V2 koji se nazivaju antidiuretiĉni receptori.

Aldosteron je mineralokortikosteroid koji utiĉe pozitivno na reapsorpciju natrijuma i vode

delujući na epitelne ćelije u distalnim izuvijanim kanalićima nefrona i sabirnim kanalićima u kori

bubrega. Renin luĉe juksaglomerulane ćelije koje reaguju kao baroreceptori na promenu pritiska i

zapremine vanćelijske teĉnosti. Luĉenje renina je obrnuto proporcionalno stepenu transporta

natrijuma i hlorida kroz izuvijani deo kanalića nefrona. Izluĉeni renin stimuliše luĉenje

angiotenzinogena koji stimulišu sintezu aldosterona tako što dovode do povećanog pretvaranja

holesterola u pregnenolon ili kortikosterona u aldosteron.

Bilans vode u organizmu – U fiziološkim uslovila se oĉekuje da je bilans vode u

organizmu ravan nuli, odnosno da koliĉina unite vodo odgovara koliĉini ekskretovane vode.

Voda se unosi pijenjem ili kroz hranu, a izluĉuje mokraćom, fecesom, znojenjem i isparavanjem

pridisanju. Ukoliko je koliĉina unite vode veća od koliĉine izluĉene desiće se hiperhidracija, a

ukoliko je izluĉivanje jaĉe od unosa vode onda se dešava dehidratacija.

Dehidracija – Dehidracija predstavlja negativan bilans vode. Uzorci dehidracije su

nedovoljan unos vode (koja nastaje u svim situacijama kada ţivotinja ne moţe da unese dovoljnu

koliĉinu vode) ili preteran gubitak vode (koji nastaje kod obilnog znojenja, proliva, oboljenja

bubrega, kod dijabetes mellitusa, opekotina i dr.). Definicija, uzroci i etiopatogeneza razliĉitih

vrsta dehidracije predstavljena je u tabeli koja sledi.

Hiperhidracija – Hiperhidracija predstavlja pozitivan bilans vode. Uzorci mogu biti u

povećanom unosu ili ĉešĉe smanjenom odavanju telesnih teĉnosti (bubreţne i kardiovaskularne

bolesti koje smanjuju perfuziju bubrega krvlju), a u uslovima kada se zadrţava samo voda

govorimo o intoksikaciji vodom. Kao posledica hiperhidracije raste zapremina teĉnosti u

ekstracelularnom delu, koja u zavisnosti od osmolarnosti moţe izazvati i odreĊene promene

intracelularno. Porast zapremine teĉnosti dovodi do hipertenzije i nastanka generalizovanih

edema. Patofiziologija edema biće posebno opisana. Definicija, uzroci i etiopatogeneza razliĉitih

vrsta hiperhidracije predstavljena je u tabeli koja sledi.

45

Vrste

dehidracije

Glavna

karakteristika

Uzroci i mehanizmi Efekat na

ekstracelularni

prostor

Efekat na

intracelularni

prostor

Izotoniĉna

dehidracija

ili dehidracija

ekstracelularnog

prostora je

okarakterisana

jednakim gubitkom

teĉnosti i

elektrolita, sa

oĉuvanom

normalnom

koncentracijom

natrijuma u plazmi

gubitka vode i

elektrolita

putem

gastrointestinalnog

trakta

( povraćanje i

prolivi),

ozlede mekih tkiva

(opekotine),

zapaljenski procesi,

peritonitisi i

opstruktivne bolesti

creva

Dehidracija i

smanjenje

volumena

Bez promena

Hipertonijska

dehidracija

nastaje usled

primarnog gubitka

vode

U termalnom stresu:

Deficit vode

Pojaĉan gubitak

vode kondukcijom

preko pluća

Restrikcija vode

ţivotinjama

sa dijabetesom

Hipertonija

Hipovolemija

Kompenzatorno

Voda iz ICP ide

u ECP

Intracelularna

dehidracija

jer voda ide u

hiperosmolarni

ECT

Hipotonijska

dehidracija

Ili dehidracija

ekstracelularnog

prostora zbog

primarnog gubitka

soli

Dugotrajni proliv i

povraćanje

Hroniĉna bubreţna

insuficijencija

Poliuriĉna faza

akutne bubr. insufic.

Nedostatak

mineralokortikoida

Hipotonija

Hipervolemija

Intracelularna

hiperhidracija

te voda iz

hipoosmolarne

ECP ide u ICP

Tabela 3. Vrste i svojstva dehidratacije

46

Vrste

hiperhidracije

Glavna

karakteristika

Uzroci i mehanizmi Efekat na

ekstracelularni

prostor

Efekat na

intracelularni

prostor

Izotoniĉna

hiperhidracija

Karakteriše se

zadrţavanjem vode

u organizmu bez

poremećaja

osmolarnosti

ekstracelularne

teĉnosti.

Oligurijska faza

akutne bubreţne

insuficijencije

Hroniĉna bubreţna

insuficijencija

Hipehidracija i

povećanje

volumena

Nema uticaja

Hertonijska

hiperhidracija

Zadrţavanje Na

dovodi do

povećanja

osmolarnosti u

ECT, pa

poslediĉno i do

povećanja

volumena ECT,

zbog

teĉnosti koja dolazi

iz ICT.

PREOPTEREĆENJE

NATRIJUMOM

Povećan unos hranom

Napajanje morskom

vodom

Lekovi bogati Na

Hipertoniĉne infuzije

Na

Infuzija bikarbonata

REAPSORPCIJA

SOLI

Hiperadrenokorticizam

RETENCIJA SOLI

Uznapredovala hroniĉ.

bubr. insufic.

Primarni

aldosteronizam

Hiperkorticizam

Hipervolemija

i

hiperosmolarnost

Dehidracija

jer voda iz

ICT prelazi u

ECT

Hipotonijska

hiperhidracija

Zadrţavanje vode

uz povećanje

volumena ECT i

smanjenja

osmolarnosti, pa

teĉnost ide u ICT,

dovodeći do

celularne

hiperhidratacije

Akutna bubreţna

insuficijencija sa

anurijom

(gde i infuzija moţe

dati simptome

intoksikacije)

Nefrotski sindrom

Dekompenzovana faza

srĉane insuficijencije

Hipervolemija i

hipoosmolarnost

Edem

Tabela 4. Vrste i svojstva hiperhidratacije

47

Poremećaj metabolizma natrijuma u funkciji poremećaja metabolizma teĉnosti –

Natrijum i njegove soli hlorida i bikarbonata ĉine osmotski skelet ekstraćelijskog prostora, pa je

neophodno etipatogenski objasniti vezu poremećaja metabolizma natrijuma i teĉnosti. Poremećaj

bilansa natrijume je skoro uvek udruţen sa poremećajem bilansa ekstracelularne teĉnosti.

Manjak natrijuma (hiponatriemija) – Gubitak natrijuma iz organizma dovodi do

dehidracije sa preteţnim gubitkom soli, kada dolazi do smanjenja ekstraćelijskog volumena.

Uzroci ovog poremećaja su oboljenja bubrega sa gubitkom soli, osmotska diureza, terapija

diureticima, adrenalna insuficijencija, povraćanje, dijareja, kod peritonitisa, pankreatitisa i ileusa.

U ovim sluĉajevima se dijagnostikuje prava hiponatriemija. Hiponatriemija moţe da nastane i

kao posledica razblaţenja natrijuma u ekstracelularnoj teĉnosti, kada postoji diluciona

hiponatriemija.Rekli smo da natriemija reprezentuje osmolarnost, pa manjak natrijuma znaĉi

hipoosmolarnost. MeĊutim u odreĊenim okolnostima moţe postojati hiponatrijemija sa

normalnom osmolarnošću. Kod diabetes mellitusa raste koncentracija glukoze koja je

osmoaktivna, koja ne moţe ući u ćeliju i povećava osmolarnost ekstracelularne teĉnosti, pa se

voda kreće iz ćelija u intersticijum dovodeći do dilucije. Kod razliĉitih hiperlipidemija i

hiperproteinemija (tumori) takoĊe dolazi do izlaska vode iz ćelija, zbog osmoaktivnosti proteina i

lipida uz diluciju natrijuma.

Višak natrijuma (hipernatriemija) – se dešava kod hiperhidracije sa zadrţavanjem soli

koja dovodi do porasta zapremine ekstraćelijske teĉnosti i srvara generalizovane edeme. Ovakvo

stanje se javlja kod srĉane insuficijencije, nefrotskog sindroma, kod ciroze jetre i svim stanjima

gde postoji smanjena ekstrakcija soli putem bubrega. Povećan nekontrolisan unos soli uz

smanjeno odavanje moţe biti uzrok primarne hipernatriemije. Hipo i hipernatremija dovode do

neuroloških simptoma kao posledica promene hidratacije ćelija mozga.

Slika 15. Uticaj zapremine i osmolarnosti na raspodelu teĉnosti i oblik eritrocita

48

3.2.PATOFIZIOLOGIJA EDEMA

Edem predstavlja prekomerno nakupljanje teĉnosti u meĊućelijskom prostoru. Povećanje

intersticijalne teĉnosti za preko 10% u odnosu na normalnu vrednosti dovodi do kliniĉki vidljivih

edema.

Fiziologija razmene teĉnosti na nivou mikrocirkulacije – Edemi nastaju kada postoji

problem u fiziologiji razmene teĉnosti na nivou mikrocirkulacije. Postoje 4 faktora koja odreĊuju

kretanje teĉnosti u mikocirkulaciji: kapilarni pritisak, pritisak meĊućelijske teĉnosti,

koloidoosmotski ili onkotski pritisak plazme i koloidoosmotski ili onkotski pritisak meĊućelijske

teĉnosti. Iz arterijskog dela kapilara teĉnost se filtrira u meĊućelijski prostor (što omogućuje

nizak pritisak i onkotski pritisak meĊućelijske teĉnosti), a ovom procesu se suprostavlja

koloidoosmotski pritisak krvi. Sila koja potiskuje teĉnost iz kapilara kroz kapilarnu membranu

naziva se filtracioni pritisak. Razmena teĉnosti na nivou mikocirkulacije postojaće ukoliko

postoji ravnoteţa izmeĊu sila koje doprinose nastanku filtracije i reapsorpcije teĉnosti i ova

ravnoteţa se zove Starlinogva ravnoteţa. Limfni sistem igra znaĉajnu ulogu u regulaciji

cirkulacije telesnih teĉnosti. Naime, zapremina krvi u venskom delu krvotoka je neznatno manji

od zapremine u arterijskom, jer se deo teĉnosti reapsorbuje preko limfnog sistema.

Patofiziologija edema i klasifikacija – Na osnovu iznetog zkljuĉujemo da edem moţe

nastati kao posledica: povišenja hidrostatskog pritiska krvi (hemodinamski tip edema), sniţenja

onkotskog pritiska krvne plazme (onkodinamski tip edema), povećanje propustljivosti endotela

kapilara (angiomuralni tip edema i opstrukcija limfnih puteva (limfodinamski tip edema).

Hemodinamski tip edema – Ovaj tip edema nastaje u svim okolnostima kada dolazi do

povećanja krvnog pritiska. Najĉešći uzroci za to su smanjenje lumena krvnog suda trombom,

smanjenje usled iflamatornih procesa u krvnom sudu ili pritiskanje krvnog suda od strne nekog

tumora ili okolnih patoloških procesa. Kao posledica pritiska na vene dolazi do staze krvi i

hipoksije kapilarne membrane koja pojaĉano poĉinje da propušta vodu. U graviditetu gravidni

uterus moţe znaĉajno da izvrši pritisak na ilijaĉne vene kada dolazi do edema zadnjih

ekstremiteta. Torzija kolona kod konja ili torzija ţeluca kod pasa dovodi do brzog zatvaranja

vena, koje po svojoj prirodi imaju tanak zid. Sa druge strane arterije imaju mnogo deblji zid pa se

kroz njih protok krvi i dalje odvija, kada dolazi do staze krvi usled nemogućnosti oticanja i

hiperemije zida digestivnih organa.

Onkodinamski tip edema – Ovaj tip edema nastaje kao posledica smanjene sinteze ili

pojaĉanog gubitka albumina. Albumin je belanĉevina krvne plazme koji obezbeĊuje gotovo 2/3

onkotskog pritiska. Smanjena sinteza albumina nastaje kod smanjenog unosa hranljivih mateija i

proteina u hrani (tada govorimo o nutritivnom edemu) ili kao posledica smanjene sinteze usled

oboljenja jetre u kojoj se dešava sinteza proteina. Povećan gubita albumina dešava se kod bolesti

49

creva sa gubitkom proteina, oboljenja bubrega sa gubitkom proteina, kod opekotina većeg

stepena ali i kod razliĉitih hroniĉnih krvarenja i gubitka krvi u oganizmu.

Angiomuralni tip edema – Ovaj tip edema nastaje kao posledica povećane propustljivosti

kapilara krvnih sudova, koja nastaje kao poslediva inflamacije i delovanja proinflamatornih

medijatora, kada povećana propustljivst zida krvnog suda omogućuje da leukociti odrade svoje

fiziološke zadatke u meĊućelijskom prostoru. Mnogi toksini dovode do angiomuralnog tipa

edema povećavajući propustljivost kapilara.

Limfodinamski tip edema – Ova vrsta edema nastaje kao posledica opstrukcije limfnih

putova. Tipiĉan primer ovog edema je elefantijaza izazvana parazitom Wulcheria bancrofti koja

izaziva inflamatornu opstrukciju limfnih puteva, kada se javljaju jaki edemi na ekstremitetima

koji se zovu slonovksa noga. Limfodinamski edemi su gotovo uvek lokalnog karaktera.

Kliniĉki znaĉajni edemi – Pored podele po mehanizmu nastanke, edemi se dele i prema

organu koji je izazvao edem. Tako postoji srĉani edem, edem u bolestima bubrega i plućni edem.

Srĉani edem – Srĉani edem nastaje kao posledica srĉane slabosti, kada opada minutni

volumen srca i dolazi do pada krvnog pritiska. Organizma tada aktivira kompenzatorne

mehanizme kako bi oĉuvao minutni volumen srca i ishranu tkiva krvlju. Tada dolazi do

aktivacije simpatokusa sa vazokonstrikcijom. Smanjen volumen krvi uz pad minutnog volumena

srca i vazokonstrikciju dovodi do smanjenog protak krvi kroz bubrege. Smanjen protok krvi kroz

bubrege aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Tada se zadrţavaju veće koliĉine

natrijumm, koji je osmotski aktivan, kada raste zapremina teĉnosti. Kao posledica slabosti srca

razvija se ili emed pluća ili sistemski edem.

Edem u bolestima bubrega –edem u bolestimqa bubrega nastaje kao posledica gubitka

albumina u okviru nefrotskog sindroma. Bubreţni edemi su kliniĉki najvidljiviji u onim regijama

tela gde je vrlo nizak pritisak teĉnosti kao što je periorbitalna regija. Kao posledica gubitka

albumina, smanjuje se onkotski pritisak krvi kada teĉnost prelazi u meĊućelijski prostor. Ovakvo

stanje dovodi do smanjenja zapremine krvi kada se aktivira renin-angiotenzin-aldosteron sistem,

pa se pospešuje reapsorpcija natrijuma koja povlaĉi za sobom vodu. Ovo dodatno pogoršava

stanje i sve zajedno rezultira povećanem edema. Kod nefritisa dolazi do retencije vode sa

hipervolemijom i hipertenzijom.

Plućni edem – Plućni edem podrazumeva sakupljenje teĉnosti u plućnim alveilama i/ili u

intersticijumu. On moţe biti kardiogeni, koji nstaje koa posledica slabosti leve polovine srca.

Ovaj tip edema je najĉešće intersticijalni. TakoĊe edem pluća moţe biti nekardiogene prirode,

kada dolazi do oštećenja kapilara alveola pluća i kada nastaje alveolarni edem. Većina plućnih

toksina deluje na ovaj naĉin, a ovaj vid edema će nastati i kod upale pluća. Razvoj inflamatorne

reakcije dovodi do povećanja propustljivosti zida kapilara alveola, kada nastaju promene u

intersticijumu koje vrlo brzo dovode do promena u alveolama. Kao posledica edema alveola

nastaje smanjenje surfaktanta alveola, što umanjuje njihovu elastiĉnost i funkcionalnost. Kada

zapaljenski eksudat doĊe u kontakt sa vazduhom u alveolama dolazi do koagulacije i denaturacije

proteina, kada se stvara tanki sloj membrane od ovakvih proteina koji dodatno pogoršavaju

stanje, što se moţe završiti uginućem.

Posledice edema – Posledice edema zavise od njegovog intenziteta, duţine trajanja i

organa koji je zahvaćen. Jak i dugotrajno prisutan edem dovodi do lokalnih poremećaja u

cirkulaciji i samim tim do poremećaja u oksigenaciji i ishrani tkiva i njegovog konaĉnog

oštećenja. Generalizovani edem subkutanog vezivnog tkiva zove se anasakra. Interesantno je

napomenuti da kod prisustva edema moramo proveriti hidriranost ţivotinje, jer je moguće da je

ţivotinja u dehidrataciji, obzirom da teĉnost iz edema ne ulazi u metabolizma tĉnosti u

organizmu.

50

Transudat i eksudat - Lokalni edem u peritonealnoj šupljini nazive se hydrops ascites,

hydrotorax je edem u pleuralnoj šupljini, a hydropericardium je edem u perikardijumu. U ovim

šupljinama,kao i u šupljinama zglobova prirodno se nalazi mala koliĉina teĉnosti, koja

podmazuje listove ovojnica odnosno elemente zgloba, omogućuje njihovu pokretljivost, smanjuje

trenje itd. MeĊutim, u patofiziološkim uslovima moţe doći do povećanog nakupljanja teĉnosti

koji se naziva transudat ili eksudat. Eksudat je najĉešće inflamatornog porekla i moţe biti

serozni, mukozni, seromukozni, gnojni ili krvavi. Transudat najĉešće nastaje kao posledica

narušavanja Starlingove ravnoteţe, najĉešće bez inflamatornih promena. Razlike u transudatu i

eksudatu date su u tabeli koja sledi:

TTRRAANNSSUUDDAATT EEKKSSUUDDAATT

Vodenast bez prisustva delova tkiva Gust, kremast, sa delovima tkiva

Bistar bez mirisa Zamućen neprijatnog mirisa

Bozbojan ili svetloţute boje Beo, crven, ţut ili zelen

Specifiĉna masa manja od 1,015 Specifiĉna masa 1,018 i viša

Manje od 2,5% proteina (25 g/l) Više od 3% proteina (30g/l)

Alkalan Kiseo

Ne koaguliše Koaguliše

Nema bakterija Obiĉno sadrţi bakterije

Samo nekoliko mezotelnih ć. ili eritr. Mnogo eritrocita i leukocita

Mali sadrţaj enzima Visok sadrţaj enzima

Nema seromucina Ima seromucina (Rivalt-test je poz.)

Nema zapaljenja Prati zapaljenje

Tabela 5. Diferencijalna dijagnoza transudata i eksudata

Slika 16. Nastanak transudata i eksudata

51

Akutni abdomen i pregled abdominalnog punktata

Akutni abdomen (abdomen acutum) predstavlja nastanak abdominalnih tegoba, praćenih

bolom koje zahtevaju hitno leĉenje. Ovde spadaju sva akutna patološka stanja u abdomenu bilo

da su oboljenja abdominalnih organa ili zapaljenski procesi u abdominalnoj duplji. Akutni

abdomen postoji ukoliko je bol: naglo nastao ili se naglo pojaĉao, ne prolazi spontano, praćen

naglim ili postupnim pogoršanjem opšteg stanja, u vezi sa bilo kakvom povredom.

Kod akutnog abdomena vrši se pregled abdominalnog punktata. Nastanak eksudata i

transudata dešava se kao posledica povećane permeabilnosti krvnih sudova, oštećenja krvnih

sudova, oštećenja unutrašnjih organa i povećanog pritiska u limfotoku. Njihova povezanost vidi

se na slici ispod.

U zavisnosti od fiziĉko-hemijskih karakteristika i tipa punktata moguće je izvršiti

diferencijalnu dijagnozu akutnog abdomena. Za više detalja pogledati tabele.

Slika 17. Patofiziologija eksudata i transudata u akutnom abdomenu i kod poremećaja u

grudnom košu

52

Tabela 6. Uzroci transudata i eksudata u akutnom abdomenu

53

Tabela 7. Diferencijalna dijagnostika transudata i eksudata u akutnom abdomenu

54

3.3.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA ACIDOBAZNE RAVNOTEŢE

Odrţavanje stalne koncentracije vodonikovih jona (pH) naziva se izohidrija i predstavlja

znaĉajan pokazatelj unutrašnje homeostaze ili izstrukture organizma. Koliĉina vodonikovih jona

u organizmu se izraţava kao negativni dekadni logaritam koncentracije vodonikovih jona, koji se

naziva potentio hydrogeni ili pH.

Regulacija izohidrije – Stalnost koncentracije vodonikovih jona odvija se pomoću

ekstracelularnih i intracelularnih puferskih sistema oganizma, pomoću respiratornih organa (koji

kontroliše koncentraciju ugljen dioksida u organizmu) i preko bubrega koji vrši ekskreciju

vodonikovih jona.

Puferi su konjugovane baze sposobne da neutrališu veće koliĉine vodonikovih jona bez

znaĉajne promene koncentracije istih u telesnim teĉnostima. Ekstracelularni puferi su bikarbontni

i fosfatni pufer kao i proteini krvne plazme. Intracelularni puferi su proteini, fosfati i hemoglobin

eritrocita.

U metaboliĉkim procesima organizma u tkivima nastaju velike koliĉine ugljendioksida.

Ugljendioksid difunduje kroz membrane eritrocita i vezuje se za vodu pod dejstvom

karboanhidraze, stvarajući ugljenu kiselinu koja spontano disosuje na jon vodonika i bikarbonatni

jon. Jon vodonika se neutrališe hemoglobinom, a bikarbonat izlazi iz eritrocita. Ovi eritrociti u

plućima oksigenišu i oslobaĊaju vodonikove jone, koji se ponovo vezuju za bikarbonate koji

ulaze u eritrocit. Tada nastaje ugljena kiselina koja se razlaţe na ugljendioksid i vodu, a

ugljendioksid izlazi izdahnutim vazduhom. Ukoliko se ugljendioksid ne moţe u dovoljnoj meri

eliminisati preko pluća dolazi do stanja hiperkapnije (povećanje parcijalnog pritiska

ugljendioksida u krvi), kada se ugljendioskid diseosuje u eritrocitima, ali se stvara višak

vodonikovih jona koji utiĉe na sniţenje pH krvi.

Povećano zadrţavanje ugljendioksida uz retenciju vodonikovih jona dovodi do aktivacije

bubrega, koji mogu izluĉivati veću koliĉinu vodonikovih jona i koji se u mokraći neutrališu

pomoću amonijaĉnog ili fosfatnog pufera. Vodonikovi joni se sekretuju preko vodonik-ATP-azne

pumpe, dok se reapsopcija bikarbonata vrši preko protonske pumpe (natrijum/vodonik antiport

sistem).

Poremećaji acidobazne ravnoteţe – Razlikujemo dva osnovna poremećaja acidobazne

ravnoteţe i to su acidoza i alkaloza. Acidoza, se karakteriše povećanim stvaranjem jona vodonika

(ili smanjenom koliĉinom alkalija). Alkaloza, se karakteriše smanjenjem koncentracije

vodonikovih jona (ili povećanom koliĉinom alkalija), Smanjenje pH arterijske krvi ispod 7,35

naziva se acidemija, dok se povećanje pH iznad 7,45 naziva alkalemija. Acidoza moţe postojati i

bez acidemije, kao i alkaloza bez alkalemije. Vrednost pH krvi (plazme,seruma) zavisi od odnosa

koncentracije bikarbonata (HCO3¯) i ugljen dioksida (H2CO3), a ne od njihove apsolutne

55

koncentracije. Sve dok je ovaj odnos 20 :1 elektrohemijska reakcija krvi ostaje u fiziološkim

granicama (pH 7,35-7,45).Kada se odnos bikarbonata i ugljendioksida menja u korist kiseline

javlja se nekompenzovana acidoza, a promena u korist baza (HCO3-) je nekompenzovana

alkaloza. Ukoliko pH krvi bude van fizioloških granica ţivotinja ne mora da ugine, mada pH

krvi ispod 7,0 dovodi do acidozne kome i uginuća zbog paralize centra za disanje, a povećanje

pH iznad 7,8 dovodi do mišićne tetanije. Nastanak tetanije je vezan jer proteini plazme pri ovom

pH krvi u većoj meri disosuju kao kiseline (slobodne karboksilne grupe otpuštaju H+) koje

vezuju jonski kalcijum iz krvi, smanjujući njegovu koncentraciju u serumu.Hipokalcemija izaziva

povećanje neuromišićne razdraţljivosti i tetaniju. Acidoza i alkaloza mogu biti respiratorne ili

metaboliĉke prirode.

Metaboliĉka acidoza nastaje usled nakupljasnja kiselih produkata metabolizma (bubreţna

insuficijencija, hipoaldosteronizam), povećanog stvaranja kiselih produkata (dijabetiĉna

ketoacidoza, laktoacidoza usled šoka i tkivne hipoksije, trovanja kiselim lekovima ili preparatima

kao što je antifriz ili manitol) ili usled gubitka potencijalnih baza (gubitak bikarbonata putem

dijareja, bubreţni gubitak bikarbonata kod insuficijencije bubrega i tubularne acidoze). Osnovni

kliniĉki laboratorijski nalaz je sniţena vrednost pH i smanjena koncentracija bukarbonata, dok

parcijalni pritisak ugljendoksida sniţen ĉime respiratorni sistem kompenzuje nastalu acidozu

povećanjem plućne ventilacije kako bi se saĉuvala homeostaza.

Respiratorna acidoza nastaje zbog poremećaja u disanju, kada postoji problem

oslobaĊanja ugljendioksida iz organizma. Tada raste parcijalni pritisak ugljendioksida, a vrednost

pH krvi opada. Kao kompenzacija javlja se retencija bikrbonata i tu kompenzaciju vrše bubrezi.

MeĊutim, renalni mehanizma je sporiji i potrebno je nekada nekoliko dana da bi se pokrenuo,

tako da glavnu odbranu od hiperkapnije vrše ćelijski puferi i belanĉevine krvi. Kompenzacija

akutne respiratnorne acidoze je zato dosta sloţena, dok se kod hroniĉne resporatorne acidoze

retencija bikarbonata i odavanje viška vodonikovih jona odvija mnogo bolje. U ranoj fazi

respiratornih bolesti dešava se da nisu svi regioni pluća jednako zahvaćeni, pa postoje regioni

koji su bolje ventilisani, a slabije prokrvljeni ili obrnuto, pa se stvara utisak normalne respiratorne

ventilacije, što dodatno zbunjuje u proceni statusa pacijenta.

Metaboliĉka alkaloza nastaje kao posledica povećanog gubitka vodonikovih jona ili kao

posledica retencije bikarbonata. Povećani gubitak vodonikovih jona dešava se kod dugotrajnog I

oblinog povraćanja zbog izbacivanja velike koliĉine ţeludaĉnog soka. TakoĊe, na nivou bubrega

mogu da nastanu povećani guvici vodonikovih jona kod hiperalodsteronizma, kada povišen nivo

aldosterona pojaĉano reapsorbuje natrijum koji za sobom povlaĉi bicarbonate. TakoĊe, postojanje

Kušingovor sindroma dovodi do retencije bikarbonata u bubrezima jer jer glukokortikoidi u

izvesnoj meri pokazuju mineralokortikoidnu aktivnost. Hipoparatireoidizam moţe na nivou

bubrega da smanji retenciju bikarbonata. Povećana retecnija bikarbonata, kao drugi mehanizam

mogu nastati kod unosa baznih lekova, kao i transfuzija krvi i davanje rastvora bogatih anjonima

moţe brzo da stvori stanje metaboliĉke alkaloze. Pored navedenih uzroka, postoje I relativni

poremećaji koji mogu dati sliku metaboliĉke alakloze i to su: a) kod hipokalemije

ekstracelularnog prostora izlazi kalijum iz ćelija, kada zbog odrţavanja elektroneutralnosti ulaze

joni vodonika u ćeliju, pa se dešava alkaloza ekstracelularnog prostora sa acidozom

intracelularnog dela; b) stanje dehidracije moţe da dovede do relativne hiperbikarbonemije usled

smanjenja volumena ekstracelularne teĉnosti. Kod terapije alkaloze, dakle, nije nuţno koristiti

lekove koji će direktno delovati na pH vrednost, već se moţe vršiti aplikacija kalijuma ili izvršiti

rehidracija organizma, koji mogu pomoći i postoći valjan efekat.

Respiratorna alkaloza se karakteriše padom parcijalnog pritiska ugljendiokisa u krvi

usled pojaĉanog odavalja ugljendioksida (hiperventilacija). Tada se javlja povećana pH vrednost

56

arterijske krvi i smanjenje koncentracije bikarbonata plazme. Glavnu kompenzaciju ovde

preuzimaju bubrezi,ali je za pokretanje ovih mehanizama potrebno vreme. Uzorci respiratorne

alakloze su razliĉita plućna oboljenja (plućna atelektaza, embolija i intersticijalna pneumonija),

oboljenja mozga i hipermetaboliĉka stanja (groznica, anemija, tireotoksikoza).

Mešoviti poremećaji su oni poremećaji kod kojih postoji istovremeno više primarnih

uzroka poremećaja acidobazne ravnoteţe. Procena ovih poremećaja se vrši analizom anjonskog

procepa, odnosno analizom odnosa natrijuma i hlorida. Na mešovite procese treba posumnjati

kada postoji normalan pH uz poremećaj acidobaznog statusa, pH se kreće u suprotnom pravcu

od oĉekivanog, ako se vrednosti koncentracije bikarbonata i parcijalnog pritiska ugljendioskida

kreću u suprotnom pravcu (jer se uvek kreću u istom pravcu). Ukoliko je parcijalni pritisak

ugljendioksida povišen, a koncentracija bikarbonata sniţena koegzistiraju respiratorna i

metaboliĉka acidoza. U sluĉaju da je parcjalni pritisak ugljendioksida sniţen, a koncentracija

bikarbonata povišena, koegzistiraju respiratorna i metaboliĉka alkaloza.

Posledice poremećaja acidobazne ravnoteţe – Poremećaj acidobaznog statusa za sobom

povlaĉi odreĊene sistemske promene koje se pre svega mogu videti kroz promene u krvotoku. U

toku acidoze dolazi do: smanjenja kontraktilnosti srĉanog mišića, smanjenja afiniteta

hemoglobina prema kiseoniku, do inhibicije glukolize i inhibicije sinteze DNK (zbog povećanja

koncentracije jona vodonika), vazokonstrikcije u plućnom krvotoku i vazodilatacije u sistemskoj

cirkulaciji, vazodilatacije krvnih sudova u mozgu, pojave proširenja venskih sudova mreţnjaĉe i

edem papaile, na šta se nadovezuje glavobolja, kod ljudi i primata, pospanost i stupor sve do

padanja ţivotinje u komu. U toku alkaloze dolazi do: vazodilatacije u plućnom i vazokonstrikcije

u sistemskom krvotoku, smanjenja se minutnog volumena srca, sniţen je koronarni i moţdani

protok krvi, smanjenja koncentracije kalcijuma i kalijuma u krvnom serumu i povećanja afiniteta

hemoglobina prema kiseoniku.

Slika 18. Kompenzatorni mehanizmi u odrţavanju acidobazne ravnoteţe

57

Laboratorijski parametri acidobazne ravnoteţe

Da bi procenili acidnobazni status i njegove poremećaje neophodno je poznavati sledeće

parametre: pH vrednost arterijske krvi koja iznosi 7,35-7,45 (proseĉno 7,4); parcijalni pritisak

ugljen dioksida (pCO2) u arterijskoj krvi iznosi 5,3 kPa, sa varijacijama od 4,7- 6,0 kPa;

standarni bikarbonat (SB) koji je pokazatelj koncentracije jona u standardnim uslovima

(pCO2=5,3 kPa; tºC=38ºC; potpuna zasićenost krvi kiseonikom).Normalna vrednost standardnog

bikarbonata je 24mM, sa varijacijama od 21-25mM; puferske baze (BB-engl.buffer base) krvi ili

plazme predstavlja zbir anjona puferskih sistema, uglavnom bikarbonata i proteina krvi, koja je

potpuno zasićena kiseonikom.One su pokazatelj puferskog kapaciteta svih metaboliĉkih

puferskih sistema i kada je koncentracija proteina u krvi 72 g/L vrednost puferskih baza iznosi 42

mM; bazni višak (BE-engl.base excess) je promena koliĉine puferskih baza u odnosu na

normalnu vrednost puferskih baza pune krvi; u fiziološkim uslovima bazni višak moţe da varira

od +2,5 do -2,5 mm; anjonski procep (AG-engl.“anion gap“) je razlika izmeĊu zbira

koncentracije Na+ i K+, sa jedne strane, i zbira koncentracije hlorida i bikarbonata sa druge

strane. Kalijum treba izostaviti iz raĉunjanja anjonskog procepa, jer ima uticaj na njegovu

vrednost te formula glasi: AG=[Na+] -([Cl-] + [HCO3-]). Vrednost anjonskog procepa ukayuje

na tzv.“nemerljive jone“ koji se u fiziološkim uslovima sastoje od negativno naelektrisanih

molekula proteina. Kod ţivotinja fiziološka vrednost anjonskog procepa iznosi 10-20 mM.

Anjonski procep je smanjen kod povećanja katjonski proteina, hipoalbuminemije i porasta

koncentracije hlorida, dok njegova vrednost raste kod prisustva metaboliĉke acidoze usled

dijabetesa, ketoze, anaerobne razgradnje, uremije i trovanja kiselim lekovima. Diferencijalno

dijagnostiĉki pokazatelji u razliĉitim poremećajima dati su u šemama koje slede.

Slika 19. Anjonski procep

58

Tabela 8. Diferencijalna dijagnostika acidoze i alkaloze

Slika 20. Procena acidobaznog statusa na osnovu vrednosti pH i HCO3-

59

3.4.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA MINERALA

Poremećaj bilansa Ca, P i Mg kod preţivara

Metabolizam minerala u peripartalnom periodu znaĉajno je izmenjen, a od posebnog

patofiziološkog znaĉaja je ispitivanje koncentracije kalcijuma (Ca), magnezijuma (Mg) i fosfora

(P).

Koncentracija Ca kod krava iznosi 2.1-2.5 mmol/l, a u peripartalnom periodu kod krava

dolazi do opadanja koncentracije kalcijuma. Opadanje kalcemije nastaje zbog povećane pasaţe

ovog jona u mleko. Da bi se obezbedila dovoljna koncentracija kalcijuma vrši se njegova

mobilizacija iz kostiju, što je regulisano delovanjem paratireoidnih hormona (PTH). TakoĊe,

delovanjem vitamina D pojaĉava se apsorpcija Ca iz intestinalnog trakta i smanjuje njegov

gubitak kroz bubrege. MeĊutim, mnogi faktori utiĉu na homeostazu kalcijuma: alkaloza dovodi

do smanjenje osetljivosti koštanog tkiva na PTH., hipomagnezemija koja redukuje odgovor PTH

na hipokalcemiju i redukuje senzitivnost tkiva na PTH, hiperfosfatemija inhibira delovanje D

vitamina. U periodu zasušenosti pribegava se davanju magnezijumovih soli i hrane koja ima

nisku katjonsko-anjonsku razliku (eng., Dietary cation–anion difference - DCAD), što omogućuje

acidifikaciju krvi i brzu mobilizaciju kalcijuma po partusu. Izraĉunavanje DCAD (mEq/kg suve

materije hrane) se vrši na osnovu formule (Na+K)-(Cl+S), izraţen u miliekvivalentima; a

koriguje se dodavanjem anjonskih soli (Ca, Mg i amonijumske sulfatne i hloridne soli, kao i

HCl). DCAD vrednost je kod zasušenih krava negativna, dok kod krava u laktaciji mora biti

pozitivna, pa se anjonske soli ne daju ovoj proizvodnoj kategoriji.

Magnezijum je znaĉajan intracelularni kofaktor mnogih enzimskih reakcija, dok kao

ekstracelularni ima funkciju u odrţavanju impulsa u nervima mišićima i u metabolizmu kostiju.

Koncentracija Mg se kreće izmeĊu 0.75 i 1 mmol/l. U mleku je koncentracija Mg oko pet puta

veća i ako ga nema dovoljno u hrani organizam brzo ulazi u stanje hipomagnezemije. Apsorpcija

Mg zavisi od njegovog unosa u hrani i postignute koncenrtacije u rumenu. Unošenje

magnezijuma i njegova reapsorpcija u bubrezima se lako odrţavaju kod goveda, a povećana

reapsorpcija Mg iz bubreţnih tubula biva aktivirana pomoću PTH tek kada je koncentracija Mg

niţa od 0.74 mmol/l. Ako je koncentracija Mg ispod 0.8 mmol/l kod krava 12 sati posle partusa

moguć je nastanak hipomagnezemije uz hipokalcemiju, što kasnije negativno utiĉe na zdravlje i

produktivnost krava (mleĉna groznica sa komplikacijama). Fosfor koji se odreĊuje u krvi je

zapravo deo neorganskih fosfata, a koncentracija fosfora je od 1.3-2.6 mmol/l. Tokom

hipokalcemije raste koncentracija PTH koja povećava ekskreciju fosfora, pa su hipokalcemiĉne

krave ĉesto i hipofosfatemiĉne. Fosfor ima znaĉajnu ulogu u regulisanju brojnih metaboliĉkih

reakcija, a glavnu ulogu u metabolizmu ugljienih hidrata, preko formiranja heksozafosfata,

60

adenozinfosfata i kreatinfosfata, zatim u metabolizmu masti, preko intermedijarnog formiranja

lecitina, znaĉajan je konstituent fosfolipida, prisutan je u nukleoproteinima hromatinske i

fosfoproteinima (kazein) a pomaţe i u reguliranju acido-bazne ravnoteţe.

Hipokalcemija, hipomagnezemija i hipofosfatemija imaju veliki kliniĉki znaĉaj u

peripartalnom periodu. Hipokalcemija (manje od 2 mmol/l) i hipomagnezemija dovode do

mleĉne groznice, koja se odlikuje najpre hipersenzibilnošću, a ubrzo atakcijom i paralizom, uz

prestanak preţivanja i razvoj hipotermije. Oboljenje se kod krava javlja najĉešće u prvih 24h

posle teljenja. Hipokalcemija se dovodi u vezu sa mastitisom i metritisom, zbog znaĉaja

kalcijuma u funkcionisanju imunoloških ćelija. Sniţena kalcemija dovodi do smetnji u

funkcionisanju glatke muskulature digestivnih organa, pa se kod krava dešava dislokacija sirišta.

Koncentracija kalcijuma ispod 1,8 mmol/l je znaĉajan prediktivni faktor za rano iskljuĉivanje

krava iz proizvodnje. Za ispitivanje relacije izmeĊu peripartalnog metaboliĉkog stresa i

hipokalcemije treba napomenuti da hipokalcemija spreĉava sekreciju insulina i iskorišćavanje

glukoze u perifernom tkivu. Ovakvo stanje povećava lipidnu mobilizaciju i pojaĉava metaboliĉki

stres.

Hipomagnezemija kod krava dovodi do razvoja tetaniĉnih grĉeva, poznatijih kao pašta tetanija,

koji nastaju kao posledica nedovoljnog unošenja Mg putem zelene trave. Kliniĉki simptomi se

mogu videti kada je koncentracija Mg ispod 0.5 mmol/l, a postoji i hipokalcemija. Smanjen unos

hrane i promene u proizvodnji mleka se vide kada je koncentracija Mg ispod 0.8 mmol/l.

Hipofosfatemija prati mnoge poremećaje u peripartalnom periodu krava. Koncentracija fosfora

znaĉajno utiĉe na odgovor krava na terapiju tokom mleĉne groznice tako da hipofosfatemija

(koncentracija P niţa od 0.9 mmol/l) umanjuje terapeutski efekat.

Kod mnogih krava

koncentracija fosfora moţe biti u suboptimalnim koncentracijama 0.8-1.1 mmol/l, što moţe

uticati na glukolizu i funkcionalni status eritrocita, pa se javlja hemoglobinurija. Insulin zavisno

smanjenivanje koncentracije neorganskog fosfora nastaje kao posledica ulaska glukoze u

glukolitiĉke puteve perifernih tkiva, koja za sobom povlaĉi i fosfor, što je regulisano preko

insulin-zavisne ekspresije gena za Na/P kotransporter.

Kod ketotiĉnih krava koncetracija

neorganskog fosfora je niţa.

Hipokalcemija moţe biti veliki problem u ranoj laktaciji. Opadanje koncentracije

kalcijuma i anorganskog fosfora u krvi nastaje usled njihovog gubitka preko kolostruma, odnosno

mleka, a organizam nije sposoban da ih u većoj meri resorbuje iz creva i da ih mobiliše iz kosti,

da bi nadoknadio nastali gubitak. Nagli gubitak kalcijuma je takav da se mlekom gubi sa svakim

litrom mleka 1 do 1,5 g kalcijuma, a u kolostrumu 1 do 2 g a fosfora 0,8 do 1,2 g, odnosno 0,9 do

1,8 g. Nedovoljna resorpcija kalcijuma iz digestivnog trakta sa starošću krava opada. Dok je

iskoristljivost u starosti od 2 godine oko 36 posto, kod starijih krava ona iznosi oko 22 posto.

Hranjenje ţivotinja u visokom graviditetu sa previše kalcijuma u odnosu na fosfor deluje

inhibitorno na resorpciju kalcijuma. Pored toga, nedovoljnost vitamina D takoĊe doprinosi

negativnom bilansu kalcijuma. Hrana bogata katjoninma (K, Na, Ca, Mg) a siromašna anjonima

(Cl, SO4, PO4) dovodi do alkaloze kvi pa nema resorpcije Ca i P. Hipomagnezimijemija

usporava resorpciju Ca u crevima. Smanjivanje resorpcije potenciraju i poremećaji digestivnog

trakta u vreme partusa (smanjen apetit, smanjena motorika buraga, proliv u vreme telenja).

TakoĊe nastaje deficit hormonskih receptora (parathormon) u ciljnim tkivima (creva, kosti,

bubrezi), pa je smanjera resorpcija iz creva i mobilizacija iz kostiju Ca i P. Na nedovoljnu

mobilizaciju kalcijuma iz skeleta utiĉe i raspoloţiva koliĉina koštane mase koja kod mladih

ţivotinja iznosi 5 do 20 posto, a kod starijih 2,5 posto. Ishrana hranivima prebogatim Ca i P 3 do

4 nedelje pre teljenja onemogućavaju pravilnu homeostazu Ca i P posle teljenja. Postoje i druge

61

hipoteze koje kaţu da bolest nastaje usled smanjenog luĉenja parathormona usled negativnog

bilansa vitamina D, zatim smanjenog koliĉnika kalcijuma i fosfora u hrani, nemogućnosti

resorpcije kalcijuma iz hrane, nemogućnosti mobilizacije kalcijuma iz kostiju, hipofosforemije i

hipomagnezijemije. Veliki gubici kalcijuma u organizmu ţivotinja nastaju tokom graviditeta,

zbog razvoja skeleta i usled proizvodnje kolostruma. Iz tog razloga oboljenje se najĉešće i javlja

u prvim danima nakon poroĊaja. U krvi obolelih ţivotinja nalazi se smanjena koncetracija

kalcijuma za 30 do 60 posto i fosfora, dok je koncetracija magnezijuma povećana. Normalna

koncetracija kalcijuma u serumu je 2.2 do 2.9 mmol/l, a kod kliniĉki vidljive hipokalcemije

iznosi <1.9 mmol/l. Niska koncetracija kalcijuma u krvi ometa mišićne funkcije u celom telu i

dovodi do poremećaja razdraţljivosti nervnog sistema, izaziva opštu slabost i, na kraju,

otkazivanje rada srca. Krave i ovce koje će oboleti od puerperalne pareze imaju negativan bilans

kalcijuma 15 dana pred poroĊaj. Za vreme i nekoliko ĉasova posle partusa nastaje fiziološko

opadanje koncentracije kalcijuma na 1,7 do 2,1 mmol/1 i anorganskog fosfora na 1 do 1,6

mmol/1 (fiziološke vrednosti 2,1 do 3 mmol/1, odnosno 1,6 do 2,3 mmol/1). Ovaj niţi nivo

kalcemije i fosfatemije odrţava se najviše 1 do 2 dana. Intenzitet pada vrednosti povećava se sa

starošću ţivotinja. U vreme teljenja koncentracija magnezijuma se ne menja. Pareza nastaje kada

se kalcemija spusti ispod vrednosti od 1,7 mmol/1, fosfatemija odrţi na istom nivou ili opadne, a

magnezijemija poveća ili neznatno smanji. Hipokalcemija sa normalnom ili povećanom

magnezijemijom dovodi do pareze glatke i popreĉno pragaste muskulature. Ovakvo stanje ima za

posledicu pad krvnog pritiska, smanjenu motoriku digestivnog trakta, parezu mišića i

nesposobnost stajanja ţivotinje. Dok je normalan odnos Ca:Mg oko 5,6 kod puerperalnc pareze

odnos se smanjuje na oko 2, što dovodi skoro do nekrotiĉnog delovanja na centralni nervni sistem

i poremećaj svesti. U sluĉaju kada magnezijum opada u krvi, mogu se kod paretiĉne ţivotinje

pojaviti znaci drhtanja, trzanja, pa i grĉeva, tako da se stanje pribliţava stanju tetanije, odnosno,

odnos Ca:P poveća se, ĉak, do 14,6. To je jedan od razloga da se u terapiji puerperalne pareze,

pored kalcijuma, koristi i magnezijum. Pad fosfatemije usmerava parezu u njenu atipiĉnu formu.

Metaboliĉka alkaloza je predispozicija za nastanak mleĉne groznice. Metaboliĉka alkaloza

smanjuje odgovor organizma na PTH. Studije in vitro nalaţu da je konformacija receptora za

PTH promenjena tokom metaboliĉke alkaloze, ostavljajući tkiva manje osetljivim na PTH.

Smanjenje odgovora koštanog tkiva na prisustvo PTH smanjuje efikasno korišćenje Ca iz teĉnosti

koštanih kanalića, nekada se odnosi na osteocitnu osteolizu, i smanjuje aktivnost osteoklasta.

Nemogućnost bubrega da odgovore na PTH rezultuje smanjenjem reapsorpcije Ca iz

glomerularnog filtrata. Još vaţnije, bubrezi gube sposobnost konvertovanja 1,25-hidroksivitamina

D u 1,25-dihidroksivitamin D. Dakle, normalna apsorpcija Ca iz intestinalnog tralta bi pomogla

vraćanju koncentracije Ca u normalu, ali ona ne moţe biti izvršena. Metaboliĉka alkaloza je

najvećim delom rezultat ishrane koja se svodi na viši nivo katjona (Ca, natrijuma (Na), kalijuma i

magnezijuma), nego anjona (hlor (Cl), sulfati (SO4) i fosfati (PO4). Jednostavnije reĉeno, razlike

u elektriĉnom naboju ĉestica koje se nalaze u telesnim teĉnostima, kod ţivotinja hranjenim sa

više katjona, idu u prilog pozitivnom naelektrisanju, dok se smanjuje negativno naelektrisanje-

anjoni. Da bi se ovo kompenzovalo i vratila elektroneutralnost pozitivno naelektrisani hidrogen

jon (H+) u krvi se iz nje otpušta, rezultujući porastom pH krvi. Dodavanje u ishranu više anjona

rezultuje vezivanjem hidrogen jona u krvi i opadanjem pH.

Pored klasiĉne hipokalcemije i puerperalne pareze, koja se moţe uspešno terapeutirati

aplikacijom kalcijuma postoji i atipiĉna pareza ĉije je nastajanje kompleksno, a odgovor na

terapiju je veoma slab. Leţanje krava posle teljenja je patološko stanje, posebno kod visoko

produktivnih mleĉnih ţivotinja, kod koga više ili manje gube sposobnost da se same podignu, pa

62

dugotrajno ili trajno leţe. Leţanje moţe da bude sa, ili bez, poremećaja senzorijuma. Kod ovaca i

koza se vrlo retko pojavljuje. Uzroci oboljenja su brojni. Kod poremećaja senzorijuma obiĉno

krava boluje od tipiĉne puerperalne pareze, puerperalne jetrene kome, ketoze, perakutnih, ili

akutnih, genitalnih infekcija, teške upale vimena, teških infektivnih bolesti, intoksikacija. Kod

oĉuvanog senzorijuma, uzrok je najĉešće u poremećaju mineralnog metabolizma, a potom

traumatska oboljenja kostiju, nerava, mišića. Poremećaj metabolizma kalcijuma i fosfora je takav

da i posle infuzije kalcijuma kod ţivotinja se u krvi odrţava ili recidivira nizak sadrţaj

anorganskog fosfora, uz neznatno smanjenje kalcijuma. Stoga je uspeh leĉenja preparatima

kalcijuma prolazan ili neefikasan. Obolele krave izgubile su u litru mleka proseĉno 44. 6 mmol/1

ispitivanih minerala više nego zdrave krave, a naroĉito fosfor i natrijum. Razlika izmedu tipiĉne i

atipiĉne puerperalne pareze je i u sadrţaju kalcijuma, fosfora i magnezijuma u krvnom serumu.

Kod tipiĉne pareze veći je pad koncentracije kalcijuma i blagi porast megnezijuma, a kod atipiĉne

pareze manji pad koncentracije kalcijuma i magnezijuma, a izraziti pad anorganskog fosfora, a

ponekad i opadanje kalijuma. UtvrĊeno je da u vreme teljenja koncentracija kalijuma u krvnom

serumu opadne od 4,6 do 6,4 mmol/1 na 2,5 do 4,6 mmol/1. Neki sluĉajevi povezuju se sa

stanjem hipoproteinemije nastale usled nedovoljnog unošenja proteina sa hranom u visokom

graviditetu i/ili postojanjem jake proteinurije. Bolest nastaje odmah ili 2- 3 dana posle teljenja.

Apetit je nešto smanjen, ali senzorijum oĉuvan. Trijas je nejĉešće nepromenjen. Zadnji deo tela je

paretiĉan, ţivotinje leţe u sterno-abdominalnom poloţaju, pokušavaju da se podignu same ili uz

pomoć ĉoveka, zauzimaju i pseći sedeći stav. Pojedine ţivotinje se neznatno podignu na zadnje

noge, ali nisu u stanju da ih isprave i naglo vrate svom telesnom masom u leţeći poloţaj. Neke

ţivotinje više leţe u postranom poloţaju, a pri podizanju dodirivaju goniĉem ili prisilno sporo

postavljaju u sterno-abdominalni poloţaj. Ispitivanjem mišićnog senzibiliteta moţe se naći

njihovo smanjenje, reĊe prestanak osetljivosti. U nekih ţivotinja smanjen je tonus muskulature,

posebno muskulature zadnjih nogu. Leţanjem na nepodobnoj prostirci duţe vreme mogu se

pojaviti dekubitalna oštećenja koţe i rane, što stvara opasnost gnojnih infekcija. Nesigurnost kod

ustajanja dovodi ĉesto do klizanja i padanja ţivotinja, pri ĉemu moţe da doĊe do povreda ili

otkidanja sisa, delimiĉnog ili potpunog prsnuća mišića i odvajanja tetiva (mm. adductores, m.

gastrocnemius), luksacije zglobova (kuk, koleno), pa i do preloma (karlica, butna kost). Moguće

su, usled leţanja, pareza ili paralize n.fibularis ili. n. radialis. Bolest traje do dve nedelje, a

neuspeh terapije zahteva ekonomsko iskorišcavanje ţivotinje.

Ostali poremećaji u vezi sa hipokalcemijom

Deficit kalcijuma koji se odlikuje nastankom tetanije javlja se i kod drugih ţivotinjskih vrsta.

Tako se moţe javiti tetanija kod prasadi izazvana hipokalcemijom, koja je nastala kao posledica

teškog deficit vitamina D, kod srednjih i manjih rasa pasa moţe se javiti eklampsija kod kuja

prilikom dojenja, a drugi ĉest uzrok hipokalcemije kod pasa je bubreţna insuficijencija. Trovanje

etilen-glikolom ĉesto dovodi do hipokalcemije, jer ova materija za sebe vezuje kalcijum.

63

Slika 21. Etiopatogeneza hipokalcemije kod krava u ranoj laktaciji

Slika 22. Adaptacioni procesi kod smanjenja kalcijuma u krvnom serumu

64

Opšti principi metabolizma mikroelemenata i elemenata u tragu

Mada mnogi detalji o funkciji elemenata u tragu nisu još uvek razjašnjeni, neke opšte

karakteristike su dobro poznate. To su: a) amplifikacija dejstva, b) specifiĉnost, c) homeostaza i

d) interakcija.

a) Dejstvo veoma malih koliĉina elemenata u tragu je neophodno za optimalno

funkcionisanje celog organizma. Nedostatak malih koliĉina nekog elementa u tragu (npr. gvoţĊa)

rezultira pojavom oboljenja (npr. anemija), disproporcionalno koliĉini elementa u manjku.

Osnova amplifikacije je u tome da su elementi u tragu konstituenti ili reaguju sa enzimima i

hormonima koji regulišu metabolizam daleko većih koliĉina supstrata.

b) Elementi u tragu su specifiĉni u svojoj in vivo funkciji i ne mogu se zameniti hemijski

sliĉnim elementima. Esencijalni element u tragu interreaguje sa atomima koji su donori elektrona

npr. N, S ili O. Tip interakcije zavisi od konfiguracionih prioriteta i vrste veze. Neki elementi u

tragu su stabilni u više valentnih stanja (npr. Fe, Cu, Mo) što im omogućava oksido-redukcionu

funkciju, dok su drugi stabilni samo u jednom valentnom stanju (npr. Zn2+

, Ni2+

) usled ĉega je

njihova funkcija više vezana za konformaciju ili vezivanje za supstrat. Specifiĉnost potenciraju i

specifiĉni proteini, bilo da se radi o transportnim proteinima ili proteinima za deponovanje. Takvi

proteini su npr. transferin i feritin za gvoţĊe, albumin i 2-makroglobulin za cink, transmangan

za mangan i nikloplazmin za nikl. Ovi proteini prepoznaju i vezuju specifiĉne metale,

transportuju ih ili skladište na specifiĉnim mestima u organizmu.

c) Homeostatska regulacija elemenata u tragu obuhvata apsorpciju, skladištenje i

ekskreciju. Brzina apsorpcije elemenata u tragu generalno opada sa povećanjem koncentracije u

intestinalnom lumenu. Apsorpcija se odvija mehanizmom aktivnog transporta uz specifiĉne

transportere za metale, a mehanizam povratne sprege postoji za cink i bakar. Proteini koji sluţe

za skladištenje kao što su metalotionein i feritin su znaĉajni u regulaciji cinka, bakra i gvoţĊa,

zbog njihove sposobnosti da puferuju višak slobodnih metala. Najveći broj elemenata u tragu se

eliminiše putem fecesa. Ekskrecija putem fecesa reflektuje dijetarni unos, homeostatske

regulatorne mehanizme, kao što su gastrointestinalna apsorpcija i endogena sekrecija metala u

intestinum. Relativno mala koliĉina elemenata se ekskretuje urinom. Gubitci elemenata u tragu

drugim putevima, kao što su dlaka, deksvamacija ćelija koţe i znojenje su minorni.

d) Prevelika koliĉina jednog elementa u tragu, moţe da interferira sa metaboliĉkom

iskoristljivošću drugog elementa koji je prisutan u normalnim ili marginalnim koncentracijama.

Tako npr. dodatak velikih koliĉina cinka u hrani, interferira sa intestinalnom apsorpcijom bakra,

što rezultira deficijencijom bakra uprkos normalnoj koliĉini unetog. Interakcije koje ukljuĉuju

toksiĉne elemente su npr. povećane retencije kadmijuma i olova povezane sa deficijencijom

gvoţĊa i protektivan efekat selena od intoksikacije kadmijumom i ţivom.

Poremećaj bilansa natrijuma

Natrijum je jon znaĉajan u procesu odrţavanja izojonije celog organizma. On ima

znaĉajnu ulogu u odrţavanju bioelektriĉne nadraţljivosti, a zbog velike uloge NaK pumpe

prilikom aktivnosg transporta ima nezamenljivu ulogu u transport glukoze i aminokiselina kroz

ćelijsku membranu. Zajedno sa natrijumom najĉešće se razmatra i hlor. On svoje fiziološke uloge

obavlja u ćelijama i u telesnim teĉnostima (ţeludaĉni sok). Hlor ima veoma znaĉajnu ulogu u

razmeni gasova, kada se u krvi zamenjuje sa bikarbonatima.

65

Deficit natrijuma dovodi do povećanja hematokrita i pokretanja niza aktivnosti u cilju

zaštite natriemije a to su: povećan apsorpcija Na iz creva, povećanje koncentracije aldosterona uz

povećanje reapsorpcije u bubrezima. Koncentracija Na u krvi ne opada dugo tokom deficit, ali u

terminalnoj fazi javlja se izlazak velike koliĉine kalijuma iz ćelija koji moţe da ugrozi sve vitalne

funkcije organizma, uz dalji pad osmotskog pritiska. Deficit Na se rešava aplikacijom natrijuma

kroz fiziološki rastvor ili davanje vode i soli ad libitum. Višak Na najĉešće postoji kao problem

onda kada nema dovoljno vode. Však natrijuma u bolestima bubrega moţe dovesti do

hipertenzije zbog retencije teĉnosti. Deficit hlora se izuzetno retko dešava, a višak hlora moţe

dovesti do acidoze.

Poremećaj bilansa kalijuma

Kalijum je glavni intracelularni katjon i ima fiziološke uloge sliĉne natrijumu u telesnim

teĉnostima. On reguliše osmotski pritisak, uĉestvuje u radu NaK pumpe, stvara potencijal

membrane, katalizator je brojnih enzima.

Deficit kalijuma dovodi do povećanog ulaska Na intracelularno, poremećaja glatkih

mišića i neuromišićne funkcije (bradikardija zbog oštećenja Purkinijevih vlakana), poremećaj u

ţeludaĉnoj sekreciji, pad proizvodnje mleka, poremećaj tolerancije prema ugljenim hidratima.

Višak kalijuma nastaje kada se nekoliko puta poveća koncentracija kalijuma u

vanćelijskom prostoru. OSnovni problem koji se javlja je ĉinjenica da kalijm deluje

antagonistiĉki na kalcijma, pa moţe dovesti do mopemećaja koji se dešavaju u hipokalcemiji.

Slika 23. Natrijum-kalijumska pumpa

Poremećaj bilansa gvoţĊa

GvoţĊe je element koji igra znaĉajnu ulogu u oksido-redukcionim procesima, pa kao

takav ima nezamenljivu ulogu u razmeni kiseonika. Ova uloga gvoţĊa se zasniva na njegovoj

reaktivnosti i lakoći prolaska iz fero (Fe2+

) u feri (Fe3+

) oblik. Jonsko gvoţĊe je katalizator u

procesu predvaranja molekulskog kiseonika u slobodni kiseonik odnosno kiseoniĉke radikale, pa

na ovaj naĉin gvoţĊe ispoljava svoju toksiĉnost. Zbog jake reaktivnosti organizam je razvio

sistem apsorpcije i metabolizma gvoţĊa koji zapoĉinje od apsorpcije, gde u crevima postoji

sistem mukoznog bloka koji onemogućuje ulaz viška gvoţĊa, zatim postojanje protein

66

ceruloplazmina koji reguliše promenu oksidacionog stanja gvoţĊa, dok je transport gvţĊa do

ćelija regulisan putem protein transferina. GvoţĊe se ĉuva u jetri i slezini u obliku rastvorljivog

feritina i nerastvorljivog hemosiderina. MeĊutim, gotovo 2/3 gvoţĊa se nalazi u eritrocitima kao

sastavni deo hemoglobina.

Deficit gvoţĊa se najĉešće javlja kod novoroĊenih jedinki kao posledica ishrane majĉinim

mlekom koje je siromaĉno gvoţĊem i kao posledica intenzivnog rasta. Tada se kod mladih

ţivotinja razvija anemija usled deficit gvoţĊa, a opada opšta imunološka otpornost i problem u

respiraciji. Ovaj problem je izraţen kod prasadi, a opisan je i kod drugih ţivotinjskih vrsta (telad,

ţdrebad). Kod prasadi se u okviru redovnih procedura treći dan po roĊenju aplikuje gvoţĊe. Kao

posledica deficit gvoţĊa javljaju se poremećaji u funkciji enzima koji sadrţe gvoţĊe, pa tako

opada proizvodnja ATPa, koji je znaĉajan za rad organizma. Slabija enzimska razgradnja

serotonina dovodi do njegovog povećanja, što ima za posledicu povećanu razdraţljivost. Deficit

gvoţĊa dovodi do smanjenja funkcije polimorfonukelara, a dolazi i do smanjene funckije epitela

creva i pada apsorpcije hranljivih materija. Anemije usled deficita gvoţĊa javljaju se i tokom

hroniĉnih bolesti.

Slika 24. Metabolizma gvoţĊa

Poremećaj bilansa bakra

Bakar ima znaĉajnu ulogu u homeostazi gvoţĊa tokom rane eritropoeze. Veza izmeĊu

metabolizma bakra i gvoţĊa je ceruloplazmin, za koji je bakar vezan. Bakar je funkcionalna

komponenta enzima superoksid dizmutaze, kao i drugih oksidaza.

67

Deficit bakra dovodi do pada produktivnih i reproduktivnih svojstava, smanjen porast,

promene na vuni ovaca, ataksije novoroĊenĉadi i dr. Kod ovaca nastaju degenerativne promene u

CNSu u vidu simetriĉne demijelinizacije. Kod prasadi se javlja hipetrofija i zastoj miokarda.

Kod viška bakra opada koncentracija hemoglobina, a moţe ispoljiti i direktno toksiĉno

dejstvo u organima u kojima se taloţi. Molibden i sulfati smanjuju koncentraciju i toksiĉni efekat

bakra.

Poremećaj bilansa joda

Deficit joda je veliki problem koji je detaljno ispitivan u humanoj populaciji, a ta

ispitivanja su rezultirala obaveznim jodiranjem kuhinjske soli. Jod je mikroelement znaĉajan za

funkcionisanje štitaste ţlezde. Jodne pumpe na štitastoj ţlezdi efikasno preuzimaju jodide iz krvi

i koncentrišu ih u lumen folikula tireoidee, a ovaj process stimuliše TSH. U lumenu folikula jodid

oksidiše u jod, koji se vezuje za tirozin koji je u sastavu tireoglobulina. Daljim spajanjem

molekula nastaju T3 i T4. Deficit joda u svojoj ranoj fazi ogleda se u padu koncentracije joda u

štitnoj ţlezdi, pa se dešava neravnoteţa izmešu hemijskih formi joda i povećava se sinteza T3

naspram T4. Poslediĉno u krvi opada T4, dok se vrednost T3 ne menja. Kompenzatorno dolazi do

porasta koncentracije TSH u krvi. Posle poĉetnog stadijuma razvijaju se prepoznatljivi, klasiĉni

simptomi deficit joda u vidu hiperplazije štitaste ţlezde koja se naziva struma. Struma se javlja

kod dugotrajnog deficit, dok kratkotrajni sezonski deficit mogu dovesti do uginuća pre svega

mladunaca zbog poremećene termogeneze, degeneracije mozga, poremećaja u CNSu, miksedema

i drugo. Kod odraslih ţivotinja dolazi do poremećaja u metabolizmu masti, pa se kod krava

uranoj laktaciji kada postoji niţa koncentracija tireoidnih hormona javlja masna jetra. Pored

ovoga kod razliĉitih ţivotinjskih vrsta zabeleţeni su sluĉajevi smanjene spermatogeneze,

promene u polnom ciklusu kao i pad produktivnosti.

Slika 25. Stvaranje tireoidnih hormona

68

Poremećaj bilansa selena

Selen je esencijalan element za funkcionisanje kako humanog tako i animalnog

organizma. Ulazi u sastav glutation peroksidaze i jodotironin dejodinaze. U tkivima Se je prisutan

u dva oblika: selenocistein i selenometionin. Selenometionin se ne moţe sintetisati u organizmu i

mora se unositi hranom. Selenometionin se smatra neregulisanim depoom selena, koji po potrebi

obezbeĊuje organizam selenom. Selenocistein je analog cisteina, koji se prepoznaje kao 21.

aminokiselina kodirana DNK. Ovaj biološki aktivan oblik Se je jasno regulisan. Sreće se i kod

prokariota i kod eukariota, u aktivnom centru enzima ukljuĉenih u oksido-redukcione reakcije.

Selenocistein se koristi u procesu sinteze proteina u ribozomima. Selen štiti organizam od

oksidativnog stresa i ukljuĉen je u sintezu i metabolizam tireoidnih hormona. Identifikovano je

više selenoproteina koji imaju odreĊene funkcije u organizmu. Oni ukljuĉuju ĉetiri razliĉite

glutation peroksidaze, 3 razliĉite jodotironin peroksidaze i tireodoksin reduktaze. Glutation

peroksidaza katalizuje razgradnju vodonik peroksida, fosfolipid hidroperoksida i drugih

slobodnih hidroperoksida. Eritrocitna glutation peroksidaza sadrţi 4 atoma Se u obliku

selenocisteina koji su esencijalni za njenu biološku aktivnost. Tokom dugotrajne deficijencije Se

tkiva pokazuju smanjenu aktivnost glutation peroksidaze. Smatra se da tireodoksin reduktaza ima

imunološko dejstvo. Glavni dijetarni oblik Se su selenoaminokiseline. Selenometionin potiĉe iz

biljaka, a selenocistein je ţivotinjskog porekla. Selen je funkcionalna komponenta najmanje

dvadesetpet razliĉitih proteina. U tim proteinima sumpor je zamenjen selenom, što omogućava

proteinima da doniraju hdrogen i pri tome uĉestvuju u procesima redukcije. Selenoproteini i

enzimi jodotironin dejodinaza koji uĉestvuje u regulisanju metabolazma, glutation peroksidaza i

tireodoksin reduktaza su glavne komponente antioksidansnog i imunološkog sistema. Jedna od

sigurnih funkcija ustanovljenih za selena je da je kofaktor enzimu glutation peroksidaza, koji se

nalazi 70% u ćelijskom citosolu i 30% u mitohondrijalnom matriks. Enzim, glutation peroksidaza

je odgovoran za procese katalizacije i u uklanjanju hidrogen peroksida i redukovanih oblika

drugih peroksida iz tkiva, što predstavlja esencijalni proces imunološkog sistema. Glutation

peroksidazi je neophodan selena kao kofaktor za njegovu aktivnost. Pri povećanju nivoa selena

iznad potrebnih za aktivnost glutation peroksidaze, ovaj enzim pokazuje efekat platoa, tako da

više koncetracije selena ne dovode do daljeg povećanja aktivnosti glutation peroksidaze.

Selen je jedan od esencijalnih mikroelementata koji ima pozitivan efekat na rast, fertilitet

i zdravlje ţivotinja. Uloga selena je da predstavlja sastavni deo enzima glutation peroksidaze koji

ima za zadatak da blokira štetno dejstvo hidrogen peroksida i lipidnih hidroperoksida. Enzim

glutation peroksidaza je veoma bitan deo celularnog antioksidativnog sistema, koji je rastvorljiv u

vodi, što znaĉi da se nalazi u citosolu ćelije i da ga nema u ćelijskoj membrani. Glutation

perksidaza je veoma bitna komponenta celularnog odbrambenog sisitema. Funkcija ovog sistema

kao i same glutation peroksidaze je u odbrani ćelije od oksidativnog oštećenje slobodnim

radikalima. Jedan primer oksidativnog oštećenja ćelije slobodnim radikalima, je raekcija belih

krvnih zranaca krvi (leukociti) i bakterijske invazije u vimenu krava. Kada bakterije prodru u

vime tada dolazi do borbe izmeĊu leukocita i bakterija. Peroksidi i druge štetne materije stvaraju

leukociti da bi uništili bakterijsku ćeliju i samim tim celu bakteriju. Nekontrolisano stvaranje

peroksida je vrlo štetno za zdrave ćelije i zdravo tkivo mleĉne ţlezde. Selen je neophodan kao

pomoć leukocitima da redukuju perokside koji su stvoreni i da ih prevedu u bezbedne materije i

zatim utiĉu na unišetenje invadiranih patogena. Selen ima znaĉajnu ulogu u pravilnom

funkcionisanju imunološkog odgovora. Neutrofilni granulociti kod ţivotinja sa deficitom selena

imaju manju sposobnost intracelularne fagocitoze.

69

Mišićna distrofija teladi ili poznatija kao bolest belog mesa je opisana pre više od šest

decenija i u osnovi ovog oboljenja je deficit selena i vitamina E. Taĉnije glavni razlog nastanka

mišićne distrofije je insuficijencija enzima glutation peroksidaza. Insuficijencija ovog enzima ne

dovodi samo do promena na skeletnoj muskulaturi već se promene uoĉavaju i na srĉanoj

muskulaturi u vidu nekroze. Deficit selena moţe u ekstrmnim uslovima da dovede do smrti

ţivotinje.

Pored navedenog postoje i brojni drugi poremećaji zdravlja koji nastaju kao posledica deficita

selena: smanjena plodnost ţivotinja, zaostajanje posteljice kod krava, cistiĉni ovarijumi, bolest

dudolikog srca i hepatosis dietetica kod svinja, nutritivna distrofija pnakreasa kod ţivine i

eksudativna dijateza i generalizovana mišićna slabost ţdrebadi.

Suficit selena moţe biti veoma opasan i opisan je kod ljudi. U akutnom trovanju selenom

karakteristiĉno je povećano isparavanje metabolita selena kroz pluća, kada se javlja

karakteristiĉan miris na beli luk. Subakutna selenoza se odlikuje nervnim poremećajima, a

hroniĉna selenoza moţe dovesti do promena na koţi u vidu opadanja dlake i opadanje roţine

kopita odnosno papaka. Višak selena indukuje stvaranje velike koliĉine slobodnih radikala, što

indukuje oskidativni stress i veliki broj poremećaja.

Slika 26. Metabolizam selena

70

Poremećaj bilansa cinka

Cink je esencijalni element za biljke, ţivotinje i ĉoveka. Danas je poznato više od 200

enzima u razliĉitim biljnim i ţivotinjskim vrstama, kao i u organizmu ljudi za ĉije funkcionisanje

je vaţan cink. On ima znaĉajnu ulogu u sintezi nukleinskih kiselina. Uĉestvujući u specifiĉnim

enzimskim reakcijama olakšava iskorišćavanje aminokiselina i fosfora i neophodan je za

aktivnost DNK- i RNK- polimeraze. Cink je esencijalna komponenta mnogim enzimima koji

uĉestvuju u sintezi DNA i RNA. TakoĊe, cink ulazi i u sastav enzima koji spreĉava aktivnost

slobodnim radikalima, cink ima znaĉajnu ulogu i u imunološkom odgvoru organizma i ulogu u

oĉuvanju intergiteta koţe. Metaboliĉka funkcija cinka je zasnovana na tome da je on esencijalna

komponenta mnogih metaloenzima ukljuĉenih u praktiĉno sve aspekte metabolizma. Cink je

integralni deo skoro 300 enzima. Znaĉajni enzimi koji sadrţe cink su karbo-anhidraza, alkalna

fosfataza, RNK i DNK polimeraze, timidin kinaza, karboksipeptidaze i alkohol dehidrogenaza.

Cinkovi atomi su integralni, ĉvrsto vezani deo metaloproteinske molekule, a ĉesto su ukljuĉeni u

aktivni centar. TakoĊe doprinose konformacionoj i strukturnoj stabilnosti mnogih metaloenzima.

Osim toga, cink stabilizuje strukture proteina i nukleinskih kiselina, odrţava integritet

subcelularnih organela, uĉestvuje u procesima transporta i ima znaĉajnu ulogu u odrţavanju

imuniteta.

Oko 20-30% hranom unetog cinka se resorbuje i to najvećim delom u duodenumu i

proksimalnom jejunumu. Resorpcija cinka se podjednako odvija procesima pasivne difuzije i

aktivnim transportom. Jedan deo resorbovanog cinka se brzo transportuje kroz ćelije mukoze, a

drugi deo se zadrţava u mukozi iz koje se polako oslobaĊa u toku narednih nekoliko ĉasova. U

transportu cinka kroz crevnu mukozu znaĉajnu ulogu ima metalotionen, protein citosola male

molekulske mase. Koncentracija metalotionena u jetri i citosolu crevne mukoze se brzo menja i

proporcionalno sa promenom sadrţaja cinka u obroku. Na resorpciju cinka utiĉu brojni faktori

kao što su rastvorljivost cinka u digestivnom traktu, vrsta i kategorija ţivotinje, sastav hrane i

najvaţniji je sadrţaj cinka u obroku. Cink se u plazmi transportuje najvećim delom vezan za

albumin (60–70%) i 2-makroglobulin (30–40%) uz malu koliĉinu vezanu za transferin i

slobodne aminokiseline, dok se cink najvećim delom ekskretuje fecesom. Pankreasnim sokom

izluĉi se oko 25% ukupno ekskretovanog cinka. Ukupan sadrţaj cinka u organizmu je pod

uticajem jake homeostatske regulacije. Koliĉina cinka izluĉena fecesom je proporcionalna unosu

hranom i koliĉinom cinka u organizmu. Mehanizmi homeostatske kontrole mikroelemenata su

kompleksni, a glavni putevi ili naĉini su promene u stepenu resorpcije iz obroka, eskreciji

urinom, fecesom i mlekom, kao i deponovanju u neškodljivim formama iz kojih se mikroelement

moţe mobilisati u sluĉaju nedostatka. Sadrţaj cinka moţe da se poveća znaĉajno unošenje

visokih koliĉina cinka u hrani, odnosno moţe da se smanji u izvesnom stepenu pri deficitu u

pankreasu, polnim ţlezdama muţjaka, dlaci, kostima i krvnoj plazmi, dok je u pojedinim tkivima

(mišići i mozak) koncentracija cinka uvek konstantna.

Deficit cinka se javlja u cidu parakeratoze kod svinja, koje su ujedno i najosetljivija

kategorija ţivotinja. Parakeratoza predstavlja zadebljanje i hiperkeratinizaciju sluznice jednjaka.

Kod piladi se javlja dermatitis sa lošim operjavanjem. Ispitivanja kod mleĉnih krava su pokatala

da cink ima znaĉajnu ulogu u oĉuvanju integriteta sluznice papilarnog duktusa mleĉne ţlezde, a

deficit cinka moţe dovesti do porasta broja somatskih ćelija i razvoja mastitisa.

71

Slika 27. Apsorpcija i transport cinka

Poremećaj bilansa kobalta i vitamina B12

Kobalt je esencijalni sastojak vitamina B12. Vitamin B12 sintetišu mikroorganizmi u

digestivnom traktu ţivotinja, a neophodan je uos dovoljne koliĉine kobalta. U ţelucu se vitamin

B12 vezuje za protein R, da bi se pod dejstvom tripsina ovaj kompleks razgradio u duodenumu.

Kod insuficijencije pankreasa dolazi do pada stvaranja tripsina pa samim tim opada i apsorpcija

vitamina B12, što rezultira deficijentnim stanjem u ovom vitaminu.

Poremećaj bilansa kobalta i vitamina B12 ogledaju se pre svega u promenama na

eritrocitima. Višak kobalta dovodi do inhibicije enzima citohrom oksidaza i sukcinat

dehidrogenaza što za posledicu ima pojavu policitemije. Deficit kobalta i vitamina B12. Deficit

kobalta dovodi do nastanka megaloblasne anemije. MeĊutim zbog uĉešća vitamina B12 u

Krebsovo ciklusu kod preţivara i u procesu resinteze ghlukoze, deficit moţe da se ogleda i u

smanjenom apetitu i nastanku masne jetre kod ove vrste ţivotinja.

Slika 28. Struktura vitamina B12 sa naznaĉenim kobaltom Co

72

Poremećaj bilansa fluora

Povećan unos i suficit fluora pokazuju patofiziološki znaĉaj. Fluor u višku vrši inhibiciju

delovanja velikog broja enzima, kada ţivotinje, posebno mlaĊe kategorije, ulaze u inapetencu i

kaheksiju, a promene se javljaju na kostima i zubima.

Poremećaj bilansa hroma

Hrom je znaĉajan microelement koji je bitan za odrţavanje konfirmacije RNK. On ima

veliku ulogu u odrţavanju tolerancije na glukozu, pa deficit hroma dovodi do razvoja insulinske

rezistencije i stanja koja liĉe na dijabetes. Ovaj efekat hrom ispoljava tako što ulazi u sastav

oligopeptida Apo-hromodulina koji pomaţe delovanje insulin povećavajući senzitivnost tkiva na

insulin, ĉime se reguliše glikemija.

Slika 29. Veza izmeĊu hroma i senzitivnosti na insulin

73

3.5.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA

Glukoza je znaĉajan izvor energije za ćelije organizma. Ćelije kao što su neuroni,

eritrociti, ćelije mreţnjaĉe i germinativnog epitela gonada koriste iskljuĉivo glukozu kao izvor

energije. Odrţavanje glikemije je jedan od znaĉajnih parametara homeostaze, pa se kaţe da je

izoglikemija vaţan pokazatelj stalnosti organizma. Manjak glukoze povlaĉi za sobom ĉitav niz

metaboliĉkih promena, kako bi se energija nadomestila iz drugih izvora u organizmu. Višak

glukoze deponuje se u ćelijama, naroĉito mišića i jetre. Glukoza sluţi kao prekursor za sintezu

razliĉitih jedinjena i to pre svega masnih kiselina, aminokiselina i glikoproteina. Glukoza ima i

druge znaĉajne uloge u procesu odrţavanja homeostaze. Naime, zbog male molekusle mase i

velike osmotske aktivnosti glukoza je znaĉajan faktor u odrţavanju osmolarnosti ekstracelularne

teĉnosti.

Poremećaji u metabolizmu glukoze su hipoglikemija i hiperglikemija.

Hipoglikemija – nastaje kao posledica smanjenog unosa hrane i negativnog energetskog

bilansa kod ţivotinja. Smatra se da hipoglikemija postoji ako je koncentracija glukoze ispod 3,6

mmol/l za nepreţivare, odnosno 2,2 mmol/l za preţivare. Znaĉajan pad glikemije dovodi do

promena i razdraţljivosti nervnih ćelija i do kome. Kao posledica hipoglikemije dolazi do

smanjenje sekrecije insulina, a kao posledica ovakvog stresnog stanja organizam aktivira sve

druge hormone koji su kontraregulatorni insulinu kako bi se povećala koncentracija glukoze.

Tako epinefrin i norepinefrin deluju na hepatocite i stimulišu razlaganje glikogena kako bi se

stvorio dovoljan pul glukoze. Glukagon inhibira sintezu glikogena i podstiĉe glikolizu i

glukoneogenezu. Glukokortikosteroidi su povišeni kada hipoglikemija traje više sati, a ovi

hormoni pokazuju suprotno dejstvo od insulina na ćelijskom nivou.

Hipoglikemija je poznata kod krava u ranoj laktaciji (što će biti opisano u poglavlju

Poremećaj metabolizma ugljenih hidrata i masti preţivara), kao i kod prasadi na sisi. U oba

sluĉaja postoji smanjen unos hrane u odnosu na realne potrebe i negativni energetski bilans kao

okidaĉ. Hipoglikemija prasadi moţe nastati kao posledica mastitisa krmaĉe kada prasad ne unose

dovoljno hrane. Pored navedenog, neadekvatno niska temperatura u prasilištu dovodi do

znaĉajnog trošenja energije i iscrpljivanja rezervi glikogena kod prasadi pa se javlja

hipoglikemija. Prasad u prvim danima ţivota imaju slabo razvijen sistem glukoneogeneze.

TakoĊe, prasad povećavaju svoju telesnu masu veoma brzo posle prašenja, pa im je potreban

optimalan dotok energije. Interesantno je napomenuti da je ĉest simptom hipoglikemije proliv, pa

u ovim sluĉajevima treba pored terapije antibioticima, kako bi se spreĉila disbioza creva

aplikovati peroralno i glukozu.

Hiperglikemija – Povišenje koncentracije šećera u krvi dešava se prirodno posle obroka

(postprandijalno) ili u okviru akutne stresne reakcije. Postprandijalna hiperglikemija dva sata po

74

obroku nestaje zbog aktiviranja kompenzatornih mehanizama. Povišene vrednosti glukoze

postoje i kod metaboliĉkog sindroma, kada nastaje kompleks poremećaja metabolizma ugljenih

hidrata i masti. Višag lukoze u krvi se pod dejstvom insulina deponuje u jetru u vidu glikogena.

Kada se popune depoi glikogena u hepatocitima, višak glukoze se razlaţe, uz obrazovanje

piruvata, koji ima razliĉite metaboliĉke sudbine. On moţe u oksidativnoj dekarboksilaciji da

preĊe u acetil-KoA, koji se koristi za sintezu masnih kiselina de novo. Sintetisane masne kiseline

hepatociti ugraĊuju u lipoproteine (VLDL) koji ih prenose do depoa u masnom tkivu. Tu insulin

stimuliše njihovo deponovanje u obliku triglicerida. Višak masti nataloţen u masnom tkivu,

dovodi do pojave gojaznosti. Porast glikemije iznad fizioloških granica izaziva osmotsku diurezu,

povećanje osmolarnosti krvi i dehidriraciju tkiva. Nedostatak cirkulišućeg insulina usled

disfunkcije endokrinog pankreasa dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i

proteina i razvoja diabetes mellitus-a koji je praćen hiperglikemijom.

Tipiĉno oboljenje koje je praćeno hiperglikemijom je šećerna bolest (diabetes mellitus).

Šećerna bolest se javlja kao: insulin zavisni diabetes (tip I) i insulin nezavisni dijabetes (tip II).

Insulin zavisni dijabetes nastaje kao posledica smanjene produkcije insulina, koja se

dešava kao posledica: uroĊene hipoplazije pankreasa (autozomna recesivna mutacija), gubitak

beta ćelija (kod akutne ili hroniĉne upale pankreasa), imunološki posredovanog razaranja ćelija

pankreasa i idiopatski (nepoznata etiologija). Kod dijabetesa postoji hipeglikemija koja je trajna

(>10 mmol/l). Kliniĉki se dijabetes odlikuje 3P znacima: polidipsija, poliurija, polifagija.

Polidipsija nasjtaje kao posledica ćelijse dehidratacije, jer se povećava koncentracija glukoze u

intesrticijumu, što povećava osmokoncentraciju ekstraćelijske teĉnosti, kada teĉnost poslediĉno

izlazi iz ćelija. Zbog prolaska glukoze kroz gromelure i tubule i njene izraţene osmotske

aktivnosti dolazi do dodatnog povlaĉenja vode iz organizma kada se javlja poliurija, a ovakvo

stanje dodatno potencira dehidraciju. Nedovoljan ulaz hranljivih materija dovodi do signaliziranja

centru za sitost, kada ţivotinje povećano unose hranu. MeĊutim, zbog prilagoĊavanja

metabolizma i korišćenja masti kao izvora energije moţe doći do lipolize i progresivnog

mršavljenja ţivotinje u dijabetesu. Povećano metabolisanje masti dovodi stvaranja ketonskih tela,

koja se ograniĉeno mogu metabolisati, kada dolazi do ketoacidoze. Kao posledica dijabetesa

dolazi do epileptioformnih napada, jer nema glukoze u ćeljama. Višak ekstracelularne glukoze

dovodi do oštećenja krvnih sudova i angiopatija pre svega u bubrezima, a dolazi i do oštećenja

perifernih nerava (mada su ovi nalazi ĉešći kod ljudi). Interesantno je da tokom dijabetesa dolazi

do katarakte, jer je oĉno soĉivo insuli nezavisno, pa soĉivo apsotbuje višak glukoze, koji

metaboliše u sorbitol, a on dovodi do hipertonije i zadrţavanja vode u soĉivu. Dalje, diabetes

moţe da pokrene i slabi inflamatorni odgovor organizma.

Dijabetes mellitus tip II je insulin nezavisni dijabetes, što znaĉi da uprkos prisustvu

dovoljne koleĉine insulina u krvotoku nema dovoljnog ulaska glukoze u ćelije. Ovakvo stanje

ima brojne uzroke, a samo po sebi moţe biti uvod u dijabetes tipa I. Dijabetes tipa II u svojoj

osnovi ima postojanje insulinske rezistencije organizma. Insulinska rezistencija predstavlja stanje

u kome je smanjen biološki efekat insulina, kada kompenzatorno moţe doći do povećanja

njegove koncentracije. Insulinska rezistencija se karakteriše smanjenim odgovorom insulina na

glukozu tj. smanjenom funkcijom beta ćelija pankreasa (eng., insulin hyporesponsiveness) i/ili

smanjenom osetljivošću glukoze na insulin tj. smanjenim ulaskom glukoze u tkivo pod dejstvom

insulina (eng., insulin sensitivity). Sa aspekta receptora insulinska rezistencija moţe biti

prereceptorska (smanjena sekrecija i/ili povećana degradacija insulina), receptorska (smanjen

broj receptora i/ili smanjen njihov afinitet za vezivanje insulina) i postreceptorska (defekt u

ćelijskoj signalizaciji i translokaciji transportera za glukozu). Uzroci insulinske rezistencije su

mnogobrojni: gojaznost i povišena koncentracija masnih kiselina u krvotoku, delovanje polnih

75

hormona (kod polnog ciklusa ţenki, posebno kuja uticaj progesterona moţe doprineti dijabetesu

tipa II), delovanje glukokortikoida (kod Kušingove bolesti), delovanje somatotropnog hormona

(kod akromegalije i gigantizma). Gojaznost je takoĊe znaĉajan faktor rizika za pojavu dijabetesa

kod maĉaka, pasa i ljudi. Dijabetes melitus tipa II kod ugojenih ţivotinja moţe da nastane usled

smanjenog broja insulinskih receptora ili zbog njihovog oštećenja, što dovodi do

hiperinsulinemije i smanjenog iskorišcavanja glukoze. Insulinska rezistencija je dobro izuĉena

kod krava u ranoj laktaciji što će biti opisano u poglavlju koje se odnosi na poremećaj

metabolizma ugljenih hidrata i masti kod preţivara. Iako dijabetes tipa II moţe dugo trajati, imati

prolazne simptome, on moţe da se znaĉajno iskomplikuje i dovede do dijabetesa tipa I, zbog

iscrpljivanja rezervi insulina, a dalja patogeneza je ista kao kod dijabetesa tipa I.

Uzroci nastanka Simptomi

Tip 1

(insulin

zavisni tip

djabetesa)

cirkulišući insulin praktiĉno

odsutan, glukagon je povišen i

β -ćelije pankreasa ne mogu

da odgovore ni na jedan

stimulus.

tri glavna ciljna tkiva na

insulin (jetra, mišići i masno

tkivo) ne mogu da apsorbuju

hranljive sastojke

iz svojih depoa oslobaĊaju

glukozu, aminokiseline i

masne kiseline u krvotok

povećana diureza, noćno

mokrenje, ţeĊ,

zamagljenje vida, gubitak

teţine (uprkos normalnom ili

povećanom apetitu),

umor, slabost, posturalna

hipotenzija i

u zavisnosti kako je bolest

nastupila i kliniĉka slika će

biti ili maksimalno ili

minimalno izraţena

Tip 2

(insulin

nezavisni

tip

dijabetesa)

Smanjena osetljivost na

insulin

dve osnovne grupe pacijenata

sa tipom 2 dijabetesa:

gojazni i negojazni tip.

podmukli poĉetak bolesti

moţe biti asimtomatski

godinama, posebno kod

gojaznih osoba gde se bolest

najĉešće otkriva sluĉajno

Negojazni pacijenti sa

blagom formom dijabetesa

nemaju karakteristiĉan

fizikalni nalaz u vreme

otkrivanja dijabetesa

Tabela 9. Uzroci i simptomi dijabetesa tipa I i II

76

Slika 30. PrilagoĊavanje na hipoglikemiju i hiperglikemiju

Slika 31. Odnos insulina, insulinskih receptora, nosaĉa za glukozu GLUT4 kod zdravih

jedinki i obolelih od dijabetesa tipa I i II

77

Glukozurija

Glukozurija je pojava povećane ekskrecije glukoze putem urina. Koncentracija glukoze u

glomerularnom filtratu jednaka je koncentraciji u arterijskoj plazmi. Pod normalnim uslovima,

glukoza se skoro potpuno reapsorbuje u tubulima i vraća u cirkulaciju. Vaţno je napomenuti da

ustanjima u kojima se znatno smanjuje brzina glomerularne fitracije (oštećenje glomerula u

dijabetesu, dehidratacija, šok) koliĉina glukoze koja dospe u tubule moţe da bude normalna

uprkos visokoj koncentraciji u plazmi, pa da se zbog toga glukozurija ne javi iako je nivo glukoze

u krvi iznad bubreţnog praga. Kapacitet tubula da reapsorbuje glukozu, tj. koliĉina glukoze koja

moţe da se reapsorbuje u jedinici vremena, ograniĉen je, pa pojava abnormalnih koliĉina glukoze

u urinu moţe da bude posledica:1) povećanja koliĉine glukoze koja dospeva u tubule u jedin.

vremena (koliĉina glukoze koja dospeva u tubule u minutu jednaka je proizvodu izmeĊu

minutnog volumena glomerularnog filtrata i koncentracije glukoze u filtratu, tj. arterijskoj

plazmi. Glukozurija ovog tipa je uvek posledica povećanja koncentracije glukoze u krvi iznad

tzv. „bubreţnog praga“). 2) smanjenja kapaciteta tubula za reapsorpciju glukoze (reapsorpcija

glukoze u tubulima se odvija mehanizmom aktivnog transporta, pa razni poremećaji funkcije

ovog transportnog mehanizma mogu dovesti do „sniţenja bubreţnog praga“)

Uzroci glukozurije bez hiperglikemije: Renalna glukozurija – posledica naslednog defekta

u transportnom mehanizmu u tubulima; Fankonijev sindrom – obimni poremećaj funkcije tubula,

poremećaj reapsorpcije glukoze je udruţen sa poremećajem reapsorpcije aminokiselina,

organskih kiselina i fosfata; „Alimentarna“ glukozurija – posle uzimanja većih koliĉina šećera,

posledica sniţenja „bubreţnog praga“ ili ubrzane apsorpcije; Glomerulonefritis i nefroza – usled

degenerativnih promena u bubreţnom epitelu; Nepodnošljivost glukoze i galaktoze – poremećaj

transporta u tubulima i tankom crevu, javlja se i malapsorpcija glukoze i galaktoze.

Uzroci hiperglikemijeske glukozurije: diabetes mellitus – kod teškog diabeta ili povremeno kod

blaţeg oblika bolesti, obiĉno posle obroka bogatog ugljenim hidratima; hipertiroidizam – kod 25-

35% pacijenata kao posledica povećane brzine apsorpcije glukoze ili poremećaja tolerancije

glukoze; hiperfunkcija nadbubreţne ţlezde – kod Kušingovog sindroma i feohromocitoma;

hiperpituitarizam – povremeno kod 25-40% pacijenata sa akromegalijom; glukozurija u trudnoći

– kod 25%, u kasnijem graviditetu

Glikogenoze

Glikogenoze su grupa uroĊenih poremećaja kod kojih dolazi do akumulacije glikogena ili

srodnih jedinjenja u raznim organima: jetri, bubrezima, srcu, mišićima. Ova oboljenja su

prouzrokovana deficijencijom nekog od enzima koji uĉestvuje u sintezi ili razlaganju glikona. U

zavisnosti od vrste materijala koji se nagomilava, mesta akumulacije i enzima ĉijim su deficitom

prouzrokovane, glikogenoze se dele na: Tip 1 (von Gerkeova bolast), Tip 2 (Pompeova bolest),

Tip 3 (graniĉna dekstrinoza), Tip 4 (amilopektinoza), Tip 5 (Mek Ardleova bolest), Tip 6

(Hersova bolest) i dr.

78

3.6.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA MASTI

Masti ili lipidi su biomolekuli, koji su veoma heterogeni i koji ulaze u morfološku osnovu

organizma, ali imaju i brojne aktivne fiziološke uloge. Oni su nerastvorljivi u vodi i ĉine lipidni

dvosloj ćelijske membrane, a sa druge strane imaju znaĉajnu ulogu u ĉuvanju metaboliĉke

energetske rezerve organizma, imaju znaĉajnu ulogu kao enzimski kofaktori, zatim u fiziologiji

hormona (holesterol kod steroidnih hormona i delovanja vitamina D) i intracelularnih glasnika.

Lipidi se mogu podeliti na razliĉite naĉine, a sa kliniĉkog aspekta dele se na: masne

kiseline, sterole (holesterol) i acilglicerole (trigliceridi).

Varenje i metabolizam lipida – Prilikom varenja masti iz hrane dešava se njihova

emulgacija (razbijanje krupnijih masnih agreegata na sitnije kapljice). Potom se molekuli

triglicerida enzimski razgraĊuju do monoglicerida i masnih kiselina. Znaĉajnu ulogu u ovom

procesu imaju soli ţuĉnih kiselina i pankreasna lipaza. Delovanje enzima omogućuje formiranje

fluksa masnih kiselina. Masne kiseline i monogliceridi ulaze u enterocite. U enterocitima se

dešava resiteza triglicerida. Trigliceridi se pakuju u Glodţijevom aparatu zajedno sa

holesterolom, fosfolipidima i apoproteinima u ĉestice zvane hilomikroni. Hilomikroni ne ulaze

direktno u kapilarni krvotok već se putem egzocitoze prenose u limfne sudove crevnih resica.

Limfa zaobilazi jetru i putem ductus-a thoracicus-a dospeva u periferne kapilare mišićnog,

masnog i pluĉnog tkiva. Pod dejstvom lipoprotein lipaze endotelnih ćelija hilomikroni

hidrolizuju, pa masne kiseline oksidišu u mišićima ili se deponuju u masnom tkivu. Potom ostaci

hilomikrona odlaze u jetru gde se metabolišu.

Hilomikroni su transportni oblici lipida iz egzognog metabolizma lipida. Hilomikroni se

stvaraju u tankom crevu iz triglicerida, veoma malih koliĉina holesterola i fosfolipida, kao i od

apoproteina sintetisanih u enterocitima. Imaju kratak poluţivot, od petnaestak minuta, i

predstavljaju transportni oblik egzogenih lipida.

Obzirom da su lipidi nerastvorljivi u vodi, oni se kroz organizam transportuju kao

makromolekularni kompleksi zvani lipoproteini. Masne kiseline se transportuju vezane za

albumine. Slobodne masne kiseline su vezane za serum albumine i u toku gladovanja 25-50%

energije dobija se iz njih. Lipoproteini vrlo niske gustine – VLDL (Very Low Density

Lipoprotein) predstavljaju transportni oblik triglicerida iz jetre u ekstrahepatiĉna tkiva.

Mehanizam formiranja VLDL je veoma sliĉan obrazovanju hilomikrona u enterocitima (jetra i

crevo su jedina tkiva koja sekretuju masti u obliku ĉestica). VLDL se stalno stvaraju u jetri.

Sadrţe velike koliĉine triglicerida sintetisanih u jetri, malo holesterola, fosfolipida i apoproteine

B, C i E klase. Iz jetre dospevaju u krv i katabolišu se pod dejstvom lipoprotein lipaze.

Lipoproteini niske gustine – LDL (Low Density Lipoprotein) nastaju intravaskularnim

razlaganjem VLDL. Bogati su holesterolom i apoproteinima B klase. Njihov katabolizam se

79

odigrava u mnogim tkivima, ĉije ćelije imaju specifiĉne LDL-receptore: fibroblasti, glatka

mišićna vlakna, adipociti, endotelne ćelije i dr. Lipoproteini velike gustine – HDL (High Density

Lipoprotein) se sintetišu u jetri, bogati su proteinima, a u toku svoga nastajanja primaju

apoprotein A iz hilomikrona. Njihova osnovna uloga je odstranjivanje holesterola iz perifernih

tkiva i njegovo vraćanje u jetru. Ova vrsta lipoproteina ima zaštitni efekat protiv ateroskleroze.

TakoĊe postoje i lipoproteini srednje gustine IDL (Intermediary density lipoproteins). Glavne

karakteristike lipoproteina pasa i maĉaka date su u tabeli.

Apoproteini su proteini koji ulaze u sastav lipoproteina i imaju više uloga: ĉine sastavni

deo lipoproteina, kofaktori su za lipoproteinsku lipazu i lecitin-holesterol acil transferazu, oni su

ligandi za kontakte sa receptorima u tkivima. Uloga apolipoproteina data je u tabeli.

Lipoprotein lipaza (LPL) je enzim koji je vezan za endotel kapilara perifernih tkiva, koji

ima ulogu u katabolizmu triglicerida hilomikrona i VLDL.

Apolipoprotein Lipoprotein Glavna metaboliĉka funkcija

Apo AI HDL,

Hilomikroni

Strukturni,

Aktivator LCAT (lecitin-

holesterol aciltranferaza)

Apo AII HDL,

Hilomikroni

Nepoznato

Apo IV HDL

Hilomikroni

Nepoznato

Apo B48 Hilomikroni Sekrecija hilomikrona od

intestinalne mukoze do

lakteala

Apo B100 VLDL, IDL, LDL Sekretovanje VLDL u jetri,

strukturni

Apo CI Hilomikroni,

VLDL, IDL, HDL

Nepoznato

Apo CII Hilomikroni,

VLDL, IDL, HDL

Aktivator lipoproteinske lipaze

Apo CIII Hilomikroni,

VLDL, IDL, HDL

Inhibitor lipoproteinske lipaze

Apo E Hilomikroni,

VLDL, IDL, HDL

Olakšava apsorcpiju

hilomikronskih ostataka

Apo (a) Lipoprotein a Nepoznato

Tabela 10. Apolipoproteini, njihov sastav i glavna uloga kod ljudi

80

Lipoproteini Glavni lipidi Glavni

apolipoproteini

Veliĉina

(nm)

Gustina (g/ml)

Hilomikroni Trigliceridi

hrane

B, C 75-1200 <0,96

VLDL Endogeni

trigliceridi

B, C, E 30-80 0,93-1,006

LDL Fosfolipidi,

Holsterol

estri

B 18-25 1,019-1,087

HDL1 (samo

psi)

Fosfolipidi,

Holsterol

estri

A, C, E 10-35 1,025-1,100

HDL2 Fosfolipidi A, C, E 9-12 1,063-1,100

HDL3 Fosfolipidi A, C 5-9 1,100-1,210

Tabela 11. Karakteristike najvaţnijih lipoproteina pasa i maĉaka

Slika 32. Transportni oblici lipida i njihovi receptori

81

Poremećaji u metabolizmu masti nastaju kao sniţenje koncentracije lipida ili povišenje

koncentracije lipida u krvi.

Malsapsorpcija masti sa hipolipidemijom se dešava kao posledica nedostatka ţuĉnih

kiselina (ţuĉno kamenje, ekstrahepatiĉni ikterus, tumori i drugi faktori koji inhibišu luĉenje ţuĉi),

insuficijnecija pankreasa (pankreatitis, insuficijencija egzokrinog pankreasa) ili kao posledica

poremećaja transporta kroz creva, kao posledica inflamatornih poremećaja u crevima, kada

postoje problemi u ćelijskoj membrani enterocita.

Postoje i drugi uzroci hipolipoproteinemije. Tako kod povećanja endogene sinteze lipida

u jetri smanjuje se transport i oslobaĊanje lipida, kada dolazi do nastanka masne jetre, a u

krvotoku postoji sniţena koncentracija holesterola i triglicerida. Prilikom oslobaĊanja velike

koliĉine pankreasne lipaze u krvotok moţe doći do znaĉajnog smanjenja koncentracije lipida u

krvi.

Hiperlipidemija/hiperlipoproteinemija nastaje kao posledica unosa hrane ili mobilizacije

lipida pod dejstvom hormona.

Hiperlipidemija moţe nastati kao postprandijalna, koja je fiziološka. Ishrana sa obiljem

ugljenih hidrata stimuliše lipogenezu, dok gladovanje ili unošenje veće koliĉine masti smanjuje

stepen sinteze masnih kiselina. Znaĉajan uticaj na porast lipogeneze ima aktivnost enzima

lipoprotein-lipaze, koji se nalazi na površini endotela krvnih kapilara u perifernim tkivima

(izuzev u mozgu i jetri) koji razgraĊuje trigliceride hilomikrona i VLDL, omogućavajući njihovo

iskorišćavanje u adipocitima.

Insulin je jedini anaboliĉki hormon koji stimuliše proizvodnju masnog tkva. Insulin

destimuliše de novo sintezu masnih kiselina i istovremeno smanjuje stepen mobilizacije lipida.

Niacin deluje antilipolitiĉki i stimuliše lipogenezu. Hormoni koji imaju dejstvo suprotno insulinu

(antiinsulinski hormoni) stimulišu lipolizu i mobilizacija masti. Lipolitiĉki hormoni su: epinefrin

i norepinefrin, glukagon, ACTH, kortikosteroidi, hormon rasta, tireoidni hormoni. Lipolitiĉki

hormoni aktiviraju intracelulamu hormon-senzitivnu lipazu u adipocitima koja hidrolizuje

molekule triglicerida. U toku stresa, dolazi do porasta koncentracije FFA u krvnoj plazmi.

Hiperlipidemija kod pasa i maĉaka najĉešće podrazumeva porast koncentracije holesterola

i triglicerida u krvotoku,a u zavisnosti od primarnog uzroka oboljenja, ovakva stanja mogu nastati

kao posledica prmena u produkciji i metabolizmu transportnih lipoproteina. U tabeli koja sledi

dato je uporedno ispitivanje uzroka hiperlipoproteinemije, lipida koji su povišeni i klase

lipoproteina koja je zahvaćena.

82

Vrsta defekta Uzrok defekta Povišeni

lipidi

Povišeni

lipoproteini

Primarni

poremećaji

Primarni defekti

triglicerida

Triglicerid VLDL,

hilomikroni

Primarni defekti

holesterola

Holesterol HDL (VLDL

i LDL)

Kombinovani defekti Trigliceridi i

holesterol

HDL1, LDL

Sekundarni

poremećaji

Pankreatitis Trigliceridi,

moţda

holesterol

VLDL,

hilomikroni,

LDL, HDL1

Hipotiroidizam Trigliceridi,

holesterol

HDL1,

VLDL, LDL,

Hiperadrenokorticizam Trigliceridi,

holesterol

VLDL, LDL

Diabetes mellitus Trigliceridi,

holesterol

VLDL

Nefropatija sa

gubitkom proteina

Holesterol,

moţda

trigliceridi

Nepoznato

Holestaza Holesterol,

trigliceridi

LDL

Gojaznost Trigliceridi,

holesterol VLDL, LDL,

HDL

Ishrana bogata

mastima

Trigliceridi,

holesterol HDL1

Tabela 12. Glavni primarni i sekundarni poremećaji lipida i lipoproteina kod pasa

Metabolizam lipida i ugljenih hidrata u organizmu domaćih ţivotinja su tesno povezani.

Poremećaj u metabolizmu ugljenih hidrata se ĉesto udruţuje sa promenama u metabolizmu lipida.

Smanjenje koliĉine glukoze koja sluţi za energetske potrebe ćelija ĉesto prate sledeće promene u

metabolizmu masti: hiperlipidemija, koja nastaje zbog primarnog porasta koncentracije slobodnih

masnih kiselina (SMK) (eng. free fatty acid, FFA) i sekundarnog povećanja sinteze, odnosna

oslobadanja TG iz zdrave jetre, povećanje beta-oksidacije masnih kiselina, povećanje ketogeneze,

smanjenje lipogeneze. Ovi procesi su posebno vidljivi kod dijabetesa, kada nastaje dijabetiĉna

ketoacidoza.

Metabolizam lipida je u tesnoj vezi sa inflamatornim odgovorom tkiva. Poznato je da u

uslovima unosa veće koliĉine hrane bogate mastima, pre svega u holesterolu, dolazi do blokiranja

LDL receptora na hepatocitima, pa se LDL ĉestice nagomilavaju u krvi. Periferni monociti

fagocituju LDL partikule i migriraju u subendotel arterija, u kojima se diferentuju u zrele

makrofage, transformišući se u penušave ćelije pod dejstvom slobodnih radikala, kada se razvija

arteroskleroza i inflamacija.

Kod mleĉnih krava je procenjen inflamatorni odgovor nakon teljenja na osnovu nivoa

albumina, vitamina A i ukupnog holesterola (lipoproteinski indeks). Niţe vrednosti holesterola

znaĉe veće zamašćenje jetre i kod takvih krava postoji veća koncentracija inflamatornih

medijatora.

83

Gojaznost – Gojaznost nastaje kao posledica pozitivnog energetskog bilansa, kada se

višak energije taloţi u vidu masnog tkiva, pa poslediĉno dolazi do promena u telesnoj graĊi,

biohemijskim poremećajima i raznim simptomima i znacima. U osnovi nastanka gojaznosti leţi

povećan unos hrane i smanjeno trošenje energenata. MeĊutim, kako se ovi procesi kod nekih

jedinki dešavaju intenzivnije, a kod nekih sporije, potraţen je zajedniĉki mehanizma za nastanak

gojaznosti. Tako su sa otkrićem leptina, grelina i adipokina poĉela izuĉavanja o patofiziološkim

mehanizmima nastanka gojaznosti. Za leptin i grelin se smatralo da su komplementarni po tome

kako utiĉu na apetit, pri ĉemu se grelin proizvodi tako što se putem ţeluca prilagoĊava

kratkoroĉna kontrola apetita (npr. jesti kada je ţeludac prazan i prestati kada je ţeludac pun).

Masno tkivo proizvodi leptin kako bi signaliziralo skladištenje masti u telu, a posrednik je i za

dugoroĉnu kontrolu apetita (npr. jesti više kada su zalihe masti niske i jesti manje kada su zalihe

masti visoke). Iako davanje leptina moţe da bude delotvorno za malu podgrupu gojaznih

pojedinaca kojima nedostaje leptin, za većinu gojaznih pojedinaca se smatra da imaju leptinsku

rezistenciju i kod njih su pronaĊeni visoki nivoi leptina. Za ovu rezistenciju se smatralo da

delimiĉno objašnjava zašto se davanje leptina nije pokazalo efikasnim pri smanjivanju apetita

kod većine gojaznih ljudi. Leptin i grelin koji se proizvode periferno, svojim delovanjem na

centralni nervni sistem kontrolišu apetit. Oni konkretno, kao i drugi hormoni koji su vezani za

apetit deluju na hipotalamus, podruĉje mozga koje je od suštinske vaţnosti za regulisanje unosa

hrane i trošenja energije. Postoji nekoliko krugova u okviru hipotalamusa koji doprinose njegovoj

ulozi u integrisanju apetita, putanja melanokortina je jedna od najbolje shvaćenih. Krug poĉinje

sa podruĉjem hipotalamusa, arkuatnim jezgrom, koje vodi do lateralnog hipotalamusa (LH) i

ventromedijalnog hipotalamusa (VMH), centara mozga za glad i sitost. Arkuatno jezgro sadrţi

dve razliĉite grupe neurona. Prva grupa svrstava zajednon europeptid Y (NPY) i peptid vezan za

aguti (AgRP) i ima stimulativni uticaj na LH i inhibitorni uticaj na VMH. Druga grupa grupa

svrstava zajedno pro-opiomelanokortin (POMC) i transkript koji reguliše kokain i amfetamin

(CART) i ima stimulativni uticaj na VMH , a inhibitorni na LH. Shodno tome, NPY/AgRP

neuroni stimulišu glad i spreĉavaju sitost, dok POMC/CART neuroni podstiĉu sitost i spreĉavaju

glad. Leptin delimiĉno reguliše obe grupe neurona arkuatnog jezgra. Leptin spreĉava grupu

NPY/AgRP dok podstiĉe grupu POMC/CART. Dakle, nedostatak signaliziranja leptina, ili putem

nedostatka leptina ili putem leptinske rezistencije, vodi do preteranog unošenja hrane i moţe da

bude odgovoran za neke genetske kao i steĉene oblike gojaznosti.

Posledice gojaznosti su razliĉite, a najĉešće su diplipidemije, hiperlpidemije, šećerna

bolest, oštećenje krvnih sudova, povećano opterećenje zglobova i papaka/kopita, kao i brojne

bihejvioralne promene. U poslednje vreme se ispituje direktno delovanje masnih kiselina na

razliĉite biološke procese, pa je dokazano da visoka koncentracija masnih kiselina koje se

oslobaĊaju dovodi do imunosupresije, oksidativnog opterećenja i inflamacije, što su znaci

lipotoksiĉnosti. Poznato je da povećanje koncentracije masnih kiselina u razlliĉitim tkivima

dovodi do njihove povećane oksidacije što za posledicu ima smanjen proliferativni kapacitet

tkiva, povećanu mutagenezu, steatozu tkiva i smanju osetljivost na insulin, što dodatno ugroţava

tkivo, a sve navedeno su znaci lipotoksiĉnosti. Zbog razvoja insulinske rezistencije dolazi do

razvoja hiperglikemije, koja dalje ispoljava sliĉne toksiĉne efekte kao lipidi, pa se govori o

glukotoksiĉnosti.

84

Slika 33. Patofiziologija gojaznosti

Slika 34. Razvoj lipotoksiĉnosti i glikotoksiĉnosti

85

Promene u metabolizmu masti kod negativnog energetskog bilansa i gladovanja –

Prilikom gladovanja dolazi do procesa koji je sprat lipogenezi i gojasnosti, a to je proces lipolize.

Tokom negatvnog energetskog bilansa dolazi do povećanog odavanja lipida iz depoa kako bi se

zadovoljile energetske potrebe organizma. Ovom procesu pomaţe porast koncentracije glukagona

i kortizola, a pad insulina koji je jedini pravi lipogeni hormon. Msne kiseline odlaze u krvotok, a

iz krvotoka u jetru, gde se formiraju ketonska tela koja se koriste za energetske potrebe

organizma. Tokom gladovanja kortizo pomaţe procese glukoneogeneze u jetri. Opšta

metaboliĉka adaptacija krava u periodu oko teljenja je izuzetno dobar model za razumevanje

negativnog energetskog bilansa i gladovanja, što je opisano u posebnom poglavlju ovog

udţbenika.

Slika 35. Metaboliĉki tokovi u gladovanju

86

3.7.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA PROTEINA

Danas postoje tehniĉke mogućnosti za ispitivanje svih faza metabolizma kod eksperimentalnih ţivotinja pa ĉak do izvesnog stepena i kod ljudi.Kada govorimo o metabolizmu neke materije onda mislimo na njenu sudbinu u organizmu poĉev od unošenja ili sinteze do ekskrecije ili razgradnje.U organizmu ţivotinje, ćelije za potrebe organizma sintetišu proteine, kako bi zadovoljile svoje metaboliĉke i gradivne potrebe, a pojedini tipovi ćelija sintetišu i sekretorne proteine. Proteini se u ćelijama razgraĊuju pomoću lizozomalnih enzima ili enzima citoplazme, a njihova sinteza se odvija na ribozomima.

Najbolji uvid u metabolizam proteina se moţe steći odreĊivanjem bilansa azota i kinetiĉkim praćenjem proteina i aminokiselina.Odnos anabolizma i katabolizma proteina kvantitativno predstavlja azotnu ravnoteţu. Zdrava ţivotinja se koristeći obilnu i raznovrsnu ishranu nalazi u azotnoj ravnoteţi, u stanju u kome je koliĉina azota, koja se svakodnevno unosi putem hrane, u ravnoteţi sa koliĉinom azota koji se izluĉi u obliku ureje i drugih azotnih jedinjenja u mokraći, znoju i fecesu. U odreĊenim uslovima organizam moţe biti u stanju, bilo negativne, bilo pozitivne azotne ravnoteţe. Kada u organizmu sinteza proteina dominira nad razlaganjem, kaţemo da je azotna ravnoteţa pozitivna, a negativna je kada kataboliĉki procesi i gubitak proteina premašuju anaboliĉke procese.

Koliĉina proteina,neophodna organizmu za odrţavanje azotne ravnoteţe, zavisi od starosti ţivotinje, stanja organizma, reproduktivnih karakteristika, biološke vrednosti proteina hrane i ukupne energetske vrednosti hrane.

Ishrana monogastriĉnih ţivotinja mora da sadrţi punovredne proteine, koji sadrţe sve esencijalne aminokiseline u potrebnim koliĉinama. Kod pojave niske biološke vrednosti proteina, ţivotinji treba promeniti vrstu proteinskog hraniva. Ako se smanji energetska vrednost hrane, organizam ţivotinje će veći deo svojih energetskih potreba zadovoljavati razlaganjem aminoki-selina, što znaĉi da energetski deficit u hrani povećava potrebu za proteinima.

Manjak proteina u organizmu se javlja kada je sinteza manja od gubitka, znaĉi u stanjima negativne azotne ravnoteţe. Smanjena sinteza proteina moţe biti posledica smanjene koliĉine proteina hrane (gladovanje, proteinska malnutricija), gubitka proteina (kod krvarenja, oštećenja koţe većeg stepena, oboljenja bubrega, ascitesa, sindroma malresorpcije itd.) ili usled kata-boliĉkih gubitaka (kod sistemskih infekcija i malignih procesa), kada je njihovo razlaganje veće od sinteze. Manjak proteina se razvija postepeno i teško ga je uoĉiti. On se uoĉava tek nakon napredovanja ove pojave, kada dolazi do poremećaja funkcije i strukture ćelija i tkiva. Zbog metaboliĉkih karakteristika, proteini se ne gube iz svih tkiva u podjednakom stepenu. Mišićni proteini su veoma stabilni i poluţivot im iznosi oko 10 dana, dok je poluţivot proteina jetre oko 9 dana. Zbog gubitka proteina mišića smanjuje se njihova masa uz pojavu mišićne slabosti. Gubitak proteina koštanog tkiva remeti njegovu homeostazu, pri ĉemu se smanjuje koštana masa i razvija se osteoporoza.

87

Poremećaji proteina plazme

Proteini plazme se u najvećoj meri sisntetišu u jetri, a u manjoj meri u imunokompetentnim

ćelijama.U imunokompetentnim ćelijama se sintetišu imunoglobulini. Proteini plazme imaju

nutritivnu funkciju, odrţavaju koloid-osmotski pritisak, transportnu ulogu, ulogu u metabolizmu

proteina i odrţavanju acidobazne ravnoteţe. Za prouĉavanje poremećaja proteina plazme

znaĉajno je da znamo da se fiziološka koncentracija proteina plazme - euproteinemija kreće se od

50-80 g/L (u proseku 70 g/L).Ova vrednost zavisi od nekoliko faktora a pre svega od vrste

ţivotinje, starosti, pasmine, godišnjeg doba, proizvodnih karakteristika, ishrane i bilansa

ishrane.Ona zavisi i od koncentracije hormona koji podstiĉu anabolizam i katabolizam ovih

jedinjenja i od stanja hepatocita i plazma ćelija, koje sintetišu najveći deo proteina krvi. Proteini

plazme su raznorodna grupa supstanci u odnosu na sastav (vrstu,broj i redosled aminokiselina),

fiziĉke osobine i biološku funkciju.Elektroforezom se grupišu pojedine frakcije proteina odnosno

proteini koji imaju sliĉne elektroforetske karakteristike.Tokom elektroforeze proteina plazme na

papiru se izdvaja 5 frakcija: albumini, α1-globulini, α2-globulini, β- globulini i γ-globulini. U

osnovne proteine plazme se ubrajaju: albumini, globulini i fibrinogen. Krvni serum sadrţi sve

proteine plazme sem fibrinogena i faktora koagulacije V i VIII koji se troše tokom formiranja

koaguluma.

Albumini i veći deo globulina alfa i beta globulini se sintetišu u jetri. Imunoglobuline ili

antitela sekretuju plazma ćelije u mnogim tkivima, posebno u limfatiĉnim organima.

Imunoglobulini su na osnovu karakteristika teških lanaca podeljeni u pet klasa: IgA, IgG, IgM,

IgD, i IgE. Većina njih je neophodna za odbranu od infekcije mikroorganizmima. Oni ĉine 35-

50% od ukupne koncentracije proteina u serumu kod ţivotinja. Zbog svoje zastupljenosti i

relativno male molekulske mase, oni ĉine 75% koloidosmotske aktivnosti plazme.Sluţe kao

transportni proteini za normalne sastojke krvi, kao što su slobodne masne kiseline i bilirubin i za

egzogene supstance, kao što su lekovi i neka jedinjenja koja se koriste u dijagnostiĉke svrhe

(bromsulfalein).

Globulini se po svojoj elektroforetskoj pokretljivosti, dele u 3 glavne frakcije: α , β i γ.

Odnos koncentracija albumina i globulina u krvi je albuminsko-globulinski koliĉnik (A/G).

Ostaje nepromenjen ako se i koncentracija albumina i koncentracija globulina menjaju u istom

pravcu, a menja se ako preovlada promena vrednosti jedne od frakcija.Kod infekcija, se povećava

propustljivost krvnih sudova koja dovodi do pada koncentracije alburnina, dok koncentracija

globulina ostaje nepromenjena. Kod hroniĉnih bolesti koncentracija albumina se ne menja, ali se

povećava globulinska frakcija koja dovodi do pada koncentracije albumina te se menja i

globulinska frakcija što dovodi i do promene vrednosti ovog koliĉnika.

Znaĉajnu grupu proteina krvne plazme ĉine faktori ili ĉinioci koagulacije, koji su kako

smo već naveli, neophodni za obrazovanje stabilnog ugruška. Od svih faktora koagulacije

kvantitativno je najzastupljeniji fibrinogen koji ĉini osnovu krvnog ugruška.

U plazmi ima i drugih proteina, kao što su enzimi i njihovi inhibitori, specifiĉni

transportni protemi, kao sto su transferini za gvoţde i ceruloplazmini za bakar, proteini

komplementa i mnogi drugi. Lipidi plazme, trigliceridi, fosfolipidi, holesterol, i masne kiseline se

raznose krvlju kao kompleksi sa proteinima i poznati su pod imenom lipoproteini.

U normalnim fiziološkim uslovima postoje odstupanja od fiziološke vrednosti

proteinemije, koja su vezana za starost, ishranu, proizvodne karakteristike jedinki itd. Poremećaji

proteina plazme mogu da budu kvantitativni(hiperproteinemije i hipoproteinemije) i kvalitativni

(disproteinemije i paraproteinemije),a mogu da zahvate samo pojedine proteine plazme.

88

Kvantitativni poremećaji proteina plazme

U razliĉitim patološkim stanjima koncentracija proteina u krvi moţe biti u većoj ili manjoj

meri povećana (hiperproteinemija) ili smanjena (hipoprotememija). Ova dva poremećaja se

ubrajaju u kvantitativne poremećaje proteina.

Hiperproteinemija je stanje u kojima je koncentracija plazme veća od 80g/l. Ona moţe

biti relativna i apsolutna.

Relativna hiperproteinemija nastaje u stanjima dehidracije i smanjenog volumena plazme,

u kojima se smanjuje koliĉina vode u telu i nastaje hemokoncentracija i relativno povećanje

koncentracije pojedinih supstanci u krvi.Zbog toga odreĊivanje koncentracije ukupnih

belanĉevina moţe pomoći pri oceni stanja telesnih teĉnosti.Ekstracelularne belanĉevine imaju

velike molekule i stoga se zadrţavaju uglavnom u krvnim sudovima.relativne hiperproteinemije

nastaju usled povraćanja, proliva, poliurija i krvarenja. Gubltik vode dovodi do proporcionalnog

povećanja koncentracije svih plazmatskih proteina, pa odnos AlG ostaje nepromenjen.

Apsolutna hiperproteinemija oznaĉava apsolutno povećanje koncentracije proteina u krvi,

i predstavljaju retku pojavu.One ne nastaju zbog povećanja koliĉine albumina već do povišene

koncentracije ukupnih proteina obiĉno nastaje zbog povećanja koncentracije jedne ili više

frakcija imunoglobulina.Sreće se zbog povećane sinteze imunoglobulina, u hroniĉnim

autoimunim bolestima- sistemskom lupusu eritematozusu , hroniĉnim zapaljenjima, cirozi jetre ili

sarkoidozi, a naroĉito veliku hiperproteinemiju izazivaju paraproteinemije, zbog produkcije

paraproteina.Javlja se i kod plazmacitoma a karakteriše ih hipergamaglobulinemija i neznatno

smanjena koncentracija albumina.

Hipoproteinemija je stanje u kome je koncentracija proteina u plazmi manja od

60g/l.smanjena koncentracija ukupnih proteina u plazmi.Kao i hiperproteinemija krvi moţe biti:

relativna, kod povećanja volumena plazme, kada je povećana koliĉina vode u kojoj su

belanĉevine rastvorene i apsolutna, pri smanjenju proteina plazme, kada je znatno sniţena

koliĉina neke od belanĉevina.Hipoproteinemije najĉešće nastaju zbog gubitka pojedinih frakcija

proteina plazme i zato su praćene disproteinemijama.Mogu biti prouzrokovane jednim ili

istovremenim postojanjem više poremećaja.

Relativna hipoproteinemija je retka kod ţivotinja, javlja se kada postoji višak vode u

plazmi pa su promenjene samo koncentracije, a ne i apsolutne koliĉine belanĉevina. Ovo stanje se

javlja kod prekomerne hidratacije u trudnoći i kod hiperhidracije u oligurijskoj fazi akutne

bubreţne insuficijencije.

Apsolutna hipoproteinemija je ĉešća kod ţivotinja , a nastaje zbog smanjenog unošenja

proteina hranom , bilo da je u pitanju kvantitativno smanjen unos hrane ili kvalitativno smanjen a

koliĉina proteina u hrani.Moţe nastati zbog: smanjene sinteze belanĉevina, povećanog

katabolizma belanĉevina i gubitka proteina izvan organizma ili njihovim prelaskom iz plazme u

druga tkiva ili telesne šupljine. Apsolutna hipoproteinemija nastaje u stanju

pothranjenosti,smanjenog unošenja proteina hranom, poremećaja varenja i resorpcije, gubitka

proteina kod: krvarenja, teških eksudativnih oboljenja koţe, opekotina koje zahvataju velike

površine koţe, oboljenja bubrega, ascitesa, enteropatija praćenih gubitkom proteina itd.,

kataboliĉkih gubitaka kod infekcija i malignih procesa, insuficijencije jetre koja dovodi do

smanjene sinteze albumina, fibrinogena, protrombina, VII, IX i X faktora koagulacije krvi i

insuficijencije pankreasa. Smanjenje koncentracije proteina u krvi se javlja tek kada se izgubi

znatna koliĉina telesnih proteina. Sniţenje koncentracije krvnih protema od 1 g/L nastaje posle

gubitka 30 g tkivnih proteina.

89

Dugotrajna hipoproteinemija praćena je obrazovanjem edema, poremećajem hemostaze,

povećanom osetljivošću na infektivne bolesti, mršavljenjem ţivotinje i poremećajem transporta

svih supstanci koje se vezuju za proteine plazme i tako dopremaju ciljnim eelijama. Nedostatak

imunoglobulina dovodi do teških recidivirajućih piogenih infekcija.

Kvalitativni poremećaji proteina plazme

U ovu gurpu poremećaja spadaju : disproteinemije, paraproteinemije i selektivne promene

proteina plazme.

Disproteinemije su poremećaji metabolizma proteina u kojima je narušen relativni ili

apsolutni odnos izmeĊu pojedinih proteinskih frakcija krvne plazme, a ukupna koliĉina proteina u

krvi moţe da ostane u fiziološkim granicama, da bude smanjena ili reĊe povećana.Primer

disproteinemije je poremećaj odnosa pojedinih frakcija serumskih proteina u toku

zapaljenja.Tokom zapaljenja nastaju nespecifiĉne promene u sastavu pojedinih frakcija proteina,

a proteini ĉija se koncentracija u zapaljenju menja nazivaju se reaktanti akutne faze.Promene u

koncentraciji reaktanata akutne faze narušavaju odnos izmeĊu pojedinih proteinskih frakcija,

naime narušava se odnod albuminske i globulinske frakcije, što rezultira smanjenim A/G

odnosom

U disproteinemije se ubrajaju: hipoalbuminemija, hiperalbuminemija, hiperglobulinemija,

hipogama-globulinemija, hiperfibrinogenemija, hipofibrinogenemija, hipokomplementenemija i

paraproteinemija.

Hipoalbuminemija je smanjenje koncentracije albumina u krvi.Uzroci nastanka

hipoalbuminemije su identiĉni uzrocima koji su navedeni kao uzroci sniţene koncentracije

ukupnih belanĉevina. Javlja se kod kvalitativnog i kvantitativnog smanjenog unosa proteina

hranom, kod hroniĉnih oboljenja jetre, akutne inflamacije, poremećaja resorpcije aminokiselina u

digestivnom traktu ili kod insuficijencije egzokrinog parikreasa. Ubrzani gubitak albumina sreće

se kod nefrotskog sindroma, krvarenja, teških eksudativnih oboljenja koţe, opekotina, nastanka

ascitesa. Ako se albumini selektivno gube ili im se smanjuje koncentracija usled oboljenja

bubrega ili kod hepatiĉne insuficijencije, A/G odnos će biti nizak. MeĊutim, ukoliko postoji i

prateći gubitak globulina (krvarenja, eksudacija, enteropatije praćene gubitkom proteina,

nefrotski sindrom) ili poremećaj u njihovoj sintezi, moţe se razviti panhipoproteinemija sa

nepromenjenim A/G koliĉnikom.

Hiperalbuminemija je povećanje koncentracije albumina u krvi. Porast moţe da se javi

kod dehidracije organizma, a istovremeno je praćen i porastom koncentracije globulina.

Hiperalbuminemija, koja bi nastala usled pojaĉane sinteze albumina u jetri, nije registrovana kod

ţivotinja.

Hiperglobulinemija je povećanje globulinske frakcije krvi.Najĉešće se sreću u praksi jer

se u ovim frakcijama nalaze proteini ĉija se koliĉina povećava pri zapaljenskoj reakciji.

Imunoglubulini mogu da prouzrokuju znaĉajan porast koncentracije globulina. Kod hroniĉnih

zapaljenja povećana je koncentracija gama globulina. Povećanje nivoa imunoglobulina je

povezano sa hroniĉnom antigenom stimulacijom koja se dešava u toku inflamatornih oboljenja i

imunih bolesti. Hipergamaglobulinemija javlja se i kod TBC-e, kala-azara, ciroze jetre,

bakterijskih endokarditisa.

Hiperalfaglobulinemija, porast - α globulinske frakcije, je povezan sa akutnom i

hroniĉnom inflamacijom, aseptiĉnoj nekrozi, nakon operacija, oštećenjem jetre, parazitskim

infekcijama, stresnim odgovorom, malignim tumorima i nefrotskim sindromom. Kod akutnih

zapaljenskih procesa javlja se smanjenje koncentracije albumina, a povećanje α l i α 2

90

globulinske frakcije, zbog ubrzane sinteze proteina akutne faze, koji se nalaze u α l i α 2

elektroforetskoj zoni.

Hiperbetaglobulinemija , porast koncentracije β -globulina ograniĉen je samo na nekoliko

stanja: moţe da se javi kod akutnog oštećenja jetre i hroniĉne sideropenijske anemije, usled

hipertransferinemije. Kod hiperglobulinemije AlG odnos je smanjen zato što koncentracija albu-

mina ostaje normalna ili blago smanjena.

Hipogamaglobulinemija spada u grupu imunih poremećaja. Moţe biti primarna

(nasledna), kao što je kombinovana T i B ćelijska imunodeficijencija kod ţdrebadi arapskih konja

i crnih danskih goveda ili sekundarna (steĉena), kao posledica loše ishrane. Kod mladunaca, kao

posledica neuzimanja kolostruma, moţe da se javi prolazna agamaglobulinemija. Pod navedenim

uslovima, koncentracija globulina se selektivno sniţava, a A/G koliĉnik se povećava. Druge

bolesti, koje karakteriše deficijencija imunoglobulina su: selektivni deficit IgM, opisan kod pasa i

pilića, i selektivna IgA deficijencija, opisana kod pasa. Kako su koncentracije IgA i IgM i

normalno veoma niske, njihovo odsustvo retko uzrokuje hipoglobulinemiju. Kada se globulini

izgube sa albuminima u toku krvarenja, eksudativnih procesa i enteropatija praćenih gubitkom

proteina ili ako im se koncentracija smanji istovremeno sa albuminskom zbog loše ishrane, lošeg

varenja ili poremećene apsorpcije, AlG odnos će ostati nepromenjen.Kod mijeloma praćenih

hiperprodukcijom imunoglobulina A i M klase velike molekulske mase javlja se sindrom

hiperviskoznosti krvi. Povećanje viskoznosti krvi dovodi do povećanog otpora u cirkulaciji,

hipoksije, insuficijencije organa, lezija u retini i ĉesto zbog vazokonstrikcije u plućnom krvotoku

dolazi do hipertrofije desnog srca.

Hiperfibrinogenemija je povećanje koncentracije fibrinogena u krvi do koga obiĉno dolazi

kod inflamatornih ili neoplastiĉnih oboljenja. Javlja se i u bolestima raznih sistema i organa koje

karakteriše zapaljenski i nekrotiĉni proces, jer je fibrinogen jedan od najvaţnijih pozitivnih

reaktanata akutne faze zapaljenske reakcije.

Hipofibrinogenemija je smanjena koncentracija fibrinogena u krvi.Nastaje zbog

smanjenja sinteze ili brţe potrošnje, odnosno povećane razgradnje ove belanĉevine. Ona je

opisana kao nasledni poremećaj kod pasa Svetog Bernarda i kao steĉeni poremećaj kod oboljenja

jetre, a javlja se i kod diseminovanih intravaskularnih koagulacija (DIK).Moţe biti uroĊena ili

steĉena a uroĊene uvek nastajumehanizmom smanjene sinteze.

Hipokomplementemija je smanjenje nivoa komplementa u krvi i opisana je u sluĉajevima

formiranja velikog broja imunih kompleksa, a kao nasledni poremećaj javlja se kod finskih

landras ovaca.

Paraproteinemija

Paraproteinemija je pojava prisustva paraproteina u krvi. Paraproteini su monoklonski imunoglobulin ili slobodni, laki lanci imunoglobulina, koji nastaju klonskom prolijeracijom plazma ćelija. Paraproteini se javljaju kod multiplih mijeloma, B ćelijskih limfoma, B ćelijske hroniĉne limfocitne leukemije, kod monoklonskih i poliklonskih gamapatija i kod bolesti lakih lanaca.U krvi se pojavljuju u velikim koliĉinamaPrvobitno se smatralo da paraproteine proizvode samo maligne ćelije, ali danas je utvrĊeno da proliferacija klona plazmocita ne mora uvek da bude maligne prirode. Ĉesto se kod mijeloma ili plazmocitoma u krvi i mokraći mogu naći i paraproteini koji se zovu Bens-Dţonsovi proteini. Ĉine ih slobodni laki lanci imunogiobulina, κ i λ ili pak njihovi fragmenti. Oni se javljaju u cirkulaciji u sluĉajevima kada se laki lanci sintetišu u većoj koliĉini u odnosu na teške lance. Molekulska masa im je od 20 - 40 kD, tako da lako prolaze kroz glomerulsku membranu i izluĉuju se mokraćom. Taloţe se i u tkivima i dovode do amiloidoze. U grupu paraproteinemija se ubraja i krioglobulinemija.Relativno je ĉest poremećaj

91

sinteze imunoglobulina koji prati razne bolesti u kojima se sintetišu patološki imunoglobulini kojise taloţe na temperaturama niţim od 37ºC pa se nazivaju krioglobulini.Krioglobulinemija obiĉno ne uzrokuje poremećaje a ponekad se ispoljava kao hiperviskozni sindrom. Paraproteini proizvedeni u limfoproliferativnim poremećajima mogu, teorijski, da prekriju cirkulišuće trombocite i da tako maskiraju njihove receptore, remeteći njihovu adhezivnost i sposobnost agregacije, što sve vodi u trombopatiju.

Slika 36. Denzitogram kod elektroforeze proteina Poremećaji metabolizma ostalih protida

Ciklus sinteze ureje i njegovi poremećaji - Omitinski ciklus sinteze ureje odigrava se u jetri i u njemu se toksiĉni amonijak pretvara u manje toksiĉnu ureju. Tako nastala ureja izluĉuje se bubrezima. Amonijak se stvara prvenstveno u debelom crevu bakterijskim razgraĊivanjem amina, aminokiselina i purinskih baza, a u rumenu nastaje bakterijskim razlaganjem proteina, neproteinskog azota i endogene ureje. U tkivima se amonijak stvara dezaminacijom aminokiselina. Deo osloboĊenog amonijaka u rumenu se ponovo koristi za sintezu bakterijskih proteina a neiskorišćeni amonijak se transportuje portalnom krvlju do hepatocita u kojima se detoksikuje u manje toksiĉnu ureju. Amonijak, stvoren u digestivnom traktu lako difunduje kroz crevnu sluznicu i dospeva u portalni krvotok odlazeći u jetru. U hepatocitima, jedan deo amo-nijaka izbegne hepatiĉni metabolizam i ulazi u sistemsku cirkulaciju, gde ga druga tkiva, ukljuĉujući bubrege, mišice, mozak i crevo, detoksikuju obrazujući glutamin. Poremećaj detoksikacije amonijaka moţe da se javi kod oštećenja funkcije jetre, smanjene aktivnosti enzima ornitinskog ciklusa sinteze ureje ili nedostatka njegovih supstrata, tako da je priliv amonijaka u jetru poremećen. Povećanje koncentracije amonijaka u krvi opisano je kod pasa sa deficitom argininosukcinat sintetaze, enzima omitinskog ciklusa sinteze ureje i kod maĉaka sa ishranom koja je deficitama u argininu, koji je jedan od od osnovnih supstrata u ciklusu sinteze ureje. Povećanje koncentracije amonijaka u cirkulaciji moţe da izazove metaboliĉku alkalozu ili hepatiĉku encefalopatiju, a u sluĉajevima kada koncentracija amonijaka postane visoka, moţe da bude i potencijalno fatalna dovodeći do kome i uginuća ţivotinje, usled razvoja edema mozga.

92

Slika 37. Produkcija amonijaka i ciklus uree kod zdrave (levo) i bolesne jetre (desno)

Poremećaji metabolizma aminokiselina - Biohemijski poremećaji u metabolizmu

aminokiselina nastaju usled deficita kofaktora i enzima potrebnih za njihovo razlaganje.

Karakterišu se povećanom koncentracijom pojedinih aminokiselina ili njihovih metabolita u krvi

i u mokraći

Fenilketonurija (PKU) je uroĊeni poremećaj metabolizma, autozomno recesivno nasledna

mutacija na 12.hromozomu, koji nastaje kao posledica deficita hidroksilaze fenilalanina, odnosno

nemogućnost organizma da u jetri enzimski prevede fenilalanin u tirozin.

Tirozin se u organizmu koristi u procesu sinteze proteina, melanina i tiroksina, kao i

kateholamina u mozgu i srţi nadbubreţne ţlezde. Nedostatak hidroksilaze fenilalanina dovodi do

akumulacije fenilalanina u serumu i kao posledica toga, urinom se izluĉuju nefiziološki

metaboliti, oznaĉeni kao fenilne kiseline (fenilacetat, fenillaktat, fenilpiruvat). Fenilpiruvat

(fenilketon) daje urinu karakteristiĉni ustajali miris i po njoj je poremećaj dobio ime. Zbog

visokih koncentracija fenilalanina u krvi ova aminokiselina dospeva u mozak, što doprinosi

neuropatološkom procesu koji se razvija u fenilketonuriji. Dolazi do poremećaja u razvoju CNS-

a, sa poremećenom mijelinizacijom, cistiĉnom degeneracijom sive i bele mase, i poremećaja u

kortikalnim slojevima. Naţalost, oštećenja mozga se dešavaju pre nego što se metaboliti mogu

detektovati u urinu i traju se sve dok je nivo fenilalanina visok.

Kliniĉke manifestacije povezane sa oštećenjem CNS-a idu od blagih do ozbiljnih poremećaja

ponašanja, sklonosti prema samopovredivanju i neuroloških napada. Deficit fenilalanin

hidroksilaze, doprinosi još jednom zajedniĉkom simptomu kod fenilketonurije: sve obolele

jedinke imaju svetlu dlaku i oĉi. To se javlja zato što je hidroksilacija tirozina, prva reakcija u

metaboliĉkom putu sinteze pigmenta melanina, blokirana visokim koncentracijama fenilalanina.

Leĉenje fenilketonurije sastoji se u ograniĉenju unosa fenilalanina hranom da bi se odrţao

njegov netoksiĉni nivo.

Tirozinemije su retke autozomno recesivne bolesti, koje nastaju usled nedostatka ili

smanjene aktivnosti enzima koji su ukljuĉeni u metabolizam tirozina, a praćene su akumulacijom

93

ekskrecijom tirozina i njegovih metabolita. Nedostatak tirozin aminotransferaze dovodi do tzv.

okulokutane ili tirozinemije tipa II, koja se karakteriše oĉnim i koţnim lezijama imentalnim

zaostajanjem. Tip I ili hepatorenalna tirozinemija, je teţi poremećaj, praćen degenerativnim

promenama u jetri, rahitisom, renotubularnom disfunkcijom i polineuropatijom, a izazvana je

deficitom hidrolaze fumarilacetoacetata. Akumulacija fumarilacetoacetata i maleilacetata, koji su

prenosioci alkil grupa, moţe da dovede do alkilacije molekula DNK, njegovih promena i

nastanka tumora.

Albinizam je nasledni poremećaj metabolizma koji se karakteriše smanjenom proizvodnjom

melanina. To je ĉesto difuzan poremećaj i ukljuĉuje ĉitavu koţu, oĉi i dlaku. Pojava albinizma je

povezana sa metabolizmom fenilalanina. U klasiĉnim sluĉajevima albinosi ne mogu da

konvertuju tirozin u 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA), koji je bitan prekursor u biosintezi

melanina, usled nedostatka tirozinaze. Ćelije koje proizvode melanin su prisutne u normalnom

broju, ali ne mogu da proizvode melanin. Nedostatak pigmenta u koţi ĉini da su albinosi osetljivi

na sunĉevo svetlo, sa većim rizikom od karcinoma koţe i razvoja opekotina, dok nedostatak

pigmenta u oĉima moţe dovesti do straha od svetlosti (fotofobije).

Alkaptonurija je prva bolest koja je prva opisana kao uroĊena greška metabolizma

aminokiselina u kojoj se zbog enzimskog defekta u metabolizmu tirozina stvara alkapton od koga

mokraća dobija crnu boju, kod skoro i ne postoji.Jedinke sa nedostatkom oksidaze

homogentizinske kiseline izbacuju urinom skoro sav, hranom uneti tirozin, kao bezbojnu

homogentizinsku kiselinu. Ona autooksidiše u odgovarajuće hinone, koji se polimerizuju dajući

intenzivnu tamnu boju mokraći. U ranim godinama ţivota taman urin je jedini pokazatelj ovog

stanja. Homogentizinska kiselina lagano oksiduje u pigmente koji se deponuju u kostima,

vezivnom tkivu i drugim organima (okronoza). Smatra se da je ovaj proces odgovoran i za

nastanak artritisa, posebno kod muškaraca.

Bolest javorovog sirupa ili nedostatak dehidrogenaze razgranatih α-ketokiselina

Nedostatak enzima dehidrogenaze razgranatih a-ketokiselina (engi. branched chain ketoacid

dehydrogenase, BCKDH, poznata i kao α - ketoizovalerijat dehidrogenaza) je nasledna

autozomno recesivna bolest. Dehidrogenaza razgranatih α -ketokiselina je multienzimski

kompleks, koji jako podseća na kompleks piruvat dehidrogenaze i α -ketoglutarat dehidrogenaze.

U pitanju je redak genetski deficit koji se naziva i bolešeu javorovog sirupa, jer se razgranate α -

ketokiseline izluĉuju mokraćom, dajući joj miris javorovog sirupa (engi. maple syrup urine

disease).

Telad sa ovom bolešću mogu biti mrtvoroĊena. ŢivoroĊena telad je normalna pri rodenju i

razvija znake bolesti u uzrastu od 1 - 3 dana. Bolest se javlja prvenstveno kod polhereford,

hereford i pol šorthorn goveda, ali je moguee da se javi i kod drugih rasa. Usled nedostatka

dehidrogenaze razgranatih a-ketokiselina dolazi do njihove akumulacije (valina, leucina i

izoleucina).

Kliniĉki znaci ovog metaboliĉkog poremećaja su bezvoljnost, leţanje, tremor, tetaniĉni grĉevi

i opistotonus, olinjala dlaka, slepilo i hipertermija. Kod neke teladi koja se drţe u stojecem

poloţaju dolazi do razvoja tetaniĉne paralize, dok se kod druge javlja facijalna paraliza. Posle

toga sledi komatozno stanje i smrt koja nastupa posle 48 - 72 ĉasa. Urin ovih ţivotinja miri še na

izgoreli šećer Javorov sirup). Bolest je fatalna ukoliko se brzo ne prede na ishranu koja je

siromašna razgranatim amino kiselinama.

Nasledna citrulinemija Nasledna citrulinemija je autozomno recesivna bolest goveda.

Bolesna telad je normalna pri roĊenju, ali razvija znake bolesti u prvoj nedelji ţivota i uginjava za

6 - 12 ĉasova posle prvih znakova bolesti. Kliniĉki znaci bolesti su depresija, kompulsivno

94

kretanje, slepilo, tremor, hipertermija, leţanje, opistotonus i grĉevi. Najverovatniji uzrok

nastanka poremećaja je deficit argininosukcinat sintetaze. Nivo citrulina u krvi je 40 - 1.200 puta

viši od fiziološkog, a njegovo odredivanje se moţe koristiti za otkrivanje heterozigota.

Prenatalna dijagnoza se ostvaruje pregledom ćelijskih kultura dobijenih iz amnionske teĉnosti.

95

3.8.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA I

MASTI KOD PREŢIVARA

Kod krava u peripartalnom periodu, tj.periodu oko teljenja dolazi do znaĉajnih promena u

metabolizmu ugljenih hidrata masti i proteina kako bi se krave prilagodile na laktaciju koja im

predstoji. Ove adaptacije nastaju kao posledica delovanja negativnog energetskog bilansa,

poroĊajnog stresa i povećanja proizvodnje mleka. Ove promene mogu dovesti do znaĉajnog

poremećaja zdravlja. Zbog toga je potrebno sagledati mehanizme adaptacije kod preţivara, ĉiji se

patofiziološki model moţe primeniti i na ostale vrste.

Adaptacija u metabolizmu masti Metabolizam masti kod preţivara se razlikuje od

metabolizma kod nepreţivara. Naime, prirodna hrana preţivara sadrţi manji procenat masti, ali

zbog unete velike mase, koliĉina masti nije zanemarljiva. Zatim, zahvaljujući specifiĉnim

aktivnostima mikroorganizama buraga dolazi do hidrogenizacije nezasićenih masnih kiselina,

tako da je masno tkivo preţivara uglavnom sastavljeno od zasićenih masnih kiselina. TakoĊe,

sasvim malo masnih kiselina se resorbuje preko creva u obliku hilomikrona putem limfe, dok se

najveći deo resorbuje u obliku niţih masnih kiselina kroz sluzokoţu buraga. Sirćetna kiselina,

a u manjem stepenu i buterna su primarni supstrati za sintezu masnih kiselina kod preţivara,

odnosno da ulogu koju ima glukoza u lipogenezi kod nepreţivara pripada acetatu kod preţivara.

Kod preţivara postoje dva vaţna puta za ulazak slobodnih masnih kiselina u cirkulaciju. Jedan je

preko hilomikrona kao rezultat resorpcije triglicerida iz hrane, a drugi razgradnjom triglicerida u

jetri i masnom tkivu.

Masne kiseline koje se koriste za sintezu jetrinih triglicerida potiĉu u manjoj meri iz

endogene sinteze u jetri iz acetil-Co-A, a u većem delu iz preuzetih slobodnih masnih kiselina iz

cirkulacije koje uglavnom nastaju lipolizom iz masnog tkiva. U periodu zasušenja kod krava

acetat se koristi za sintezu masnih kiselina u masnom tkivu, a u toku laktacije najveći potrošaĉ

acetata je mleĉna ţlezda u kojoj on predstavlja osnovni supstrat za sintezu mleĉne masti.

Slobodne masne kiseline su u cirkulaciji u kompleksu sa albuminima i predstavljaju alfa-

lipoproteinsku frakciju. U krvnoj plazmi goveda postoji 12 slobodnih masnih kiselina od kojih su

palmitinska, stearinska, oleinska i linoleinska zastupljene u najvećem procentu. Osim toga,

ustanovljeno je kod preţivara, koji daleko ĉešće uzimaju hranu u toku dana, da hranljive

supstance stalno pritiĉu iz digestivnog trakta pa je zbog toga koncentracija slobodnih masnih

kiselina u krvi relativno niska i na konstantnom nivou. Slobodne masne kiseline su vrlo vaţan

sastojak krvne plazme u procesu lipomobilizacije u peripartalnom periodu kod krava. Razlog

velike varijabilnosti njihove koncentracije u krvi su njihov vrlo kratak poluţivot od svega 2 do 3

minuta. Stoga se smatra da su slobodne masne kiseline metaboliĉki najaktivniji sastojak masti u

organizmu. UtvrĊeno je da je koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi skoro dvostruko

96

veća kod krava u laktaciji nego u toku zasušenja, dok je koncentracija triglicerida u krvi obrnuta.

Kod mleĉnih krava dolazi do znaĉajnog porasta koncentracija ukupnih lipida i slobodnih

masnih kiselina u krvi u poslednjoj nedelji graviditeta, a naroĉito u prvim nedeljama laktacije.

Kasnije tokom laktacije njihova koncentracija postepeno opada kako laktacija napreduje. Kod

visoko-mleĉnih krava u periodu posle teljenja nastaje negativni bilans energije pa dolazi do

generalizovane mobilizacije masti iz telesnih depoa usled povećane proizvodnje mleka i

smanjenog apetita. Zbog toga se telesne rezerve masti koriste da se nadomesti nastali energetski

deficit u tom periodu. UtvrĊeno je da je stepen mobilizacije slobodnih masnih kiselina znaĉajno

veći kod gojaznih krava, odnosno kod onih ţivotinja koje su se tokom graviditeta hranile velikim

koliĉinama koncentrovanih hraniva, pogotovo ako im period zasušenja traje duţe od dva meseca.

Mobilizacija slobodnih masnih kiselina otpoĉinje na nekoliko dana pre teljenja, kada

ţivotinje slabije konzumiraju hranu ili na poĉetku laktacije kada konzumiranje hrane ne

zadovoljava narasle energetske potrebe organizma zbog proizvodnje velikih koliĉina mleka. U

periodu oko teljenja u metabolizmu masti kod mleĉnih krava dešavaju se najburnije promene. U

poslednjim danima graviditeta povećava se stepen lipolize koji dostiţe maksimum posle teljenja

(2 do 3 dana) i na tom visokom nivou se odrţava tokom prvih nekoliko nedelja laktacije.

MeĊutim, utvrĊeno je da porast mobilizacije masnih kiselina iz depoa moţe da nastane i na 2 do

3 nedelje pre partusa, pogotovo ako se kravama ne daje dovoljno hrane u poslednjim danima

graviditeta. Smatra se da je pojaĉana lipoliza indukovana ne samo energetskim deficitom u tom

periodu nego i promenama u hormonalnom statusu pre teljenja. U osnovi ovog procesa se nalazi

hidroliza triglicerida u masnom tkivu. Ovaj sloţen proces se odvija pod kontrolom lipolitiĉkih

hormona, pri ĉemu se aktivira c-AMP, a potom i enzim senzitivna lipoprotein-lipaza. Na osnovu

merenja protoka palmitinske kiseline u venskoj krvi krava neposredno posle poroĊaja utvrĊeno je

da se iz telesnih rezervi dnevno mobiliše i do 2,9 kg masti. Najbolji pokazatelj povećane

mobilizacije masti iz depoa su povišeni nivoi slobodnih masnih kiselina koje se kao

neesterifikovane prenose vezane za albumine krvi do drugih tkiva.

Neesterifikovane masne kiseline mogu da se metabolišu u svim tkivima osim u mozgu i

testisima kod muţjaka. Najveći deo metabolizma masnih kiselina se odvija u jetri, gde one mogu

uĉestvovati u sledećim metaboliĉkim procesima: potpuna oksidacija masnih kiselina do CO2 i

H2O; delimiĉna oksidacija masnih kiselina do acetil-Co-A i sinteza ketonskih tela; resinteza

(reesterifikacija) masnih kiselina u trigliceride i njihov transport iz jetre sa VLDL-frakcijom

lipoproteina; resinteza triglicerida i njihovo zadrţavanje u jetri sa mogućnošću nastanka masne

infiltracije ćelija jetre. Jetra, kako za vreme gladovanja tako i u stanju normalne ishrane

ţivotinja, ima sposobnost da iz krvi ekstrahuje oko 30 posto slobodnih masnih kiselina . Pri tome

se najveća koliĉina zadrţanih masnih kiselina u jetri esterifikuje u trigliceride i fosfolipide, ili se

razlaţe procesom β-oksidacije do acetil-Co-A. Masne kiseline se dalje oksidišu u jetri do CO2 i

H2O ili ketonskih tela, a mogu da budu transportovane iz jetre krvlju preko vene hepatis u obliku

lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i drugih frakcija lipoproteina. Zbog toga se moţe smatrati

da koncetracija slobodnih masnih kiselina u krvi istovremeno predstavlja pokazatelj intenziteta

lipolize u masnom tkivu i korišćenja masnih kiselina od strane jetre i ostalih tkiva. Kod mleĉnih

krava ĉesto dolazi do nagle i pojaĉane mobilizacije masti iz telesnih depoa u peripartalnom

periodu, što moţe da dovede do narušavanja energetske ravnoteţe i metaboliĉke aktivnosti jetre.

Kao posledica toga nastaje povećana sinteza triglicerida kao i njihovo zadrţavanje u

hepatocitima. Uporedo sa tim intenzivira se proces ketogeneze, pošto su slobodne masne kiseline

osnovni supstrat od kojih se stvaraju ketonska tela i trigliceridi jetre. Zbog toga se kod visoko-

mleĉnih krava u periodu posle teljenja, vrlo ĉesto pojavljuju metaboliĉka oboljenja kao što su

masna jetra i ketoza. Sama ĉinjenica da su pojava ketoze i masne infiltracije i degeneracije ćelija

97

jetre usko povezane sa povećanom koncentracijom slobodnih masnih kiselina u krvi, ukazuje na

veliku ulogu ovih kiselina u nastanku metaboliĉkih poremećaja u peripartalnom periodu kod

mleĉnih krava. U organizmu preţivara jetra i masno tkivo imaju najvaţniju ulogu u metabolizmu

triglicerida. Smatra se da jetra ima centralnu ulogu u metabolizmu masti, pošto je direktno

povezana sa resorpcijom masti (portalni krvotok) i u njoj se sintetišu osnovne frakcije masti:

masne kiseline, holesterol, fosfolipidi, trigliceridi i lipoproteini.

Subkutano masno tkivo predstavlja najznaĉajniji depo triglicerida u organizmu i utvrĊeno

je da je ono metaboliĉki veoma aktivno. Naime, deponovani trigliceridi u masnom tkivu stalno

podleţu procesu lipolize i reesterifikacije (lipogeneze). Mnogi od nutricionih, metaboliĉkih i

hormonalnih faktora regulišu metabolizam masnog tkiva i deluju kako na proces lipolize, tako i

lipogeneze. Od balansa ova dva procesa, zavise koliĉine triglicerida u masnom tkivu, odnosno

koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi. Pošto nivoi slobodnih masnih kiselina u

krvi imaju najveći uticaj na metabolizam drugih tkiva, a naroĉito jetre i mišića, faktori koji utiĉu

na masno tkivo i regulišu koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi deluju indirektno i na

ostala tkiva. Pošto se masti ne rastvaraju u krvi one se transportuju do drugih tkiva vezane za

proteine krvne plazme (apoproteini). Da bi se metabolizam masti odvijao neometano potrebno je

da u krvi postoji odgovarajući "pool" transportnih lipoproteinskih sistema koji omogućavaju

transport hidrofobnih molekula masti kroz vodenu sredinu krvne plazme. Lipoproteini se sintetišu

od apoproteina i lipida u cisternama agranulisanog i granulisanog retikuluma i Goldţijevoj zoni

hepatocita. Zbog male zastupljenosti hilomikrona u krvnoj plazmi kod preţivara, glavni

transportni sistem za trigliceride od enterocita do jetre, kao i od jetre do ekstrahepatiĉkih tkiva,

predstavlja VLDL frakcija lipoproteina. Trigliceridi su najviše procentualno zastupljeni u VLDL

frakciji, pa je uloga jetre u sintezi ove frakcije od velike vaţnosti za metabolizam triglicerida.

Ukupni lipidi normalno ĉine oko 5 posto od ukupne mase jetre krava. U zdravoj jetri 75 posto

masti ĉine fosfolipidi, a ostatak su najĉešće trigliceridi.

Iako je sinteza triglicerida u jetri vrlo aktivna procesom esterifikacije slobodnih masnih

kiselina koje potiĉu iz masnog tkiva, koliĉina triglicerida u jetri je mala, pošto VLDL frakcijom

lipoproteina vrlo efikasno mogu da se transportuju novosintetizovani trigliceridi iz jetre, a koji se

koriste u metaboliĉke svrhe drugih tkiva. Smatra se da se trigliceridi u normalnim uslovima ne

akumuliraju u jetri pošto se iz jetre transportuju istom brzinom kojom se i sintetišu. Zbog toga je

uloga jetre u sintezi lipoproteina odluĉujuća za normalno funkcionisanje metabolizma masti u

organizmu.

Prema nekim podacima kod krava je ograniĉena sposobnost ćelija jetre da sintetiše

VLDL frakciju lipoproteina, pa zbog toga postoji velika opasnost da se kod njih nakupe

trigliceridi u jetri i tako nastane masna infiltracija i degeneracija hepatocita. TakoĊe je kod

goveda utvrĊeno, da je za vreme gladovanja sposobnost sekrecije VLDL frakcije lipoproteina

jetre znaĉajno smanjena. Kod krava kod kojih je nastala jetrina lipidoza, smanjeno je otpuštanje

triglicerida iz jetre i zbog toga je koncentracija lipoproteina bogatih trigliceridima u krvnom

serumu veoma niska. Do smanjenja sinteze lipoproteinskih frakcija u jetri moţe doći i usled

nedostatka metionina, donatora metil grupa, koji je jedan od osnovnih prekurzora u sintezi

lipoproteina. To moţe da bude jedan od razloga nakupljanja triglicerida u hepatocitima, ĉak i pri

normalnoj sintezi i prilivu masnih kiselina u jetri.

Kod krava pri optimalnoj telesnoj kondiciji mast je prisutna u jetri pribliţno oko dve

nedelje pre teljenja, raste na pribliţno 20% na jednu nedelju posle teljenja i opada polako na

normalni nivo, manje od 5%, 26 nedelja posle teljenja. Ove promene u jetri krava su

funkcionalne i reverzibilne i odnose se na metaboliĉke zahteve organizma za vreme kasnog

graviditeta i rane laktacije. Veliki zahtevi u energiji kod visoko-mleĉnih krava pojavljuju se

98

odmah nakon teljenja, što rezultira znaĉajnim rastom mobilizacije masti iz telesnih rezervi,

uglavnom iz potkoţnog tkiva u cirkulaciju, a odatle masti se uglavnom transportuju u jetru,

mišiće i bubrege. Osnovna karakteristika mobilizacije masti u organizmu je povećana

koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi. To rezultira rastom jetrine lipogeneze, opadanjem

sadrţaja glikogena u jetri i neadekvatnim transportom lipoproteina iz jetre. Najveći procenat

masti u jetri tada je u obliku triglicerida (95%), što je posledica ograniĉenog kapaciteta jetre

preţivara da sintetiše lipoproteine male gustine. Suprotno tome koncentracije fosfolipida u jetri se

naglo smanjuju, što još više ograniĉava sintezu lipoproteina, a rezultat toga je nastanak masne

infiltracije i degeneracije hepatocita.

Slobodne više masne kiseline krvi su glavni izvor masnih kiselina koje se koriste za

sintezu triglicerida u jetri i lipoproteinske komplekse krvne plazme. U periodima mobilizacije

masti, jetra preuzima i esterifikuje povećane koliĉine slobodnih masnih kiselina. MeĊutim,

sinteza lipoproteina nije srazmerna prilivu slobodnih masnih kiselina i zbog toga dolazi do

nagomilavanja novosintetisanih triglicerida u hepatocitima, pa tako nastaje masna jetra. To

znaĉi, da pri velikom prilivu slobodnih masnih kiselina u jetru u vreme pojaĉane lipomobilizacije,

jetra nije u stanju da izmetaboliše slobodne masne kiseline do krajnjih produkata metabolizma

(CO2 i H2O) ili da ih reesterifikovane transportuje iz jetre pomoću VLDL frakcije lipoproteina,

tako da se novosintetisovani trigliceridi zadrţavaju u jetri. Zbog toga se velike koliĉine stvorenog

acetil-Co-A, procesom β-oksidacije upotrebljavaju za intenzivnu produkciju ketonskih tela. To su

osnovni razlozi zbog kojih kod visoko-produktivnih mleĉnih krava posle partusa nastaju

poremećaji u metabolizmu masti u jetri i kao posledica toga masna jetra i ketoza.

Od dinamiĉke ravnoteţe metabolizma triglicerida u masnom tkivu, odnosno od procesa

razgradnje do glicerola i masnih kiselina, kao i njihove ponovne reesterifikacije i uske

povezanosti sa njihovim metabolizmom u jetri i otklanjanje iz jetre pomoću VLDL frakcije

lipoproteina, u mnogome zavisi pravilno odvijanje metabolizma masti.

Gotovo sve ćelije koje sadrţe jedro sposobne su da sintetišu holesterol. To se naroĉito

odnosi na ćelije jetre, kore nadbubrega, creva, koţe, testisa i aorte. Za razliku od ĉoveka, kod

koga je sinteza holesterola u crevima vrlo znaĉajna, kod ţivotinja se najveće koliĉine holesterola

sintetišu u jetri. Holesterol je tipiĉan proizvod ţivotinjskog metabolizma, a kod biljojeda koji

hranom unose vrlo malo holesterola, jetra predstavlja centralni organ sinteze ovog jedinjenja.

Acetil -CoA je izvor svih ugljenikovih atoma u holesterolu, a utvrĊeno je da kod preţivara u

najvećem procentu potiĉe od acetata nastalog razlaganjem hrane u buragu.

Holesterol je osnovni prekurzor ţuĉnih kiselina, ali od holesterola se sintetiše 5 klasa

steroidnih hormona: progesteron, hormoni kore nadbubreţne ţlezde, hormoni folikula jajnika i

hormoni testisa. Nakon sinteze u hepatocitima holesterol se prenosi u krv u obliku lipoproteina.

Najveći deo holesterola nalazi se u LDL frakciji (β-lipoproteini) koji nastaju iz VLDL frakcije.

MeĊutim, u uslovima u kojima je VLDL frakcija više zastupljena, proporcija holesterola u ovoj

frakciji se povećava. Koncentracija LDL frakcije holesterola je u krvnom serumu krava niska.

TakoĊe, u uslovima kada dolazi do povećanja koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi

dolazi i do povećane sinteze i oslobaĊanja VLDL frakcije iz jetre.

Smatra se da je 80 do 90% holesterola u obliku estara sa višim masnim kiselinama, a

ostali manji deo je u obliku slobodnog holesterola. Eliminacija holesterola se vrši posle njegove

konverzije u ţuĉne kiseline i preko ţuĉi izluĉuje se fecesom, a samo mali deo je u obliku

neutralnih steroida. UtvrĊeno je da kada se sadrţaj holesterola u hrani povećava za 2%, endogena

produkcija u jetri opadne za 10 do 30%. Pošto se osnovna sinteza holesterola odvija u jetri, do

poremećaja u sintezi nastaje kod krava sa oštećenom funkcijom jetre. Opadanje koncentracije

holesterola u krvi u peripartalnom periodu kod visoko-mleĉnih krava koje imaju izraţen

99

energetski deficit. Tako su utvrĊene znaĉajno niţe koncentracije holesterola u krvi kod krava sa

masnom jetrom odmah nakon poroĊaja, što jasno ukazuje da pri oštećenju hepatocita opada i

njihova sposobnost da sintetišu holesterol. Kod visoko-mleĉnih krava dolazi do znaĉajnog

smanjenja koncentracije holesterola u krvi u peripartalnom periodu u odnosu na vrednosti

utvrĊene 2 do 3 meseca pre partusa, odnosno 1 do 2 meseca posle partusa. Ove promene su

naroĉito izraţene kod ţivotinja gde je utvrĊena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre.

Smatra se da kod krava sa visokom koncentracijom ukupnog holesterola u krvi pre teljenja,

postoji mala verovatnoća da u periodu posle teljenja obole od ketoze ili drugih poremećaja

metabolizma masti. Uloga holesterola u metabolizmu kod preţivara je vrlo vaţna, pošto ţivotinje

hranom unose male koliĉine holesterola. Zbog toga se svaka promena u funkciji jetre direktno

odraţava na sintezu i metabolizam holesterola, kao i njegovih derivata, a naroĉito steroidnih

hormona (glukokortikosteroidi i polni hormoni).

Adaptacija u metabolizmu ugljenih hidrata Metabolizam ugljenih hidrata kod

preţivara je specifiĉan u odnosu na metabolizam ugljenih hidata kod monogastriĉnih ţivotinja.

Centralno mesto u metabolizmu ugljenih hidrata ima glukoza, kao i glikogen koji se nalazi

deponovan u jetri i skeletnoj muskulaturi. U ranoj laktaciji potrebe mleĉne ţlezde za glukozom su

uvek veće nego što ima raspoloţive glukoze. Ovaj disbalans dovodi do negativnog energetskog i

ugljeno-hidratnog bilansa, smanjivanja rezervi glikogena u jetri, odnosno povećanja mobilizacije

masti iz telesnih depoa i ketogeneze u jetri.

Iako preţivari putem hrane uzimaju velike koliĉine ugljenih hidrata, koncentracija

glukoze u krvi je uvek niţa u odnosu na monogastriĉne ţivotinje. Kod preţivara se neznatna

koliĉina ugljenih hidrata resorbuje iz digestivnog trakta u obliku glukoze. Po nekim autorima,

koliĉina resorbovane glukoze iznosi oko 12% i moţe da zadovolji do 10% ukupnih potreba

organizma za glukozom. Preostali, veći deo potreba u glukozi, preţivari nadoknaĊuju procesom

glukoneogeneze u jetri, a delimiĉno i u bubrezima. Otuda, odrţavanje glikemije procesom

glukoneogeneze u jetri ima prvenstven fiziološki znaĉaj kod preţivara. Naime, hepatociti su

specijalizovane ćelije u kojima su razvijeni specifiĉni enzimski sistemi koji su sposobni da

konvertuju mnogobrojna jedinjenja koja nisu ugljeni hidrati, u glukozu, odnosno da ih koriste za

potrebe glukoneogeneze. Ovaj proces je veoma vaţan, obzirom da se najveći deo potreba za

glukozom (90%) kod preţivara obezbeĊuje iz glukogenoplastiĉnih jedinjenja. Smatra se da su

propionat, glukogenoplastiĉne amino-kiseline, glicerol, laktat i piruvat najznaĉajniji prekurzori za

sintezu glukoze, odnosno glikogena u jetri.

U jetri se odvijaju glavni putevi glukoneogeneze, a u suštini predstavljaju obrnuti put

glukolize. Na to ukazuje i ĉinjenica da je glukolitiĉka aktivnost vrlo niska u jetri, kada je proces

glukoneogeneze veoma aktivan. Smatra se da sinteza glukoze u jetri pokriva najveći deo potreba

u glukozi kod preţivara i da je pri tom najveći stepen korišćenja utvrĊen kod krava u visokom

graviditetu i tokom laktacije, kada su potrebe za glukozom i najizraţenije. U literaturi se navodi

da je kod krava u ranom periodu zasušenja koliĉina proizvedene glukoze u jetri 0,8 kg na dan, a

u vreme obilne laktacije i do 3 kg na dan.

Pri dovoljnoj koliĉini glukogenoplastiĉnih prekurzora i pri maksimalnoj

glukoneogenetskoj sposobnosti ćelija jetre mogu da se obezbede optimalne koliĉine glukoze za

potrebe mleĉne ţlezde. MeĊutim, pri intenzivnoj mobilizaciji masti iz telesnih depoa i njihovog

povećanog priliva u jetru, naroĉito na poĉetku laktacije, dolazi do poremećaja funkcije jetre, što

vrlo ĉesto dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata i masti. Posledica takvog stanja

je nakupljanje masti u parenhimu jetre i razvoj masne infiltracije i degeneracije hepatocita, što se

nepovoljno odraţava na funkcije jetre, a naroĉito njenu glukoneogenetsku sposobnost. Ovi

podaci jasno ukazuju da je kod preţivara uloga jetre vrlo znaĉajna u regulaciji metabolizma

100

ugljenih hidrata, naroĉito u periodima kada su zahtevi za glukozom najizraţeniji. To je osnovni

razlog, što su za ispitivanje sposobnosti jetre da zadovolji potrebe metabolizma uvedeni testovi,

koji treba da pokaţu njenu sposobnost da koristi glukogenoplastiĉne prekurzore za sintezu

glukoze. Test opterećenja propionatom je uveden na osnovu poznate ĉinjenice da je propionat

osnovni prekurzor za sintezu glukoze kod preţivara, a da je jetra glavni organ glukoneogeneze i

metabolizma propionata. Prilikom i.v. aplikacije rastvora natrijum-propionata kod zdravih krava

u jetri dolazi do brze konverzije propionata u glukozu, što se manifestuje znaĉajnim povećanjem

koncentracije glukoze u krvi. Ovi podaci jasno ukazuju da je funkcija jetre kod zdravih krava

oĉuvana u pogledu njene sposobnosti za sintezu glukoze. Nasuprot ovome, kod krava koje su

obolele od ketoze i masne jetre ili su podvrgnute gladovanju, posle i.v. aplikacije rastvora

propionata utvrĊene su znaĉajno niţe koncentracije glukoze u krvi u odnosu na zdrave ţivotinje,

pa postoji opravdano mišljenje da je kod ovih ţivotinja smanjena glukoneogenetska sposobnost

ćelija jetre.

Proces glukoneogeneze u jetri regulišu mnogobrojni faktori u organizmu. UtvrĊeno je da

kvalitet i kvantitet ishrane predstavlja vaţan faktor u regulaciji procesa glukoneogeneze u jetri.

Ipak, smatra se da hormoni koji regulišu proces glukoneogeneze mogu da imaju odluĉujuću

ulogu, kako za vreme gladovanja, tako i u uslovima normalnog hranjenja ţivotinja. Glukagon i

kortizol su najvaţniji hormoni koji mogu da ubrzaju proces glukoneogeneze, jer povećavaju

aktivnost i koliĉinu jetrinih enzima odgovornih za sintezu glukoze. Kada deluju zajedno njihovi

uticaji u procesu glukoneogeneze se sumiraju. Njihova uloga je u obezbeĊivanju prekurzora iz

endogenih izvora, kao i uticaj na enzime glukoneogeneze, da bi se u što većoj meri iskoristili

prekurzori, kako iz hrane, tako i iz telesnih rezervi. TakoĊe je stanovljeno da pri infuziji insulina i

glukoze dolazi do neznatnog pada konverzije propionata u glukozu (5 do10%), ali pri tome se

smanjuje korišćenje drugih prekurzora za potrebe glukoneogeneze, naroĉito amino-kiselina (30

do 50%).

Pored uloge koju ima u sintezi glukoze, u jetri se sintetiše i glikogen (glikogen-sinteza),

koji predstavlja jedini depo ugljenih hidrata u organizmu. Zapravo, osnovna uloga glikogena

deponovanog u jetri jeste da prema potrebama odrţava optimalan nivo glukoze u krvi. U

hepatocitima se nalazi u obliku granula, koje se sastoje od pojedinaĉnih zrnaca (beta-ćelije) i

zrnaca u obliku grozdova ili rozeta (alfa-ćelije). Koliĉina glikogena u jetri zavisi pre svega od

ishrane i u fiziološkim uslovima ĉesto je podvrgnuta promenama. Naime, kada se goveda obilno

hrane, jetra moţe da sadrţi glikogen i do 6% svoje mase, a u uslovima gladovanja, jetrine ćelije

ostaju skoro potpuno bez glikogena. TakoĊe, utvrĊeno je kod mleĉnih krava koje su na poĉetku

laktacije, a naroĉito kod onih koje su obolele od ketoze ili masne jetre, da dolazi veoma brzo do

nestanka glikogena iz hepatocita, a da se u isto vreme povećava koliĉina masti, kao i broj

lizozoma. Smatra se da je naglo opadanje koliĉine glikogena u hepatocitima kod visoko-mleĉnih

krava u peripartalnom periodu posledica povećanog nakupljanja masti u hepatocitima, kao i

povećanih potreba organizma krava za glukozom od strane mleĉne ţlezde.

Uloga metabolizma ugljenih hidrata (glukoneogeneza i glikogeneza) u oĉuvanju zdravlja

kod mleĉnih krava je izuzetno velika, naroĉito u periodima visokog graviditeta i maksimalne

laktacije, kada dolazi do povećanih metaboliĉkih opterećenja u organizmu i kada su potrebe za

glukozom najveće. Naime, ukoliko se glukoneogenezom ne mogu da zadovolje potrebe za

glukozom, kao i kada su ispraţnjene rezerve glikogena u jetri, vrlo ĉesto dolazi do poremećaja

metabolizma ugljenih hidrata u organizmu, što dovodi do hipoglikemije, ketonemije i ketonurije.

Ketoza - Ketoza krava je kompleksan poremećaj metabolizma masti i ugljenih hidrata

koja se odlikuje negativnim energetskim bilansom, padom koncentracije glukoze u krvi i

glikogena u jetri, intenziviranjem metabolizma masti i procesa ketogeneze u jetri. Ketoza se

101

obiĉno pojavljuje kod visoko-mleĉnih krava u periodu odmah nakon teljenja i u vezi je sa

masnom jetrom i gijaznošću krava (ketoza tipa 2), kao i za vreme maksimalne laktacije, kada se

ne unosi dovoljno hrane prema proizvodnji melka (ketoza tipa1). Stanje sliĉno ketozi se javlja

kod ovaca pred kraj graviditeta i poĉetkom laktacije kod ovaca i naziva se graviditetna toksemija

sa apatijom i nervnom slabošću.

Pojava ketoze najĉešća je u puerperijumu i za vreme maksimalne laktacije, odnosno kada

su povećane potrebe organizma za glukozom zbog sinteze laktoze u mleĉnoj ţlezdi Najveće

potrebe mleĉne ţlezde za glukozom zabeleţene su kod sveţe oteljenih krava i kod krava u

laktaciji sa proizvodnjom od 30 litara mleka dnevno. Pored ovoga, treba napomenuti da mleĉna

ţlezda koristi glukozu iz krvi u istom obimu i kad postoji stanje hipoglikemije.

Organizam pokušava da odrţi glikemiju u fiziološkim granicama intenziviranjem

metaboliĉkih procesa, u nastojanju da potrebe u glukozi zadovolji procesom glukoneogeneze u

jetri. Ovaj proces zahteva dovoljnu koliĉinu raspoloţivih glukogenoplastiĉnih prekurzora,

saĉuvanu funkciju jetre i besprekornu aktivnost neuroendokrinog sistema. Pošto jetra ima

centralnu ulogu u metaboliĉkim procesima, a posebno u metabolizmu ugljenih hidrata i masti,

disfunkcija jetre u tom pogledu dovodi do pojave kliniĉkih simptoma bolesti.

Dobro je poznato da za pravilno odvijanje metabolizma u ćelijama jetre mora da postoji

raspoloţiva glukoza, da bi se obezbedila dovoljna koliĉina oksalacetata, koji omogućava potpunu

razgradnju acetil-CoA, zatim aktiviranje sirćetne kiseline, što kod preţivara dosta zavisi od

procesa glukoneogeneze u jetri. Oksalacetat ima dvojnu ulogu u intermedijalnom metabolizmu i

predstavlja raskršće puteva nekih metaboliĉkih procesa. U sintezi glukoze, oksalacetat je ukljuĉen

u metabolizmu svih prekurzora, osim glicerola. U metabolizmu masti utiĉe u definitivnoj

razgradnji acetil-CoA nastalog iz slobodnih masnih kiselina. Ukoliko nema dovoljno

oksalacetata, višak acetil-CoA se pretvara u ketonska tela. Ĉinjenica da koncentracija

oksalacetata opada u ketozi, sigurno je jedno od objašnjenja povećane ketogeneze u jetri. Smatra

se da je relativno nizak nivo oksalacetata u jetri, uslovljen njegovom nedovoljnom proizvodnjom

iz propionata, amino-kiselina i laktata, vrlo znaĉajan faktor u nastanku hipoglikemije i ketoze

krava. Dakle, interakcija izmeĊu glukogenoplastiĉnih i energetskih prekurzora ima kljuĉnu ulogu

u oĉuvanju metaboliĉke ravnoteţe u poslednjoj fazi graviditeta i na poĉetku laktacije. Ćelije jetre

u kontinuitetu treba da se snabdevaju optimalnim koliĉinama glukogenoplastiĉnim jedinjenjima.

To obezbeĊuje pravilan promet masti i energije, bez nakupljanja triglicerida u hepatocitima i

stvaranje ketonskih tela.

Na poĉetku laktacije kod mleĉnih krava usled aktivnosti mleĉne ţlezde nastaje negativan

energetski bilans, što za posledicu ima naglu i nekontrolisanu lipomobilizaciju iz telesnih depoa.

Ćelije jetre ne mogu da izmetabolišu ogromne koliĉine prispelih slobodnih masnih kiselina usled

smanjene sinteze glukoze (oksalacetat) iz glukogeneoplastiĉnih jedinjenja, što dovodi do

usmeravanje metaboliĉkih puteva ka nekontrolisanoj sintezi ketonskih tela.

UtvrĊeno je da za vreme kliniĉke ketoze glukoneogenetski kapacitet jetre opada znaĉajno

u odnosu na zdrave ţivotinje, a takoĊe sadrţaj glikogena u jetri opada do najniţih vrednosti,

nekada i na dve nedelje pre nego što će se pojaviti kliniĉki simptomi ketoze.

Neosporno je da hormoni koji regulišu metaboliĉke procese, a naroĉito oni koji regulišu

proces glukoneogeneze u jetri i koji na poĉetku laktacije obezbeĊuju mleĉnu ţlezdu sa dovoljnom

koliĉinom prekurzora za sintezu sastojaka mleka imaju znaĉajnu ulogu u etiopatogenezi ketoze

krava. Naime, potrebe mleĉne ţlezde u ovom fiziološkom periodu imaju prioritet, ĉak i u sluĉaju

manifestne ketoze. Ove ĉinjenice jasno ukazuju na znaĉaj mehanizama koji su odgovorni za

regulaciju metabolizma u vreme njegovog najvećeg opterećenja. Smatra se da u ovom pogledu

prvostepenu ulogu imaju glukokortikosteroidi, odnosno adrenokortikalni sistem, na šta ukazuje

102

ĉinjenica da je kod krava sa niţom proizvodnjom mleka odnos izmeĊu kortizola i kortikosterona

1.5:1, dok je kod krava sa vrhunskom proizvodnjom taj odnos 4:1, pa i više. Osim toga, u

uslovima visoke proizvodnje mleka dnevne varijacije kortizola prate promene koncentracija

glukoze i aceto-acetata u krvi. Stoga je sasvim opravdano gledište da neadekvatna aktivnost

ovog regulativnog mehanizma u uslovima visokog metaboliĉkog opterećenja predstavlja jedan od

primarnih ĉinilaca u patogenezi ketoze mleĉnih krava. MeĊutim, ostaje otvoreno pitanje da li je

slabost funkcija nadbubreţnih ţlezda neposredan uzrok ovog poremećaja ili je njena aktivnost

posledica nedovoljne stimulacije ACTH.

Ovo saznanje jasno istiĉe ĉinjenicu da je nivo aktivnosti osovine hipotalamus-

adenohipofiza-kora nadbubrega u periodu rane laktacije pod izuzetnim naporima kako bi se

zadovoljile potrebe mleĉne ţlezde. Pretpostavlja se da nivo ACTH nije uvek adekvatan

metaboliĉkim potrebama ţivotinja. Ovaj nesklad je najvišen ispoljen u puerperijumu, odnosno

kada nivo glukoze u krvi pokazuje najveću varijabilnost i kada je pojavljivanje ketoze

najuĉestalije.To je i period kada se nalaze najniţe vrednosti kortizola u krvi. Pri niskom nivou

kortizola u krvi, koncentracija aceto-acetata raste, a glikemija dostiţe najniţe vrednosti. Ova

zavisnost se javlja i posle puerperijuma, s tim što koncentracija kortizola u krvi postepeno raste, a

uporedo sa tim se povećava glikemija, dok se koncentracija ketonskih tela sniţava. Ovi podaci

jasno ukazuju da promene koncentracije kortizola znaĉajno utiĉu na metabolizam masti i ugljenih

hidrata, odnosno intenzitet glukoneogeneze i ketogeneze u jetri. To znaĉi da odvijanje procesa

glukoneogeneze, kao i ostalih tokova metabolizma, zavise od nivoa aktivnosti kore nadbubreţnih

ţlezda, odnosno koliĉine glukogeneoplastiĉnih prekurzora koja je neophodna da bi se zadovoljive

metaboliĉke potrebe mleĉne ţlezde.

Veliki broj autora je dokazao da privremeni hipokorticizam ima znaĉajnu ulogu u

etiologiji ketoze, i srodnih metaboliĉkih poremećaja (masna jetra) kod krava. Razlozi za to su

visoki resorptivni kapacitet alveolarnih epitelnih ćelija mleĉne ţlezde za glukokortikosteroide

(Schwalm i Tucker, 1978), centralna uloga ovih hormona u stvaranju mleka, kao i njihova uloga

u glukoneogenezi i podizanju koncentracije glukoze u krvi.

Obzirom da u laktaciji najveće potrebe u glukozi nameće mleĉna ţlezda, jasno je da to

predstavlja znaĉajan ĉinilac u nastanku hipoglikemije i hiperketonemije. Utrošak glukoze prati

neadekvatno snabdevanje glukogeneoplastiĉnim prekurzorima i odgovoran je za ceo niz dogaĊaja

u ketoznom stanju. Oĉigledno je da je u puerperijumu izraţena homeoretska aktivnost hormona u

odnosu na homeostatsku. Ovo saznanje jasno istiĉe ĉinjenicu da je nivo aktivnosti osovine

adenohipofiza-hipotalamus-kora nadbubrega u periodu rane laktacije pod izuzetnim naporom

kako bi se zadovoljile potrebe mleĉne ţlezde. Pretpostavlja se da nivo ACTH nije uvek adekvatan

metaboliĉkim potrebama organizma ţivotinja. Ovaj nesklad je najviše izraţen u puerperijumu,

odnosno u vreme kada nivo kortizola u krvi pokazuje najveću varijabilnost i kada je pojavljivanje

ketoze najuĉestalije. To je i period kada se nalaze i najniţe vrednosti kortizola u krvi.

Usled niskih vrednosti kortizola u krvi ketoznih krava i smanjenog stepena

glukoneogeneze u jetri, preparati kortikosteroida se sa velikim uspehom koriste u terapiji ketoze.

U tretmanu ketoze, glukokortikosteroidi imaju najveći efekat na metabolizam ugljenih hidrata,

posebno na glukoneogenezu. Njihova je uloga u obezbeĊenju prekurzora iz endogenih izvora i

uticaju na aktivnost enzima glukoneogeneze, kako bi se u što većoj meri koristili prekurzori, kako

iz hrane tako i iz telesnih rezervi. Pored toga glukokortikosteroidi pojaĉavaju dejstvo nekih

hormona na metaboliĉke procese u ciljnim tkivima (permisivno dejstvo), a pre svega na

glukoneogenezu (primarni hormon glukagon).

Glukokortikosteroidi utiĉu i na povećanje rezervi glikogena u jetri (primarni hormon

insulin), koje su inaĉe kod krava obolelih od ketoze znaĉajno istrošene. Za deksametazon je

103

ustanovljeno da najbolje rezultate u leĉenju ketoze daje kada se kombinuje sa infuzijom rastvora

glukoze.Tako se postiţu najbolji rezultati, i retko kada posle završene terapije nastaju recidivi.

Slobodne masne kiseline iz krvi i to uglavnom one sa 16 do 18 ugljenikovih atoma glavni

su izvori za sintezu ketonskih tela u jetri kod preţivara. UtvrĊeno je da se najveće koliĉine viših

masnih kiselina mobilišu iz telesnih depoa kod mleĉnih krava u peripartalnom periodu, odnosno

kada je prisutan negativni energetski bilans usled povećanih potreba za energijom od strane

ploda i mleĉne ţlezde. To bi moglo ukazati na odluĉujuću ulogu ovih kiselina u etiopatogenezi

ketoze na samom poĉetku laktacije.

Kod krava metabolizam masnih kiselina treba da se odvija bez nakupljanja

intermedijalnih produkata u jetri i u takvim uslovima ona ne predstavlja znaĉajniji izvor

ketonskih tela. Tada je koncentracija ketonskih tela u krvi niska i ona potiĉu uglavnom od

metabolizma buterne kiseline. U organizmu se ketonska tela oksidišu ili koriste u mleĉnoj ţlezdi

za sintezu masnih kiselina. Naime, ketonska tela mogu da imaju i prednost u korišćenju kao

izvor energije u ekstrahepatiĉnim tkivima, u odnosu na glukozu i slobodne masne kiseline.

MeĊutim, na poĉetku laktacije pri stanju hipoglikemije i kod povećane mobilizacije masnih

kiselina, koncentracija ketonskih tela se povećava preko fiziološke granice i ţivotinje pokazuju

kliniĉke znake bolesti. Tada se najveći deo prispelih masnih kiselina u jetri preţivara pretvara u

ketonska tela. Ostali deo masnih kiselina koji ne podleţe procesu ketogeneze, akumulira se u

hepatocitima u obliku triglicerida, što u kasnijoj fazi bolesti uslovljava ireverzibilne promene u

ćelijama ovog organa. U nastajanju ovih poremećaja u metabolizmu slobodnih masnih kiselina u

jetri, znaĉajnu ulogu mogu da imaju intenzitet mobilizacije masnih kiselina iz masnog tkiva

(primarni faktor) i koliĉina raspoloţivih ugljenih hidrata odnosno glukogenoplastiĉnih prekurzora

u jetri (jetreni faktor). Iscrpljene rezerve glikogena u jetri smanjuju kapacitet ovih organa da

esterifikuju prispele masne kiseline ili da sintetišu nove iz nastalog acetil-CoA. Ako ovome

dodamo i uslovljen deficit oksalacetata u jetrinim ćelijama, a sa tim u vezi i mogućnost

nedovoljne oksidacije slobodnih masnih kiselina u Krebsovom ciklusu, tada je veza izmeĊu

povećane mobilizacije masnih kiselina i smanjene koliĉine ugljenih hidrata i njihovih prekurzora

u jetri u etiopatogenezi ketoze vrlo jasna.

Kod krava obolelih od ketoze utvrĊena je visoko znaĉajna negativna korelacija izmeĊu

koncentracije glukoze u krvi i koncentracija slobodnih masnih kiselina, ukupnih lipida i

ketonskih tela. To praktiĉno znaĉi da se pri hipoglikemiji povećava koncentracija slobodnih

masnih kiselina proporcionalno smanjenju koncentracije glukoze u krvi. Sama ĉinjenica da je

mobilizacija slobodnih masnih kiselina u puerperalnom periodu intenzivna kod krava, intenzivira

se i sinteza ketonskih tela kao posledica nepotpunog sagorevanja masnih kiselina u ćelijama

jetre. Na osnovu iznetog moţe se reći da ketoza kod visoko-mleĉnih krava predstavlja sloţen

poremećaj metabolizma ugljenih hidrata i masti, koga odlikuje povećana mobilizacija slobodnih

masnih kiselina iz telesnih depoa, hipoglikemija, praţnjenje rezervi glikogena u hepatocitima,

smanjena glukoneogenetska aktivnost i intenziviranje procesa ketogeneze u jetri.

Oĉito je da u peripartalnom periodu, a naroĉito na poĉetku laktacije, regulatorni

mehanizmi tako usmeravaju metaboliĉke procese da dominiraju lipoliza u masnom tkivu i

glukoneogeneza, ketogeneza i lipogeneza u jetri. Neposredo pre, a naroĉito posle teljenja, u

uslovima negativnog energetskog bilansa i nagle i nekontrolisane lipomobilizacije, veoma su

niske koncentracije insulina u krvi, pa samim tim izostaje lipogeni uticaj insulina na masno

tkivo, a primarnu ulogu preuzimaju lipolitiĉki hormoni (kateholamini, hormoni rasta, glukagon)

koji stimulišu lipomobilizaciju iz telesnih depoa i ketogenezu u jetri. Naime, kod visoko-mleĉnih

krava poĉetkom i tokom maksimalne laktacije u cirkulaciji se nalaze visoke koncentracije

hormona rasta i relativno niske koncentracije insulina, IGF-I, leptina, kortizola i tireoidnih

104

hormona. Na taj naĉin se omogućava korišćenje telesnih rezervi i stavlja organizmu na

raspolaganje velika koliĉina energetsih prekurzora. Izmenjeni hormonalni status na poĉetku

laktacije ujedno predstavlja i predispoziciju za nastajanje metaboliĉkih oboljenja, naroĉito ketoze

i masne jetre, pošto homeoretski mehanizmi postaju dominantniji u odnosu na homeostatske

mehanizme kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije.

U peripartalnom periodu u krvi krava nastaju znaĉajne promene u koncentraciji insulina.

Insulin je jedan od najvaţnijih anaboliĉkih hormona. Pored njegove uloge u regulisanju

metabolizma ugljenih hidrata, u masnom tkivu stimuliše procese lipogeneze. Koncentracije

insulina u krvi se sniţavaju u toku teljenja i u ranoj fazi laktacije. Pošto se insulinemija smanjuje

pri kraju graviditeta i dostiţe najniţi nivo u prvim danima laktacije, smanjuje se i inhibitatorni

uticaj na proces lipolize. Kao posledica niske koncentracije insulina u krvi naglo se povećava

koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi, odnosno intenzivira se lipoliza u masnom tkivu,

odnosno mobilizacija masti i ketogeneza u jetri. TakoĊe, u peripartalnom periodu kod preţivara

je izmenjen lipolitiĉki odgovor masnog tkiva na delovanje adrenergiĉnih medijatora i prirodnih

kateholamina. Naime, stepen lipolize se povećava u peripartalnom periodu kod krava usled veće

osetljivosti adipocita na dejstvo specifiĉnih β-adrenergiĉnih sredstava. To potvrĊuje i nalaz

izraţenog povećanja broja β-adrenergiĉnih receptora na adipocitima goveda u peripartalnom

periodu. Naime, u peripartalnom periodu kod mleĉnih krava se povećavaju aktivnosti lipolitiĉkih

hormona, odnosno koncentracije hormona rasta i prolaktina se povećavaju, insulinemija se

smanjuje, dok se koncentracija glukagona bitno ne menja. Prolaktin deluje direktno na mleĉnu

ţlezdu i jetru, ali ne utiĉe na metabolizam u masnom tkivu. Hormon rasta deluje direktno na

masno tkivo i jetru, i preko IGF-I, ĉiju sintezu stimuliše, deluje i na mleĉnu ţlezdu. B-ćelije

endokrinog pankreasa postaju manje osetljive na insulotropno dejstvo mnogobrojnih jedinjenja,

zbog ĉega se insulinemija znaĉajno smanjuje na poĉetku laktacije, pa se tako stvaraju povoljni

uslovi za intenziviranje glukoneogeneze u jetri. U masnom tkivu, pod dejstvom hormona rasta

povećava se broj β-adrenergiĉnih receptora, što omogućava veći lipolitiĉki uticaj kateholamina na

masno tkivo.

Pri širokom rasponu odnosa izmeĊu koncentracija hormona rasta i insulina u krvi, koji se

vrlo ĉesto javlja kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije, nastaje intenzivna mobilizacija masti iz

telesnih depoa i ne retko ketoza i masna infiltracija i degeneracija hepatocita razliĉitog stepena.

Dobro je poznato da hormon rasta stimuliše lipolitiĉke procese u telesnim depoima kod mleĉnih

krava i povećava koliĉinu energetskih prekurzora za produkciju mleka. Visoka koncentracije

hormona rasta i vrlo niske vrednosti koncentracije insulina u krvi vrlo su ĉesto utvrĊene u

puerperijumu kod krava sa visokom proizvodnjom mleka, odnosno kod krava kod kojih je

dijagnostikovana ketoza.

Patološku fiziologiju ketoze mleĉnih krava treba razmatrati u kontekstu kompleksnih

neuroendokrinih mehanizama koji su odgovorni za nastajanje masne jetre, pogotovu što se danas

smatra da se ova patološka stanja pojavljuju udruţeno u peripartalnom periodu, najĉešće kao

posledica stanja negativnog bilansa energije i nekontrolisane lipomobilizacije u ranoj fazi

laktacije.

Masna jetra - U peripartalnom periodu kod mleĉnih krava se ĉesto pojavljuje masna

infiltracija i degeneracija ćelija jetre (slika 35). Naime, prisustvo prekomerne koliĉine masti u

jetri je ĉest nalaz kod preţivara za vreme kasnog graviditeta i na poĉetku laktacije. Kod mleĉnih

rasa krava u periodu oko teljenja, umerena masna infiltracija jetre se smatra skoro normalnim

stanjem. Poslednjih godina kliniĉki znaĉaj masne jetre u peripartalnom periodu krava je dobio na

znaĉaju zbog veze izmeĊu umanjene funkcije jetre i povećane sklonosti za nastajanje

mnogobrojnih bolesti u tom periodu. Tu se pre svega misli na puerperalnu parezu, ketozu,

105

poremećaj fertiliteta, puerperalnu jetrinu komu, povećanu osetljivost na infekcije, endometritis,

mastitis i zadrţavanje posteljice. Postoje tri razliĉita naziva koja se koriste u literaturi u vezi sa

masnom infiltracijom i degeneracijom ćelija jetre i peripartalnih bolesti: masna jetra, poroĊajni

sindrom i sindrom debelih (masnih) krava. Kod pojedinih ţivotinja nastaje teţak oblik

zamašćenja jetre (Steatosis hepatic gravis), komatozno stanje i uginuće (Coma hepaticum). U

struĉnoj literature ovo patološko stanje je poznato kao sindrom masne jetre ili gravidetna

toksemija.

Skoro uvek oboljevaju dobro uhranjene, ugojene krave u poslednjim danima graviditeta ili

neposredno pre teljenja. Pre partusa ili neposredno posle, ugojene krave su daleko podloţnije

nastajanju metaboliĉkih poremećaja kod kojih centralni i najvaţniji problem predstavlja masna

infiltracija i degeneracija hepatocita. Kod jetrine kome ovaj proces difuzno zahvata sve

hepatocite, pa kao posledica toga potpuno otkazuju funkcije jetre, nastaje koma i ţivotinja

uginjava.

U poslednje vreme, od strane velikog broja nauĉnih radnika sve više se istiĉe znaĉaj

hormona u nastanku masne jetre krava. Hormoni koji su ukljuĉeni u regulisanje prometa energije,

a to znaĉi i prometa masti, mogu da imaju znaĉaj u etiopatogenezi ovog veoma kompleksnog

poremećaja metabolizma organskih materija. Poznato je da na poĉetku laktacije, kod krava sa

visokom proizvodnjom mleka, postoji negativan bilans energije, jer iz alimentarnih izvora ne

mogu da se obezbede neophodne koliĉine energije. Naime, dobro je poznato da u etiopatogenezi

masne jetre i ketoze kod mleĉnih krava, veliki znaĉaj imaju slobodne masne kiseline koje se

mobilišu u velikim koliĉinama za vreme rane laktacije pri negativnom bilansu energije i

dospevaju u jetru gde se katabolišu ili esterifikuju i koriste za sintezu triglicerida.

Neposredno pre partusa, kod krava dolazi do promena hormonalnog statusa koga

karakteriše porast koncentracija hormona u krvi koji ispoljavaju lipolitiĉko delovanje

(kateholamini, kortizol i hormon rasta) i koji mogu da iniciraju lipomobilizaciju i porast

slobodnih masnih kiselina u krvi i pre pojave energetskog deficita.

Hormon rasta se suprostavlja delovanju insulina na metabolizam glukoze. Kod krava na

poĉetku laktacije koncentracija ovog hormona se povećava, a najviše kod krava koje proizvode

najviše mleka. Upravo zbog naglašenog delovanja ovog hormona na metabolizam masti, on moţe

da uzrokuje zamašćene jetre. Zbog toga se aktivnost hormona rasta ĉesto procenjuje uporedo sa

kretanjem nivoa insulinemije, jer se pretpostavlja da od odnosa koncentracije insulina i hormona

rasta u krvi u velikoj meri zavisi kontrola korišćenja energetskih prekurzora.

Pouzdano je utvrĊeno da hormon rasta, pored toga što stimuliše lipolizu, istovremeno

smanjuje i ekstramamarno korišćenje glukoze i amino-kiselina na raĉun povećanog korišćenja

masnih kiselina iz telesnih depoa. To bi moglo da znaĉi da se velike koliĉine slobodnih masnih

kiselina preusmeravaju za energetske svrhe drugih tkiva, a naroĉito jetre, što bi moglo da utiĉe na

nastanak masne jetre.

Koncentracija kortizola raste naglo neposredno pre i za vreme partusa, što se smatra

posledicom stresa usled teljenja kod mleĉnih krava i prilagoĊavanja neuro-endokrinog sistema

uslovima povećanih metaboliĉkih opterećenja. S druge strane visoke koncentracije kortizola u

periodu pre teljenja pospešuju lipomobilizaciju i pojaĉavaju fiziološke efekte skoro svih

lipolitiĉkih hormona. Nakon teljenja koncentracije glukokortikosteroida u krvi naglo opadaju, što

je naroĉito izraţeno kod krava koje su obolele od ketoze. Postoji opravdano gledište da je

neadekvatna aktivnost kore nadbubreţne ţlezde u uslovima visokih metaboliĉkih opterećenja u

peripartalnom periodu jedan od uzroka nastanka ketoze i masne jetre. Sama ĉinjenica da

glukokortikosteroidi utiĉu na procese glukoneogeneze u jetri, kao i na sintezu glikogena ukazuje,

da u uslovima povećane mobilizacije masti i niske aktivnosti kortizola u krvi u periodu rane

106

laktacije, zbog nedostatka glukoze-oksalacetata, jetra nije u mogućnosti da obezbedi optimalni

metabolizam prispelih slobodnih masnih kiselina iz telesnih depoa. Kao posledica toga, dolazi do

intenziviranja ketogeneze i nagomilavanja velikih koliĉina triglicerida u hepatocitima.

Kod ugojenih krava aktivnost kore nadbubreţnih ţlezda ne ispoljava u potrebnoj meri,

obzirom da se koncentracije kortizola u krvi ovih ţivotinja znaĉajno ne menjaju u periodu oko

teljenja. Podaci ovog autora potvrĊuju ranije izneto gledište da je teţak oblik steatoze jetre ĉest

nalaz kod hipofunkcije kore nadbubreţnih ţlezda.U skladu sa ovim su i podaci drugih autora koji

su ukazali da hipofunkcija kore nadbubreţne ţlezde ima primarnu ulogu u etiopatogenezi ketoze i

masne jetre kod krava na samom poĉetku laktacije. Kod krava sa izraţenom hipofunkcijom kore

nadbubreţne ţlezde u prvim nedeljama laktacije je u velikom broju sluĉajeva utvrĊena ketoza i

masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre. Kod ovih ţivotinja je utvrĊeno znaĉajno povećanje

koncentracije aceto-acetata u krvi, kao i smanjenje koncentracije glukoze u krvi, znaĉajno više

gube u telesnoj masi i kod njih je izraţena mobilizacija masti iz telesnih depoa u odnosu na

ţivotinje kod kojih su utvrĊene optimalne koncentracije glukokortikosteroida u krvi na poĉetku

laktacije. Autori smatraju da hipofunkcija kore nadbubreţne ţlezde kod mleĉnih krava na samom

poĉetku laktacije predstavlja znaĉajan predisponirajući faktor u nastanku ketoze i masne

infiltracije i degeneracije ćelija jetre.

Metabolizam slobodnih masnih kiselina mobilisanih iz telesnih depoa je pod kontrolom

sistema insulin-glukagon. Neposredno posle teljenja dešava se pad bazalnih vrednosti insulina u

krvnoj plazmi, bez znaĉajnih promena koncentracija glukagona. Insulin stimuliše sintezu

triglicerida u hepatocitima, ali isto tako spreĉava proces lipolize u masnom tkivu i sintezu

glukoze u ćelijama jetre, što su znaĉajni preduslovi za normalno odvijanje lipogeneze u

hepatocitima. Kod nekih ţivotinja postoji neosetljivost prema insulinu, pa je stoga više naglašen

uticaj glukagona za koga je poznato da stimuliše glukoneogenezu, ali istovremeno ima

stimulativni uticaj na procese ketogeneze. Glukagon stimuliše mobilizaciju glukoze iz depoa

glikogena. Zbog neosetljivosti prema insulinu, proces lipolize se odvija daleko intenzivnije nego

što su stvarne potrebe organizma i što je kapacitet hepatocita za metabolizam slobodnih masnih

kiselina. To moţe biti neposredni povod za nastanak masne infiltracije i degeneracije hepatocita,

odnosno zamašćenje jetre, uz smanjenje inteziteta glukoneogeneze.

Vrlo znaĉajna je uloga i insulina u patogenezi metaboliĉkih oboljenja u postpartalnom

periodu. Naime insulin je hormon koji ima izrazito anaboliĉno delovanje i visoke koncentracije

insulina u krvi u periodu zasušenja mogu da prouzrokuju povećanje telesne mase krava odnosno

da one budu gojazne u vreme partusa, što je jedan od predisponirajućih faktora u patogenezi

masne jetre. To se naroĉito dešava kada se krave u zasušenju hrane velikim koliĉinama

koncentrovane hrane i kada im se u predţelucima povećava sinteza propionske kiseline. Mnoga

ispitivanja su pokazala da propionska kiselina stimuliše luĉenje insulina iz B-ćelija endokrinog

pankreasa i da je u tome uloga propionata znatno veća nego glukoze i amino-kiselina. To bi

znaĉilo da pri povećanoj koncentraciji propionske kiseline u sistemskoj cirkulaciji dolazi i do

povećanog oslobaĊanja insulina iz B-ćelija pankreasa, što za posledicu moţe imati uspostavljanje

visoke insulinemije, koja se pozitivno odraţava na povećanje telesne mase, a negativno na

produkciju mleka. Posle teljenja, kod gojaznih krava nastupa mobilizacija masti u mnogo većem

stepenu nego što su potrebe mleĉne ţlezde za proizvodnjom mleka i kod tih ţivotinja nastaje

masna jetra teškog stepena (više od 40 posto masti) sa vrlo ĉestim uginućima.

Nakon teljenja dolazi do znaĉajnog pada u koncentraciji insulina u krvi mleĉnih krava, a

naroĉito je izraţen pad insulina u krvi kod krava koje su obolele od ketoze ili kod kojih je

utvrĊena masna jetra. Naime, niske koncentracije insulina u vreme posle partusa mogu da budu

uzrok pojaĉane lipolize u masnom tkivu, odnosno dovode do povećane mobilizacije masnih

107

kiselina, što ima za posledicu nastanak masne infiltracije i degeneracije hepatocita. Niske

koncentracije insulina u krvi, pri niskoj koncentraciji glukoze u krvi, imaju za posledicu pojaĉanu

lipolizu u masnom tkivu, ketogenezu u jetri i zadrţavanje triglicerida u jetri. Posebno je u ovom

procesu vaţan odnos izmeĊu hormona rasta i insulina. Kod širokog raspona odnosa izmeĊu

koncentracija hormona rasta i insulina, koji se vrlo ĉesto dogaĊa na poĉetku laktacije, postoje sve

pogodnosti da nastupi izraţena mobilizacija masti i da kod krava nastane masna jetra. Ovakav

odnos, visoke koncentracije hormona rasta i vrlo niske koncentracije insulina u krvi, pojavljuje se

vrlo ĉesto kod krava sa visokom proizvodnjom mleka, odnosno kod krava kod kojih je u

puerperijumu naroĉito izraţen energetski deficit.

S druge strane, u jetri se pri jako niskoj insulinemiji i visokim nivoima hormona rasta

smanjuje stvaranje IGF-I (insulinu sliĉan faktor rasta I). Na taj naĉin skoro prestaje anaboliĉka

aktivnost hormona rasta, ali se u punoj meri ispoljava njegovo kataboliĉko delovanje na masno

tkivo. Smanjivanje koncentracije insulina i povećanje koncentracije lipolitiĉkih hormona u krvi,

kao što su kortizol, kateholamini, hormon rasta, placentarni laktogen i prolaktin u peripartalnom

periodu mogu biti ukljuĉeni u nastanku masne jetre.

U poslednje vreme posebno mesto u nastanku metaboliĉkih oboljenja kod krava u

peripartalnom periodu daje se hormonima tireoideje (T3 i T4). Naime utvrĊene su znaĉajno niţe

koncentracije hormona tireoideje u krvi krava u periodu oko teljenja. Naroĉito je izraţen pad

koncentracije trijodtironina i to neposredno pre partusa. Smatra se da relativno niţi nivoi

trijodtironina i tiroksina u krvi mogu biti posledica ispoljavanja razlika u energetskom

metabolizmu izmeĊu visoko-produktivnih i nisko-produktivnih krava. Niţe vrednosti

trijodtironina i tiroksina u krvi visoko-produktivnih krava omogućavaju korišćenje telesnih

rezervi i njihovo preusmeravanje za visoku proizvodnju mleka. Ĉinjenica da visoko-produktivne

krave ĉešće oboljevaju od ketoze i masne jetre ukazuje da bi tireoidni hormoni imali vaţnu ulogu

u etiopatogenezi ovih metaboliĉkih oboljenja. Smatra se da masna jetra nastaje kao posledica

ihibicije tipa I jetrine 5-dejodinaza aktivnosti od strane pojedinih slobodnih masnih kiselina koje

se mobilišu iz telesnih depoa na poĉetku laktacije. Hipotireoidni status je utvrĊen kod mleĉnih

krava sa masnom jetrom na poĉetku laktacije koju uzrokuje ili je posledica smanjene jetrine 5-

dejodinaza aktivnosti ili sekrecije tireoidnih hormona u mleko. Naime, utvrĊeno je da postoji

obrnuta proporcija izmeĊu koncentracija tireoidnih hormona u krvi i u mleku, odnosno najniţe

vrednosti trijodtironina i tiroksina u krvi su utvrĊene kada su njihove vrednosti povećane u

kolostrumu krava. Povećani nivoi tireoidnih hormona u cirkulaciji, odnosno povećana aktivnost

štitaste ţlezde su nepovoljne u periodima nesigurnog snabdevanja krava energijom, kao što je

sluĉaj na poĉetku laktacije. U skladu sa tim je i ĉinjenica, da su vrlo niske vrednosti tireoidnih

hormona u krvi utvrĊene kod krava koje su obolele od postpartalne jetrine kome koju

karakteriše difuzna masna degeneracija ćelija jetre.

Izgleda da i visoke koncentracije estrogena u krvi krava uoĉi partusa mogu da imaju

znaĉajnu ulogu u nastanku masne jetre. Dokazano je da ovi hormoni kod krava stimulišu proces

reesterifikacije slobodnih masnih kiselina u ćelijama jetre i na taj naĉin doprinose da se sintetišu

mnogo veće koliĉine triglicerida, nego što su “transportne” aktivnosti ćelija jetre. Kao posledica

toga u hepatocitima se nakupljaju trigliceridi i dovode do njihove masne infiltracije i

degeneracije. U poĉetku ove promene zahvataju samo ćelije u centralnim delovima reţnjića, a

kasnije proces moţe da se širi i zahvata skoro sve hepatocite. Zbog otkazivanja njihovih funkcija

nastaje komatozno stanje i uginuće ţivotinje.

Na osnovu koncentracija hormona u krvi kod krava sa vrlo teškim stepenom masne jetre,

odnosno sa difuznim zamašćenjem jetre u poreĊenju sa vrednostima dobijenih kod zdravih

krava, moţe da se tvrdi da hormonalni status krava kod masne jetre karakteriše veoma nizak nivo

108

trijodtironina, tiroksina, insulina, leptina, IGF-I i kortizola u krvi.

Insulinska rezistencija - Rezistencija na insulin u peripartalnom periodu je neophodna

kako bi vime, kao organ u kom upotreba glukoze nije zavisna od insulina, dobilo dovoljno

hranljivih materija i energije za zapoĉinjanje laktacije. Fenomen insulinske rezistencije najjaĉe je

izraţen posle partusa. Odgovor insulina na glukozu je sniţen, dok je klirens glukoze veći u

postpartalnom periodu, u odnosu na prepartalni. Tokom laktacije mleĉna ţlezda krava vrši

ekspresiju insulin nezavisnih transportera za glukozu, koja je tri puta veća u odnosu na zasušene

krave. Ovi receptori su naĊeni u masnom tkivu kod krava u kasnoj laktaciji i zasušenju, ali ne i

kod krava u piku laktacije. PobuĊivanje insulin senzitivnih receptora u skeletnim mišićima i

masnom tkivu ne menja se sa napredovanjem laktacije ili zasušenog period. Iako je odgovor

insulina na glukozu redukovan, senzitivnost perifernog tkiva na insulin je nepromenjena, ali je

naĊen veći klirens insulina u sredini laktacije u odnosu na zasušene krave. Pored navedenog

redukovana je i senzitivnost tkiva na insulin, kako je naĊeno u jednoj studiji gde je korišćen

hiperinsulinemiĉni-euglikemijski model. Malnutricija i smanjen unos hrane redukuju sekreciju

insulina i njegov odgovor posle aplikacije glukoze. Krave koje su redukovano hranjene pokazuju

niţi odgovor insulina posle aplikacije glukoze ĉak dve nedelje posle partusa u odnosu na krave

hranjene ad libidum. Hranljivi sastojci, posebno masti mogu uticati na stepen insulinske

rezistencije. Tako kratkotrajna hiperlipidemija izazvana intravenskom aplikacijom sterilnog loja

povećava bazalnu koncentraciju glukoze i insulina uz umanjen klirens glukoze posle testa

opterećenja. MeĊutim, odreĊene masne kiseline (iz ulja lanenog semena) mogle bi biti od koristi

u poboljšanju osetljivosti na insulin i poboljšanju antilipolitiĉkog efekta insulina u masnom

tkivu. Visokoenergetska hrana u periodu pre teljenja kod krava smanjuje eksresiju gena za

insulinske receptore u masnom tkivu tokom postpartalnog perioda.Genska predispozicija i

produktivnost krava su znaĉajan faktor koji utiĉe na nastanak insulinske rezistencije. Visoko

selekcionisane krave i krave koje proizvode veće koliĉine mleka pokazuju znaĉajno veću

insulinsku rezistenciju, sa sporijim vraćanjem glukoze na poĉetni nivo posle intravenskog

opterećenja glukozom. Efekti insulinske rezistencije zavise od toga da li je jedno ili više tkiva

rezistentno na insulin u datom momentu, pri tome se misli pre svega na masno tkivo, mišićno

tkivo i tkivo jetre. Kada se radi o masnom tkivu insulinska rezistencija dovodi do smanjenja

lipogeneze i povećanja lipolize. U peripartalnom periodu znaĉajno raste koncentracija NEFA u

krvi kao posledica lipidne mobilizacije. Povišena koncentracija NEFA je u vezi sa sniţenom

osetljivošću masnog tkiva na insulin kod krava koje nisu u laktaciji ili sa smanjenim klirensom

glukoze i insulina posle opterećenja glukozom kod mleĉnih krava. Visok nivo koncentracije

NEFA inhibira insulinom stimulisanu upotrbu glukoze u skeletnim mišićima i vrši supresiju

glukogenolize u jetri. Na modelu laboratorijskih miševa pokazan je direktan štetan uticaj NEFA

na beta ćelije pankreasa. Kada se radi o mišićnom tkivu poznato je da insulin vrši supresiju

proteinskog katabolizma, dok deficit insulina dovodi upravo do proteinskog katabolizma kako bi

se aminokiseline koristile za glukoneogenezu. U insulinskoj rezistenciji sinteza glikogena u

mišićima je smanjena zbog smanjene intracelularne translokacije glukoze. Doza insulina potrebna

da poveća anabolizam proteina mnogo je veća od doze koja štiti od katabolizma postojećih

proteina, te moţemo reći da insulin prevashodno ima protektivni efekat. U jetri se glukoza

iskorišćava preko insulin nezavisnih receptora, ali je prisustvo insulina potrebno da omogući

kljuĉne metaboliĉke procese. Pod uticajem insulina stimuliše se proces sinteze glikogena, inhibira

se glukoneogeneza i stvaranje ketonskih tela, a mitogeni efekat insulina (i hormona rasta) se

oslikava u produkciji IGF-I. U uslovima kada postoji deficit insulina, kao što je gladovanje,

navedeni procesi mogu biti ravnomerno pogoĊeni. MeĊutim, kada postoji insulinska rezistencija

te promene nisu uvek ujednaĉene. Na primer: rezistencija na insulin kod gladovanja dovodi do

109

povećanja intenziteta glukoneogeneze usled deficijencije insulina, ali kod klasiĉne rezistencije

kada kompenzatorno raste koncentracija insulina potencira se njegovo mitogeno dejtvo na

hepatocite i tada raste koncetracija IGF-I. Poremećaj metabolizma lipoproteina je znaĉajan

pokazatelj insulinske rezistencije hepatocita. Povećan dotok NEFA uz redukovani katabolizam

VLDL u adipocitima dovodi do porasta akumulacije triglicerida u hepatocitima. Dotok

proinflamatornih citokina iz liziranog masnog tkiva tokom insulinske rezistencije stimuliše

hepatocite na proizvodnju proteina akutne faze. Telesna graĊa krava je znaĉajan faktor u

nastajanju insulinske rezistencije. Krave sa većom telesnom kondicijom kao i gojazne krave

razvijaju izraţeniju insulinsku rezistenciju u peripartalnom periodu. Ovo se moţe objasniti

ĉinjenicom da gojazne krave oslobaĊaju veću koncentraciju NEFA iz masnih depoa u periodu

posle teljenja, što korelira sa oslobaĊanje TNF- α.

110

4.HEMATOLOŠKI I IMUNOLOŠKI POREMEĆAJI

111

4.1.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA HEMATOPOEZE

Krv predstavlja teĉno tkivo, koje u organizmu cirkuliše putem zatvoreniog sistema krvnih

sudova a koje donosi u tkiva hranljive materije i O2, a odnosi produkte katabolizma.U sastav

krvi ulaze ćelije koje su meĊusobno morfološki i funkcionalno razliĉite i koje su završile svoj

razvoj.Postoji izuzetak, a to su neke subpopulacije limfocita i makrofaga, koje pak nisu završile

svoj razvoj.Pri razmatranju patofiziologije krvi treba istaći da ona ne predstavlja samo promene

na ćelijama krvi u kvantitativnom i kvalitativnom smislu, jer postoje promene u ćelijama krvi

koje su izazvane poremećajima hematopoeze i /ili drugih fizioloških sistema. Pravilno

razmatranje svih patofizioloških pojava na ćelijama krvi prevashodno zahteva dobro poznavanje

matiĉnog odeljka hematopoeze a potom eritropoezu i morfološke karakteristike eritrocita.

Hematopoeza predstavlja proces stvaranja zrelih elemenata krvi. Procesom hematopoeze

se stvaraju uobliĉeni elementi (sve krvne loze) krvi ili ćelije krvi. Hematopoeza se u uslovima

kada postoji fiziološka ravnoteţa odvija u kostnoj srţi kod odraslih ljudi i ţivotinja, izuzev kod

glodara, kojima je slezina aktivni organ hematopoeze u toku celog ţivotnog perioda. U

organizmu svake jedinke se tokom ţivota svakodnevno razlaţe oko 1% eritrocita , leukocita i

trombocita. Ove ćelije se zamenjuju novim, mladim ćelijama. Regenerativni potencijal

hematopoeznog aparata se sastoji od matiĉnih ćelija hematopoeze (MĆH), koje imaju ogroman

proliferativni potencijal, iako su u ukupnom sadrţaju ćelija kostne srţi nalaze u malom

broju.MĆH su u zavisnosti od potreba organizma, u mogućnosti da stvore preko niza razvojnih

stadijuma velike koliĉine zrelih ćelija krvi. U hematopoeznom sistemu postoje ĉetiri razliĉite

populacije ćelija, koje imaju razliĉitu funkcionalnost, a to su: primitivne pluripotentne MĆH,

ćelije progenitori, pluripotentni i opredeljeni, ćelije prekursori i zrele ćelije krvi.

Primitivne pluripotentne MĆH još uvek nisu dovoljno izuĉene a dokazano im je prisustvo

u šezdesetim godinama XX veka.Imaju sledeće osobine: samoobnova je sposobnost matiĉne

ćelije da se deli bez diferenciranja, te stvara identiĉne ćerke ćelije i da tako odrţava sopstvenu

populaciju, veliki proliferativni kapacitet i diferencijaciju koji im omogućava da jedna

nediferentovana matiĉna ćelija tokom proliferacije daje više generacija ćelija razliĉitih stadijuma

zrelosti, dok se ne diferentuju do ogromnog broja zrelih ćelija. MĆH se diferenciraju u

pluripotentne progenitore koji daju sve ćelijske loze, ali imaju ograniĉenu mogućnost

samoobnove. Pluripotentni progenitori se dalje diferentuju u pluripotentne mijeloidne progenitore

i pluripotentne limfoidne progenitore.Od pluripotentnih mijeloidnih progenitora nastaju

opredeljeni progenitori za eritrocite, megakariocite, granulocite i monocite. Pluripotentni

limfoidni progenitori se diferenciraju u T i B limfocite i NK ćelije(engl. Natural Killer Cel).

Primitivne pluripotentne MĆH su dokazane u krvi u drugoj polovini XX veka i od tada pa do

112

danas još uvek nisu dovoljno ispitane, ali ih karakterišu sledeće osobine: samoobnova ili

sposobnost matiĉne ćelije za deobu bez diferenciranja, kao i mogućnost da stvara identiĉne

ćerke ćelije i na taj naĉin odrţava sopstvenu populaciju, proliferativni kapacitet, koji je veliki i

omogućava da jedna nediferentovana matiĉna ćelijatokom proliferacije daje više generacija

ćelija razliĉitih stadijuma zrelosti i diferencijaciju da se diferencirajuju do ogromnog broja zrelih

ćelija. Ove ćelije se u toku ove faze hematopoeze diferenciraju u pluripotentne progenitore.

Pluripotentni progenitori imaju sposobnost da stvore sve ćelijske loze, ali im je ograniĉena

mogućnost za samoobnovu. U daljem toku hematopoeze, oni se difereciraju u pluripotentne

mijeloidne progenitore i pluripotentne limfoidne progenitore.Od pluripotentnih mijeloidnih

progenitora nastaju opredeljeni progenitori za Erci, megakariocite, granulocite i monocite, dok se

pluripotentni limfoidni progenitori diferenciraju u T i B limfocite i NK ćelije(engl. Natural Killer

Cells). Progenitorske ćelije tokom diferencijacije gube visoki proliferativni potencijal i

multipotentnost. Stepenom diferencijacije ove ćelije gube sposobnost samoobnove, opada im

proliferativni potencijal, a proces diferencijacije se ograniĉava na dve ili samo jednu ćelijsku

lozu.Osnovna i primarna funkcija ovih ćelija je mogućnost stvaranja brojne populacije ćelija iz

kojih će po potrebi moći da nastane veliki broj zrelih ćelija. Ukupna populacija MĆH i

progenitora ĉini manje od 5% svih ćelija kosne srţi.

Ćelije prekursori nastaju u sledećoj fazi hematopoeze. Ove ćelije se mogu meĊusobno

razlikovati, iako još uvek nisu zrele ćelije krvi, ali su morfološki karakteristiĉne za pojedine

ćelijske loze. One obuhvataju više od 95% populacije hematopoetskih ćelija kostne

srţi.Prekursorske ćelije imaju sposobnost deobe i sazrevanja.

U toku procesa sazrevanja ćelija prekursora ćelije svih krvnih loza imaju sliĉne osobine,

koje se ogledaju u smanjenju veliĉine ćelija,smanjenju odnosa jedro citoplazma, nestanku

jedarca i kondenzovanju hromatina. Za pojedine loze postoje karakteristiĉne druge promene:

kod neutrofilnih granulocita se modifikuje jedro, kod eritrocita se gubi odnosno nestaje jedro i

kod megakariocita se javlja endomitoza.

Posmatrajući faze hematopoeze, treba istaći da se sve faze odvijaju u kostnoj srţi , te da u

krv prelaze samo zrele ćelije. Poslednje odredište i krajni cilj za erirocite i trombocite je krv, a za

leukocite je krv samo prolazna etapa do njihovog prelaska u tkiva, gde obavljaju svoju funkciju.

U toku svih faza hematopoeze brzina nastanka pojedinih zrelih ćelija je regulisana

akutnim potrebama za odreĊenim zrelim ćelijama. Tako da ukoliko postoje potrebe za pojedine

zrele ćelije krvi dolazi do pojave da matiĉne ćelije hematopoeze i progenitori iz G0 preĊu u G1

fazu ćelijskog ciklusa, zatim da ćelije progenitori i prekursori ubrzano proĊu kroz ćelijski ciklus,

te da se javi smanjenje broja ćelija koje nestaju apoptozom i dolazi do pojave skraćenja vremena

nastanka zrelih krvnih ćelija.Matiĉne ćelije hematopoeze su sposobne da u povoljnoj sredini in

vivo, regenerišu celokupnu hematopoezu kako kod ljudi, tako i kod ţivotinja Ova biološka

osobina matiĉnih ćelija omogućava da se odvija praksa eksperimentalne i kliniĉke transplantacije

primitivnih matiĉnih ćelija.

Mikrosredina hematopoeze za odvijanje procesa hematopoeze, kao što je pomenuto,

pored matiĉnih ćelija hematopoeze ima veliki znaĉaj.U njen sastav ulaze akcesorne ćelije kostne

srţi, a to su: makrofagi, fibroblasti, limfociti, adventicijalne ćelije i endotelne ćelije.Navedene

ćelije su rasporeĊene u trodimenzionalne strukture, takozvane „niše.“ U okolinu u kojoj se

nalaze luĉe razne regulatorne faktore koji spadaju u citokine, za koje postoji podele na

stimulatorne i inhibitorne..Citokini su poznati kao faktori rasta, faktori koji stimulišu kolonije-

CSF(engl.-Colony Stimulating Factors), interleukini, inflamatorni proteini, itd. Pored akcesornih

ćelija i citokina znaĉajnu ulogu u regulaciji primitivnih matiĉnih ćelija hematopoeze imaju i

113

adhezivni molekuli, proteini meĊućelijskog matriksa i eritropoetin.Eritropoetin se luĉi na

drugimudaljenim mestima u organizmu, a deluje na kostnu srţ.On deluje kao hormontako što

stimuliše eritropoezu. U procesu hematopoeze moţe doći do razliĉitih poremećaja i to u bilo kom

delu procesa.Moţe doći do poremećajamatiĉnih ćelija i ćelija progenitora hematopoeze, do

poremećaja mikrosredine hematopoezei do poremećajafaktora koji regulišu hematopoezu.

Slika 38. Hematopoeza (K.Lofsness, University of Minnesota)

Eritropoeza i promena oblika eritrocita

Eritron je anatomsko-funkcionalna jedinica eritropoeze i ĉini kompletnu ćelijsku

populaciju od progenitora opredeljenih za eritrocitnu lozu, do zrelih eritrocita koji cirkulišu u

krvi.U meduli eritrona se nalaze ćelije opredeljeni progenitori (BFU-E –Burst Forming Unit

Erythroid i CFU-E-Colony Forming Unit Erythroid) i prekursori, u koje se ubrajaju razliĉite

vrste eritroblasta, koje su morfološki prepoznatljive ćelije eritrocitne loze u aktivnoj

proliferaciji.Eritrocitni progenitori ĉine celinu u kojoj se BFU-E se diferentuju i stvaraju se CFU-

E. U stadijumu BFU-E zapoĉinje ekspresija receptora za eritropoetin i ove ćelije poseduju oko

100u odnosu na jednu ćeliju dok prelaskom ovih ćelija u CFU-E njihov broj u odnosu na jednu

ćeliju raste na 1.100 receptora po ćeliji.Procese proliferacije, diferencijacije i maturacije

eritrocitnih progenitora i prekursora stimulišu brojni citokini , od koji nekoliko navodimo: Stem

Cell Factor (SCF), interleukin 3 (IL-3), GM-CSF (engl.Granulocyte/Monocyte-Colony

Stimulating factor), interleukin-9 (IL-9) i eritropoetin (Epo).Za proces eritrocitopoeze je

114

neophodno i gvoţĊe, kao sastojak molekula hema, koji je sastavni deo hemoglobina (Hb).

GvoţĊe kao sastavni deo molekula hema, dolazi preko proteina transferina, ĉiji se receptori

nalaze u malom broju ćelija BFU-E. Broj receptora za transferin, raste na CFU-E i eritrocitnim

prekursorima odnosno eritroblastima u razliĉitim stadijumima zrelosti, a kod retikulocita se

smanjuje. Eritropoeza u fiziološkim uslovima predstavlja ravnoteţu izmeĊu stimulatora i

inhibitora tog procesa. U patofiziološkim stanjima identifikovano je nekoliko inhibitora

eritropoeze:faktor transformacije rasta –β(TGF-β),trombocitni factor-4(engl.pletelet faktor-4) i

makrofagni inflamatorni protein 1-α(MIP1-α).

Eritropoetin (Epo) je glikoprotein molekulske mase 30,4 kDa , koji predstavlja

najkarakteristeristiĉniji i najvaţniji humoralni regulator eritropoeze. Stvara se u jetri u toku

fetalnog razvoja, a kod odraslih organizama u intersticijalnim peritubularnim ćelijama bubrega.U

stanju fiziološke ravnoteţe se u malim koncentracijama sintetiše u jetri, ali ovaj deo se znatno

pojaĉava ukoliko doĊe do poremećaja bubrega u toku renalne insuficijencije i teške hipoksije.

Oksigenacija tkiva je osnovni fiziološki faktor koji reguliše sintezu eritropoetina. Pri pojavi

hipoksije aktivira se „senzor“ na nivou bubrega koji nakon 1-2 sata, dovodi do povećanja broja

ćelija, koje stvaraju Epo i povećavaju njegove koncentracije u sistemskoj cirkulaciji.

Slika 39. Uloga eritropoetina i gvoţĊa u eritropoezi

TakoĊe ,u regulaciji sinteze eritropoetina uĉestvuju i neki citokini, kao što je IL-6 koji je

pozitivni stimulator sinteze eritropoetina, dok su negativni stimulatori sinteze eritropoetina,

odnosno inhibitori sinteze eritropoetina, IL-1,TNF-α i TGF-β.Eritropoetin stimuliše eritropoezu

na više naĉina, ali najvaţniji efekat je spreĉavanje apoptoze na nivou CFU-E i proeritroblasta, što

dovodi do preţivljavanja ovih ćelija i ekspanzije eritropoeze. Eritropoetin stimuliše proliferaciju,

diferentovanje i sazrevanje eritrocitnih progenitora i prekursora.Do povećanja sinteze

eritropoetina će doći, pomoću ćelije koje stvaraju eritropoetin a nisu oštećene, smanjenjem

parcijalnog pritiska kiseonika u krvi , koje detektuje bubreţni senzor.

Eritrocitni prekursori nastaju iz CFU-E, morfološki su prepoznatljivi, proliferišu i

sazrevaju uz povećanje koliĉine hemoglobina u njima.U odeljku prekursora se nalaze

proeritroblasti i eritroblasti (bazofilni, polihromatofilni, acidofilni) koji se u fiziološkom stanju

nalaze samo u kostnoj srţi i retikulociti kojih ima i u kosnoj srţi i u cirkulaciji, u zavisnosti od

vrste ţivotinje.

115

Pošto su Erci dominantne ćelije krvi,njihova homeostaza zahteva veliku rezervu

prekursora pa zato na eritroblaste otpada ĉetvrtina ukupnog sadrţaja kosne srţi odraslih

ţivotinja.Nakon prelaska koncentracije Hb iznad 80% u eritroblastu (acidofilnom), on prestaje da

proliferiše, kroz kapilarne sinuse endotela kosne srţi prelazi u krv, izbacuje jedro i tada nastaje

retikulocit.

Retikulociti

Retikulociti su ćelije mladih eritrocita.Ove ćelije poseduju neznatne koliĉine

mitohondrija, ribozoma i informacione i ribozomalne RNK za sintezu hemoglobina.Naziv

retikulociti su dobili po mreţi koju formiraju organele (reticulum-lat.mreţa).Nakon izlaska iz

kostne srţi retikulociti sintetišu preostali deo hemoglobina i dolaskom u slezinu oslobaĊaju se

citoplazmatskih organela.

Slika 40. Retikulocit

Proces sazrevanja retikulocita u eritrocite u cirkulaciji ili slezini traje izmeĊu 48-96

sati.Na osnovu njihovog prisustva u cirkulaciji procenjuje se eritropoetska aktivnost kostne srţi,

jer se oni kod većine vrsta oslobaĊaju u cirkulaciju posle ubrzane hemolize i hipoksiĉnih

stanja.Broj retikulocita u krvi zavisi od duţine ţivota Erci.U fiziološkim uslovima retikulociti su

u zavisnosti od vrste ţivotinje zasupljeni 0-2%. Kod konja se Erci iz kostne srţi otpuštaju u

zrelom obliku, tako da ih nema u cirkulaciji. U uslovima ubrzane eritropoeze, posle akutnog

gubitka krvi ili hemolitiĉkih anemija, retikulociti su odsutni ili su veoma redak nalaz u

cirkulaciji.Zato se kod konja punkcijom kostne srţi utvrĊuje regenerativna anemija.

Kod velikih preţivara retikulociti su u fiziološkim uslovima redak nalaz u perifernoj krvi ali

kod akutnih ,masivnih gubitaka krvi ili masivnog krvarenja dolazi do povećanja njihovog broja.

Kod ovaca i koza retikulociti se u fiziološkim uslovima retko nalaze u perifernoj krvi ali im se

posle akutnih krvarenja, broj povećava do 6%.

Proces eritropoeze u kome dolazi do stvaranja zrelih Erci traje 7-8 dana.Kod pasa, maĉaka,

svinja i goveda u toku fiziološke eritropoeze, dnevno se proizvodi 6x10¹¹ erci, koji sadrţe oko 7g

Hb, meĊutim ukoliko doĊe do masovnog krvarenja kod ţivotinja, moţe se proizvesti i do 6 puta

116

više eritrocita. Kod ovaca,koza i konja u sluĉajevima potreba, vrednosti proizvedenih eritrocita

mogu da budu i dvostruko više.

Ukoliko doĊe do procesa ubrzane eritropoeza, tada ee broj retikulocita u poreĊenju sa

fiziološkim vrednostima retikulocita znatno povećava, kako u cirkulaciji tako i u kostnoj srţi a

njihov broj zavisi i od vrste ţivotinja kod kojih se proces ubzane eritropoeze javlja.

Kod anemija retikulocitoza ukazuje na gubitak krvi ili povećanu destrukciju

eritrocita.Ukoliko ne postoji anemija, pojava retikuloctoze ukazuje na smanjenu oksigenaciju

krvi, ili na smanjenu tkivnu perfuziju. Zbog smanjene oksigenacije dolazi do hipoksije, koja

povećava sekreciju eritropoetina, koji stimuliše eritropoezu. Kod pacijenata sa anemijom,postoji

odsustvo retikuloze te dolazi do smanjenja sinteze eritropoetina, javlja se depresija kostne srţi,

dolazi do nedovoljnog korišćenja gvoţĊa te se javlja povećana, a praktiĉno neefikasna

eritropoeza.

Pri postojanju fiziološke ravnoteţe efikasnost eritrocitopoeze je oko 85-90%, što znaĉi da

oko 10-15% ćelija ne dostiţe zrelost zbog greške u stvaranju, te dolazi domiranja ćelija. U sluĉaju

anemija ovaj deo ćelija koji ne dostiţu zrelost u neefikasnoj eritropoezi, se povećava.Tako kod

eritropoetske porfirije goveda i trovanja olovom kod pasa nalazimo navedenu pojavu. Ćelije koje

nastaju u pri povećanju neefikasneeritropoezekraće ili duţe vreme ostaju u kostnoj srţi te

sestvara utisak „hiperplazije“ crvene krvne loze.

Morfološke karakteristike eritrocita

Po morfološkim karakteristkama eritrociti sisara su bez jedra,imaju bikonkavni izgled, osim

kod familije Camelidae kod koje su oni ovalni , bez centralnog udubljenja. Ptice, amfibije, reptili

i ribe imaju eliptiĉne eritrocite. Eritrociti sisara su veliĉine od 4-9μm, u zavisnosti od vrste sisara

a veliĉina im se odreĊuje na osnovu srednje vrednosti njihove zapremine (MSV).U jedinici

zapremine krvi, veći je broj eritrocita ukoliko su oni po veliĉini manji i obrnuto.Od ţivotinjskih

vrsta, najmanje eritrocite imaju ovce i koze.

Slika 41. Normalni eritrociti

117

Slika 42. Nepromenjeni eritrocit elektronski mikroskop (orig.foto)

Pojava promene veliĉine eritrocita je anizocitoza, a smanjenje veliĉine erci se naziva

mikrocitoza, a javlja se u nutritivnim anemijama kao posledica deficita gvoţĊa. Povećanje

veliĉine eritrocita se naziva makrocitoza a javlja se u megaloblastnim anemijama kao posledica

deficita kobalta. Pored promene veliĉine eritrociti mogu da menjaju i oblik.Promena oblika

eritrocita se naziva poikilocitoza, a posebno je izraţena kod mladih koza, a javlja se i kod

odraslih angorskih koza.

Slika 43. Promena oblika i veliĉine eritrocita

118

Poznato je da su eritrociti kamile eliptiĉnog oblika, dok su eritrociti jelena srpastog

oblika i imaju naziv drepanociti.

Slika 44. Drepanociti

Eritrociti kupastog oblika sa centralnim udubljenjem su stomatociti (lat.stoma-usta), a

javljaju se kod aljaskih malamut pasa.

Slika 45. Stomatocit

Akantociti su eritrociti, koji imaju bodlje, a kodociti su eritrociti u obliku šlema.

Kodociti se javljaju kod povećanog nalaza holesterola i fosfolipida u plazminoj membrani

eritrocita.

Slika 46. Akantociti

119

Dakriociti su eritrociti u obliku suze i nastaju zbog nemogućnosti membrane eritrocita da

uspostavi predhodni oblik, nakon njihovog prolaska kroz uske krvne sudove. Veoma ĉesto se

mogu da se pojave i kao artefakti na ivicama krvnih razmaza.

Slika 47. Dakriociti

Ehinociti se javljaju kao artefakti, a mogu da se jave i kod pasa sa limfomima i kod

ţivotinjakoje boluju od glomerulonefritisa.

Slika 48. Ehinociti

Slika 49. Ehinocit elektronski mikroskop (orig.foto)

120

Šistociti su nepravilni eritrocitni delovi, a javljaju se usled mehaniĉkih trauma, koje

nastaju tokom njihovog prolaska kroz cirkulaciju. Oni se javljaju kod diseminovane

intravaskularne koagulacije (DIK), mikrovaskularnih angiopatskih hemolitiĉkih anemija i kod

glomerulonefritisa.

Slika 50. Šistociti

Sferociti su loptastog oblika, javljaju se u naslednoj sferocitozi i kao posledica parcijalne

eritrofagocitoze kod anemija imunog tipa. Za postavljanje pravilne dijagnoze veiki znaĉaj ima

poznavanje normalnog i promenjenog izgleda eritrocita.

Slika 51. Sferociti

121

Pojava promene boje eritrocita je anizohromija, koja je i pokazatelj promene

koncentracije Hb u njima. Poznato ja da se u eritrocitima nalazi Hb koji prenosi kiseonik.

Koncentracija Hb kod zdravih ţivotinja je usklaĊena sa njihovim normalnim fiziološkim

aktivnostima, ali ima mogućnost i da se prilagodi iznenadnim potrebama organizma.Tako je

koncentracija Hb veća kod pasa (120-180g/L), koji su aktivniji nego preţivari-goveda (80-140g/l)

i maĉke, koji su manje aktivni. Pojava bledih eritrocita je hipohromija, a javlja se kod anemija

usled deficita gvoţĊa i bakra. Makrociti ili veliki eritrociti se javljaju kod megaloblastnih anemija

a srednja vrednost koncentracije Hb po eritrocitu(MCH ) je visoka, ali ne i srednja vrednost

koncentracije Hb po zapremini erci ( MCHC ). Vek eritrocita je od 20-160 dana i zavisi od

ţivotinjske vrste i starosne kategorije. Mikrociti su mali eritrociti, ĉesto nastaju usled deficita

gvoţĊa u vidu anulocita-prstenasti eritrociti. Eritrociti kod kojih je hemoglobin grupisan u jednoj

polovini ćelije koja je jako obojena, dok je druga potpuno rasvetljenja zovu se ekscetrociti

Slika 52.Markociti i makrocit-ovalocit

Slika 53. Mikrociti - anulociti

122

Slika 54. Ekscentrociti

Leukopoeza i promene oglika leukocita

U odraslom organizmu sisara granulociti nastaju u kostnoj srţi.Poreklo ovih ćelija je od

pluripotentnog mijeloidnog progenitora CFU-GEMM (engi. Colony Forming Unit – Granulocyte

Erythroid Megakariocyte Monocyte).Od njega nastaju progenitori opredeljeni za

granulocitopoezu i limfopoezu odnosno za granulocitnu i monocitnu lozu (CFU-GM. Engl..

Colony Forming Unit - Granulocyte Monocyte), koji pod dejstvom specifiĉnih faktora rasta i

citokina sazrevaju u oblike koji se nalaze u perifernoj krvi.CFU-GM daju monopotene

progenitore (CFU-G, engl. Colony Forming Unit- Granulocyte i CFU-M, Colony Forming Unit-

Monocyte).Od njih nastaju neutrofiIni granulociti i monociti. Bazofilni i eozinofilni granulociti

nastaju od posebnih progenitora (CFU-Eos, cngl. Colony Forming Unit - Eosinophil i CFU-Bos,

engl. Colony Forming Unit - Basophil/) koji se "osamostaljuju" već posle CFU-GEMM.

Od morfološki neprepoznatljivih progenitora koji su navedeni obrazuju se morfološki

prepoznatijivi prekursori, koji se u kostnoj srţi dele u tri funkcionalna odeljka: 1.proliferativni

(mitotski) odeljak u kome se u razvoju granulocitne loze javlja prva prepoznatljiva ćelija

mijeloblast, iz koje u daljem procesu deobe i sazrevanja nastaje promijelocit a nakon njega i

mijelocit.U stadijumu mijelocita su prisutne specifiĉne granule, te se razlikuju neutrofilni ,

eozinofilni i bazofilni mijelocit. U sledećem stadijumu razvoja,a to je metamijelocit prestaju

deobe ćelija, as nastavlja se sazrevanjete iz metamijelocita nastaje štapasti granulocit i na kraju

segmentirani granulocit. 2.zreli ili postmitotski odeljak: sadrţi sve ćelije od mijeloblasta do

granulocita i 3. rezervni odeljak: u kome su granulociti deponovani u kostnoj srţi i koji su

spremni da izaĊu u cirkulaciju.

Proces sazrevanja granulocita do zrelog granulocita u perifernoj krvi traje 10 dana,Kada

preĊu u perifernu krv svi neutrofilni granulociti ne ulaze u cirkulaciju, polovina njih atheriše na

endotel malih krvnih sudova formirajući marginalni rezervni odeljakiz koga prelaze u cirkulišući

odelja pod dejstvom adrenalinaNeutrofilni granulociti se u perifernoj krvi kratko zadrţavaju

migriraju u tkiva gde im je vek trajanja oko 2-3 dana, a znatno je kraći ako postoji potreba za

fagocitozom.

Razvoj monocitne loze poĉinje iz zajedniĉkog prethodnika granulocitno monocitne loze

CFU-GM, iz koga nastaje opredeljena matiĉna ćelija za monocite CFU-M, od koje nastaje

promonocit u kostnoj srţi i monocit u perifernoj krvi.Prelaskom monocita u tkiva nastaje

123

makrofag, koji prima specifiĉne karakteristike tkiva i organau kome se nalazi: Kupferove ćelije

jetre, alveolarni makrofag, mikroglija mozgadendritiĉne ćelije limfnih ĉvorova i druge.

Poremećaji u obliku ćelija najĉešće se odnose na nalaz velikog broja blastnih ćelija u

krvotoku ili izmenjenih ćelija koje ukazuju na neku od leukoza odnosno leukemija. Ipak, kada se

radi o blastnim ćelijama njihovo propoznavanje i tipizacija se vrše na osnovu specifiĉnih bojenja,

jer se pojedine linije mogu razlikovati samo na osnovu razlike u enzimskoj aktivnosti.

Slika 55. Šematski prikaz razmaza krvi kod normalnog

nalaza (levo) i leukemiĉnog razmaza (desno)

Slika 56. Akutna limfoblasna leukemija

Slika 57. Akutna mijeloidna leukemija esteraza bojenje

124

Trombopoeza i promena oblika i distribucije trombocita

Trombociti su diskoidne ćelije bez jezgra, promera 2-3 m. Cirkulišu u krvi 7-10 dana,

kada ih makrofagi odstrane. Nastaju u koštanoj srţi fragmentiranjem citoplazme zrelih

megakariocita, a iz jednog megakariocita nastaje 2000-3000 trombocita. Njihovo nastajanje je

pod kontrolom trombopoetina (TPO), hormona koji se uglavnom stvara u jetri i bubregu, ali i

mnogih drugih citokina (IL-3, GM-CSF, SCF, IL-1, IL-11). Trombociti sisara potiĉu od

citoplazme megakariocita, poliploidne hematopoetske ćelije koja nastaje iz pluripotentne matiĉne

ćelije, zajedniĉke ishodišne ćelije za mijeloidnu i limfoidnu lozu. Iz mijeloidne matiĉne ćelije

CFU-GEMM (engl. Colony Forming Unit –Granulocyte-Erythroid-Monocyte-Macrophag;

ćelijske jedinica koja stvara granulocitno-eritrocitno-monocitno-megakariocitne kolonije)

stvaraju se najprije nezrele ćelije, a onda i zreli megakariociti. Primitivne megakariocitne

kolonije BFU–Meg (engl. Burst Forming Unit-Megacaryocites) usmerene su u megakariocitnu

diferencijaciju i imaju veliki proliferacijski potencijal pa stvaraju 100-500 megakariocita po

ćelijii. Za rast kolonija vaţni su proliferacijski faktori (IL-3, GM-CSF, SCF, IL-1, a naroĉito IL-

11 i TPO). Kolonije CFU-Meg stvaraju diferenciranije ćelije megakariocitopoeze koje imaju

manji proliferacijski potencijal (4-32 megakariocita).

Prva morfološki prepoznatljiva ćelija

megakariocitne loze je megakarioblast, koji ima veliko poliploidno jezgro i oskudnu citoplazmu

koja prethodi promegakariocitu i megakariocitu. Na površini ćelija megakariocitne loze prisutan

je specifiĉan staniĉni beleg CD41. CD-belezi su ćelijski antigeni na površini ćelija koji su

zajedniĉki svakoj jedinki unutar iste vrste. Karakteristiĉni su za pojedinu ćelijsku lozu i za

stupanj njene diferencijacije (zrelosti). Sazrijevanjem ćelija smanjuje se sposobnost proliferacije,

ali se povećava sposobnost sinteze DNA bez deobe. Zato zreli megakariociti imaju mnogo veći

volumen od ostalih ćelija u koštanoj srţi i otpuštaju u krvnu cirkulaciju veliki broj trombocita.

Zreli megakariociti sadrţe trombocitni faktor 4 (PF4), von Willebrandov faktor (VWF),

trombospondin i trombomodulin. Proces diferencijacije matiĉne ćelijee hematopoeze do nastanka

zrelih trombocita traje oko 10 dana. Mladi trombociti nakon izlaska iz koštane srţi provedu oko

36 sati u slezini u kojoj se inaĉe i pohranjuje trećina nastalih trombocita. Za stvaranje trombocita

vaţna su dva gena: NFE-2 gen ima glavnu ulogu u stvaranju trombocita, a TUBB1 (1-tubulin)

ima ulogu u stvaranju protrombocita i odreĊivanju diskoidnog oblika trombocita. Najvaţniji

proliferacijski faktor koji reguliše trombocitopoezu je trombopoetin. Sintetiziraju ga jetra,

bubreg, koštana srţ i slezina. Njegovu sintezu kontroliše THPO gen smješten na 3. hromosomu.

Za odrţavanje normalne hematopoeze TPO je vezan na svoj receptor Mpl, pa je koncentracija

slobodnog cirkulirajućeg TPO niska. U stanjima trombocitopenije dolazi do redukcije vezanja

TPO na Mpl pa raste koncentracija slobodnog TPO u krvi i on deluje na ćelije koje sadrţe Mpl-

receptor, a to su megakariociti, trombociti i prethodne nezrele matiĉne CD34+ ćelije potiĉući

njihovo sazrevanje. Za taj proces potrebni su i drugi faktori; IL-6, IL-11 i SCF koji takoĊe

stimulišu specifiĉne stadijume sazrevanja megakariocita, ali samo ako deluju sinergistiĉki sa TPO

i IL-3. Postoje i citokini koji inhibiraju trombocitopoezu, kao što su PF4, interferoni i TGF-.

Na razmazu krvi se moţe vidi veći broj promena u broju, distribuciji i morfologiji

eritrocita. Tako kod trombocitoze postoje veliki broj trombocita u razmazu. Kao posledica

delovanja in vitro efekata i antikoagulansa kao što je EDTA moţe se primetiti nagomilavanje

trombocita u grozdove kao i satelitizam trombocita oko drugih ćelija, najĉešće leukocita. Mogu

se videti i gigantski trombociti ili mali trombociti kod mijeloproliferativnih bolesti i leukemija.

125

Kada se radi o promeni boje trombocita mogu se uoĉiti sivi trombociti, koji nastaju kao jake

degranulacije trombocita koja prati milejeloproliferativne bolesti.

Slika 58. Razvoj megakariocitne loze

Slika 59. Esencijalna trombocitemija sa velikim brojem trombocita

u razmazu i grupisanjem trombocita u grozdove

126

Slika 60. Satelitizam trombocita

Slika 61. Gigantski trombocit

Slika 62. Sindrom sivih trombocita

127

Promene oblika i odnosa vrsta ćelija u kostnoj srţi

Hematopoeza se odvija u koštanoj srţi i velik broj promena podrazumeva promene u

morfologiji, broju i odnosu ćelija upravo u koštanoj srţi. U koštanoj srţi se moţe zapaziti aplazija

ili hiperplazija ćelija. TakoĊe, moguće je na osnovu odnosu broja ćelija granulopoezne i

eritropoezne loze utvrditi da li se radi o hipo- ili hiperplaziji neke od loza. Za dijagnozu kod

sumnje na leukemiju se radi imunohemijskim bojenjem ćelija koštane srţi.

128

4.2.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA CRVENE KRVNE LOZE

Poremećaji broja eritrocita se mogu svrstati u dve grupe: 1) Anemije koje karakteriše

smanjenje mase eritrocita ili koncentracije hemoglobina u krvi i 2) Policitemije (eritrocitoze) koje

se karakterišu povećanjem hematokrita iznad fiziološke vrednosti.

ANEMIJE

Definicija i kompenzacioni mehanizmi

Anemije se smatraju za najĉešće hematološke bolesti , kod kojih postoji smanjenje

ukupne koliĉine cirkulišućeg hemoglobina u jedinici zapremine periferne krvi.Predstavljaju

stanja smanjene sposobnosti krvi za prenos kiseonika.U svakodnevnom radu se smatraju kao

smanjenje broja eritrocita i/ili hemoglobina. Za dijagnostiku anemije nije uvek pouzdan

pokazatelj samo broj eritrocita.Taĉno smanjenje broja eritrocita odraţava anemiju, ali postoje

anemije kod kojih je broj eritrocita normalan ili ĉak i povećan što je pojava kod sideropenijske

anemije.

Teţina anemije se procenjuje u zavisnosti od koncentracije hemoglobina, te se one dele

na: lake anemije, kod kojih je koncentracija hemoglobina vrednosti od 100g/l, umerene anemije

kod koji se koncentracija hemoglobina kreće u rasponu od 80-100 g/l i teške anemije gde je

vrednost koncentracije hemoglobina niţa od 80 g/l. Navedeni podaci se odnose na humanu

populaciju, na ljude i od ţivotinjske populacije na pse.

Za razliku od laboratorijskih nalaza vezanih za hemoglobin, kliniĉki znaci anemija zavise

od teţine i uzroka nastanka, sa naglim ili postepenim poĉetkom.U anemijama koje nastaju naglo,

kao što je anemija nakon gubljenja krvi, svi sastojci krvi se ravnomerno gube a kliniĉki se

javljaju karakteristiĉni znaci za smanjenje volumena:kolaps, dispneja, tahikardija, slabo punjen

periferni puls, sniţen krvni pritisak, izraţena periferna vazokonstrikcija i šok.U anemija sa

postepenim nastankom kliniĉko ispoljavanje znaka zavisi od sposobnosti organizma da

kompenzatornim mehanizmima smanji stepen hipoksije.U blagim anemijama simptomi se

ispoljavaju u miru, a tokom fiziĉke aktivnosti dolazi do zamora, vrtoglavice a poĉetak moţe da

bude praćen bledilom vidljivih sluznica, tahipneom odnosno ubrzanim disanjem ili dispneom

odnosno oteţanim disanjem,.Ako anemija progredira dolazi do lupanja i preskakanja srca, pojave

angioznog bola, bolova i grĉeva u skeletnim mišićima, do pojave simptoma CNS-a, kao što su

glavobolja, vrtoglavica, omaglica zujanje u ušima osetljivost na hladnoću i razdraţljivost.

129

Poremećaji koji nastaju u toku anemije su posledica poremećaja funkcije tkiva usled

hipoksije i kompenzatornih mehanizama, koji nastoje da ublaţe hipoksiju.Oni imaju za cilj da

uklone ili smanje relativnu tkivnu hipoksiju, koja je posledica smanjenja kapaciteta krvi za

transport kiseonika. Do smanjenja kapaciteta krvi za transport kiseonika, dovodi smanjenje

koncentracije hemoglobina.U fiziološkim uslovima kapacitet kiseonika je 200 ml na 1.000 ml

krvi.Smanjenje vrednosti hemoglobina , izaziva relativnu hipoksiju te se aktiviraju fiziološki

kompenzatorni mehanizmi, koji imaju ulogu da smanje ili uklone tkivnu hipoksiju.Ukoliko ne

postoje patološka stanja na ovim sistemima prvo se ukljuĉuju akutni kompenzatorni mehanizmi.

Akutni kompenzatorni mehanizmi su privremeni i omogućavaju funkcionisanje

organizma, sve dok ne doĊe do pojave brzog odgovora eritrona, a time i uklanjanja anemije. U

organizmu dolazi do preraspodele krvi kao drugog kompenzatornog mehanizma, što omogućava

da u uslovima hipoksije svi vitalni organi budu dobro snabdeveni krvlju.

Kod anemiĉnih ţivotinja javlja se odgovor respiratornog centra za hipoksiju, pomoću

koga dolazi do pojave povećanja plućne ventilacije, tako da se kod ţivotinja prvo javlja tahipnea

a nakon toga i dispneja.Iako se hemoglobin u eritrocitima potpuno oksigeniše, uz normalan

pritisak kiseonika u alveolama i nepromenjenu plućnu ventilaciju pomoću ovog mehanizma, ne

dolazi do poboljšanja opšteg stanja ţivotinje.

Pomeranjem krive disocijacije hemoglobina smanjuje se afinitet hemoglobina prema

kiseoniku, što omogućava otpuštanje veće koliĉine kiseonika u tkiva , naroĉito u kapilare tkiva.

Takav mehanizam je omogućen zbog povećanja parcijalnog pritiska ugljen dioksida i smanjenog

pH u tkivima, jer dolazi do većeg disosovanja kiseonika.Najznaĉajniji ĉinilac koji doprinosi

promeni afiniteta hemoglobina ka kiseoniku jepovećana koliĉina 2,3 difosfoglicerola u eritrocitu.

Kardiovaskularni kompenzatorni mehanizmi podrazumevaju perifernu vazokonstrikciju i

preraspodelu kirvotoka u vitalne organe, kao i povećanje minutnog volumena srca.Naroĉito je

znaĉajna vazokdilatacija krvnih sudova mozga i srca.Ako se anemija javi kao posledica naglog

gubljenja krvi, aktiviraju se i mehanizmi za nadoknadu smanjene zapremine krvi, cirkulišući

volumen,te se u organizmu zadrţava teĉnost koja prelazi iz intersticijalnog u vaskularne

prostore,dolazi do smanjenja glomerulske filtracije i povećanja tubulske resorpcije, na šta se

nadovezuje povećana aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Pošto ovi mehanizmi ne mogu da povećaju broj eritrocita i koncentraciju hemoglobina u

cirkulaciji, aktivira se povećano stvaranje eritropoetina, CFU-E i proeritroblasta i time se

kompenzuje anemija.Tada dolazi do normalizacije oksigenacije tkiva i viskoznosti krvi a

istovremeno se iskljuĉuju kompenzatorni kardiovaskularni mehanizmi.

Ako postoji poremećaj sisitema eritropoetin- eritropoeza, akutni kompenzatorni

mehanizmi postaju hroniĉni, jer im relativna efikasnost vremenom opada zbog povećanog

opterećenja srca, javlja se krug grešaka, circulus vitiosus koji izaziva insuficijenciju srĉanog

mišića, razvoj plućne hipertenzije, kao i dalje poremećaje.

Iz navedenog zakljuĉujemo da su najznaĉajniji kompenzatorni mehanizmi za korekciju

anemije pomeranje krivulje disocijacije hemoglobina, prerasposela krvotoka, promene u radu

kardiovaskularnog sistema i povećanje produkcije eritropoetina.Aktivacija ovih mehanizama

zavisi od uzroka i brzine nastanka anemije.Kompenzacija je ĉesto dovoljna da obezbedi

odgovarajuću oksigenaciju tkiva u mirovanju, a simptomi anemije se javljaju tek pri velikom

fiziĉkom naporu kod ţivotinje.

130

Klasifikacija anemija

Postoje razliĉite klasifikacije anemija, zbog razliĉitih mehanizama njihovog nastanka i

njihove ranolikosti.

U odnosu na veliĉinu eritrocita u perifernoj krvi, anemije se na normocitne, mikrocitne, i

makrocitne, a u odnosu na proseĉan sadrţaj hemoglobina u eritrocitima, od ĉega zavisi intenzitet

bojenja, delimo ih na normohromne hipohromne i hiperhromne. Na osnovu reakcije kosne srţi

anemije se mogu podeliti na: regenerativne i neregenerativne.

Na osnovu etiopatogeneze odnosno mehanizma njihovog nastanka anemije se dele po

sledećoj klasifikaciji:

Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita

1.Aplastiĉne anemije

2.Anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju

3.Anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline i

4.Anemije usled trovanja olovom

Anemije usled smanjene sinteze hemoglobina

1.Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţĊa

2.Anemije koje prate hroniĉne bolesti

Hemolitiĉke anemije

1.Eritrocitne hemolizne anemije

Anemije nastale usled strukturnih i metaboliĉkih promena eritrocita,

Eritropoetske porfirije:

Kongenitalne eritropoetske porfirije

Eritropoetske protoporfirije

2.Ekstraeritrocitne hemolizne anemije:

Anemije imunog karaktera

Anemije mehaniĉkog karaktera

Anemije infektivnog karaktera

Anemije toksiĉnog karaktera.

Anemije van klasifikacije

1.Akutne posthemoragiĉne anemije

2.Akutne posthemoragiĉne anemije

131

Slika 63. Vrste anemija i etiologija

Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita

Ovoj grupi anemija pripadaju:aplastiĉne anemije,anemija koja prati bubreţnu

insuficijenciju, anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline i anemije usled trovanja

olovom. Za aplastiĉne anemije i anemiju koja prati bubreţnu insuficijenciju su znaĉajne sledeće

karakteristike:smanjen hematokrit,smanjen broj eritrocita i koncentracije hemoglobina, redukcija

ili potpuno odsustvo retikulocita, odsustvo eritroblasta u kostnoj srţi i hemosideremija (javlja se

usled neiskorišćavanja gvoţĊa za sintezu hemoglobina).

1.Aplastiĉne anemije se javljaju kod svih vrsta domaćih ţivotinja a najĉešće kod pasa,

maĉaka, ovaca i konja.Uzroci pojave aplastiĉnih anemija kod ţivotinja su sledeći: nepoznate

etiologije, ili idiopatske, infektivne nokse, najĉešće virusi, uticaj toksiĉnih materija i lekova

(insekticidi,benzen,streptomicin,hloropromazin, estrogen,fenilbutazon,hloramfenikol,itd) sa

ireverzibilnom i reverzibilnom supresijom u zavisnosti na osetljivost kostne srţi pojedinih

ţivotinja koja je uglavnom individualna, ozraĉivanje organizma X-zracima, sa mogućim letalnim

ishodom i poremećaji na nivou humoralne kontrole eritropoeze. Znaĉajna karakteristika u

patogenezi hipoplastiĉnih i aplastiĉnih anemija je smanjenje broja funkcionalnih matiĉnih ćelija

ili opredeljenih progenitora sve tri krvne loze, bez obzira na to koji je etiološki faktor uzrok

njihovog nastanka. Aplastiĉnu anemiju praćenu pancitopenijom, izazivaju,virus maĉije leukoze

(FeLV) i virus maĉije imunodeficijencije (FIV), usled imunske supresije hematopoeze.Kod konja

virus infektivne anemije, vrši selektivnu supresiju eritroidno opredeljenih progenitora BFU-E i

CFU-E, u hroniĉnoj fazi bolesti. Ukoliko se maĉkama i psima, daje hloramfenikol u duţem

vremenskom periodu, kod njih se javlja reverzibilna hipoplazija kostne srţi sa pojavom

neregenerativne anemije.Ova pojava je posledica smanjene aktivnosti enzima ferohelataze, koji

ugraĊuje gvoţĊe u protoporfirinski prsten.Pojedini lekovi deluju selektivno, na samo jednu

ćelijsku lozu ,dok drugi dovode do hipoplazije ili aplazije svih ćelijskih loza u kostnoj srţi, zbog

132

ĉega se javlja pancitopenija. Kod kuja i kobila se u terapiji ĉesto primenjuje estrogen, koji moţe

da dovede do aplastiĉne anemije jer suprimira eritropoezu vrlo sloţenim

mehanizmom.delovanjem estrogena dolazi do odloţenog sazrevanja eritrocita.Pored njegovog

dejstva na eritrocite on deluje i na sve mijeloidne progenitore pa se pored anemija kod ţivotinja

javljaju i trombocitopenije i leukopenije, koje im ĉesto ugroţavaju ţivot. Tokom terapije ili

akcidentalno, moţe da doĊe do ozraĉivanje ţivotinja pri ĉemu se u fazi proliferacije, uništavaju

matiĉne ćelije hematopoeze, te dolazi do hipoplazije i aplazije kostne srţi. Pri nastanku

poremećaja humoralne kontrole eritropoeze vaţnu ulogu imaju promene mikrosredine kostne

srţi, koje prati smanjeno luĉenje hematopoetskog faktora rasta i poremećaji ćelijskog kontakta,

koji su znaĉajni za diferentovanje i sazrevanje hematopoetskih ćelija.Za aplastiĉne anemije je

karakteristiĉna smanjena celularnost kostne srţi i eritropoetska aktivnost.

2.Anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju se javlja kod svih vrsta ţivotinja, a

intenzitet anemije korelira sa stepenom bubreţne insuficijencije a povezana je sa najmanje ĉetiri

etiološka faktora: nedovoljno stvaranje eritropoetina; skraćenje veka eritrocita, kao posledica

retencije razgradnih produkata metabolizma, koji deluju kao ekstrakorpuskularni hemolizni

ĉinioci, što dodatno doprinosi stepenu anemije. Hemoliza je blaga, a dijalizama se moţe

normalizovati ţivotni vek eritrocita kod ţivotinja; hroniĉni gubitak krvi, odnosno gvoţĊa, preko

digestivnog trakta, kod uremiĉne trombocitopatije i inhibicija eritropoetske aktivnosti raznim

inhibitorima, uremijskim toksinima na kostnu srţ ,ĉija koncentracija raste u uremiĉnom sindromu

(serumski lipoproteini,ribonukleaza, paratiroidni hormon, spermin). Kod ove anemije je osnovni

etiološki faktor: nedovoljno stvaranje eritropoetina, a time i stvaranje eritroblasta.To dokazuje da

tretmanom obolelih ţivotinja sa rekombinantnim (sintetisanim) eritropoetinom, dovodi do skoro

kompletne korekcije anemije.Ova anemija je normocitna i normohromna a razmaz periferne krvi

pokazuje promene oblika eritrocita koji se javljaju u obliku ĉiĉka- ehinociti, akantocita, šistocita i

u manjem broju se mogu naći fragmentisani eritrociti..U aspiratu kostne srţi nema znaĉajnijih

promena, a ponekad se uoĉava redukcija eritropoeze i znaci medularne fibroze.

3.Anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline se javljaju usled deficita kobalta

(Co), i folne kiseline i karakterišu se: smanjenim stvaranjem erci, niskim brojem retikulocita i

eritroblastnom hiperplazijom, što pokazuje biopsija kostne srţi. Ovu anemiju prouzrokuje izlazak

velikog broja eritroblasta iz odeljka CFU-E, ĉija je proliferacija i maturacija poremećena, te oni

izĉezavaju pre nego što postanu eritrociti.Za ove poremećaje je karakteristiĉno da imaju najveću

frakciju neefektivne eritropoeze. Kod domaćih ţivotinja nedostatak B12 je retka pojava i rezultat

je deficita kobalta u hrani.Javlja se kod goveda i ovaca, i to u podruĉjima gde u zemljištu nema

dovoljnih koliĉina kobalta.Ima hroniĉan tok, uz gubitak apetita, progresivno slabljenje ţivotinje,

poremećaj rasta i prestanak uzimanja vode.Kod mladih ţivotinja javlja se i demijelinizacija

perifernih nerava. Ove promene su izraţenije kod mladih, nego kod starih ţivotinja, pri ĉemu su

ovce osetljivije od goveda, dok konji u istim uslovima ne oboljevaju.Vrednosti eritrocita mogu da

padnu na broj od 3x10¹²/L,a koncentracija hemoglobina na 60g/L.Eritrociti mogu da budu

uvećani, ali su zabeleţeni i sluĉajevi normohromnih i mikrocitnih anemija.Anemija koja se javlja

je praćena anizocitozom i poikilocitozom, a takoĊe je ĉest nalaz neutropenija sa

hipersegmentacijom. Kod velikih šnaucera, registrovan je nedostatak vitamina B12, kao nasledno,

autozomno recesivno oboljenje.Kliniĉki poremećaji se ispoljavaju hroniĉnom inapetencom

(smanjenje apetita) i poremećajem rasta, u uzrastu od 6-12 nedelja starosti.Ova anemija je

praćena anizocitozom i poikilocitozom.U kostnoj srţi su naĊenje megaloblastne

promene.Oboljenje se javlja usled nedostatka specifiĉnih receptora za kompleks kobalamin-UF

(unutrašnji faktor) na epitelnim ćelijama sluznice ileuma.Ovo je primer animalnog modela

133

anemije usled deficita receptora. Poremećaji koji jako podsećaju na deficit B12 i folne kiseline

naĊeni su kod minijaturnih pudlica.Kod njih se javlja makrocitna anemija, sa povećanjem

hematokrita iako je ukupan broj eritrocita nizak, a u perifernoj krvi su prisutni i

hipersegmentovani neutrofili.U kostnoj srţi se nalazi veliki broj eritroblasta u razliĉitim

stadijumima zrelosti. Kod pasa koji se hrane sirovim termiĉki nedovoljno obraĊenim ribljim

mesom u kome se nalazi riblji parazit Diphyllbothrium latum, javlja se mikrohromna, makrocitna

anemija izazvana deficitom vitamina B12.Ova avitaminoza se javlja kao posledica povećane

potrošnje ovog vitamina od strane parazita. Kod konja pri duţem stajskom drţanju, kod ishrane

sa smanjenom koliĉinom folne kiseline, kao i kod gravidnih kobila, javljaju se anemije usled

deficita folata. Javlja se makrocitna anemija, koja ne reaguje na oralne folate, ni u velikim

dozama već na paranteralnu aplikaciju. Kod svinja deficit vitamina B12 dovodi do pojave

mikrocitnih i normocitnih anemija, praćenih gubitkom apetita, smanjenjm rasta i nervnim

simptomima. Kod ljudi, goveda i svinja anemija i nedostatak ovog vitamina izaziva promene na

neuronima preko dva mehanizama: nedostatak kobalamina (koenzima metiltransferaze koji

demetilacijom pretvara demetiltetrahidrofolnu kiselinu u aktivni oblik), dovodi do smanjene

sinteze fosfolipida, posebno fosfatidil holina, koji ulazi u sastav membrana neurona i izaziva

poremećaj metilacije osnovnih proteina mijelina i nedostatak adenozilkobalamina (koenzima

metilmalonil-KoA mutaze), onemogućava sintezu sukcinil-KoA, što dovodi do nagomilavanja

metilmalonata i propionata koji uĉestvuju u stvaranju izmenjenih i nefunkcionalnih lipida

neurona. Kod ovog oblika anemije vaţan je deficit vitamina B12 (cijankobalamina), ĉija je

funkcija tesno povezana sa ulogom folne kiseline, prenosiocem C1 grupa u metaboliĉkim

procesima.Pošto vitamin B12 uĉestvuje u reakciji demetilacije folata, pri ĉemu se aktivira folna

kiselina, nedostatak ovog vitamina će indukovati i funkcionalni deficit folne kiseline ĉak i u

uslovima njenog normalnog unošenja i resorpcije.Folna kiselina kao koenzim timidilat sintetaze,

uĉestvuje u sintezi deoksitimidilata odnosno DNK.Sindrom deficita se javlja ukoliko nema

sinteze ili unosa folata, jer rezerve folata su male za razliku od vitamina B12. Megaloblastne

anemije nastaju kao posledica deficita vitamina B12 i folne kiseline,i kod njih se javlja medularna

eritroblastoliza i neefikasna eritropoeza usled poremećaja DNK.Postoji disproporcija na nivou

eritroblasta izmeĊu sinteze RNK i hemoglobina (normalno se odvijaju) i sinteze DNK (koja je

usporena).Zbog ovog disbalansa se javljaju veliki i veoma krhti eritroblasti, a oni koji uspeju da

sazreju daju u velikom broju makrocite-megalocite.

4.Anemije usled trovanja olovom sejavljaju usled trovanja olovom, koja se javlja kod

ţivotinja koje kroz hranu i vodu unose veće koliĉine olova u duţem vremenskom

periodu.Najosetljiviji su psi, manje osetljivi preţivari i konji, a svinje relativno rezistentne.U krvi

se nalaze povišeni nivoi porfirina.ĉesto postoji veza izmeĊu nedostatka gvoţĊa i trovanja

olovom.Patofiziološki nedostatak gvoţĊa povećava interstinalnu apsorpciju olova (zajedniĉki

prenosilac u tankom crevu). Po teţini ova anemija moţe biti umerena i teška (hemoglobin ispod

50g/L), a zbog inhibicije sinteze hema, a po tipu je hipohromna i mikrocitna.U kostnoj srţi se

dolazi do pojave eritroidne hiperplazija, sazrevanje eritrocita prekursora je defektno i oni

išĉezavaju pre sazrevanja. Broj retikulocita je nizak i ne dostiţe vrednosti koje su srazmerne

stepenu anemije. U razmazu krvi se pojavljuju bazofilne „pege“ , koje su rezultat neobiĉnog

grupisanja ribozoma, koje nastaje inhibicijom pirimidin 5´-nukleotidaze.Ovaj enzim normalno

razlaţe ribozomalnu RNK u retikulocitima. Biohemijski se javlja povećana koncentracija delta-

aminolevulinske kiseline u urinu i nalaz olova u krvi (plombemija) a u urinu (plomburija). Olovo

negativno utiĉe na eritropoezu na 2 naĉina: oštećuje membranu erci i Inhibira nekoliko enzima

koji uĉestvuju u sintezi hema:dehidrataza δ-aminolevulinske kiseline, ALA-sintetaze,

134

koproporfirinogen oksidaze i ferofosfataze. Ove inhibicije smanjuju sintezu hemoglobina i

dovode do nagomilavanja meĊuproizvoda sinteze hema.

Anemije usled smanjene sinteze hemoglobina

Ovoj grupi anemija pripadaju: Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţĊa i Anemije koje

prate hroniĉne bolesti. Kod ovih anemija dolazi do defekta u sintezi hemoglobina, te normalnom

ili visokom broju eritrocita odgovara mala koliĉina hemoglobina.Eritrociti su mali (mikrocitna

anemija), jer male koliĉine unutar ćelijskog hemoglobina omogućavaju dodatne deobe

eritroblasta, koje dovode do smanjenja volumena ćelija. Kao poremećaj u sintezi hema ili

globinskih lanaca javlja se smanjena koliĉina hemoglobina u eritrocitima. Kod ţivotinja do

danas, nisu dijagnostikovani poremećaji sinteze globinskih lanaca.

Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţĊa - Ova vrsta anemije se zbog uzroka njihovog

nastanka zove sideropenijska anemija.Retke su kod odraslih domaćih ţivotinja i karakterišu ih:

hroniĉni gubitak krvi, smanjena resorpcija gvoţĊa i neadekvatno unošenje gvoţĊa. Hroniĉna

krvarenja dovode do negativne koncentracije gvoţĊa, pa ĉak iako je unos adekvatan.Ovaj

poremećaj se najĉešće javlja kod gastrointestinalnih lezija, poremećaja koagulacije i teških

trombocitopenija, a poznato je da i paraziti mogu izazvati hroniĉan gubitak krvi i anemiju.

Smanjena resorpcija gvoţĊa nastaje u stanjima ahlorhidrije ili hipohlorhidrije, što se dešava kod

atrofiĉnog gastritisa, totalne ili parcijalne gasterektomije.OslobaĊanje hema iz hemoglobina,

mioglobina i drugih hem proteina omogućava kisela sredina ţeluca, te osloboĊeni hem dospeva

do sluznice duodenuma, gde se resorbuje bez uĉešća nosaĉa.Kisela sredina ţeluca , omogućava

da se neorgansko gvoţĊe iz hrane vezuje za mucine sluznice.GvoţĊe vezano za mucine je

rastvorljivo i resorbuje se pomoću specifiĉnih receptora u sluznici duodenuma. Kod povećanih

potreba za gvoţĊem u sluĉajevima rasta, graviteta i rekonvalescije, kod mladunaca u periodu

rasta, moţe se javiti sideropenijska anemija, ali je najizraţenija kod prasadi sisanĉadi, koja se

gaje na ĉvrstim (betonskim) podlogama. Kliniĉki vidljiva anemija se javlja, kada organizam

potroši ćelijske rezerve gvoţĊa.Nakon uspostavljanja negativnog bilansa izmeĊu unosa i

potrošnje gvoţĊa, poĉinje korišćenje gvoţĊa deponovano u feritinskim rezervama.Organizam

nastavlja normalno da sintetiše feroproteine kao što su hemoglobin,mioglobin ribonukleotid

reduktaza, citohromi, katalaza, peroksidaza i veliki broj drugih enzima, koji kao kofaktor sadrţe

gvoţĊe.Kada se rezerve potroše, gvoţĊe preuzima od transferina i ukljuĉuje sintezu hema

odnosno hemoglobina, na raĉun drugih proteina, kao što su enzimi, koji sadrţe gvoţĊe i na taj

naĉin se odrţavakonstantno stvaranje hemoglobina.Razvoju anemije prethodi tkivna hiposideroza

a u sindromu nedostatka gvoţĊa moţe se uoĉiti: hipoferitinemija, hiposideremija,

hipertransferinemija i nezasićen transferin. U dovoljno izraţenoj sideropenijskoj anemoji, vrlo

ĉesto su zahvaćena i ostala tkiva te kliniĉka slika pokazuje lako lomljive nokte, papke, jezik sa

atrofiĉnim papilama, promene na sluznicama, koţi, srĉanoj i telesnoj muskulaturi. Ova anemija

koja nastaje usled nedovoljnog unošenja gvoţĊa se javlja kod svih mladunaca u periodu sisanja, a

najĉešće kod prasadi, jer se prasad se raĊaju sa malim rezervama gvoţĊa (od 30-50 mg), te ako ih

poredimo sa mladuncima svih domaćih ţivotinja najbrţe rastu i mogu da udvostruĉe telesnu masu

tokom prve nedelje ţivota i mleko krmaĉe je siromašno sa gvoţĊem i sadrţaj gvoţĊa je 1,1

mg/L. Ove ţivotinje zaostaju u rastu, slabi im imuni sistem, te su podloţne infekcijama, od kojih

se najĉešće javljaju pneumonije i enteritisi., Bez obzira na etiologiju sideropenijske anemije su

hipohromno-mikrocitnog tipa, a zbog smanjene eritropoeze zbog onemogućene sinteze

135

hemoglobina za ovu su anemiju karakteristiĉni hipohromni mikrociti, kod kojih je samo periferija

eritrocita obojena u vidu tankog prstena i takve ćelije se nazivaju anulociti.

Po teţini ove anemije mogu biti blage, srednje i teške. Blage sideropenijske anemije kod

prasadi imaju normalan ili skoro normalan broj eritrocita, a kod teških sluĉajeva broj eritrocita je

izuzetno nizak i moţe da padne na 2x10¹²/L.Koncentracija hemoglobina se sniţava,

proporcionalna je izraţenosti nedostatka gvoţĊa i kreće se od 20-90g/L.Prasad su anemiĉna ako

je koncentracija hemoglobina ispod 90g/L. U kostnoj srţi se pojavljuje nalaz eritroblastne

hiperplazije sa usporenom sintezom hemoglobina odnosno neefektivna eritropoeza.Specifiĉnim

bojenjem pomoću Pruskog plavog detekcija gvoţĊa pokazuje odsustvo hemosiderinskog gvoţĊa.

Znaci akutne sideropenijske anemije su teško disanje i spazmatiĉno pokretanje dijafragmatskih

mišića tokom fiziĉke aktivnosti a hroniĉne sideropenijske anemije usled deficita gvoţĊe kod

prasića su slab rast,tupoglavost, blede sluznice, izborana koţa i gruba dlaka. Prevencija pojave

anemije se vrši drţanjem prasadi na zemljanoj podlozi, da bi mogli da riju i sa zemljom unose

gvoţĊe.Ukoliko s ipak drţe prasad na betonu, parenteralno im treba dati preparate gvoţĊa u

prvim danima ţivota a spontani oporavak prasadi nastupa posle perioda sisanja, davanjem hrane

prilagoĊene njihovom uzrastu. Kod svinja smanjena koncentracija bakra, moţe da izazove

mikrocitnu, hipohromnu anemiju, koja podseća na sideropenijsku anemiju, a ona je rezistentna

na primenu gvoţĊa.Ova anemija nastaje jer je bakar neophodan za homeostazu gvoţĊa u

organizmu i leĉi sa preparatima bakra. Sideropenijska anemija se kod teladi javlja kao posledica

poremećaja intrauterinog transporta gvoţĊa sa majke na fetus.

Anemije koje prate hroniĉne bolesti - Ove anemije su ĉeste kao prateći nalaz u većini

hroniĉnih infektivnih, upalnih neinfektivnih bolesti, kod teških bolesti malignih bolesti.Pored

sideropenijske predstavlja najĉešći tip anemija, koja obiĉno nije naroĉito izraţena a koncentracija

hemoglobina, kod pasa retko pada ispod 80-90g/L.To je normocitna ili mikrocitna, hipohromna

anemija umerenog intenziteta, sa normalnim ili lako smanjenim brojem retikulocita. U kostnoj

srţi nalaz ukazuje na smanjen obim eritropoeze, a u makrofagima je uoĉljiva akumulacija

hemosiderina, a koncentracija serumskog gvoţĊa je umereno smanjena. Tri su osnovna

patofiziološka mehanizma nastanka anemije hroniĉne bolesti koje su uglavnom istovremeno

prisutni: poremećaj metabolizma gvoţĊa odnosno smanjeno dopremanje gvoţĊa u eritron,

skraćen vek eritrocita odnosno inhibicija eritropoetske aktivnosti i relativna eritropoetinska

insuficijencija odnosno relativna insuficijencija kostne srţi,zbog nemogućnosti povećanja

proizvodnje eritrocita koja bi kompenzovala pojaĉanu razgradnju. Svi ovi poremećaji odnosno

mehanizmi nastanka anemija su u direktnoj vezi i nastaju pod dejstvom i sa stvaranjem

proinflamatornih citokina IFN-γ, IL-1,IL-6 i TNF-ά, ĉijim dejstvom dolazi do poremećaja

homeostaze gvoţĊa.U stanju fiziološke ravnoteţe organizma, 80% gvoţĊa je vezano za

hemoglobin. Uklanjanjem ostarelih erci iz cirkulacije, gvoţĊe dospeva u ćelije

monocitno/makrofagnog sistema (jetra,slezina i kostna srţ) odatle se transportuje u kostnu srţ, te

ga eritrociti ponovo koriste za sintezu hemoglobina. U toku hroniĉnih inflamatornih bolesti, pod

dejstvom citokina, gvoţĊe ostaje u ćelijama monocitno-makrofagnog sistema (hemosiderin u

makrofagima) i njegova koncentracija u plazmi opada.Smanjuje se dopremanje gvoţĊa,

eritroblastima i drugim ćelijama organizma. Koncentracija gvoţĊa u citoplazmi se sniţava i zbog

dejstva hepcidina koji se stvara u jetri, pod dejstvom proinflamatornog citokina IL-6.Povišen

nivo hepcidina deluje na epitelne ćelije tankog creva tako što za posledicu ima smanjenje

resorpcije gvoţĊa kao i poremećaj preuzimanja gvoţĊa iz depoa. On deluje i na makrofage

smanjujući otpuštanje gvoţĊa.Uklanjanje gvoţĊa iz cirkulacije ima biološki smisao jer

smanjenjem koncentracije gvoţĊa smanjuje se proliferacija mikroorganizama i ćelija tumora.

136

Slika 64. Anemija kod hroniĉnih bolesti

Hemolitiĉke anemije

Nastaju usled skraćenog ţivotnog veka eritrocita, koji je kod goveda skraćen na 27 dana.

U sluĉaju patološke razgradnja eritrocita ne dolazi do smanjenja broja eritrocita, ali je

kompenzovana ubrzanom eritropoezom, a anemija se javlja kada kostna srţ više ne moţe da

nadoknadi pojaĉano razaranje eritrocita. U nalazu kostne srţi je vidljiva hiperplazija ćelija

eritrocitne loze, a u perifernoj krvi je vidljiva retikulocitoza.Zbog pojaĉane razgradnje eritrocita

ove vrste anemije su praćene ikterusom kao i hiperplazijom kostne srţi sa izraţenom

retikulocitozom.Kod ove anemije se normalno odvija stvaranje eritroblasta, eritrocita i sinteza

hemoglobina.Pri pojavi ove anemije ,u njenoj poĉetnoj fazi, ona je normohromna i normocitna,

dok kasnije zbog povećanja broja retikulocita većeg volumena od zrelih eritrocita, ona postaje

makrocitna.

Uzroci patološke hemolize mogu biti uslovljeni razliĉitim patogenetskim mehanizmima te

razlikujemo dva grupe:1.Eritrocitne hemolizne anemije-kod kojih je hemoliza nastala

promenama u samim eritrocitima; 2.Ekstraeritrocitne hemolizne anemije- kod kojih je hemoliza

uzrokovana spoljašnjim dejstvom na eritrocite todnosno ekstrakorpuskularnim ĉiniocima.

Po uzrocima nastanka ove dve vrste anemija se dalje dele na: Eritrocitne hemolizne anemije

(anemije nastale usled strukturnih i metaboliĉkih promena erci, eritropoetske porfirije:

kongenitalne eritropoetske porfirije i eritropoetske protoporfirije) i Ekstraeritrocitne hemolizne

anemije (imunog karaktera, mehaniĉkog karaktera, infektivnog karaktera i toksiĉnog karaktera).

Hemoliza erci moţe biti: intravaskularna i ekstravaskularna. Intravaskularnu hemolizu

karakteriše hemoglobin osloboĊen iz eritrocita, koji boji plazmu bledo crveno ili crveno a stanje

137

se naziva hemoglobinemija.Slobodni hemoglobin se vezuje za haptoglobin, a nastale komplekse

uklanjaju ćelije monocitno/makrofagnog sistema, zbog ĉega kod hemolitiĉkih kriza dolazi do

smanjenja koncentracije haptoglobina kod velikih i malih preţivara.Jedan deo slobodnog

hemoglobina se oksidiše u methemoglobin, koji disosuje i oslobaĊa hematin, koji se vezuje za

hemopeksin a otklanja se u makrofagima jetre.Pojava ţutice kod ovih anemija je vezana za

katabolizam hema u ćelijama monocitno/maakrofagnog sistema.Višak hemoglobina disosuje na

dimerne i monomerne subjedinice i izluĉuje se bubrezima, u vidu hemoglobinurije.Ćelije

proksimalnih tubula mogu delimiĉno da reapsorbuju hemoglobin iz primarne mokraće, pri ĉemu

se gvoţĊe osloboĊeno iz hema deponuje u ćelijama bubreţnih tubula i dovodi do

hemohromatoze.Ostatak hemoglobina se eliminiše iz organizma mokraćom. Ekstravaskularna

hemoliza se odvija van krvnih sudova (u ćelijama monocitno/makrofagnog sistema kostne srţi,

slezini i u Kupferovim ćelijama jetre) a posledica su oštećenja plazmine membrane eritrocita

(sferociti,Heinzova tela,i dr).Oštećene eritrocite fagocituju makrofagi slezine, jetre i kostne srţi

uz pojavu anemije i ikterusa, ali izostaju hemoglobinemija, hemoglobinurija i ostale

intravaskularne promene.Ove anemije su normocitne i normohromne a ĉesto praćene izraţenom

retikulocitozom, a obzirom na velike retikulocite moţe se manifestovati i kao makrocitna.

Eritrocitne hemolizne anemije

Nasledna stomatocitoza - Spada u eritrocitne intravaskularne hemolitiĉke anemije i javlja

se kod malamut pasa.Prvi hemolitiĉki poremećaji se javljaju kod štenaca starih dve

nedelje.Promene su u membrani eritrocita,nepoznatog porekla,a predpostavka je da promenom

Na+/K+-ATP-azne pumpe dolazi do povećanja intracelularnog natrijuma i vode i umerenog

smanjenja koncentracije kalijuma.Anemija se odlikuje nalazom stomatocita, a ţivotni vek

eritrocita je skraćen, javlja se hiperplazija kostne srţi i povećan promet gvoţĊa.Ova vrsta anemije

nije jaka ali je praćena makrocitozom i smanjenjem koncentracije hemoglobina.

Hemolizne enzimopatske anemije - Uzroci pojedinih anemija kod ţivotinja još uvek nisu

jasni.Opisana je porodiĉna hemolitiĉka anemija kod bezenji pasa, biglova i terijera, nastala kao

posledica deficita piruvat kinaze(enzim koji pretvara fosfoenol piruvat uz generisanje ATP-a.)To

je autozomno recesivno oboljenje javlja se kod pasa starih od šest meseci do tri godineVerovatno

je nedostatak ATP-a uzrok patoloških promena u membrani koje prouzrokuju lizu.Ova anemija

ide od lakog do teškog oblika, a karakteriše je trajno prisustvo makrocitno-hipohromnih eritrocita

i veoma izraţena retikulocitoza.

Eritropoetske porfirije mogu da se svrstavaju u dve grupe: kongenitalne eritropoetske

porfirije i eritropoetske protoporfirije. Kongenitalne eritropoetska porfirija retka bolest, javlja se

kod goveda (holštajn),svinja i maĉaka.Iako su hemolitiĉke, zbog skraćenog veka eritrocita nastaju

i iz poremećene sinteze hemoglobina, kao nasledni, autozomno recesivni poremećaj.Poremećaj

kod goveda nastaje usled nedostatka uroporfirinogena III kosintetaze, koji u toku sinteze stvara

uroporfinogen III. Poremećaj je u svim ćelijama a najizraţeniji je u ćelijama eritropoeze.Zbog

nemogućnosti sinteze dovoljne koliĉine protoporfirina III za sintezu hema, akumuliraju se

nefunkcionalni uroporfinogeni i koproporfinogeni tipa I u kostima, zubima, tkivima i

organima.Nefunkcionalni porfirinogeni koji su akumulirani u tkivima oksidišu u porfirine.Oni

zbog svoje rastvorljivosti u mastima oštećuju plazminu membranu eritrocita, te izazivaju

hemolizu.Kod obolelih goveda, ţivotni vek eritrocita je skraćen, ĉak na 27 dana (normalno je

150), a opšte stanje i stepen anemije zavisi od deponovanih porfirina i izlaganja jedinki

138

direktnom dejstvu sunĉevih zraka.Posle izlaska ţivotinja na pašu anemija se pogoršava i praćena

je anizocitozom, poikilocitozom, pojavom bazofilnih granula u eritrocitima i

retikulocitozom.Porfirini se taloţe u koţi i javlja se dermatitis.Kosti su slabe i dolazi do

spontanih fraktura.Rast ţivotinja je usporen, a zubi su crvenkasto-braon boje, po ĉemu je bolest i

dobila ime „bolest ruţiĉastih zuba“.Ukoliko se ţivotinje zaštite od sunca mogu da ţive godinama

bez većih problema. Ova bolest se javlja i kod svinja i maĉaka, sa karakteristikama anemija,

praćena ruziĉastim prebojavanjem zuba, kostiju i tkiva.Pigment fluorescira pod dejstvom UV

zraka.Anemija je makrocitna, hipohromna a u zavisnosti od teţine se javljaju

anizocitoza,poikilocitoza, retikulocitoza i povećan broj eritrocita sa ostacima jedra takozvanim

Hovel Dţolijeva telašca.U nekim sluĉajevima ove anemije mogu biti fatalne, naroĉito kod

maĉaka. Eritropoetske protoporfirije se javljaju kod pojedinih rasa goveda kao recesivno

nasledni, moţda i polno vezani, naĊeni samo kod ţenki.Nastaju usled deficita ili smanjene

aktivnosti ferohelataze,enzima koji katalizuje ugraĊivanje gvoţĊa u molekul protoporfirina zbog

ĉega izostaje ili se smanjuje sinteza hema.Razlikuju se od kongenitalnih porfirija jer u mokraći

nema porfirina, izostaje anemija i prebojavanje kostiju i zuba.Kliniĉka manifestacija je

fotosenzitivni dermatitis, a odlaganje porfirina u jetri moţe da ima kao posledicu insuficijenciju

hepatocita.

Ekstraeritrocitne hemolizne anemije

Anemije imunog karaktera nastaju aktiviranjem imunog mehanizma, koji dovodi do hemolize.U

zavisnosti od porekla antitela mogu biti autoimune ili izoimune.Izoimuna hemoliza je skoro uvek

akutna a autoimuna moţe biti akutna (reĊe) i hroniĉna.

Slika 65. Fagocitovani eritrocit - Znak imunološke anemije

Transfuzija nekompatibilne krvi

Izoimune hemolizne anemije

Predstavlja neonatalnu izoelektrolizu ili hemolitiĉnu bolest novoroĊenih mladunaca, kod

teladi, prasadi, mladunaca mula, a retko kod maĉića i kuĉića. Mladunci se javljaju zdravi a liza

nastaje nekoliko sati posle uzimanja kolostruma. Kod ţdrebadi senzibilizacija majke eritrocitima

ploda , ako je ţdrebe krvne grupe oca, moţe da nastane kada doĊe do mešanja krvi majke i ploda:

139

u toku graviditeta zbog oštećenja placente ili u toku partusa. Hemolitiĉke bolesti nastaju kod

teladi u sluĉaju vakcinacije krava krvnim vakcinama protiv anaplazmi i babezija. Kod prasadi su

zabeleĉeni postvakcinacioni sluĉajevi hemolitiĉnih anemija.nastaju ako gravidna krmaĉa primi

vakcinu protiv salmoneloze.

Autoimune hemolizne anemije

Najĉešće se javljaju kod pasa, konja i maĉaka, a reĊe u goveda.Klasifikuju se na osnovu

uzroĉnika i prema toplotnoj reaktivnosti stvorenih autoantitela. Mogu biti primarne idiopatske

bez poznate etiologije i sekundarne, koje se javljaju kod virusnih, bakterijskih i parazitskih

infekcija, nekih hroniĉnih inflamatornih procesa,terapije lekovima i autoimunih procesa.

Postoji nekoliko objašnjenja za pojavu stvaranja autoantitela. Jedno od njih govori da kod

infekcija, antitela koja su usmerena na antigene infektivnog agensa mogu unakrsno da reaguju sa

eritrocitnim antigenima. Drugo objašnjenje govori o promeni u antigenskoj strukturi plazmine

membrane eritrocita, jer se pojedini lekovi ili njihovi metaboliti, kao hapteni vezuju za proteine

membrane eritrocita. Na taj naĉin oni modifikuju eritrocitne antigene tako da oni nisu

prepoznatljivi (strani) za imunokompetentne ćelije, te ih one u neizmenjenom stanju ne

prepoznaju kao strane. Treće objašnjenje govori da virusne i bakterijske infekcije mogu da

indukuju prolazne promene u imunoregulaciji tako što uništavaju supresorske T ćelije,

neophodne za regulaciju imunog odgovora.Zbog toga, kod ţivotinja dolazi do promena imunog

statusa i nastanka autoantitela, IgG i IgM klase, koji kao opsonini dovode do lize eritrocita, ili

aktivacijom komplementa ili pospešivanjem fagocitoze.Vek eritrocita je u oba sluĉaja skraćen.

Kod autoimunih anemija razlikujemo pojavu dve vrste antitela: hladna antitela reaguju na

temperaturi do 32 º C i topla antitela koja reaguju na temperaturi od 37 º C.Stvorena antitela

pripadaju imunoglobulinima klase M i G.Najĉeće se javljaju autoimune hemolizne anemije sa

toplim antitelima (IgG). Autoimune hemolizne anemije su makrocitne i hipohromne sa

retikulocitozom, brojnim sferocitima i eritrocitnim inkluzijama.

Kada postoje antitela na eritrocite u raymayu kvi se mogu naći aglutinirani eritrociti, kao

posebna poremećaj distribucije eritrocita na razmazu.

Slika 66. Aglutinirani eritrociti

140

Anemije nastale usled mehaniĉkih oštećenja

Ove anemije su prateća pojava raznih bakterijskih i virusnih bolesti praćenih

mikroangiopatijama.U malim krvnim sudovima tada dolazi do nakupljnja fibrinskih naslaga i

suţavanja njihovog promera.Zbog protoka krvi, eritrociti udaraju u fibrinske niti i veoma teško

prolaze kroz suţen lumen krvnih sudova.Zbog oštećenja eritrocitne membrane, dolazi do njene

fragmentacije i pojave poikilocitoze (šistociti, eritociti sa bodljama, mikrosferociti) i lize.Ove

anemije mogu da se jave i kod konja posle trke.Minutni volumen se kod njih u toku pripreme za

trku povećava više od pet puta.U toku trke se i pore periferne vazodilatacije, srednji arterijski

pritisak poveća više od 50%.Nakon trke kod treniranih konja pritisak vrlo brzo dolazi u normalne

granice.Ove velike oscilacije pritiska dovode do mehaniĉkih oštećenjamembrane eritrocita i

pojave hemolitiĉke anemije.

Kao posledica delovanja hiperbariĉnog kiseonika dešava se hemoliza eritrocita sa

rupturom eritrocitne membrane. Rezultati originalnih istraţivanja prikazani su na sledećim

slikama.

Slika 67. Ruptura eritrocita kod hiperbariĉne oksigenacije skening mikroskopija (orig.foto)

Slika 68. Ruptura eritrocita kod hiperbariĉne oksigenacije transmisiona mikroskopija

(orig.foto)

141

Anemije infektivnog karaktera

Ove anemije mogu biti izazvane parazitima,bakterijama i virusima.Razaranje eritrocita moţe

nastati imunim mehanizmima(fagocitoza u slezini i kostnoj srţi),lizom nastalih sferocita i lizom

zbog oštećenja membrane plazme.

Anaplazmoza je parazitska bolest goveda, ovaca i koza izazvana anaplazmama (A.marginale,

A.centrale, A.ovis).Izazivaju je intraeritrocitni organizmi.Anemija se javlja kao posledica

fagocitoze eritrocita u slezini i kostnoj srţi, uz pojavu ikterusa, bez hemoglobinemijei

hemoglobinurije.Stepen anemije nije u srazmeri sa stepenom parazitske infekcije, jer jedan deo

hemolize izazivaju imuni mehanizmi, jer dolazi i do razgradnje eritrocita u kojima nema parazita.

Hemolitiĉke anemije kod goveda ,pasa i konja mogu da izazovu i paraziti iz familije Babesia

(B.bovis, B.bigemina, B.ovis,B.equi, B.caballi, B.canis). Razvojem parazita u eritrocitu dolazi do

razgradnje eritrocita i pojave hemoglobinemije.Ove parazite mogu da uklone makrofagi slezine

svojom pitting off funkcijom stvarajući male, osetljive sferocite, koji su skloni lizi. Anemija je

regenerativna, makrocitno-hipohromna, praćena ikterusom.

Hemobartoneloza je oboljenje, koje izazivaju paraziti roda Hemobartonella (H.canis, H.bovis

, H.felis). Paraziti su priĉvršćeni na spoljnu membranu eritrocita a bolest se javlja kod maĉaka,

pasa i goveda.Anemija nastaje kao posledica eritrofagocitoze u slezini, jetri i kostnoj srţi.

Sliĉnog izgleda su i paraziti iz roda Eperythrozoon, koji izazivaju anemiju goveda,ovaca,

koza i svinja (E.wenyoni).Oni su priljubljeni uz membranu eritrocita, a kod jakih infekcija se

nalaze i slobodni u cirkulaciji.Kod ovaca i koza anemija je posledica intravaskularne hemolize, a

delimiĉno je i rezultat eritrofagocitoze.

Kod ovaca, i goveda bakterija Clostridium novy tip D izaziva bacilarnu hemoglobinuriju,

bolest koju karakteriše iznenadni poĉetak ,febra, anoreksija, hemoliza i

hemoglobinurija.Mikroorganizam sekretuje β toksin, fosfolipazu C, koja razlaţe fosfatidilholin

ćelijskih membrana eritrocita, javlja se intravaskularna hemoliza a ovaj mikroorganizam ima i

hepatotoksiĉni efekat.

U anemije infektivnog karaktera se ubraja i infektivna hemolitiĉka anemija konja ĉiji je

prouzrokovaĉ Lenti virus koji pripada familiji Retro virusa.Bolest je poznata u celom svetu a

anemija koja nastaje kod inficiranih konja usled imune hemolize ili smanjene eritropoeze.Kod

ţivotinja su u akutnoj fazi naĊeni eritrociti opsonizovani imunoglobulinima i delovima

komplementa.U hroniĉnom obliku bolestidominira selektivna supresija eritroidnih progenitora,

BFU-E i CFU-E koja dovodi do smanjenja broja eritrocita.Ova anemija je normocitno

normohromna ,umerena ili izraţena, praćena bilirubinemijom.

Anemije toksiĉnog karaktera

Hemolitiĉke anemije kod goveda, ovaca, konja, pasa i maĉaka mogu biti izazvane razliĉitim

hemijskim supstancama kao što su fenotijazin,fenilhidrazin, cefalosporini, metilensko plavo,

bakar i drugi. Ove supstance uzrokuju oksidaciju slobodnih SH grupa globinskih lanaca, pri ĉemu

se hemoglobin denaturiše i spaja sa membranom. Ovi agregati oksidativno denaturisanog

hemoglobina se nazivaju Hainzova telašca. Poznato je da se veoma sliĉna denaturacija dešava i

tokom infekcija pod dejstvom slobodnih radikala kiseonika iz makrofaga.Kada se Hainzova

telašca veţu za membranu eritrocita ona postaje osetljivija, pri ĉemu prilikom prolaska eritrocita

142

kroz mikrocirkulaciju dolazi do njenog oštećenja.Na ovaj naĉin oštećene eritrocite razgraĊuju

ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Jedan deo ovih telašaca otklanjaju fagociti u slezini, pri

ĉemu se obrazuju veoma krhti i ostljivi sferociti koji su veoma neotporni na mehaniĉki uticaj i

koji su veoma skloni lizi. Heinzova telašca se mogu naći iu cirkulaciji ukoliko su jake

oksidativne reakcije. Nalaz ovih telašaca u perifernoj krvi maĉaka je normalna pojava, zbog

njihovog povećanog stvaranja kao i usled njihovog smanjenog uklanjanja. Pojava povećanog

broja ovih telašaca kod maĉaka su posledica većeg broja SH grupa u molekulu hemoglobina

maĉaka u odnosu na druge ţivotinjske vrste. Do smanjenog uklanjanja ovih telašaca dolazi usled

smanjene fagocitne funkcije slezine. Veliki broj eritrocita sa Heinzovim telašcimauklanjaju ćelije

monocitno/makrofagnog sistema, dolazi do izostanka hemoglobinemije, hemoglobinurijr i pada

koncentracije haptoglobina. Neke biljke kao stoĉni kelj i divlji luk ukoliko se konzumiraju u

velikim koliĉinama izazivaju kod preţivara i konja hemolitiĉne anemije i obrazuju Heinzova

telašca, koja imaju drugaĉiju patogenezu.

Anemije van klasifikacije:posthemoragijske anemije

Ove anemije nastaju kao posledica gubljenja krvi. Dele se na : akutne posthemoragijske

anemije nastaju iznenadnim i masivnim krvarenjem koje traje nekoliko sati, i hroniĉne

posthemoragijske anemije nastaju kontinuiranim krvarenjem sa gubljenjem manjih koliĉina krvi

u duţem vremenskom periodu.

Akutne posthemoragijske anemije - Posledica su akutnih krvarenja, spoljašnjih i

unutrašnjih, nastalih lezijom krvnog suda.Spoljašnja akutna krvarenja su posledica fiziĉkih

trauma,a unutrašnja razliĉitih stanja.(ulkusna erozija krvnih sudova u gastrointestinumu, tumora,

poremećaja koagulacije, prisustva velikog broja parazita (ankilostomijaza, kokcidioza,

hemonhus) i drugih. Kod hemoragijskih anemija pri akutnom gubitku krvi razlikujemo sledeće

uzroke: traumu i hiruške intervencije, koagulacione poremećaje (trovanje varfarinom,

dikumarolom, DIK), jake trombocitopenije i parazitske infekcije(hemonhus, kokcidije,

ankilostome). Kod hemoragijskih anemija pri hroniĉnom gubitku krvi razlikujemo sledeće

uzroke: gastrointestinalne lezije(neoplazme, ulkusi), poremećaje koagulacije(deficit vitamina K i

protrombina, hemofilije),trombocitopenije i parazite (buve, hemonhus, kokcidije).

Posthemoragijska anemija je normocitna normohromna anemija, ĉije kliniĉko ispoljavanje zavisi

od brzine nastanka i koliĉine izgubljene krvi. Organizam podnosi redukciju sopstvene mase erci

na 50% od fizioloških vrednosti, ako se odvija za 24h i duţe. Suprotno tome , 1/3 od ukupne

zapremine eritrocita, ako je izgubljena za kratko vreme, moţe da dovede do smrti ţivotinje.

Posthemoragijska anemija je praćena proteinemijom. Glavni pokazatelji odgovora na akutno

gubljenje krvi su anemija ,hipoproteinemija i retikulocitoza.

Hroniĉne posthemoragijske anemije - Ove anemije su kod ţivotinja posledica pojave

parazita, ali i tumora gastrointestinalnog trakta, poremećaja koagulacije i

trombocitopenije.Nastaju zbog gubitka krv iiz vaskulnog prostora i slabog obrazovanja eritrocita

jer se kontinuirano gubi gvoţĊe.Razvija se hipohromna, mikrocitna anemija, praćena

hipoproteinemijom a hroniĉan gubitak krvi(okultno krvarenje iz digestivnog trakta, dugotrajna

mikrohematurija) kliniĉki se manifestuje tek kada se smanje rezerve gvoţĊa u organizmu i

nastane sideropenijska anemija.

143

POLICITEMIJE

Policitemija ili eritrocitoza je uvećanja totalnog volumena eritrocita. Deli se na: relativnu

(pseudopolicitemiju) i apsolutnu.

Relativne policitemije nastaju usled:stresa , kod ovaca i konja, kontrahuje se slezina i

izbacuje erci u cirkulaciju i izraţene dehidracije bilo koje etiologije, zbog koje se smanjuje

plazmatski volumen, a zbog hemokoncentracije dolazi do relativnog povećanja koncentracije

hemoglobina i broja eritrocita. Apsolutne policitemije karakteriše nepromenjen plazmatski

volumen (PCV). Svaka vrednost PCV veća od 60% ukazuje na policitemiju, bilo relativnu ili

apsolutnu,a vrednost PCV iznad 70% ukazuje na apsolutnu policitemiju. Karakteristika

policitemija je povećanje viskoznosti krvi, usporeni tok, smanjena koncentracija oksigenisanog

hemoglobina. i povećana koncentracija deoksigenisanog hemoglobina. Kada koncentracija

deoksigenisanog hemoglobina preĊe 50g/L, javlja se cijanoza, a zbog povećane viskoznosti krvi

javlja se povećan otpor u plućnom krvotoku, uz pojavu dilatacije desne komore.

Apsolutne policitemije se po patogenezi mogu svrstatiu tri grupe: polycytemia rubra

vera(polycitemia vera) ili prava(primitivna) policitemija, sekundarna policitemija i

paraneoplastiĉna forma.

Polycytemia vera je hroniĉna mijeloproliferativna bolest koju karakteriše hiperprodukcija

eritrocita, kai i drugih krvnih loza, leukocita i trombocita.Uzrok njenog nastanka nije hipoksija i

hipersekrecija eritropoetina, a zasićenje krvi kiseonikom je normalno a vrednosti eritropoetina u

krvi su ili niske ili nemerljive.Ovo oboljenje je retko kod ţivotinja, ali je opisano kod pasa,

maĉaka i goveda. U kostnoj srţi obolelih ţivotinja postoje dve populacije eritropoetskih

progenitora, neoplastiĉna i normalna.Neoplastiĉna populacija ili neoplastiĉni klon proliferiše u

odsustvu eritropoetina i umnoţava se na raĉun normalnog klona.Ovaj klon ne podleţe

mehanizmu negativne povratne sprege, kao normalni klon, te dovodi do umnoţavanja i širenja

eritrona.Povećanje dopremanja kiseonika raste do odreĊene taĉke uz povećanje hematokrita, a

onda opada zbog oteţane cirkulacije krvi i povećanja viskoznosti.Hiperviskoznost krvi dovodi do

ugroţavanja oksigenacije i rizika pojave tromba.Trombo-embolijske epizode , najĉešće na nivou

malih krvnih sudova i ekstremiteta su potvrde ove bolesti, a izraţene su ne samo povećanjem

eritrocita i hematokrita već i veoma ĉestim povećanjem trombocita.Patognomoniĉan nalaz za

pravu primitivnu policitemiju je spontan rast kolonija iz BFU-E u kulturama, bez dodatka

eritropoetina, što otkriva postojanje neoplasiĉnog klona.

Sekundarna policitemija je bolest koja se najĉešće javlja od svih policitemija, i predstavlja

odgovor eritrona na smanjenu tkivnu oksigenaciju, koju izazivaju: boravak na velikim

nadmorskim visinama, izlasci na visinske pašnjake (nizak pritisak kiseonika u atmosferskom

vazduhu), bronhopneumonije sa respiratornom insuficijencijom (emfizem,fibroza pluća, itd) neke

kardiopatije i lokalni poremećaji kao što su suţenja renalnih arterija.

Zasićenje arterijske krvi kiseonikom je redukovano, u bubrezima se stvara više Epo,

dolazi do stimulacije eritropoeze i stvaranja većeg broja eritrocita. Znaĉajan nalaz kod

sekundarnih eritrocitoza je povećana koncentracija eritropoetina u serumu. Ovaj nalaz iskljuĉuje

pravu policitemiju. Sekundarna policitemija se javlja kod pasa, maĉaka,zeĉeva, goveda i konja.

Paraneoplastiĉna policitemija pripada grupi sekundarnih policitemija, nastaje usled nekih

benignih ili malignih tumora, koji autonomno luĉe eritropoetin, koji zbog takvog naĉina

nastanka, ne podleţe uobiĉajenoj regulaciji. Benigni ili maligni tumori koji luĉe eritropoetin

su:razne ciste,leomiomi, renalni karcinomi kod pasa, tumori nadbubreţne ţlezde, ovarijuma,

hepatocelularni karcinomi kod konja i drugi. Autosomno stvoreni eritropoetin je stimulans

144

eritropoeze i uzrok nastanka policitemije. Do normalizacije eritropoeze dolazi ukoliko se tumor

koji autonomno luĉi eritropoetin ukloni.

Slika 69. Policitemija

Postoji nekoliko kriterijuma za dijagnostiku policitemija. Hoffman-ov kriterijum

podrazumeva da se policitemija moţe dijagnostikovati ukoliko postoje znaci ĉetiri od sedam

navedenih kriterijuma: 1) povećana masa eritrocita; 2) normalna saturacija arterijske krvi

kiseonikom u prisustvu eritrocitoze; 3) splenomegalija; 4) trombocitoza i/ili leukocitoza; 5)

hipercelularna koštana srţ sa megakariocitnom hiperplazijom i odsustvom depoa Fe; 6) nizak

nivo eritropoetina u prisustvu povećane mase eritrocita; 7) spontane eritroidne kolonije bez

dodavanja Epo u kulturama ćelija koštane srţi. Pored ovih postoje i Roterdamski kriterijumi za

policitemiju veru koji su prikazani u tabeli ispod teksta. Kriterijumi dijagnosike su sledeći:

A1+A2+A3 javljaju se u ranom stadijumu p.v. (tzv. idiopatska eritrocitoza); A1+A2+A3+bilo šta

iz grupe B, jasne su karakteristike policitemije vere; A3+B1 potvrda su esencijalne

trombocitemije; A3+B3 i/ili B4 se nalaze u primarnim mijeloproliferativnim oboljenjima.

A1 Povećana masa eritrocita B1 Trombocitoza

A2 Odsustvo uzroka sekundarne

eritrocitoze (kliniĉki i laboratorijski) B2 Povećan broj granulocita, uvećan

APL skor, odsustvo temperature i

znakova infekcije

A3 Histopatologija kostne srţi:

a) Povećana celularnost,

panmijeloza

b) Povećan broj megakariocita

sa hiperploidijom jedra i

klasterima megakariocita

c) Retikulinska vlakna

B3 Splenomegalija na palpaciji ili na

ultrazvuĉnom pregledu

B4 Eritroidne kolonije u odsustvu

eritropoetina (spontane)

Tabela 13. Roterdamski kriterijumi za dijagnostiku policitemije vere

145

4.3.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA BELE KRVNE LOZE

Belu krvnu lozu predstavljaju ćelije leukociti ili bela krvna zrnca, koje imaju znaĉajnu

ulogu u imunom odgovoru organizma i dele se na: neutrofilne granulocite (neutrofili ili

polimorfonukleari-PMN), eozinofilne granulocite (eozinofili, Eo), bazofilne granulocite (bazofili,

Bas), limfocite i monocite.

Pojedine vrsta belih krvnih ćelija ili leukocita kod domaćih ţivotinja su veoma razliĉite

po procentu zastupljenosti . Tako veliki i mali preţivari, ţivina i odrasle svinje imaju limfatiĉnu

krvnu sliku, u kojoj preovlaĊuju limfociti, dok je dominantna ćelijska populacija u krvi konja,

pasa, maĉaka i prasadi su neutrofilni granulociti.

U tabeli su prikazani ukuban broj leukocita i diferencijalna bela loza kod razliĉitih

ţivotinjskih vrsta i ĉoveka.

Vrsta Ukupan broj

leukocita / L

(x 109)

Procenat pojedinih vrsta leukocita (%)

Neutrofili Eozinofili Bazofili Limfociti Monociti

Ĉovek 7-10 25-30 2-5 1 60-65 5

Konj 8-11 50-60 2-5 1 30-40 5-6

Svinja 15-22 30-35 2-5 1 55-60 5-6

Ovca 7-10 25-30 2-5 1 60-65 5

Koza 8-12 35-40 2-5 1 50-55 5

Pas 9-13 65-70 2-5 1 20-25 5

Maĉka 10-15 55-60 2-5 1 30-35 5

Kokoš 20-30 25-30 3-8 1-4 55-60 10

Tabela 14. Diferencijalna bela loza kod razliĉitih vrsta ţivotinja i ĉoveka

Leukocitoza je povećanje ukupnog broja leukocita krvi, neutrofilija je povećanje ukupnog

broja neutrofilnih granulocita u krvi, eozillofilija je povećanje broja eozinofila u krvi,bazofilija je

povećanje broja bazofila u krvi, monocitoza je povećanje broja monocita a limfocitoza je

povećanje broja limfocitau krvi. Smanjenje ukupnog broja leukocita u krvi naziva se leukopenija,

a smanjenje pojedinih kategorija leukocita: neutropenija, eozinopenija, limfopenija, bazopenija i

monocitopenija.

U odnosu na poreklo i ulogu u organizmuleukociti se dele u dve grupe:1.fagocite, koji

obuhvataju granulocite i monocite-makrofage i 2.imunocite, koji obuhvataju limfocite i

146

plazmocite. Uloga fagocita je fagocitovanje, uklanjanje mikroorganizama, ostalih stranih

antigena i ostataka oštećenih ćelija a uloga imunocita je u obezbeĊivanju humoralnog i ćelijskog

imuniteta. Poremećaji bele krvne loze se mogu podeliti u ĉetiri osnovne grupe: 1.kvantitativni

poremećaji-povećanje ili smanjenje broja ćelija neke od leukocitnih loza u krvi, 2.kvalitativni

poremećaji-ispoljavaju se oštećenjem njihove funkcije u odbrani organizma, 3.morfološke

promene leukocita i 4.maligne bolesti leukocita.

U velikom broju bolesti dolazi do promene broja leukocita, bilo da se povećava, kada

nastaqju leukocitoze , u kojima je broj leukocita veći od 10x109, ili da se smanjuje kada

govorimo o leukopenijama, koje karakteriše broj leukocita manji od 4x109.Poremećaj broja

leukocita je obiĉno praćen iporemećajemnormalnog odnosa izmeĊu pojedinih vrsta leukocita.

Najĉešće su leukocitoza i leukopenija posledice kvantitativnih poremećaja neutrofilnih

granulocita.

Neutrotilni granulociti

Neutrofilni granulociti ili neutrofili predstavljaju male diferentovane ćelije, veliĉine od 10

- 20 μm, koje su izgubile sposobnost da se dele.Imaju više ili manje segmentirano jedro, a u

citoplazmi se nalaze tri vrste granula: azurofilne (primarne, lizozomi), specifiĉne (sekundarne) i

tercijarne.Broj neutrofilnih granulocita u krvi, zavisi od vrste ţivotinje, rase, starosti, pola, naĉina

drţanja ţivotinje, a postoji i pojava individualnih varijacija njihovog broja.

Slika 70. Neutrofil

Azurofilne granule - Ove granule sadrţe brojne enzime koji imaju baktericidna svojstva, i

mogu da uĉestvuju u razaranju tkiva u toku inflamacije.Najvaţniji enzimi su: elastaza pripada

grupi serin proteaza, razlaţe elastine vezivnog tkiva pluća, zidove velikih krvnih sudova i

elastiĉne ligamente, katepsin G je neutralna proteaza, sliĉna himotripsinu, hidrolizuje

proteoglikane i kolagene, lizozim se nalazi u specifiĉnim granulama i razlaţe proteoglikane

bakterijskog zida.Azurofilne granule, pored enzima, sadrţe katjonske proteine defensine, koji

ubijaju veliki broj Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija, virusa i gljivica.Vezuju se za

membrane mikroorganizama, stvaraju pore i oštećujuju DNK a imaju i hemotaksiĉne osobine.

Katjonski proteini su: laktoferin ima bakteriostatiĉko delovanje,vezuje gvoţde, potrebno

mikrorganizmima za njihov rast, ima i baktericidno dejstvo, jer aktiviše lizozim. Pojaĉava

adherenciju neutrofila i inhibiše granulopoezu a potreban je i za obrazovanje hidroksilnih

radikala, kolagenaza iz specifiĉnih granula hidrolizuje kolagena vlakna i heparinaza razlaţe

147

heparin subendotelne bazalne membrane. Svojim delovanjem kolagenaza i heparinaza

omogućavaju migraciju neutrofila kroz ekstracelularni matriks i izazivaju oštećenje tkiva u toku

inflamatorne reakcije.

Specifiĉne granule - Ove granule u svojim membranama imaju receptore za hemotaksiĉne

peptide, opsonine i proteine matriksa: formil-metionil-leucil-fenilalanin (FMLP), C3b i C3bi i

laminin. Posle aktivacije neutrofila ovi receptori odlaze do plazmine membrane, pojaĉavaju

hemotaksiĉne i fagocitne aktivnosti neutrofila.

Tercijalne granule - Ove granule se nalaze u citoplazmi neutrofila i nisu dovoljno su

ispitane.Sadrţe ţelatinazu koja je veoma sliĉna kolagenazi. U njhovoj membrani se nalaze

membranski proteini koji uĉestvuju u adheziji. U neutrofilima su pored boktericidnih delovanja

proteina koji ne zavise od prisustva kiseonika, prisutni i enzimski sistemi za ĉiju je aktivnost i

stvaranje njihovih proizvoda, neophodno prisustvo kiseonika.U ove enzime se ubraja NADPH-

zavisna oksidaza i slobodni radikali kiseonika.

Kada se aktiviraju neutrofili aktivira se i njihova membranska NADPH-zavisna oksidaza

koja je veoma sloţen multienzimski kompleks, koja stvara visoko reaktivne metabolite kiseonika

kao što su: superoksid anjon O2, OH-radikal i vodonik peroksid. Visoko reaktivni O2 radikal ima

direktno baktericidno dejstvo. Aktivacija multienzimskog kompleksa NADPH-zavisne oksidaze i

stvaranje slobodnih radikala kiseonika naziva se respiratorni prasak. U njemu uĉestvuje i

mijeloperoksidaza koja u reakciji sa vodonik peroksidom i hloridima, stvara jak baktcricidni

oksidans-hipohlornu kiselinu (HOCI). Enzimi neutrofila koji imaju lipolitiĉko dejstvo a to su

fosfolipaza A i fosfolipaza A2 se nalaze u plazminoj membrani neutrofilnih granulocita.Nakon

aktivacije neutrofila, fosfolipaza A2 iz fosfolipida oslobaĊa arahidonsku kiselinu, koja je

prekursor za sintezu eikosanoida.U neutrofilima je intenzivnija sinteza leukotrijena nego

prostangladina.

Receptori na polimorfonuklearima - U ćelijsku membranu neutrofila ugraĊen je veliki

broj receptora: gvanin nukleotid vezujući protein, fosfolipaza C, adenil-ciklaza, protein kinaza C i

druge komponente, neophodne za prenošenje signala posle vezivanja specifiĉnih liganda i koji

obavljaju sloţenu aktivaciju neutrofila. Na plazminoj membrani neutrofila nalaze se i receptori za

hemotaksine, koji indukuju prenošenje signala i obezbeĊuju usmerenu orijentaciju i kretanje

neutrofila. Na površini neutrofila se nalaze i receptori za IgG, C3b i C3bi. U sastavu membrane

neutrofila nalaze se i β2 intcgrini i L-sekrektini.

Proces sazrevanja neutrofila traje od 7-11 dana a nakon toga, oni ulaze u cirkulaciju,

ostaju od 7 do 14 ĉasova, nakon ĉega prelaze u tkiva. Neutrofili se kada jednom iz krvi preĊu u

tkiva, više ne vraćaju u krvotok.Kretanje neutrofila je jednosmerno. Izuzetak ĉine leukemiĉni

neutrofili, koji recirkulišu.Kada se neutrofili naĊu u cirkulaciji, mogu da se rasporede u dva

odeljka:cirkulišući odeljak u uţem smislu ĉine neutrofili koji se slobodno kreću kroz sistem

krvnih sudova i marginalni odeljak ĉine neutrofili koji su smešteni duţ endotela krvnih kapilara i

postkapilarnih venula.Ovaj odeljak se nalazi u plućima i predelu splanhikusa, posebno slezini.

Kod zdravih jedinki samo je polovina neutrofila slobodna u cirkulaciji, dok se ostatak nalazi u

marginalnom odeljku koji, po potrebi, moţe veoma brzo da se mobiliše za vreme emotivnog

stresa, fiziĉke aktivnosti, kod trauma i infekcija.Na površini neaktiviranih neutrofila, u ovom

odeljku nalaze se adhezivni molekuli L-selektini koji uĉestvuju u njihovom sporom kretanju kroz

mikrocirkulaciju. Ţivot neutrofila kod zdravih, odraslih ţivotinja se odvija u kostnoj srţi, krvi i

tkivima.

Funkcija neutrofila - Glavna funkcija neutrofila je fagocitoza i ubijanje mikroorganizama,

a pokazuju i citototoksiĉna dejstva protiv parazita i tumorskih ćelija, a takoĊe mogu da izazovu i

oštećenje tkiva. Ukoliko su aktivisani neutrofili luĉe brojne citokine, izmeĊu ostalih i TNF i G-

148

CSF.Smatra se da uĉestvujui u procesu hemostaze, jer mogu da sintetišu tromboksan A2 i

aktivišu plazminogen. Oni veoma kratko borave u cirkulaciji.Privuĉeni hemotaksinima kao što

su C5a, C567, kalikrein, FMLP, bakterijski proizvodi, LTB4, 5HETE, PAF, IL-8 i drugi, poĉinju

usmereno kretanje prema oštećenom mestu.Put prelaska neutrofila u tkivni matriks je sloţen. Oni

se uz pomoć β2 integrina vezuju se za komplementarne adhezivne molekule na endotelnim

ćelijama, ĉija se ekspresija pojaĉava pod delovanjem endotoksina i citokina.Kroz proširene

interendotelne prostore prolaze transendotelnom migracijom. Dolaskom neutrofila u

zapaljenjsko podruĉje ili na mesto infekcije zapoĉinje proces fagocitoze.Pri dodiru

mikroorganizma sa plazminom membranom polimorfonukleara, membrana se uvlaĉi u

citoplazmu, a njeni slobodni delovi, pseudopodije obavijaju biološki agens. U jednom trenutku,

mikroorganizam se naĊe u vakuoli (fagozomu), koja se ubrzo spaja sa lizozomom, pri ĉemu se

obrazuje fagolizozom. Nakon obrazovanja fagolizozoma enzimi iz granula razaraju pojedine

strukture mikroorganizama, mada su glavni uzrok smrti mikroorganizama slobodni radikali

kiseonika ili lizozim. Neutrofili izruĉuju sadrţaj svojih granula u samo zapaljenjsko podruĉje, pri

ĉemu se mikrookolina ĉisti od delova bazalnih membrana, mrtvih leukocita, kolagenih vlakana i

drugog tkivnog detritusa.

Slika 71. Neutrofilne granule, fagocitoza i enzimatske aktivnosti

149

Mehanizmi neutrofilije i neutropenije

U krvi se broj neutrofila odnosi se samo na ćelije koje se slobodno kreću u cirkulaciji. Na

broj neutrofila mogu da utiĉu:obim granulopoeze,prelazak ćelija iz kostne srţi u cirkulaciju,

dinamiĉka ravnoteţa izmeĊu depoa u cirkulaciji i marginalnog depoa, duţina trajanja njihovog

ţivota u cirkulaciji i izlazak neutrofila u okolna tkiva. Povećanje broja neutrofilnih granulocita

moţe da nastane zbog pojaĉanog stvaranja u kostnoj srţi, pojaĉanog proticanja neutrofila iz

marginalnog depoa i smanjenje migracije tkiva.Smanjen broj neutrofilnih granulocita nastaje

usled smanjenog stvaranja i smanjenog otpuštanja neutrofila iz kostne srţi, skraćenog ţivota

neutrofilau cirkulaciji, ubrzane migracije u tkiva i povećanje broja neutrofila u marginalnom

depou. Navedene promene mogu da nastanu u raznim fiziološkim i patološkim uslovima a mogu

da se ispolje kao akutni i hroniĉni poremećaji.

Neutrofilija je povećanje broja neutrofila preko: 4,7x109/L kod konja, 2,5x10

9/L kod

velikih preţivara, 6x109/L kod svinja, 2,4x10

9/L kod ovaca, 3,2x10

9/L kod koza, 7,8x10

9/L kod

pasa i 7,4x109/L kod maĉaka. Neutrofilije se po mehanizmu nastanka dele na:fiziološke,

reaktivne i proliferativne, a po toku mogu biti akutne i hroniĉne.

Fiziološka neutrofilija - Broj neutrofila moţe da se poveća u roku od nekoliko minuta za

vreme fiziĉke aktivnosti ţivotinje i emotivnih stresova kao što su: strah, bol, transport, uzimanje

uzoraka krvi, itd. Stres je posebno vaţan faktor koji dovodi do neutrofilije, što je posebno

izraţeno kod svinja, pasa i maĉaka. Broj neutrotila moţe da se udvostruĉi usled povećanog

luĉenja adrenalina, a posledica je njihove demarginacije. Naime, leukociti, koji su veoma slabo

vezani za endotel krvnih sudova, lako prelaze iz marginalnog depoa u slobodno cirkulišući depo.

Demarginacija se razlikuje od drugih oblika neutrofilija jer je istovremeno prati povećanje broja

monocita i limfocita, a smanjenje broja eozinofila, u sluĉajevima kada je ţivotinja pod stresom

luĉe se i kortikosteroidi, koji takoĊe povećavaju broj cirkulišućih neutrofila. MeĊutim, dok

adrenalin dovodi do skoro trenutnog povećanja broja neutrofila i broja limfocita, dejstvo kortizola

nastupa tek posle nekoliko ĉasova, dovodeći do neutrofilije, limfopenije i eozinopenije,

Fiziološka neutrofilija traje kratko.

Reaktivna neutrofilija je sastavni deo akutnih i hroniĉnih zapaljenjskih procesa. Akutne

reaktivne neutrofilije se javljaju kao odgovor na zapaljenjske reakcije i infekcije, posebno one

koje su izazvane piogenim bakterijama.Neutrofile iz kostne srţi mobilišu povećane koncentracije

C5a, C5,6,7, G-CSF, TNF, IL·l i IL-6. Neutrofiliju izazivaju i povišene koncentracije

glukokortikoida, kao i endotoksini, prvenstveno zbog toga što ubrzavaju izlazak neutrotila iz

rezervi u kostnoj srţi i iz marginalnih depoa, a smanjuju izlazak neutrofila iz cirkulacije.Kod

goveda se neutrofilni odgovor razlikuje od neutrofilnog odgovora kod konja, pasa i

maĉaka.Veliki preţivari imaju manji broj neutrofilnih prekurzorskih ćelija u odnosu na navedene

ţivotinjske vrste i sam proces granulopoeze traje duţe. Zbog toga oni ne odgovaraju brzo na

inflamatorne stimuluse, što sa dijagnostiĉkog stanovišta predstavlja smetnju, jer je potrebno više

puta uzimati krv kako bi se videle promene u broju neutrofilnih granulocita.

Ovce, za razliku od goveda, imaju veoma brz neutrofilni odgovor na sve infektivne

agense.

Kod svinja se u svim situacijama u kojima dolazi do razvoja teških stanja, kao što su:

enzootska pneumonija, infektivni rinitis, purulentna bronhopneumonija, lokalne ili sistemske

piogene infckcije, javlja neutrofilna reakcija sa skretanjem neutrofila ulevo i apsolutnim

smanjcnjem broja limfocita i eozinofila. Kod purulentne bronhopneumonije ukupan broj

leukocita moţe dostici vrednosti od 35xl09/L, pa ĉak i 96x10

9/L.

150

Uobiĉajeni hematološki odgovor kod hroniĉnih infekcija, kod goveda, obuhvata pojavu

zrelih neutrofila i povećanje broja monocita u cirkulaciji, ali ĉak i tada u zavisnosti od teţine

infckcije i duţine trajanja, ukupan broj leukocita moţe, i ne mora da bude promenjen. Uglavnom

se promeni odnos neutrofili: limfociti, na raĉun smanjenja broja limfocita.Neutrofilija ne izaziva

nikakve kliniĉke znake, a ponekad, povećan broj polimorfonukleara moţe prolazno da zatvori

lumen krvnih sudova i izazove ishemiju.

Glavna uloga neutrofila je odbrana organizma, pa je neutrofilija najĉešće odgovor na

razne infekcije ili zapaljenjske reakcije razliĉite etiologije.

Proliferativna neutrofilija se najĉešće javlja u pasa sa neutrofilnom leukozom. U

cirkulaciji se sreću zreli i nezreli oblici neutrofilnih granulocita, sa pojavom leukoznih infiltrata u

tkivima.

Neutropenija - Neutropenija je smanjenje broja neutrofilnih granulocita u krvi. Smanjen

broj neutrofilnih granulocita je posledica njihovog manjeg ili neefikasnog stvaranja, kao i

pojaĉanog izlaska iz cirkulacije. Moţe da se javi i zbog marginacije i izdvajanja neutrofila u

plućnu cirkulaciju, a po toku i trajanju mogu biti akutne i hroniĉne.

Akutne neutropenije najĉešće nastaju i razvijaju se usled brzog uklanjanja i razaranja

neutrofila, što je posledica imunih oštećenja ili delovanja lekova, kao što su hloramfenikol,

sulfonamidi, aminopirin, cefalosporini, karbomazepin i mnogi drugi koji mogu da suprimiraju

kostnu srţ ili da razore, odnosno da oštete, neutrofile u reakcijama imunog tipa.Moţe da se javi i

kao posledica uvećanja slezine, koje je praćeno i smanjivanjem broja trombocita i eritrocita. Ovaj

vid neutropenije sreće se kod hroniĉnih bolesti:tuberkuloza, bruceloza i kala-azar. Neutropenija

moţe da se javi u toku akutnih i hroniĉnih bolesti najraznovrsnije etiologije. Jaka neutropenija

izaziva pojaĉanu osetljivost organizma na infekcije, posebno one koje su izazvane oportunim

mikroorganizmima prisutnim na koţi, nazofarinksu i u crevnoj flori. Neke virusne infekcije

(FeLV, infektivni hepatitis, infektivna mononukleoza) izazivaju teške neutropenije zbog infekcije

hematopoetskih opredeljenih matiĉnih ćelija. Infekcije virusne etiologije mogu da izazovu

smanjenje broja neutrofila i zbog njihove pojaĉane adhezivnosti za oštećeni endotel krvnih

sudova. Kod bakterijskih infekcija, neutropenija je, verovatno, posledica i pojaĉane adhezije i

odlaţenja neutrofila u zapaljenjsko podruĉje. Ĉesto se pojavljuje i kod aplastiĉnih anemija, kada

je smanjen broj pluripotentnih matiĉnih ćelija.

Kvalitativni poremećaji neutrofila

Za obavljanje zaštitne biološke funkcije neutrofila, neophodno je da se hemotaksa i

fagocitoza nesmetano odvijaju. Poremećaji u funkciji neutrofila mogu da nastanu usled:

nedostatka opsonina u cirkulaciji, promenjene baktericidne aktivnosti i promena u kretanju ovih

ćelija, ĉime se slabi hemotaksiĉni odgovor.

Nedostatak opsonina - Najznaĉajniji opsonini koji deluju sinergetski su

imunoglobulini(Ig) i komplement.Deficit C3 faktora komplementa je nasledno, autozomno

recesivno oboljenje koje prate teške piogene infekcije. Smanjena koncentracija Ig i C3 faktora

komplementa, koji sluţe kao opsonini i olakšavaju fagocitozu, oteţava delovanje neutrofila, ali i

monocita.

Promenjena baktericidna aktivnost - Ĉedijak-Higaši sindrom ili lizozomalna bolest je

retko autozonmo recesivno oboljenje koje se javlja kod goveda, persijskih maĉaka, belih tigrova,

beţ miševa (bg) i ljudi, a karakteriše se obrazovanjem gigantskih granula u svim krvnim ćelijama

koje sadrţe jedro. U Ĉedijak-Higaši sindromu, membrane svih ćelija krvi su mnogo teĉnije nego

kod zdravih ţivotinja, tako da promenjena struktura membrane onemogućava njenu normalnu

151

aktivnost. Unutarćelijsko ubijanje fagocitovanih bakterija je inhibirano. Polimorfonukleari imaju

smanjenu sposobnost adherencije i promenjen odgovor na hemotaksine. Proces sazrevanja

neutrofila je poremećen, pa je neutropenija koja se javlja, posledica umiranja velikog broja

neutrofilnih prethodnika u kostnoj srţi.

Promene u kretanju - Deficit leukocita adhezivnih molelekula je veoma retko autozomno

recesivno oboljenje, registrovano kod irskih setera i holštajn goveda. U krvi se nalazi veliki broj

neutrofila, koji nisu u stanju da izaĊu u tkiva, ĉak ni u prisustvu bakterija u organizmu, Kod

obolelih ţivotinja dolazi do nedostatka funkcionalnih adhezivnih molekula, pa je onemogućena

transendotelna migracija i odlazak u tkivo, da bi se obavila fagocitoza, Ţivotinje sa ovim

genetskim defektom pate od povratnih bakterijskih i gljiviĉnih oboljenja. Kod razliĉitih vrsta

ţivotinja postoje i poremećaji neutrofila, kod kojih je onemogućena polimerizacija proteina

ćelijskog citoskeleta. Bolest je retka i smrtonosna. U normalnim uslovima neutrofili regauju na

površinsku stimulaciju tako što polimerizuju aktinske mikrofilamente svog citoskeleta. Kod

izmenjenih neutrofila sintetiše se protein koji spreĉava da se aktin polimerizuje zbog ĉega ovi

polimorfonukleari nisu u stanju da odgovore na hemotaksiĉnu stimulaciju i ne mogu da obave

fagocitozu.

Eozinofilni granulociti

Eozinofilni granulociti su ćelije koje imaju segmentirano jedro a veliĉinea im je 12 μm.

Njihova citoplazma sadrţi velike granule koje se boje intenzivno crveno, kiselim bojama-

eozinom. Postoje tri tipa granula: specifiĉne, primarne i lipidna tela.

Specifiĉne granule su ovalnog oblika, sastavljene su iz centralnog, kristalnog dela,

okruţenog matriksom. U središnjem delu se nalazi glavni bazni protein, a u okolnom matriksu su

eozinofilni neurotoksin, katjonski protein i peroksidaza. Glavni bazni protein je citotoksiĉan za

šizostome S. mansoni, S. haematobium, larve trihinele spiralis i velikog metilja.Navedeni paraziti

su opsonizovani antitelima imunoglobulinske G i E klase, koja aktiviraju komplement. Nakon

vezivanja opsonina za eozinofile oslobaĊa se glavni bazni protein koji ubija šizostome. Ovaj

protein je toksiĉan i za epitelne ćelije respiratornog sistema i za pneumocite. Eozinofilni

neurotoksin ima vrlo izraţene osobine ribonukleaze. Smatra se da nije toksiĉan za parazite i ćelije

sisara. Pored ribonukleaznog dejstva jedino do sada poznata dejstvo je da oštećuje mijelinske

neurone kod eksperimentalnih ţivotinja. Eozinofilni katjonski protein je toksiĉan za helminte, a

izaziva i ćelijska oštećenja jer obrazuje transmembranske pore. Peroksidaza je toksiĉna za neke

parazite, bakterije i pneumocite. Delovanje joj se pojaĉava ukoliko istovremeno deluje sa H202 i

halidima.

Primarne granule sadrţe Ĉarkot-Lejdenov kristalni protein, lizofosfolipazu, ĉija taĉna

uloga,osim enzimske, nije još utvrĊena.

Lipidna tela su bogata arahidonskom kiselinom koja se nalazi u glicerofosfolipidima. tako

da su veoma vaţna u stvaranju eikosanoida.

Eozini sadrţe i izvestan broj granula u kojima se nalaze histaminaza, kisela fosfataza,

arilsulfataza, kolagenaza, katalaza itd.

Proces proliferacije i sazrevanja eozinofila traje oko 8 dana, u velikom broju sluĉajeva i

manje. Poluţivot u cirkulaciji im je oko 18 h, posle ĉega ulaze u tkiva gde provode ostatak ţivota.

Uklanjaju se apoptozom ili fagocitozom. Eozinofilni granulociti normalno ne recirkulišu, izuzev

u sluĉajevima hipereozinofilije.

152

Kod eksperimentalnih ţivotinja postoje velike rezerve eozinofila u kostnoj srţi. Kod

domaćih ţivotinja eozinofili u velikom broju mogu da se naĊu i u tkivima (tanko crevo, pluća,

koţa i materica). Odnos krv: tkivo iznosi 1:100 ili 1:500.Kao i ostali leukociti, i eozinofili na

ćelijskoj membrani imaju receptore koji im omogućavaju komunikaciju sa drugim ćelijama i

sredinom u kojoj se nalaze. Na njihovoj plazminoj membrani nalaze se adhezivni molekuli, Fc

receptori i receptori za hemotaksine i druge rastvorljive materije.Od adhezivnih molekula

eozinofili imaju β1 integrine i β2 integrine (VLA molekule). β1 integrinima se vezuju za

adhezivne molekule endotela (VCAM1) ili za ekstracelularne komponente matriksa kao što su:

fibronektin, laminin, kolageni, itd. Eozinofili uspostavljaju slabe veze sa vaskularnim endotelom

posredstvom adhezivnih molekula iz grupe selektina. Integrini β2 grupe omogućavaju

eozinofilnim granulocitima da se ĉvrsto priljube za endotel krvnih sudova i da preĊu u tkivo

transendotelnom migracijom. Na membrani eozinofilnih granulocita na1aze se receptori za

imunoglobuline G, D, E, A klase i receptori za C3b, FMLP, C5a, C3a, PAF, IL-S, IL-2, histamin,

glukokorlikoide, eikosanoide itd. Iako funkcija eozinofila još uvek nije u potpunosti ispitana i

definisana, smatra se da oni ubijaju larve parazita i uĉestvuju u alergijskim reakcijama, akutnoj

inflamaciji i da imaju fagocitna svojstva.U eozinofilima je veoma izraţena aktivnost kompleksa

NADPH-oksidaze, te oni vrlo intenzivno stvaraju slobodne radikale kiseonika.Slobodni radikali

kiseonika imaju baktericidno dejstvo, mada su kod eozinofila vaţniji za oštećenje parazita

Eozinofilni katjonski protein uz uĉešće H2O2-halid kompleksa ubija opsonizovane

parazitske larve. Pri ubijanju parazitskih larvi imunoglobulini G klase indukuju oslobaĊanje

katjonskog proteina, dok IgE oslobadaju peroksidazu. Ubijanje odraslih parazita, se

najverovatnije odvija tako što eozinofilni granulociti procesom egzocitoze isprazne sadrţaj svojih

granula na površinu njegovog tela.

Slika 72. Eozinofil

Poremećaji broja eozinofila

Eozinofilija je povećanje broja eozinofila u cirkulaciji.Javlja se kod alergijskih reakcija,

helmintskih infestacija, naroĉito za vreme tkivne migracije u sluĉajevima askaridoze ili trihinoze.

Kod svinja broj eozinofila se kod navedenih parazitskih bolesti povećava i dostiţe

maksimalne vrednosti posle 2-3 nedelje od momenta zapoĉinjanja infekcije, a intenzitet

eozinofilije i duţina trajanja zavise od teţine infcstacije.

Kod goveda broj eozinofila raste u sluĉajevima parazitskih i alergijskih stanja, ali su

promene u krvi privremene i ne mnogo uoĉljive, pa stoga nepouzdane. Samo ukoliko eozinofilija

153

traje dugo moţe se i kliniĉki potvrditi sumnja da je došlo do većeg oštećenja tkiva koja su bogata

mastocitima.

Kod konja koji se ĉesto izvode na pašu javljaju se mešane infekcije, koje stimulišu

generalizovanu leukocitozu sa eozinofilijom, a ponekad i neutrofilijom. Parazitske infekcije

konja sa Parascaris equorurn i Oxyuris equi sasvim malo menjaju krvnu sliku, osim ako nisu u

pitanju teške infestacije.

Kod ovaca broj eozinofila se ne menja ĉak ni kod teških parazitskih infestacija.

Psi i maĉke odgovaraju jakom eozinofilijom na parazitske bolesti, bolesti koţe i alergijske

reakcije.

Eozinofilija nastaje pod uticajem IL-5 a luĉe ga T-ćelije i mastociti. Hemoatraktantno

dejstvo na eozinofile imaju i ECF-A (Eosinofi1 Chemoattractant Factor A), LTB4, histamin i

PAF.

U sluĉajevima parazitskih bolesti, posledica je migracije larvi kroz tkiva, pri ĉemu se

aktivišu mastociti, oslobaĊajući hemotaksine. Ĉak i sami helminti luĉe hemotaksiĉne materije za

eozinofile.U sluĉajevima alergijskih reakcija i parazitoza postoje izvesne sliĉnosti. To su

zajedniĉke bolesti tkiva i organa koje u sebi sadrţe veliki broj mastocita.

Eozinofilija nije pojava koja se ispoljava samo kod jedne bolesti, kao što je parazitoza ili

alergijski odgovor.Uvek se oĉekuje kod bolesti koje su praćene degranulacijom mastocita.

Hipereozinofilni sindrom je grupa heterogenih oboljenja koju karakteriše trajna

eozinofilija, sa eozinofilnom infiltracijom tkiva i poremećajem funkcije tkiva. U ovu grupu

oboljenja spadaju eozinofilni enteritis, diseminovane eozinofilne infiltracije razliĉitih organa i

tkiva i eozinofilna leukoza pasa i maĉaka.

Eozinopenija je smanjenje broja eozinofilnih granulocita. Javlja se kod akutnih infekcija

ili posle stresa, koji je praćen oslobaĊanjcm epinefrina i glukokortikoida. Potpuno odsustvo

eozinofila moţe da se javi kod aplazije kostne srţi izazvane lekovima.

Bazofilni granulociti-bazofili i mastociti

Bazofilni granulociti i mastociti su opisani zajedno, mada mastociti nisu krvne ćelije, ali

imaju sliĉnosti i u biohemijskim i funkcionalnim osobinama, a najverovatnije imaju i isto

poreklo. Bazofili nisu intenzivno ispitivani,kao druge ćelije krvi, jer se javljaju u malom broju u

krvi i kostnoj srţi, što je razlog da se malo zna o njihovom nastanku, funkciji i ponašanju u

bolestima, a sliĉna situacija je i sa mastocitima. Bazofilni granulociti vode poreklo iz opredeljene

matiĉne ćelije CFU-Bas..Za njihovu proliferaciju i diferentovanje je neophodno prisustvo

citokina GM-CSF (engl. Granulocyte Monocyt -Colony Stimulating Factor) i IL-3. Mastociti

imaju isto poreklo, alise proces njihovog sazrevanja ne odvija u kostnoj srţi, već u vezivnom

tkivu i seroznim šupljinama pod dejstvom IL-3, IL-4, IL-9, IL-l0 i c-kit liganda ili stem ćelijskog

faktora, koji je za ovaj proces i najznaĉajniji. Samo mali broj mastocita sazreva u kostnoj srţi i u

njoj boravi. Mastociti sazrevaju u periodu koji traje oko 7 dana, napušuju kostnu srţ i prelaze u

cirkulaciju. U krvi borave nekoliko dana, zatimih privlaĉe hemotaksini i transendotelnom

migracijom prelaze u okolna tkiva. Bazofili su sferne ćeiije, veliĉine od 5-7 μm, sa

segmentiranim jedrom i ovalnim ili okruglim citopbzmatskim granulama. U histološkim

preparatima tkiva, mastociti se pojavljuju kao okrugle ili duguljaste ćelije, koje nemaju

segmentirano jedro. U njihovoj citoplazmi se nalaze brojne male granule i lipidna tela.

Citoplazmatske granule bazofila i mastocita sadrţe proteoglikane, zbog kojih se obe vrste ovih

ćelija boje baznim bojama.

154

Po svom anatomskom poloţaju i sastavu granula mastociti se dele na dve grupe: mastocite

mukoze,nalaze se u sluznici ţeludaĉno-crevnog trakta i disajnih organa (MMC) i tipiĉne

mastocite vezivnog tkiva, koji susmešteni u koţi, muskulaturi i submukozi ţeludaĉno-crevnog i

respiratornog sistema (CTCM).

Ove dve grupe ćelija mogu da se naĊu zajedno samo u blizini laminae muscularis

mucosae. U izvesnim okolnostima zreli masteciti mogu da proliferišu, za razliku od bazofila koji

nemaju tu sposobnost.

U granulama bazofila nalaze se histamin, hondroitin sulfati, elastaza, glavni bazni protein,

Ĉarkot-Lejdenov kristalni protein, ECF-A itd

Granule mastocita sadrţe histamin, heparin, neutralne proteaze kao što su: himaza i

triptaza, ECF-A, kisele hidrolaze, katepsin-G itd.Bazofili i mastociti su najvaţniji izvor histamina

u organizmu. U mastocitima se posle sloţenog procesa aktiviranja sintetiše veliki broj jedinjenja

veoma vaţnih za njihovo delovanje.

U bazofilima su to IL-4 i LTC4, a u mastocitima TNF, LTB-4 i IL-8.Leukotrijen B4 i IL-

8 su znaĉajni hemotaksini za neutrofile, eozinofile i bazofile, a u mastocitima se stvaraju

leukotrijeni i PAF.Na plazminoj membrani bazofila nalaze se receptori za IgG i IgE, IL-2, IL-

3,IL-4, IL-5, IL-8.c-kit ligand, β2 intcgrini, ICAM, CD44,itd.

Bazofili i mastociti imaju znaĉajnu ulogu u reakcijama preosetljivosti, kada oslobaĊaju

medijatore degranulacijom, koju prati fuzija njihovih granula sa ćelijskom membranom, tako da

ona nema citolitiĉki karakter.Masovno oslobaĊanje i sinteza novih medijatora, izaziva sve

promene koje se javljaju u sluĉajevima bronhijalne astme, urtikarija, alergijskog rinitisa i u

sluĉajevima anafilaktiĉne reakcije na lekove i druge antigene. Aktivaciju mastocita mogu da

izazovu razni ĉinioci: otrov insekata, komponente komplementa (anafilatoksini). narkotici,

radiokontrastni rastvori, peptidni hormoni, itd.

Bazofili i mastociti znaĉajano doprinose nespecifiĉnoj otpornosti organizma na pojedine

parazite. Glavni efektorski tip, od ove dve ćelijske populacije, zavisi od vrste parazita i mesta

infekcije. Poznato je da kod ektoparazita bazofili imaju znaĉajnu odbrambenu funkciju.

U alergijskim reakcijama i mastociti, i bazofili su odgovorni za IgE zavisne reakcije ranog

i kasnog odgovora u koţi, gastrointestinalnom traktu i respiratomom sistemu.

Slika 73. Bazofil

155

Poremećaj broja bazofila i mastocitoza

Bazofilija se javlja kada je broj bazofila u cirkulaciji veći od fiziološkog. Bazofilija

prolaznog karaktera se javlja kod anafilaktiĉnih reakcija i ĉesto je prati povećanje koncentracije

imunoglobulia E klase. Bazofili odlaze u tkiva u kojima se morfološki i histohemijski razlikuju

od mastocita. Broj bazofila se povećava kod ţivotinja obolelih od hroniĉnih sinuzitisa, ciroze

jetre, policitemije, mijelofibroze, tuberkuloze, ulceroznog kolitisa, dijabetes melitusa. itd. Veoma

izraţena bazofilija je najĉešće loš prognostiĉki znak brze faze hroniĉne mijeloidne leukemije.

Bazofilopenija se veoma teško utvrduje, zbog normalno malog broja bazofila u krvi i

njihovog cirkadijalnog ritma.Najĉešće se javlja u urtikariji i anafilaksiji.Ĉesto je udruţena sa

eozinopenijom, što je uglavnom posledica pojaĉanog luĉenja glukokortikoida. Kod

hipertireoidizma se javlja bazofilopenije, dok se kod miksedema javlja bazofilija.

Mastocitoza odnosno povećan broj mastocita u tkivima dolazi, kao posledica pojaĉanog

dotoka progenitora iz kostne srţi i zbog proliferacije u samim tkivima. Razlikujemo: 1.Reaktivnu

mastocitozu koja predstavlja povećanje broja mastocita u tkivima koja su ukljuĉena u reakcije

rane i kasne preosetljivosti.Najĉešća stanja u kojima dolazi do povećanja broja mastocita su

bronhijalna astma i urtikarije. Kod pacijenata obolelih od limfoproliferativnih bolesti, u koje se

ubraja Hodţkinov limfom, limfni ĉvorovi su infiltrovani mastocitima. Sve promene koje se

dešavaju u tkivu su posledica oslobaĊanja postojećih, ili stvaranja novih medijatora, koji imaju

veoma izraţena biološka svojstva: povećavaju propustljivost krvnih sudova, privlaĉe

inflamatorne krvne ćelije, šire krvne sudove, izazivaju bronhospazme, hipotenziju, tahikardiju, a

mogu da izazovu i šok. 2.Sistemsku mastocitozu oboljenje odraslih, pri ĉemu infiltracija

mastocitima moţe da izazove limfadenopatije, hepatomegaliju, splenomegaliju, bolove u kostima

i frakture. Bolest mogu da prate i teški gastrointestinalni poremećaji koji su praćeni prolivima,

bolom u abdomenu i krvarenjima. Oboljenje moţe da bude asimptomatiĉno i blago, ali moţe da

uzme i maligni tok. Retko se javlja kod domaćih ţivotinja. 3.Mastocitnu leukozu ili maligna

mastocitoza koja je retko oboljenje pasa, maĉaka, svinja i goveda, kod koga su leukemiĉne mast

ćelije agranulisane ili hipogranulisane. U kostnoj srţi se nalazi veliki broj mastocita koji ĉine do

90% ukupne ćelijske populacije. Dijagnoza se postavlja kada je broj atipiĉnih mastocita, ćelija sa

bazofilnilnim metabromatskim granulama u krvi, veći od 10%. 4.Mastocitni sarkom jc veoma

retko maligno oboljenje sa infiltracijom mastocita u svim tkivima.U cirkulaciji skoro sve ćelije

krvi ĉine atipiĉni i nezreli mastociti.

Monocitno-makrofagni sistem

Monocilno-makrofagni (mononuklearno-fagocitni) sistem ĉine ćelije iz kostne srţi

monoblasti i promonociti, krvni monociti i fiksni i pokretni makrofagi. Monociti nastaju u

kostnoj srţi iz CFU-GM, kao i neutrofili i na njihovu proliferaciju i sazrevanje deluju GM-CSF,

M-CSF (Monocyte-Colany Stimulating Factor), IL-3 i IL-11.

Ćelije monocita su veliĉine od 12 do15 μm i imaju veliko ameboidno jedro, koje moţe

biti razliĉitih oblika, ali je najĉešće bubreţasto i ekscentriĉno poloţeno. U citoplazmi se nalaze

po veliĉini heterogene, granule. Jednu grupu ĉine nešto izmenjeni primarni lizozomi koji sadrţe

kiselu fosfatazu, aril sulfatazu, lizozim, mijeloperoksidazu, ά glukuronidazu itd.

Sadrţaj druge grupe granula za sada nije poznat.Stvaranje monocita traje oko 26 h nakon

poslednje deobe promonocita. Cirkulaciju napuštaju transendotelnom migracijom, privuĉeni

hemotaksinima. Poluţivot monocita u krvi je od 8-70ĉasova.U sistemu krvnih sudova se nalaze

kao slobodni monociti i u marginalnom depou, u odnosu 1:3,5. Po dospeću u tkivo transformišu

156

se u makrofage i dţinovske ćelije. Preobraţavanje monocita u makrofage prati povećanje ćelija

(20-80 μm) i sadrţaja lizozoma, posebno njihovih hidrolitiĉkih enzima.Na površini monocita-

makrofaga se nalazi veliki broj receptora za imunoglobuline A, E i G klase, C3b, C3bi, C5a, Hl,

H2, serotonin, glikokorlikoide, PGE2, LTB4, fibrinogen, heparin, fibronektin, laminin itd. Pored

nabrojanih receptora na plazminoj membrani postoje β2 integrini i CD4 molekuli.

Uloga i funkcije mononuklearnih fagocita su: fagocitoza i razaranje mikroorganizama,

uklanjanje tkivnog detritusa i ostarelih ćelija, sekrecija medijatora i regulatora inf1amatornog

odgovora, interakcija sa antigenima i limfocitima, koja omogućava nastajanje imunog odgovora,

citotoksiĉnost, kao što je ubijanje nekih tumorskih ćelija i druge uloge specifiĉne za makrofage

pojedinih tkiva.

Za izvršenje svojih navedenih zadataka rasporeĊeni su na svim mestima gde mogu da

doĊu u dodir sa infektivnim i drugim noksama. Nalaze se u mozgu (mikroglija ćelije), bubrezima

(mezengijalni fagociti), plućima (alveolarni makrofagi), jetri (Kupferove ćelije), zglobnim

šupljinama (sinovijalne A ćelije), slezini (makrofagi slezine), kostima (osteoklasti), kostnoj srţi

(ćelije bolniĉarke) I na drugim mestima.

Izvestan broj makrofaga, kao oni iz pluća i laminae propriae creva predstavljaju prvu

odbranu od mikroorganizama. Ovu lokalnu odbranu pojaĉavaju monociti prispeli iz cirkulacije,

privuĉeni hemotaksiĉnim komponentama kao što su: C5a, defensini neutrofila, monocitno-

hemotaksiĉni protein i bakterijski peptidi.Tokom aktiviranja makrofaga, aktivira se i fosfolipaza

A2 koja odvaja arahidonsku kiselinu od fosfolipida plazmine membrane. Ona je prekurzor za

sintezu prostaglandina i leukotrijena. Istovremeno se aktivira i NADPH-oksidaza sistem.

Monociti i makrofagi stvaraju slobodne radikale kiseonika, a monociti koji sadrţe i

mijeloperoksidazu, stvaraju i hipohlornu kiselinu, i hloramine. Makrofagi ne mogu da hlorišu

radikale kiseonika, jer u toku diferentovanja i sazrevanja izgubili peroksidazu. Navedeni radikali

kiseonika su potencijalno toksiĉni.Vodonik peroksid, koji je relativno stabilan, difuzibilni

oksidant, uĉestvuje u ubijanju razliĉitih patogena, kao što su bakterije, protozoe i Candida

albicans.

Monociti/makrofagi sekretuju razliĉita jedinjenja kao što su: IL-l, TNF -

alfa,interferoni,G-SCF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), GM-CSF itd. Makrofagi

sintetišu i prvih pet komponenti klasiĉnog puta komplementa, lizozim, plazminogen aktivator,

elastazu, kolagenazu, kisele hidrolaze, proteine matriksa kao što je fibronektin, proteoglikane itd.

Oni mogu da razloţe partikule u veoma širokom rasponu vrednosti pH a proces prati pojaĉano

razlaganje glikoze. Inhibicija oksidativnog metabolizma utiĉe na smanjivanje efikasnosti

fagocitne sposobnosti monocita/makrofaga. Makrofagima u alveolama je za odvijanje procesa

fagocitozc neophodna aerobna proizvodnja: energije. Pinocitoza, proces sliĉan fagocitozi, u toku

koga se razlaţu rastvorljivi molekuli, a ne ĉestice, smanjuje se ukoliko su blokirani aerobni

procesi.

Fagociti mogu da uspostave direktan kontakt sa bakterijama, ali su njihovo vezivanje i

fagocitoza olakšani ako su bakterije opsonizovane. Opsonizaciju obavljaju specifiĉni I

nespecifiĉni opsonini: komponente komplemcnta i imunogiobulina G i M klase. Na površini

ćelijske membrane monocitno/makrofagne linije nalaze se specifiĉni receptori za navedene

opsonine.Iako monociti/makrofagi fagocituju pojedine mikrobe i uništavaju ih, postoje pojedini

patogeni koji parazitiraju u makrofagima.U njima se razmnoţavaju Mycobacterium leprae,

Mycobacterium tuberculosis i Hystoplasma capsulatum. Virus humane imunodeficijencije (HIV)

inficira monocito/makrofage i replikuje se u njima. HIV moţe da postoji kao integrisani provirus

u domaćinovoj DNK ili kao virion u makrofagima.

157

Sudbina monocita u nezapaljenjskim uslovima nije potpuno jasna. Jedan broj ovih ćelija

se diferentuje u makrofage, dok se drugi deo razara na nepoznatirn mestima. Sudbina Šta se

dogada ostalih makrofaga nije poznata.

Promene broja monocita

Monocitoza predstavlja povećanje broja monocita i uglavnom je znak infektivnih ili

zapaljenjskih hroniĉnih procesa.Apsolutni broj monocita kod monocitoza je veći od:0,38x109/L

kod konja, 0,4x109/L kod goveda; 0,6x10

9/L kod svinja; 0,2x10

9/L kod malih preţivara;

0,75x109/L kod pasadi i 0,35x10

9/L kod maĉaka. Monocitoze mogu biti benigne-reaktivna

monocitoza i maligne, kao što su akutne i hroniĉne monocitne leukemije.Monocitoza se javlja

kod piroplazmoze, kala-azara, bruceloze, subakutnih bakterijskih endokarditisa itd. Tuberkuloza

je bolest koju prati monocitoza, naroĉito zbog uloge monocita u obrazovanju granuloma. Trebalo

bi istaći i to da broj monocita nije u korelaciji sa stadijumom i teţinom tuberkuloznog procesa

kao što se to ranije mislilo. Izvesni virusi, posebno citomegalo virus, dovode do povećanja broja

monocita. Monocitoza se javlja i kod kolagenih bolesti i gastrointestinalnih poremećaja.Ona je

znak infekcije, zapaljenjskih, imunskih i neoplastiĉnih poremećaja.

Monocitopenija je poremećaj koji se retko javlja a nastaje u toku bolesti pluripotentnih

matiĉnih ćelija. Prolazna monocitopenija nastaje posle davanja glukokortikoida. Zato, ţivotinje

koje su tretirane ovim hormonima ĉešće oboljevaju od infekcija izazvanih oportunim

mikroorganizmima.

Limfociti

Ove ćelije predstavljaju heterogenu grupu krvnih ćelija, koje meĊusobno razlikuju po

veliĉini i graĊi. Okrugle su veliĉine 6-10 μm, iako se u krvnim razmazima nalaze i veliki

limfociti, promera do 15 μm, sa jedrom ovalnog ili bubreţastog oblika. Postoje razlike izmeĊu

velikih i malih limfocita u odnosu na veliĉinu jedra prema citoplazmi i histološkom bojenju, tj.

prisustvu ili odsustvu azurofilnih granula.Primenom svetlosne mikroskopije i bojenjem po Gimzi

razlikuju se dva navedena tipa limfatiĉnih ćelija: mali limfociti, koji imaju jedro, ali nemaju

granule u citopiazmi i veliki granulisani limfociti (LGLs), koji imaju manje jedro i granule u

citoplazmi.

Slika 74. Limfociti

158

Kod domaćih ţivotinja broj limfocita zavisi od vrste ţivotinja , a broj LGLs iznosi oko 3

%od ukupne limfocitne populacije. Kao i drugi leukociti, i limfociti na svojoj ćelijskoj membrani

imaju veliki broj molekula na osnovu kojih mogu da se definišu pojedini tipovi i podtipovi.

Limfociti se stvaraju u kostnoj srţi iz pluripotentne matiĉne ćelije od koje nastaju ćelije

svih krvnih loza. Matiĉna ćelija se diferentuje i iz nje nastaje i limfopoetiĉna roditeljska ćelija,

od koje potiĉu razliĉite vrste T limfocita, B limfocita, veliki granulisani limfociti i najverovatnije

dendritske ćelije, koje su visoko razvijene AP ćelije. Dendritske ćelije imaju veliki braj Fc

receptora i adhezivnih molekula i MHC II klasu antigena.Nalaze se u mnogim tkivima, ali ih u

krvi ima manje od 0,1 %.Specijalizovane su za obradu i predaju antigena T ćelijama. Sazrevanje

T ćelija se odvija u timusu. Proces njihove proliferacije, sazrevanja i diferentovanja odvija se pod

uticajem citokina: IL-l, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, Il-7, e-kit liganda i drugih faktora mikrookoline,

kao što su direktne fiziĉke interakcije sa timusnim epitelnim ćelijama i fibroblastima. T ćelije su

znaĉajne u reakcijama pozne preosetljivosti i citotoksiĉnim reakcijama,i u sintezi i luĉenju

citokina, koji regulišu imuni odgovor. B limfociti kod ţivine, sazrevaju u Fabriciusovoj kesi, a

kod sisara u kostnoj srţi. Oni su prethodnici plazma ćelija. Rast i sazrevanje B limfocita iz B

limfocitnih prekursora se odvija pod uticajem mikrookoline u kostnoj srţi. Prekursori B ćelija se

preko svojih adhezivnih molekula vezuju za receptore ćelija strome kostne srţi ili za adhezivne

molekule samog matriksa (VLA4/VCAM-I; VLA4/ICAM-l; VLA 4/fibronektin;

VLA5/fibronektin). Duţina ţivota limfocita je razliĉita a najduţe ţive T ćelije i B ćelije

pamćenja, dok preostale krvne limfocite ĉine ćelije koje kratko ţive.Za razliku od granulocita i

monocita limfociti imaju osobinu da recirkulišu.

T ćelije (T limfociti) - Pomoću monoklonskih antitela T limfociti su klasifikovani u dva

razliĉita podtipa: Th (helper) i Tc/s (cytotoxic/suppressor) ćelije.Najveći broj Th i Tc/s ćelija

pripadaju grupi malih limfocita i u citoplazmi imaju Galovo telo, koje ĉine primarni lizozomi i

masne kapljice. Manji broj Th ćelija (do 10%) i Tc/s ćelija (do 30%) morfološki liĉe na velike

granulisane limfocite. U membrani Th limfocita se nalaze glikoproteini oznaĉeni kao CD4

površinski antigeni (CD–cluster of differentiation), a u membrani Tc/s ćelija prisutni su CD8

površinski molekuli. Glavni T ćelijski marker je T ćelijski antigeni receptor (TCR), koji je

udruţen sa CD3 kompleksom. U membrani T limfocita nalaze se i adhezivni molekuli, koji

pripadaju grupi β2 integrina. Th ćelije ĉine najbrojniju populaciju T limfocita a neophodne su za

regulisanje imunog odgovora, luĉenjem velikog broja citokina, od kojih su najznaĉajniji: IL-2,

3,4, S, 6, 10, GM - CSF i interferon γ. Citotoksiĉni T limfociti se preko površinskih receptora

vezuju za ciljne ćelije i pomoću glikoproteina perforina koje sekretuju, na membrani napadnute

ćelije stvaraju pore, kroz koje ulaze voda i rastvori dovodeći do osmotske lize. Zato imaju naziv

ćelije ubice, a imaju sposobnost da unište ćelije inficirane virusom, kao i maligne ćelije. O

supresorskim T limfocitima se najmanje zna, ali se smatra da onisuprimiraju aktivnost i

pomoćnih i citotoksiĉnih ćelija, iako je malo verovatno da predstavljaju posebnu ćelijsku

populaciju. Oni verovatno kontrolišu pojaĉane imune reakcij, koje bi mogle da oštete organizam.

Postoje podaci da i CD4 i CD8 T ćelije mogu da inhibiraju imuni odgovor, najverovatnije

pomoću supresivnih citokina.

B ćelije (B limfociti) - B limfociti ĉine 5-15% limfocita u cirkulaciji, a karakteriše ih

prisustvo površinskih antigena u ćelijskoj membrani kao što su: CD9, CD10, CDI9, CD20,

CD21, CD22 itd. Ne sadrţe veliki broj granula. U njihovoj citoplazmi se nalaze pojedinaĉni

lizozomi, a u ćelijskoj membrani imaju imunoglobuline odreĊene specifiĉnosti. Na površini

najvećeg broja B ćelija nalaze se imunoglobulini M i D klase. Na površini B ćelija, sliĉno TCR

kompleksu na T limfocitima, nalazi se B ćelijski receptorski kompleks (BCR). Kada antigeni ( T

zavisni ili T nezavisni) doĊu u dodir sa imunoglobulinskim receptorima na površini B limfocita,

159

ćelije se aktiviraju, proliferišu i diferentuju u funkcionalne plazmocite, koji tada sintetišu

molekule imunoglobulina identiĉne onima koji se nalaze u ćelijskoj membrani roditeljskih B

ćelija. Plazmociti, shodno svojim proizvodnim osobinama, imaju dobro razvijen granulisani

endoplazmatski retikulum i Goldţi sistem. U toku sazrevanja B limfocita u plazmocite, gube se

mnogi ćelijski antigeni, koji se uobiĉajeno nalaze na B ćelijama.

NK ćelije - NK ćelije (prirodne ubice-engl natural killer) su morfološki sliĉne velikim

granulisanim limfocitima (LGLs) i oznaĉavaju se kao ne-T, ne-B ili nulti limfoclti.Nemaju ni

TCR ni BCR anti genske receptore. Glavni markeri NK ćelija su CD16 (receptor za IgG) i CD56

(adhezivni molekul imunoglobulinske superfamilije).Njihova aktivnost se povećava delovanjem

IL-2 i INF- γ. T ćelije, koje morfološki podsećaju na LGLs i jedan broj Tc ćelija CD8, mogu da

se aktiviraju pod dejstvom IL-2 i oznaĉavaju se kao LAK (ubice aktivirane limfokinima-

lymphokineokine activated killers). Sliĉno citotoksiĉnim T limfocirima, ove ćelije, sekretuju

perforine koji osmotskom lizom razaraju ciljne ćelije, ubijaju maligno transformisane ćelije i

ćelije koje su inficirane virusima.Jedinke sa selektivnim deficitom NK ćelija osetijive su na

povratne infekcije izazvane virusima.

Poremećaj broja limfocita

Limfocitoza - Predstavlja povećanje broja limfocita u perifernoj krvi, iznad: 4,7x109/L

kod pasa; 4x109/L kod maĉaka; 3,5x10

9/L) kod konja; 4,5x10

9/L kod preţivara i 8,5xl0

9/L kod

svinja a nastaje zbog povećanog stvaranja ili poremećaja recirkulacije limfocita. Limfocitoze

mogu biti primarne i sekundarne. Primarne limfocitoze su pojave kod kojih se povećava

apsolutni broj limfocita kao posledica neoplastiĉnih proliferacija B, T i NK ćelija. Sekundarne ili

reaktivne limfocitoze, nastaju kao posledica odgovora na virusne infekcije, dejstvo toksina,

citokina, na stresna stanja, autoimune poremećaje i drugo. Jedan od najĉešćih oblika reaktivne

limfocitoze je infektivna mononukleoza. To je oboljenje koje se javlja kod mladih, a izaziva ga

najĉešee Epštajn-Barav virus (EBV). Bolest moţe da se javi u tri razliĉita oblika:faringealni,

ţlezdani i tifoidni. Od nevirusnih uzroĉnika jedino Toxoplasma gondii izaziva infektivnu

mononukleozu praćenu limfadenopatijom i groznicom koja ne mora da bude uvek prisutna.

Akutna infektivna limfocitoza je zarazno oboljenje nepoznate etiologije, koje prati veliko

povećanje broja limfocita od 20 do 30x109/L. Bolest protiĉe bez nekih specifiĉnih simptoma, ali

mogu da se jave groznica i dijareja. Dominantnu limfocitnu populaciju ĉine T, NK i B ćelije. U

toku stresa,traume,septiĉnog šoka,srĉanog infarkta,epileptiĉnog napada i dr,moţe doći do akutne

limfocitoze. U navedenim sluĉajevima ona je, najverovatnije, posledica oslobaĊanja adrenalina.

Trajna limfocitoza (hroniĉna) se javlja kod autoimunskih bolesti, kancera, hroniĉnih zapaljenskih

bolesti, kao što je sarkoidoza, kao i kod alergijskih reakcija kasne preosetljivosti.

Limfocitopenija (limfopenija) - Predstavlja stanje akutnog ili hroniĉnog smanjenje broja

limfocita u perifernoj krvi.Nastaju bilo zbog smanjene produkcije limfocita ili poremećaja

njihove recirkulacije.Oko 80% limfocita periferne krvi pripada T limfocitima, u najvećem

procentu ih ĉine Th CD4 ćelije, te se limfocitopenija najvećim delom odnosi na smanjenje broja

T limfocita ćelija.Mogu biti nasledne i steĉene. Nasledne se javljaju kod poremećaja

pluripotentne matiĉne ćelije, dok se steĉene javljaju kod infektivnih bolesti.Primarna

kombinovana imunodifecijencija arapskih konja i crnih danskih goveda, praćena je

adenovirusnim infekcijama i limfocitopenijom, kao i odsustvom nekoliko klasa imunoglobulina.

Kod AIDS-a limfocitopenija nastaje usled destrukcije CD4 T ćelija koje su inficirane HIV-1 ili

HIV-2.Smanjenje broja limfocita moţe da se javi i kod virusnih i kod bakterijskih bolesti kao što

su TBC, bakterijska pneumonija, sepsa itd. Limfocitopenija se javlja i kod aplikacije

160

glukokortikoida koji dovode do apoptoze limfocita.Primenom radio i hemoterapije kod malignih

oboljenja, kod ljudi, smanjuje se broj limfocita usled njihovog razaranja.Limfocitopenija moţe da

se javi i kao posledica poremećaja u ishrani.Smanjeno unošenje cinka, koji je neophodan za

normalan razvoj T ćelija, izaziva limfocitopeniju.

Patofiziologija leukoza domaćih ţivotinja

Leukoza (leucosis) je maligno oboljenje sisara i ptica uslovljeno patološkim, atipiĉnim

progresivnim bujanjem ćelija jedne ili više loza hematopoeznog tkiva.Ovo oboljenje karakteriše

blastna proliferacija krvnih ćelija i njihovih prethodnika u toku njihovog sazrevanja.Kod ţivotinja

se najĉešće javljaju kod: goveda, ţivine, maĉaka, pasa, a retko kod ovaca.Bolest se najĉešće

mladih ţivotinje a javlja se i kod starijih.

Kao poznati etiološki ĉinioci su: virusi, hemijske kancerogene materije, jonizujuća

zraĉenja, poremećaji metabolizma, genetski faktori i drugi za sada nepoznati ĉinioci. Najĉešći

uzroĉnik leukoza je onkogeni virus familije Retroviridae (lat. retro – natrag). Kod kokošaka, miša

,maĉke, goveda i ovce dokazane su S partikule virusa. Pripadaju grupi RNA virusa a imaju

virion veliĉine 80-100 nm. Za ove viruse su karakteristiĉne 3 znaĉajne osobine:sporo

razmnoţavanje i poslediĉno jako duga inkubacija, kao i naglašena sposobnost antigenog

skretanja tzv. antigenic drift. Zbog ovih osobina inficirane jedinke nikada ne dolaze u fazu

ozdravljenja, pošto se stalno menja antigenski sastav virusa.Stvaranjem antitela, ona više ne

reaguju sa antigenima novonastalih virusa, jer novi antigeni imaju nove antigenske osobine,

napadaju RES i izazivaju bujanje ćelija ovog sistema a to su pre svega endotel krvnih sudova,

histociti i ćelije retikuluma. Pod-porodica ove porodice virusa su Oncovirinae (lat. onco – tumor)

u koju spadaju: 1.Rod Oncovirus tip A; 2.Rod Oncovirus tip B, u koji se ubraja virus tumora

mleĉne ţlezde mišice; 3.Rod Oncovirus tip tip C, u koji se ubrajaju:virus leukoze goveda- Bovine

Leukosis Virus – BLV (srodan HTVL), virus Maĉije leukemije i sarkoma, virus mišije leukemije

i sarkoma, Humani T-Leukemija Virus (HTLV-1 i HTLV-2), virus kokošje leukemije i sarkoma

i zmijski onkovirus; 4.Rod Oncovirus tip D, u koji se ubraja virus karcinoma mleĉne ţlezde

majmunice. Prenošenje virusa se vrši horizontalnim putem preko pljuvaĉke,izmeta,urina, mleka

nosnog sekreta i krvi.Postoji i mogućnost vertikalnog , transovarijalnog naĉina

prenošenja.Inkubacija od momenta infekcije virusom moţe da traje u rzliĉitim vremenskim

intervalima dug vremenski period, nedeljama, mesecima a ponekad i godinama. Sve dok se ne

postavi dijagnoza leukoze, u organizmu postoji latentna infekcija, koja se moţe utvrditi pomoću

seroloških testova, hematološkim pregledima i patomorfološkim ispitivanjem. Za sada ne postoje

pouzdani dokazi o mogućnosti prenošenja virusa leukoze ţivotinja na ljude.

Postoje nekoliko podela leukoza ţivotinja.Jedna podela leukoza ţivotinja je izvršena po

vrsti ćelija koje nastaju proliferacijom , druga podela je napravljena po toku leukoza a treća u

odnosu na prisustvo proliferisanih ćelija krvotoka. Prema vrsti ćelija koje nastaju proliferacijom,

leukoze se dele na: limfatiĉne (limfosarkomorfoza), mijeloidne, monocitne i eritremijske. Prema

toku leukoze se dele na: akutne, subakutne i hroniĉne. U odnosu na prisustvo proliferisanih ćelija

u krvotoku, razlikuju se: leukemiĉna i aleukemiĉna forma leukoza.

Limfatiĉna leukoza se najĉešće javlja kod domaćih ţivotinja a mijeloidna leukoza se reĊe

javlja.Limfatiĉnu limfozu karakterišu promene na limfnim ĉvorovima, slezini ,timusu, kostnoj

srţi i jetri, mada se javljaju i u sirištu, crevima, miokardu kod goveda i ovaca i u bubrezima kod

maĉke.Dolazi do difuznog povećanja limfnih ĉvoreva ili pojave ĉvorastih tumoroznih proliferata

ili se javljaju oba oblika.Promene su beliĉaste do sivocrvenkaste boje i imaju kašastu

konzistenciju. Na preseku u uvećanim limfnim ĉvorevima su vidljive nekrotiĉne promene i

161

krvavljenja.Pored ovih lokalizacija moguće su promene i u drugim organima.Slezina je povećana

sa jasno izraţenim limfnim folikulima i pojavom tumoroznih proliferata veliĉine zrna graška do

pesnice.U timusu su prisutna masivna tumorska bujanja, koja ga u potpunosti proţimaju, sa

promenama u medijastinalnim limfnim ĉvorovima i drugim organima.Kostna srţ je ispunjena

difuznim leukotiĉnim proliferatom a veoma retko se javljaju solitarni tumori.U jetri se, pored

difuznih leukotiĉnih proliferata, nalaze i tumorske formacije.U bubrezima preovladava nalaz

solitarnih tumorskih masa, izuzev kod maĉaka kod kojih je bubreţni korteks difuzno proţet

tumorskim proliferatom.U sirištu i crevima pored difuzne forme ili ĉvornovitih leukoznih

promena nastaju i ulceracije.Srĉani mišić, zid desne pretkomore i komore, naroĉito kod goveda je

leukozno promenjen.To su ĉvrsti beliĉasti tumori u miokardu, ili ĉvornovate formacije, koje štrĉe

u lumen.Oni su beliĉasto sive boje, neoštro ograniĉeni, ili u vidu ognjišta, a mikroskopski izgled

podseća na o hijalinu degeneraciju mišića.Dolazi i do pojave leukoze koţe sa difuznim

zadebljanjima ili pojavom mnogobrojnih ĉvorova neoštro ograniĉenih.

Leukoze domaćih ţivotinja su ozbiljan epizootiološki i ekonomski problem.Ne mogu da

se preveniraju i leĉe a ishod je uvek letalan.Zbog dugog i nedefinisanog perioda inkubacije i

skrivenosti, forenziĉka procena leukoza je kompleksna i oteţana.

LEUKOZA GOVEDA

Na osnovu etiologije, morfologije i epizootiologije leukoze goveda postoji podela na dva

osnovna oblika i to enzootsku leukozu goveda i sporadiĉnu leukozu goveda.

Enzootska leukoza goveda (Leucosa enzootica bovini, Enzootic bovine leukosis) je bolest

odraslih goveda prouzrokovana virusom familije Rotroviridae, podfamilije Oncovirinae, tip

C.Goveda mogu da budu inficirana virusom bovine leukoze u bilo kom uzrastu i u bilo kojoj fazi

embrionalnog razvoja. U većini sluĉajeva javlja se supkliniĉka forma oboljenja.Najveća

frekvencija bolesti je kod goveda uzrasta od 2-3 godine.Kod goveda uzrasta preko 3 godine

razvija se limfocitoza u 30%sluĉajeva, a u manjem procentu limfosarkomatoza sa pojavom

tumora u razliĉitim unutrašnjim organima.Kasniji tok protiĉe u leukemiĉnom obliku. Limfocitoza

ćelija tipa B perzistira dugo bez tumoroznih formacija. Rutinsku dijagnostiĉku metodu u cilju

otkrivanja infekcije predstavljaju AGID i ELISA testovi. Oboljenje se suzbija na osnovu

veterinarskog Zakona, a konkretne mere propisuje Pravilnik o merama za suzbijanje i

iskorenjivanje enzootske leukoze goveda. Obavezno sprovoĊenje dijagnostiĉkih ispitivanja u

cilju njenog otkrivanja u zapatima goveda propisano je Programom mera zdravstvene zaštite

ţivotinja u Srbiji.Nalazi se na listi „B“ OIE-a. Infekcija se javlja prvenstveno horizontalnim

putem-kontaktom, mlekom i drugim sekretima i insektima, koji bodu i mehaniĉki prenose virusi i

hirurškim instrumentima. Vertikalna infekcija (dijaplacentarno), koja je nekad smatrana

dominantnim naĉinom infekcije, danas se smatra drugorazrednim znaĉajem.

Ekonomski gubici koji nastaju su posledice: iskljuĉivanja obolelih grla iz daljeg uzgoja i

korišćenja; smanjenja mleĉnosti i od 50%; ponekad neupotrebljivosti mleka za ishranu ljudi kod

leukoze vimena i zbog velikog broja ćelija u mleku; odbacivanja mesa zaklanih ţivotinja sa

generalizovanim tumoroznim oblikom; zbog steriliteta; mogućnosti infekcije teladi tokom

graviditeta obolelih krava; zbog uginuća obolelih grla i širenja leukoze u zapatu.

Izvori zaraze, direktnim ili indirektnim putem, su obolele ţivotinje sa kliniĉki

manifestnim znacima, ili latentno inficirane.Vertikalna infekcija je preko obolele majke na

potomstvo, preko placente i kolostruma a horizontalnim putem- sa ţivotinje na ţivotinju, ili

posredstvom ljudi ili jatrogenim putem.Virus se izluĉuje i širi putem krvi, sekretom rana,

plodovim vodama, spermom, mokraćom i fecesom.

162

Leukoza moţe dugo vremena da bude skrivena ĉak do egzitusa.Po nekim podacima

inkubacija kontaktom u prirodnim uslovima iznosi 2 meseca.Inokulacijom materijala leukoznih

krava teladima, oboljenje je izazvano posle 2,5-14 godina.Po nekim podacima period skrivenosti

moţe da traje 2-60 meseci pa i više, odnosno najmanje 200 dana-7 godina.U eksperimentima

vertikalnog prenošenja inkubacija je trajala 100-750 dana.Bolest traje dugo a tok je obiĉno

subkliniĉki, a samo 70% inficiranih goveda ima perzistentnu limfocitozu, dok tumoroznu formu

ima 0,1-10% inficiranih ţivotinja.

Virus u ĉijoj je graĊi jednostruki RNK lanac, detektuje se PCR metodom u perifernoj krvi

i tumorima in situ a AGID i ELISA testom u krvnom serumu i mleku.Identifikacija virusa je

moguća i elektronskom mikroskopijom,TFA i RIA.Specifiĉna antitela se identifikuju serološkim

analizama od 3-16 nedelja posle infekcije.Rezultat je negativan 2-3 pre i posle teljenja.Moguća su

i nagla i neoĉekivana uginuća u 2/3 sluĉajeva.Obolela goveda od tumorozne forme dugo ne

ispolje znake poremećenog zdravstvenog stanja te se tek u završnoj fazi koja traje oko 14 dana

jave gubitak apetita i mršavljenje.U 1/3 sluĉajeva koji su reĊi kliniĉki tok bolesti je duţi od 14

dana.Proseĉno vreme trajanja bolesti do uginuća je 7 godina.Po pravilu se bolesna grla posle

otkrića bolesti zbog neplodnosti, smanjenja mleĉnosti i mršavljenja privode klanju.

Dijagnostika leukoza goveda - Od spoljašnjih vidljivih promena karakteristiĉne su

uvećane ţlezde, veliĉine kokošijeg jajeta i pesnice, egzoftalmus sa zamućenom roţnjaĉom,

njenim sasušenjem i nekrozom, kasnije panoftalmijom što ukazuje na dugi tok i skori egzitus.

Na unutrašnjim organima promene se otkrivaju tek nakon smrti i klanja.Limfni ĉvorovi su

uvećani mase od 100 do 1500 grama, slezina je uvećana i do 18 kg, jetra mase do 25 kg sa

tumoroznim proliferacijama sivo-beliĉaste boje slaninastog izgleda.Sliĉne promene su i u

bubrezima, a srce je uvećano u celosti sa promenama u celom miokardu.Promene se nalaze i u

sirištu i mleĉnim ţlezdama a takoĊe i u materici i na cerviksu. Po Marshaku uĉešće promena u

organima su sledeće: Limfni ĉvorovi 95%, srce 89%, bubrezi i ureteri 59%, abomazus 57%,

uterus cerviks 51%, kiĉmena moţdina 49%, creva 46%, jetra 37%, slezina 27%, mokraćna bešika

21%, rumen, retikulum, omazus 19%, ţuĉna kesa 11%, pluća 8% i ovarijum i srţ nadbubrega 3%.

Zbog nemogućnosti odreĊivanja vremena trajanja bolesti po Pravilniku se sprovodi dvokratni

serološki pregled krvi u razmaku od 3 meseca, te se tako utvrĊuje da li je ţivotinja pre kupovine

bila inficirana. Dijagnostiĉke metode za utvrĊivanje leukoze su:1.Identifikacija agensa,

2.Serološki testovi:AGID, ELISA.

Sporadiĉne forme leukoze goveda se javljaju u tri forme:teleća juvenilna, timusna i

koţna.Ispoljavaju se u akutnom, subakutnom ili hroniĉnom toku.Najĉešće oboljevaju telad

uzrasta oko 6 meseci i starija grla u uzrastu od 2,5-1 god. Etiologija bolesti još uvek nije

razjašnjena.

LEUKOZA ŢIVINE

Predstavlja primarno, ireverzibilno, progresivno, ĉesto tumorozno sistemsko oboljenje

MMS.Ćelijski proliferati potiĉu iz hematopoeznih organa, ali i iz drugih organa sa aktivnim

mezenhimom. Leukoza/sarkoma kompleks pernate ţivine zauzima posebno mesto u odnosu na

druge ţivotinje jer ima specifiĉnosti u vidu:eritroleukoza,osteopetroza i raznih vrsta tumorskih

proliferata.Pored kokošaka mogu da obole:ćurke ,patke,guske,golubovi, galebovi, fazani i

papagaji.Kokoške obole posle 14 nedelje uzrasta a najĉešće posle polne zrelosti. Virus mijeloidne

leukoze, eritroleukoze i sarkoma virusi sadrţe specifiĉne gene koji dovode do brze neoplastiĉne

transformacije ćelija i razvoja tumora za nekoliko dana ili nedelja. Virus limfatiĉne leukoze

dovodi do polagane transformacije ćelija, pa je za razvoj bolesti potrebno više nedelja i meseci.

163

Širenje bolesti u jednom jatu nastaje vertikalnim putem sa kokoške na potomstvo preko

inficiranih jaja i horizontalnim naĉinom, direktnim i indirektnim kontaktom.U ovaj kompleks se

ubrajaju limfoidna leukoza, mijeloidna leukoza, eritroleukoza, tumori vezivnog tkiva,

hemangiomi (endoteliomi), neke vrste epitelnih tumora (hepatocarcinoma, adenocarcinoma

pancreatis,thecoma,seminoma i dr.) Kod ţivine postoje tri oblika leukoze: limfoidna,mijeloidna i

eritroleukoza.Uzroĉnici su Retroviridae,avijarni tip C onkovirusa.

Limfoidna leukoza(limfatiĉna leukoza,limfomatoza,visceralna limfomatoza).Moţe da ima

akutni i hroniĉni tok.Deli se na dve podgrupe na osnovu veliĉine i izgleda limfoblasta:

Leukoza matiĉnih ćelija (LMĆ) nastaje proliferacijom matiĉnih nediferentovanih B

limfocita, prekurzorskih ćelija i ćelija hematopoeznog retikulskog tkiva.

Prolimfoblastni, tip akutne leukoze s nediferentovanim ćelijama(stem cell leukoza,

leukemija) je oblik kod koga se javljaju limfociti koji imaju izgled nezrelih ćelija sa obimnom

citoplazmom.Javlja se kao akutna a retko kao hroniĉna leukemija odnosno subleukemijska

limfoidna leukoza matiĉnih ćelija a ĉešće kao limfoidna leukoza.Znaci bolesti se javljaju krajem

prve godine ţivota jedinki a uginuće se javlja 2-5 dana kasnije, posle pojave simptoma.Leĉenje

ne postoji.Zaklana ţivina , nakon utvrĊenih promena se ne koristi, a trup se uništava.

Period inkubacije posle eksperimentalne infekcije prijemĉivih jednodnevnih pilića virusom

limfoidne leukoze HPRS-103 J subgrupa, iznosi 2-5 nedelja, a u hroniĉnom toku bolesti znaci se

javljaju najranije oko 150 dana posle eksperimentalne infekcije.Spontana limfoidna leukoza,

akutnog i hroniĉnog toka se javlja poĉetkom pronošenja i kasnije a bolest se retko javlja rano.

Dijagnostika i procena trajanja - Akutni leukemijski oblik se ispoljava znacima opšte

slabosti,slabim uzimanjem hrane ili anoreksijom, sa letalnim ishodom nakon nekoliko dana od

pojave kliniĉkih znaka a kod hroniĉnog toka se javljaju znaci anemije i mršavljenja do kaheksije.

Akutna i hroniĉna LMĆ ili limfoidna leukoza, ima karakteristiĉne patomorfološke promene u

vidu proliferativnih neoplastiĉnih procesa.U jatu se povećava dnevni mortalitet, a ponekad se

uoĉava uvećanje abdomena, opšta slabost, bledilo i zaprljanost kloake uratima.Prve neoplastiĉne

promene nastaju u pojedinim folikulima bursa Fabricii, bujanjem limfnih folikula,za koje se

predpostavlja da su ciljne ćelije za neoplastiĉnu transformaciju.Promene se javljaju i u jetri,

slezini, bubrezima,srĉanom mišiću, gonadama, kostnoj srţi i drugim tkivima a izuzetno u

plućima.Promene su u vidu većih ĉvorova ili difuznog karaktera, ili kombinacija oba oblika.

Tumori su glatki svetlucavi na preseku slaninastog izgleda, meke konzistencije, vlaţni, beliĉasti,

svetlo ţute do zelene ili braon boje sa nekrotiĉnim ognjištima.Struktura kostne srţi je izmenjena

zbog nakupljanja proliferisanih limfoblasta i boja je izmenjena.Ako je izraţen nodozni oblik

leukoze organi mogu ali i ne moraju da budu uvećani.Ako su promene difuzne organi su uvećani,

jetra dostiţe masu od 500-700 grama, slezina veliĉine oraha do jajeta, bubrezi obostrano povećani

sivo-zelenkaste boje, srce uvećano a ovarijum tumoroidno-karfiolastog izgleda.Testisi nekoliko

puta uvećani kao i bursa Fabricii. Hematološki nalaz pokazuje povećan broj nediferentovanih

matiĉnih ćelija, i promijeloblasta uz agranulocitozu, smanjenje vrednosi venskog hematokrita uz

postojanje polihromazije i bazofilije sa mnoštvom eritroblasta. Dijagnoza se postavlja

dokazivanjem prisustva limfocitnih ćelija, patohistološkim pregledom organa, kao i virusološkim

i imunološkim ispitivanjima.

Mijeloidna leukoza (ML).Ima leukemijski oblik, nastaje neoplastiĉnom proliferacijom

mijeloblasta, poreklom iz ekstrakapilarnih ćelija retikuluma.Oboljenje poĉinje proliferacijom

mijeloidnih ćelija u kostnoj srţi a širi se u organe.Izazivaju je virusi soja BAI-A, koji je defektan

te ima viruse pomoćnike A i B podgrupe.Infekcija prijemĉivih jednodnevnih pilića visokim

dozama virusa za 5-6 dana izaziva specifiĉne promene u krvi i tokom 132 dana završava se

letalno. Prvi znaci bolesti posle infekcije su apatija, nakostrešeno perje, proliv ,anemija i usporen

164

rast. Javlja se trostruko uvećanje jetre i jednostruko slezine, koja je izrazito crveno-sive boje

mramorastog izgleda, ĉvrste konzistencije.U difuzno povećanim bubrezima i kostnoj srţi nastaju

analogne promene.Patohistološki nalaz se odlikuje intravaskularnim i ekstravaskularnim

nakupljanjem mileloblasta i promijelocita.U slezini se vidi hiperplazija folikula, kao i

interfolikulske strome sa proliferisanim monocitnim ćelijama. Patohistološki nalaz u kostnoj srţi

daje sliku hiperplazije mijebloblasta izmeĊu eritrocitopoeznih sinusa gde se nalazi i proliferacija

proeritroblasta. Mijeloidni elementi sadrţe pseudofilne i eozinofilne granule koje se nalaze u

zrelim oblicima ćelija, odnosno u mijelocitima.Mijeloblasti su manji od eritroblasta, citoplazma

im je acidofilna a oblik uglast.

Mijelocitomatoza predstavlja vid mijeloblastoze sliĉna mijeloidnoj leukozi ali se

tumorski proliferati nalaze na kostima, na periostu, obiĉno gde se kost spaja sa hrskavicom.

Promene nastaju primarno u kostnoj srţi iz dva tipa ćelija-hemocitoblasta i mijelocita.Kasnije ovi

proliferati prorastaju kostnu srţ i na površini periosta formiraju tumorske formacije.

Tumorski proliferati se nalaze na rebrima,sternumu,dugim cevastim kostima,pljosnatim kostima,

pljosnatim kostima glave.Proliferati su nodularne i difuzne rasprostranjenosti ţuto-bele, meko-

trošne konzistencije, simetriĉni na parnim kostima.Sastoje se od nakupina mijelocita sa vrlo malo

strome, odgovaraju mijelocitima iz kostne srţi.U citoplazmi se nalaze gusto zbijene acidofilne

granule, koje se bojenjem po May-Grunwald-Gimsa metodom boje crveno.

Eritroleukoza se javlja kao spontano oboljenje ţivine razliĉitog uzrasta, obiĉno kod pilića

preko 3 meseca.Karakteristika je neoplastiĉna,progresivna proliferacija eritropoeznih elemenata-

proeritroblasta i eritrogenija, odnosno nezrelih ćelijskih oblika koji se ubacuju u krvotok.Ovo je

iskuĉljivo intravaskularni oblik leukoze. Javlja se izrazita anemija, vodenaste krv koja slabo

koaguliše, ascites i anasarka, a ponekad nastaje ruptura jetre i slezine sa poslediĉnim

iskrvavljenjem. Jetra je uvećana i slezina, a boja organa je svetlo-crvena,tamno-crvena ili

ljubiĉasta. Bubrezi su povećani, po površini kao i na jetri se zapaţaju ţuto-crvena ili ţuto-crvene

boje, ţelatinoznog izgleda.ponekad išĉezavaju spongiozne gredice i dolazi do atrofije kompaktnih

delova kosti. Kod anemiĉnog oblika eritroleukoze upadljiva je anemija, atrofija slezina, saćast

izgled kostne srţi, a vidljive patološke promene su u drugom planu. Patohistološki nalaz u

kostnoj srţi sinusi su ispunjeni eritroblastima i uoĉavaju se mala ostrvca mijeloidne aktivnosti.

Karakteristiĉno je nagomilavanje eritroblasta i eritrogenija u sinusima i sunisuodnim kapilarima

visceralnih organa-hemostaza, odnosno leukostaza.Kao posledica ovih promena nastaje

kompresivna atrofija parenhima, tako da se u jetri oko vene centralne našu nekroze usled

anoreksije. Teško se razlikuje eritroleukoza od mijeblastoza. Kod mijeloblastoze jetra je bledo-

crvena, kostna srţ beliĉasta, a kod eritroleukoze su kostna srţ i jetra boje višnje.Kod

mijeloblastoze ćelije se nalaze intra-i ekstravaskularno, a kod eritroleukoze iskljuĉivo

intravaskularno. Sojevi virusa RPL 12 i 42 su nedefeketni,a ES i R su defektni.Kpod aplikovanja

soja RPL 12, inkubacija iznosi 21-110 dana a kod soja P iznosi 7-12 dana, ili 8-35. Kod pilića se

najranije 4 dana posle aplikovanja virusa razvije akutna eritrolekoza sa nezrelim atipiĉnim

elementima eritrocitne loze.U ovim sluĉajevima ove elemente ĉine eritroblasti i eritoblasti.

LEUKOZA MAĈAKA

Ovu bolest izaziva maĉji virus leukoze, koji se razmnoţava u limfocitima, makrofagima

tonzila, ţdrelu, regionalnim limfnim ĉvorovima i limfnom tkivu, te krvotokom dospeva u druge

organe i tkiva.Oboljevaju maĉke uzrasta izmeĊu 2-5 godina i maĉke uzrasta 6-8 godina.

Dijagnoza se postavlja primenom AGID i ELISA testa. Infekcija Fev se prenosi horizontalnim

putem bilo direktnim kontaktom, ili indirektno, korišćenjem zajedniĉkog pribora za jelo i

165

higijenu.Pljuvaĉka, krv i mokraća su osnovni rezervoar virusa.Virus na sobnoj temperaturi

preţivi 2 sata.Bitan je blizak kontakt meĊu ţivotinjama da bi se infekcija prenela.Vertikalni put

prenošenja je reĊi u odnosu na horizontalnu transmisiju i opisuju se pojedinaĉni sluĉajevi.

Moguća je i galaktogena infekcija.Proseĉna starost kod FeV pozitivnih maĉaka oko 3 godina.

Timusni i multicentriĉni oblik se sreće kod mlaĊih ţivotinja od 2,4-3,8 god, dok neki navode 2

godine, a proseĉna starost uzrasta od 137 nedelja.Veliki rizik za infekciju FeV postoji kod

nekastriranih maĉaka. Najmanja uĉestalost leukoze zabeleţena je kod ovariektomisanih jedinki.

Infekcija nastaje primarno oronazalnim putem pa se inicijalno umnoţavanje virusa odvija u

lokalnom limfoepitelu farinksa ili tonzila.Posle 2-14 dana od infekcije virus naseljava limfne

ĉvorove i dospeva u kostnu srţ 3-12 dana posle infekcije.Tu dolazi do razmnoţavanja FeV i

moguće je dokazati prisustvo p27 antigena FeV u kostnoj srţi.Sa replikacijom virusa poĉinje

multifokalna produktivna infekcija stem ćelija kripti tankog creva.Neutrofili i granulociti koji

sadrţe p27 javljaju se u cirkulaciji kao posledica infekcije kostne srţi posle 18-28 dana.

Postoje 4 kliniĉka oblika FeV infekcije:perzistentna ,prolazna,lokalna i latentna infekcija.

Period inkubacije i period indukcije je vreme pojave virusnih antigena u krvi do pojave kliniĉki

prepoznatljivih simptoma FeV.Inkubacija za neoplastiĉna oboljenja je 1,5-3 godine a za

neneoplastiĉna 2 godine.Teška imunosupresija nastaje u vezi sa FeV infekcijom koja se

karakteriše proliferativnim, inflamatornim i degenerativnim procesima.

Felin leukemia associated diseases (FLAD) obuhvata razliĉite oblike leukoza,

fibrosarkoma, anemija, sindrom steĉene imunodeficijencije maĉaka, timusnu atrofiju, sekundarne

virusne infekcije, bakterijske i parazitske etiologije, FeLV propratni enteritis, poremećaje u

reprodukciji, glomerulonefritis,nervni simptomi, limfadenopatije i druge.

Leukoze maĉaka se dele prema tipu ćelijskog proliferata (limfatiĉna i mijeloidna

leukoza), stepenu diferencijacije ćelija, kliniĉkom toku i nalazu u perifernoj krvi.

Limfatiĉna forma leukoza - Razlikujemo: Limfatiĉnu leukozu, limfosarkomatozu, ĉini oko

80% svih leukoza maĉaka, deli se na timusnu, multicentriĉnu,intestinalnu i ostale.Imunološki:T i

B ćelijski limfosarkomi,T ćelijski kod multicentriĉnog limfosarkoma, B ćelijski kod intestinalnog

limfosarkoma i istovremeno obe forme kod multicentriĉnog limfosarkoma. Limfatiĉna leukemija

ne stvaraju se solidni tumori.primarno oboljenje je kostnoj srţi, krvotokom maligne ćelije

dospevaju u crvenu pulpu slezine, medulu limfnih ĉvorova i sinusoidne kapilare jetre.

Mijeloidna forma se javlja sa malignom transformacijom jedne ,dve ili svih nelimfatiĉnih

loza heterogene ćelijske populacije kostne srţi.Maligne ćelije idu u brojne organe:slezinu, jetru i

limfne ĉvoreve.Uĉestalost ovih leukoza je od 62-83%.Timusni oblik ove bolesti se javlja od 68-

91%, multicentriĉni oblik je zastupljen od 50-75% i intestinalni oblik ove bolesti od 25-50%.

Više od 2/3 FeLV ţivotinja ugine od neoplastiĉnih pratećih bolesti.Limfatiĉne leukemije

eksprimiraju virusne antigene u 60-70% a mijeloidne u 60-100% sluĉajeva. Najĉešća se javlja

timusna leukoza, zastupljena je sa 30%, multicentriĉna sa 9-43%, intestinalna u 1-7% FeLV

pozitivnih maĉaka a ostali oblici sa 8-16%.Kod FeLV pozitivnih maĉaka uĉestalost pojave

leukemije je 42-51%.

Metode dokazivanja virusa leukoze maĉaka. Jarrett je 1964.god dokazao antigene FeLV u

ćelijama i tkivima što je potvrĊeno 1969.god.elektronskom mikroskopijom. Postoji veliki broj

metoda za dokazivanje virusa:test imunodifuzije, test hemaglutinacije i heminhibicije, izolovanje

virusa u tkivnoj kulturi, test indirektne fluorescencije na fiksiranim tkivnim razmazima, kao i na

parafinskim iseĉcima, imunohemijske metode peroksidaze i peroksidaza-antiperoksidaza.

Antigeni FeLV su dokazani i u tkivnim iseĉcima u formalinu. Serološke metode omogućavaju

dokazivanje antitela protiv antigena FeLV, test imunodifuzije, RVK, ELISA, RIA i SNT.

166

LEUKOZA OVACA

U našoj zemlji prvi nalaz opisan 1969.godine (Đukić). Retko se javlja i otkriva se

prilikom klanja, jer je ova leukoza asimptomatsko oboljenje.Promene su limfosarkomatozne i

javljaju se u potkoţnim limfnim ĉvorovima i u unutrašnjim organima.Dijagnoza se postavlja na

osnovu hematološkog pregleda (limfocitoza) i serološki.Patomorfološke promene predstavljaju

pouzdan dijagnostiĉki nalaz.

167

4.4.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA HEMOSTAZNOG SISTEMA

Hemostazni sistem ima nekoliko uloga u odrţavanju homeostaze organizma. Jedna od

najznaĉajnijih uloga je zaustavljanje krvarenje iz povreĊenog ili oštećenog krvnog suda, a taj

fiziološki proces se naziva hemostaza. Pored ove uloge znaĉajno je i spreĉavanje nastanka

krvnog ugruška ili tromba unutar krvnih sudova i srĉanih šupljina.Hemostazni sistem odrţava krv

u teĉnom stanju unutar srĉano-sudovnog prostora. Za ostvarivanje ovih uloga hemostaznog

sistema neophodno je oĉuvanje ravnoteţe osnovnih komponentihemostaznog sistema i

usklaĊenost njihovih funkcija.

Osnovne komponente hemostaznog sistema su krvni sudovi, trombociti i plazmatski

proteini. Plazmatski proteini se dele u tri grupe:1.ĉinioci koagulacije, 2.ĉinioci fibrinolize i

3.inhibitori koagulacije i fibrinolize.

Od izuzetnog je znaĉaja da da se aktiviranje pojedinih komponenti hemostsznog sistema

odvija lokalizovano, na samom mestu nastanka oštećenja krvnog suda da ne bi došlo do širenja

procesaaktivacije što bi moglo da izazove veoma štetne posledice za ceo organizam.U cirkulaciji

se komponente hemostaznog sistema nalaze u neaktivnom obliku, te je proces njihove aktivacije

kaskadan ili stepenast.Aktivacije se vrši samo za onaj ĉinilac ĉija je uloga i funkcionalnost

potrebna u datom momentu, te odmah nakon obavljene funkcije datog ĉinioca , što je obiĉno i

proteolitiĉka aktivacija sledećeg ĉinioca u nizu,dolazi do njegove inaktivacije, a aktivisani ĉinilac

nastavlja narednu aktivaciju, dok ne doĊe do ostvarenja krajnjeg cilja ovog procesa a to je

stvaranje odnosno formiranje krvnog ugruška. Krvni ugrušak dovodi do zaustavljanja krvarenja.

Mehanizam hemostaze

Hemostaza je proces kojim se zaustavlja krvarenje iz oštećenog krvnog suda i spreĉava

nastanak ugruška u krvnom sudu i srcu.Posle oštećenja krvnog suda dolazi do vazokonstrikcije,

koja prolazno smanjuje protok a time i gubitak krvi iz povreĊenog krvnog suda.Nastanku

vazokonstrikcije doprinose supstance koje nastaju u procesu aktivacije trombocita i stvaranja

tromba.Serotonin je najvaţniji vazokonstriktori on se oslobaĊa iz aktivisanih trombocita,zatim

tromboksan A2, koji nastaje kao produkt metabolizma arahidonske kiseline iz membrane

trombocita, fibrinopeptid B,nastao delovanjem trombina na fibrinogen, kao i bradikinin.

168

Slika 75. Koagulacija krvi

U procesu hemostaze dolazi do preklapanja tri procesa: 1. Primarna hemostaza ili

obrazovanje primarnog ugruška, 2. Koagulacija, 3. Fibrinoliza.

1.Primarna hemostaza ili obrazovanje primarnog ugruška.Trombociti koji se nalaze u

cirkulaciji su neaktivni, a bivaju aktivisani ubrzo nakon ĉak i minimalnog oštećenja endotela i

ukljuĉuju se u proces hemostaze. na mestu oštećenja krvnog suda nakuplja se veliki broj

trombocita, koji se vezuju za kolagen oštećenog krvnog suda, smešten u subendotelu naime

dolazi do procesa adhezije trombocita, koja je prvi korak u formiranju ugruška, pri ĉemu

slepljivanje trombocita u jednom sloju na mestu gde je oštećen endotel i tkivo subendotelnog

matriksa biva izloţeno krvnoj struji, te dolazi do povezivanja trombocitnog receptora GpIb i

subendotelnih struktura pomoću Fon Vilebrandovog (von Willebrand) ĉinioca.Ovaj faktor se

deponuje ispod endotela u tankom sloju u zidu krvnog suda. Adhezija trombocita se odvija

vezivanjem fon Vilebrandovog faktora za kolagen, a zatim se pomoću receptora GpIb priĉvršcuje

za trombocite.Fon Wilebrandov faktor je veliki glikoprotein, naĊen je u alfa-granulama

trombocita i u endotelu. Nakon adhezije dolazi do agregacije trombocita odnosno do meĊusobnog

slepljivanje ili povezivanja trombocita jednih za druge u trombocitni ĉep. Trombocitni ĉep se

ostvaruje povezivanjem trombocita molekulima fibrinogena koji se vezuju za eksponirani

kompleks glikoproteina GpαIIb/IIIa trombocitne membrane i predstavljaju receptore za koje se

vezuje fibrinogen. Na ovaj naĉin formiran primarni ugrušak je nestabilan i lako se razlaţe. Na

mestu povrede trombociti se lepe za subendotelijum, poĉinju da se aktiviraju, što je rezultat

169

kontakta sa kolagenom i prvoformiranim trombinom. Na ove trombocite lepe se drugi, koji se na

taj naĉin aktiviraju i oslobaĊaju supstance koje pojaĉavaju aktivaciju trombocita. Tokom

aktivacije, trombociti menjaju oblik, postaju sferni sa mnogobrojnim pseudopodama. Time se

povećava površina za adheziju,agregaciju i sekreciju. Kada se formira primarni ugrušak

trombociti poĉinju da sekretuju sadrţaj svojih granula. Prvo dolazi do praţnjenja α -granula u

kojima se nalazi fibrinogen, fibroneklin, fon Vilebrandov faktor, V faktor koagulaeije i mnogi

drugi, a zatim guste granule iz kojih se oslobaĊaju ADP, ATP, Ca2+ i serotonin. Lizozomalne

granule se prazne poslednje.

2.Koagulacija je drugi proces u hemostazi gde dolazi do prelaska primarnog ugroška koji

je nestabilan u stabilan uzorak koji je ojaĉan fibrinom. Ovaj sloţen biohemijski proces je

sastavljen iz niza kaskadnih proteolitiĉkih reakcija u koje se po odreĊenom redosledu ukljuĉuju

svi faktori koagulacije iz cirkulacije, a završava se stvaranjem fibrinskog ugruška. Krvni ugrušak

nastaje sadejstvom ĉinilaca prisutnih na površini oštećene ćelije kao i u cirkulišućoj krvi i strogo

je lokalizovan i ograniĉen na mesto oštećenja krvnog suda, bez širenja u okolinu. Povećanjem

koncentracije trombina na mestu gde je došlo do povrede, trombociti koji su dosta labavo

slepljeni iz primarnog ugruška stvaraju stabilni ugrušak. Dolazi do konstrikcije mase slepljenih

trombocita se te ugrušak postaje ĉvrst i kompaktan. U sastav krvnog ugruška ulaze trombociti,

eritrociti i leukociti koji su uhvaćeni u fibrinsku mreţu nastalu na mestu oštećenja.Dolazi do

aktivacije i sekrecije sadrţaja trombocitnih granula, izazvana bilo sastojcima subendotelnog

matriksa,bilo solubilnim agonistima (ADP).Za uĉestvovanje trombocita u procesu koagulacijeje

znaĉajna ekspresija trombocitnog fosfolipida i nastanak trombocitnog faktora 3 (pF3). U ovoj fazi

je znaĉajno ostvaranje dovoljnih koliĉina trombina koji pretvara fibrinogen u fibrin procesom

katalizacije i daje neophodnu ĉvrstinu ugrušku. Novoformirani fibrin je na trombocitima vezan

preko receptorskog kompleksa Gp IIb/IIIa. Nakon protoka izvesnog vremena kao posledica

skraćenja fibrinskih vlakana koja su vezana za receptore trombocita javlja se retrakcije

koaguluma. Usled kontrahovanje i skraćivanje fibrinskih vlakana dolazi do smanjenja ugruška, a

uzrokovano je kontrakcijom aktomiozinskih molekula iz citoskeleta trombocita.

Proces koagulacije krvi je sloţen proces u kome se odvija niz reakcija kojima se

proteolitiĉkom razgradnjom aktiviraju neaktivirani ĉinioci koagulacije i prevode u aktivni oblik.

Kao rezultat ovih reakcija dolazi do konverzije protrombina u trombin i nastanka fibrina.

Koagulacioni proces deluje kao kaskada, pa se za objašnjenje procesa koagulacije koristi naziv

kaskadna hipoteza.Pošto tkivni faktor nije prisutan u cirkulaciji, aktivacija FX delovanjem

tkivnog faktora odnosno kompleksa TF-FVIIa je nazvana spoljašnji put koagulacije. Unutrašnji

put koagulacije predstavlja aktivaciju ĉinilaca koji su prisutni u cirkulišućoj krvi, a nastaje

aktivacijom FIX pod dejstvom akiivisanog FXIa, koji je nastao delovanjem aktivisanog XIIa kao

i kontaktnih ĉinilaca - kalikreina i kinina.Koagulacioni proces je u znatajnoj meri kontrolisan

ćelijskim površinama, te je novi koncept i shvatanje procesa koagulacije nazvan ćelijski model.

Nakon povrede krvnog suda krvna struja dolazi u kontakt sa eksponiranim tkivnim faktorom,

za njega se vezuje F VII i nastaje kompleks T F-FVIIa, koji na površini ćelije nosioca tkivnog

faktora aktivira istovremeno FX i FIX, koji u daljem toku procesa koagulacije imaju razliĉite

uloge. FXa uz sadejsvo kofaktora FVa konvertuje protrombin u trombin. Ovom reakcijom nastaju

veoma male koliĉine trombina, koje nisu dovoljne da dovedu do prelaska fibrinogena u fibrin.

Ipak, iako male one su dovoljne da posluţe kao okidaĉ sledeće faze, kada dolazi do aktivacije

trombocita, aktivacije dodatnih koliĉina FVa, odvajanja FVIII od kompleksa fon Vilebrandovog

ĉinioc, njegovo aktivisanje i aktivisanje FXI. FXa i kompleks T F-FVIIa-FXa se inaktivišu

dejstvom inhibitoratkivnog faktora (TFPI-inhibitora tissue factor pathway inhibitor). Aktivisani

ĉinioci, nastali kao rezultat ove prve faze -faze iniicijacije – vezuju se za površinu aktivisanih

170

trombocita Osnovna uloga FXa koji je nastao kao rezultat delovanja kompleksa T F-FVIIa je da

obezbedi prve koliĉine trombina dovoljne da iniciraju dalje reakcije koje će se odvijati na

površini trombocita. Faktor IX nastao delovanjem kompleksa TF-FVIIa odvaja se od ćelije

nosioca tkivnog faktora, vezuje se za površinu aktivisanih trombocita odmah pored svog

kofaktora FVIIIa. Faktor IXa igra kljuĉnu ulogu u poslediĉnoj eksploziji stvaranja trombina na

trombocitnoj površini. Ova faza je faza amplifikacije.

Aktivisani trombocit je primarno mesto stvaranja trombina koje je zavisno od koliĉine

FIXa.Ovaj faktor koagulacije nastaje bilo delovanjem TF-FVIIa (što bi odgovaralo spoljašnjem

putu aktivacije koagulacije) bilo delovanjem FXIa (što odgovara unutrašnjem putu koagulacije).

F IXa uz sadejstvo F VIIIa deluje na dodatne koliĉine FX iz okoline i aktivira ih na površini

trombocita. Na ovaj naĉin aktivisani FXa uz prisustvo kofaktora FVa dovodi do konverzije velike

koliĉine protrombina u trombin.Novonastala koliĉina trombina je dovoljna za pretvaranje

rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljive fibrinske niti. Ovo je treća faza – faza propagacije.

Slika 76. Aktivirani trombocit

Brojni inhibitorni ĉinioci svojim kontrolnim mehanizmima spreĉavaju ekscesivnu

koagulaciju odnosno propagaciju koagulacionog procesa dalje od mesta povrede krvnog suda.

Najznaĉajniji inhibitor procesa koagulacije i inaktivator trombina je antitrombin, koji inaktiviše

svaki molekul trombina koji se naĊe u cirkulaciji. Krvna struja odnosi aktivisane trombocite i

ĉinioce zgrušavanja i smanjuje njihovu koncentraciju na mestu formiranja ugruška, a ćelije jetre i

mononuklearno-fagocitnog sistema uklanjaju aktivisane ĉinioce koagulacije i fibrinolize. Nakon

formiranja, hemostatski ugrušak se postepeno zamenjuje novim tkivom koje nastaje procesima

zarastanja rane. Za nesmetano odvijanje ovog procesa, neophodna je prethodna razgradnju

stvorenog ugruška, što je funkcija fibrinoliznog sistema. Centralnu ulogu u fibrinoliznom sistemu

ima aktivni enzim, plazmin, koji nastaje iz prethodno neaktivnog plazminogena.Aktivacija

plazminogena nastaje pod dejstvom tkivnog aktivatora plazminogena (tPA), dok je zanjegovu

inaktivaciju zaduţen 2 - antiplazmin. Plazminogen i tPA se vezuju za fibrinogen i nakon

stvaranja fibrina ostaju unutar ugruška, zaštićeni od inhibitornog delovanja a2 - antiplazmina,

obezbeĊujući razgradnju krvnog ugruška. Poremećaji hemostaznog sistema ispoljavaju se

smanjenjem odnosno nedovoljnom funkcijom bilo koje od komponenti hemostaznog sistema, što

se ispoljava pojavom hemoragijskih sindroma, ili suprotnim poremećajem pojaĉanom funkcijom,

171

kada nastaju tromboze. Najteţi poremećaji funkcije hemostaznog sistema ispoljavaju se

istovremenim postojanjem krvarenja i tromboza, odnosno sloţenog trombo-hemoragijskog

poremećaja.

Kao što je pomenuto znaĉajnu ulogu u procesu koagulacije krvi imaju faktori koagulacije.

Faktori koagulacije su proteini iz grupe lipoproteina i Ca2+ joni. Obeleţavaju se rimskim

brojevima od I do XIII (faktor VI ne postoji) a brojeve su dobijali redosledom kojim su faktori

otkrivani i ne odnose se na redosled reakcija u procesu koaglulacije. Grupisani su u nekoliko

grupa u odnosu na funkciju koju obavljaju.

Kontaktilni aktivacioni faktori proenzimi serin proteaza: faktor XlI, prekalikrein , faktor

XI i visokomolekularni kininogen. Visokomolekulski kininogen u plazmi formira komplekse sa

prekalikreinom i XI faktoromkoagulacije. Vitamin K zavisni proteini, koji su proenzimi serin

proteaza koji sadrţe ostatke γ-karboksiglutaminske kiseline. Vitamin K deluje u posttranslacionoj

reakciji u kojoj se na amino kraju ovih proteina dodaje jedna karboksilna grupa i to na γ -ugljenik

glutaminske kiseline.Na taj naĉin se stvara mesto za vezivanje kalcijuma, ĉime ovi proenzimi

dobijaju strukturnu konformaciju koja je potrebna za njihovu hemostatsku funkciju. U ovu grupu

ubrajamo faktore VII, IX, X faktor i trombin. Protein C, koji se isto tako ubraja u ovu grupu, je

antikoagulantni enzim.

Kofaktori koji uĉestvuju u obrazovanju kompleksa enzim –kofaktor i delimo ih u dve

podgrupe: a) strukturne komponente ćelijske membrane: tkivni faktor i fosfolipid. Tkivni faktor ili

tkivni tromboplastin-lipoprotein se satoji od fosfolipida i proteina. Normalno se nalazi na

površini nekih ćelija, a posle povrede moţe da se indukuje i na površini ćelija (endotelne, mišićne

i druge). Kofaktor je za VII faktor. Fosfolipid (FL) se nalazi na površini aktiviranih trombocita, a

u manjoj koliĉini i na endotelnim ćelijama. Kofaktor je za IXa iXa faktor. b) rastvorljivi

proteinski faktori, a to su faktor VIII i faktor V. Oni su neaktivni u nativnom stanju, a proteolizom

pomoću trombina i faktora Xa konvertuju se u aktivnu formu kofaktora. Faktori koji uĉestvuju u

stvaranju i nagomilavanju fibrina. To su fibrinogen i faktor XIII. Faktor VIII je transpeptidaza

koja katalizuje reakcije obrazovanja kovalentnih veza izmeĊu susednih molekula fibrina, kao i

njegovo vezivanje za proteine meĊućelijskog matriksa.

Svi faktori koagulacije se sintetišu u jetri,osim faktora VIII, koji se sintetetiše u endotelnim

ćelijama hepariĉnih sinusoida, mononuklearnim ćelijama bubrega, slezine i alveolarnim

makrofagima.

3. Fibrinoliza je treći proces koji se preklapa u procesu hemostaze, pri kome se

uvećavanjem fibrinskog ugruška zapoĉinje razlaganje fibrina i ograniĉavanje ugruška na mesto

povrede krvnog suda.Suprotno procesu koji se naziva hemostaze, patološko stanje tromboze

kara kteriše poremećaj zgrušavanja koji dovodi do formiranja ugruška koji delimiĉno ili potpuno

prekida protok krvi kroz zahvaćeni krvni sud, uz uvek opasnost da se deo ugruška otkine i

postane embolus.

172

Slika 77. Receptori trombocitne agregacije

Uloga endotelnih ćelija u supresiji hemostaze

Kada govorimo o hemostazi treba navesti i ulogu endotelnih ćelija u supresiji hemostaze.

Endotelne ćelije krvnih sudova u odsustvu povrede krvnog suda, suprimiraju hemostatske

reakcije:svojim poloţajem, fiziĉkim razdvajanjem krvi od materija koje se nalaze u unutrašnjosti

zida krvnog suda, a koje mogu da aktviraju trombocite i zapoĉnu koagulaciju krvi,sinetezom i

oslobaĊanjem prostaciklina (PGI2) i azot oksida (NO), koji su vazodilatatori i inhibitori

agregacije trombocita i mestima na površini endotela gde se vezuje trombina, a koja su bitna za

odvijanje reakcija koje zaustavljaju koagulaciju krvi.Znaĉajno mesto zauzima i protein visokog

afiniteta za koji se vezuje trombin trombomodulin.Vezivanjem trombina za trombomodulin

menja se enzimska specifiĉnost trombina, i on stiĉe sposobnost da aktivira protein C, koji ima

sposobnost da razloţi Va faktor koagulacije i VIlIa faktor koagulacije. Na površini endotelnih

ćelija krvnih sudova identifikovani su proteoglikani (molekuli sliĉni heparinu), to su mesta za

vezivanje antitrombina III, koji neutrališe trombin i druge enzime koagulacije (IXa faktor

koagulacije, Xa faktor koagulacije i XIa faktor koagulacije).

173

Hemoragijski sindromi

Poremećaji hemostaznog sistema koji se ispoljavaju pojavom spontanih krvarenja ili

produţenim i obilnim krvarenjima nakon povreĊivanja mogu nastati kao posledica nenormalnosti

graĊe ili funkcije krvnih sudova, kvantitativnog i kvalitativnog poremećaja trombocita

poremećaja koagulacije krvi i poremećaja fibrinolize.Ovi poremećaji se mogu javiti na svakom

od opisanih nivoa hemostaze.Kliniĉki se hemoragijski sindromi najĉešće manifestuju pojavom

krvarenja u koţi i sluznicama u vidu taĉkastih krvarenja tzv. petehije i ehimoze. Krvarenja u koţi

se naziva purpura, a hemoragije koje su posledica promena u zidu krvnih sudova, zovu se

netrombocitopeniĉne purpure. Ovi poremećaji su ĉesti i obiĉno ne izazivaju velike probleme. U

nekim sluĉajevima hemoragije mogu biti i teške, posebno ako se odigravaju u mišici ma ili

zglobovima. Krvarenja iz sluznice nosa (epistaksa), iz sluznice desni (gingivoragia),

materice(menoragia i metroragia), digestivnog trakta (hematemeza,melena, enteroragia),

urinarnom traktu (hematuria), iskašljavanje krvi (hemoptizija ) krvarenja u

zglobovima(hemartrosa) i mišićimasu najĉešći znaci hemoragijskog sindroma.Broj trombocita i

vreme krvarenja su u granicama normale.

Najĉešća oštećenja krvnih sudova se javljaju:u bakterijskim infekcijama

(vaskulitis,DIK),pod dejstvom razliĉitih lekova koji deluju kao hapteni i izazivaju stvaranje

antigen/antitelo komplekse koji se deponuju u zidovima krvnih sudova(hipersenzitivni

vaskulitisi), deficit vitamina C dovodi do krvarenja, usled poremećaja u sintezi kolagena,

smeštenih u subendotelu atrofija kolagena kod starih ţivotinja je razlog krvarenja iz krvnih

sudova i kod Kušingovog sindroma, zbog pojaĉane sinteze kortikosteroida, dolazi do pojaĉanog

razlaganja proteina na periferiji i gubitka perivaskularnog potpornog tkiva i javljaju krvarenja u

koţi i sluznicama.

Poremećaji hemostaznog sistema mogu biti uroĊeni ili steĉeni, a svi hemoragijski

sindromi se mogu svrstati u tri grupe, a to su:vaskulni hemoragijski sindromi, trombocitni

hemoragijski sindromi i koagulopatije.

Osnovni laboratorijski orijentacioni testovi za ispitivanje hemostaznog sistema su vreme

krvarenja, broj trombocita, aktivisano tromboplastinsko vreme (aPTT), protrombinsko vreme

(PTT) i trombinsko vreme (TT) dalja ispitivanja podrazumevaju primenu specifiĉnih testova, koj

ispituju funkciju trombocita, odreĊivanje nivoa pojedinih faktora koagulacije i ispitivanje

fibrinoliznog sistema.

Trombocitni hemoragijski sindromi

Trombociti su najmanje krvne ćelije, veliĉine od 30-100 nm, nastaju fragmentacijom

citoplazme megakariocita, najvećih ćelija kostne srţi, iz matiĉnih ćelija opredeljenih za

megakariocitopoezu (CFU-GEMM).Fragmentacija citoplazme megakariocita odvija se u kostnoj

srţi i u plućnoj cirkulaciji.U toku diferencijacije i maturacije megakariocita od megakarioblasta,

jedra podleţu deobama, tzv. endomitozama, a citoplazma se ne deli.Posle deobe stvara se ćelija

sa velikim brojem jedara. Megakariociti sazrevaju pod uticajem razliĉitih faktora rasta. Meg-CSF

(engl.megakariocyte colony stimulating faktor), i manje specifiĉnih faktora rasta drugih ćelijskih

linija, GM-CSF (granulocitno monocitni faktor rasta), G-CSF (granulocitni faktor rasta), IL-3

(interleukin-3), IL-6 i trombopoetin (TPO). MeĊusobno se razlikuju po svojoj veliĉini, koja

zavisi od brzine fragmentacije, potrebe za trombocitima i mesta gde se proces odigrava.Cirkulišu

u perifernoj krvi 8-9 dana nakon ĉega ih odstranjuju ćelije mononuklearno-fagocitnog

sistema.Trombociti nemaju jedro, ali sadrţe druge ćelijske organele: mitohondrije, mikrotubule,

174

glikogenske granule, Goldţi cisterne, ribozome i lizozome a u citoplazmi dva tipa sekretornih

granula koje sadrţe razliĉita jedinjenja, neophodna za uĉešce trombocita u hemostazi i

inflamaciji. Razlikujemo, guste granule, koje sadrţe neproteinske komponente znaĉajne u

procesu aktivacije trombocita. ATP, ADP, GTP, GDP, Ca2+ joni i serotonin i alfa granule, koje

sadrţe raznovrsne proteine specifiĉne za trombocite (faktor tromboeita 4-β-tromboglobulin i

bazni protein).Prisustvo ovih granula u plazmi u plazmi se koristi kao marker intravaskularne

aktivacije krvnih ploĉica.TrombocitiSadrţe i faktore koagulacije (fibrinogen, faktor V i faktor

VIII), katjonske proteine (mitogeni faktor, faktor propustljivosti, baktericidni faktor i

hemotaksiĉki faktor za leukocite), faktore rasta, albumin i fibronektin.U trombocitima je posle

mišićnih ćelija prvo otkriveno prisustvo aktomiozina.

Membrana trombocita. Znaĉajnu komponentu membrane trombocita ĉine lipidi., od kojih

su 80% fosfolipidi, a 20% su neutralni lipidi. U sastavu membrane trombocita se nalazi i

slobodni holesterol zajedno smešten sa vitaminom E, i on utiĉe na njenu viskoznost. Glavna

komponenta fosfolipida je arahidonska kiselina, prekursor za sintezu eikosanoida u toku

aktivacije trombocita. Na membrani trombocitase nalaze brojni specifiĉni receptori, neophodni

za ostvarivanje njihove fiziološke uloge.Za njih se vezuju: trombin, fibrinogen. faktor aktivacije

trombocita (PAF), vazopresin, prostaglandini, tromboksani, fon Vilebranelov faktor, kolagena

vlakna i fibronektin.

Trombociti na više naĉina uĉestvuju u hemostazi krvi. Oni se u dodiru sa kolagenim

vlaknima povreĊenog krvnog suda i fon Vilebrandovim faktorom endotelijuma, priljubljuju uz

njih odnosno dolazi do adhezije. Nakon vezivanja za kolagen, poĉinje njihova aktivacija, koju

mogu da izazovu i trombin i ADP.Posle aktivacije dolazi do agregacije trombocita, a stimuliše

faktor aktivacije trombocita PAF(engl. platelet activating factor).On je lipid, luĉe ga neutrofili,

makrofagi i sami trombociti omogućavaju sintezu tromboksana A2..Obrazuje se primarni

trombocitni ĉep a osloboĊeni serotonin i tromboksan A2 dovode do konstrikcije ozleĊenog

krvnog suda. U dodiru sa oštećenim tkivom trombociti oslobaĊaju fosfolipide (trombocitni faktor

3), a neophodnii su i u procesu retrakcije koaguluma.

Vrsta Broj trombocita

(109 /L)

Vrsta Broj trombocita

(109 /L)

Pas 300 Koza 450

Maĉka 450 Konj 225

Krava 500 Svinja 520

Ovca 400

Tabela 15. Proseĉan broj trombocita kod razliĉitih vrsta ţivotinja

Poremećaj trombocita moţe da se ispolji kao smanjenje njihovog broja -

trombocitopenija, poremećaj trombocitne funkcije uz normalan broj trombocita -

trombocitopatija i povećanje broja trombocita-trombocitoza. U kvantitativne poremećaje se

ubrajaju trombocitopenija i trombocitoza a u kvalitativne trombocitopatija.

175

Trombocitopenije

Trombocitopenija predstavlja najĉešće poremećaje trombocita odnosno smanjenje broja

trombocita u krvi ispod 100x 109/L .Ukoliko postoji smanjenje broja trombocita do 50x109/L,

dolazi do krvarenja posle trauma, dok se spontana krvarenja javljaju tek pri padu broja

trombocita ispod 20xl09/L. Proizvodnja trombocita je oštećena u stnjima aplazije kostne srţi,

displazije i kada je kostna srţ infiltrirana drugim ćelijama. Izolovan poremećaj proizvodnje

trombocita van oštećenja ostalih krvnih loza retko se sreće.Trombocitopenije zbog smanjene

proizvodnje trombocita mogu biti nasledne i steĉene.Nasledne se ispoljavaju hemoragijskim

sindromom odmah po roĊenju a steĉene se mogu podeliti u nekoliko grupa u zavisnosti od uzroka

njihovog nastanka pa razlikujemo: trombocitopenije izazvane lekovima, infektivne

trombocitopenije, imune trombocitopenije, izoimune trombocitopenije, idiopatske -

trombocitopeniĉne purpure, trombocitopenije izazvane preraspodelom trombocita,

trombocitopenije izazvane pojaĉanim iskorišćavanjem trombocita,trombocitopenije izazvane

neoplazijom i dilucione trombocitopenije.

Trombocitopenije izazvane lekovima – Brojni lekovi kao što su antibiotici,

antiinflamatorni lekovi, kardiovaskularni lekovi i hormoni, mogu da izazovu supresiju kostne srţi

i trombocitopeniju a takoĊe da izazivaju poremećaj u stvaranju trombocita ili ubrzavaju njihovo

razaranje.Lekovi koj se direktno povezuju sa aplazijom kostne srţi su hloramfenikol,nesteroidni

antiinflamatorni lekovi, antiepileptici i soli zalata.Korišćenje estrogena u terapijske svrhe dovodi

do vrlo teških sporednih efekata-aplastiĉna pancitopenija, koja je pored anemije i

leukopenije.praćena i teškom trombocitopenijom. Kliniĉki znaci – slabost ţivotinja, petehije,

bledilo vidljivih sluznica i dijareja sa primesama krvi. Prognoza je vrlo nepovoljna ukoliko

trombocitopenija traje duţe od dve nedelje. Kod obolelih ţivotinja smrt nastupa zbog teške

leukopenije.Terapija citokinima, posebno granulocitnim stimulišućim faktorom (G-CSF) u dozi

od 50 g/kg telesne mase, IL-6 i trombopoetinom.Trombocitopenija obiĉno nastaje 1-2 nedelje

nakon uzimanja lekai posredovana je imunoglobulinima IgG.Broj trombocita se obiĉno

normalizuje nekoliko dana nakon prestanka uzimanja leka.

Infektivne trombocitopenije - Ove trombocitopenije izazivaju: virusi (adeno,corona,

herpes, parvo, i retro virusi), bakterije (Rickettsiae, Ehrlichiae, Leptospire, Salmonellae) i

protozoe (Babesia spp.,Toxoplasma gondii). Virusi oštećuju progenitorske ćelije i javlja se

smanjeno stvaranja megakariocita u kostnoj srţi koje dovodi do virusnih trombocitopenija.Oni

mogu da dovedu i do pojaĉane destrukcije trombocita a i da dovedu do stvaranja antigen-antitelo

kompleksa što takoĊe dovodi do pojave ove trombocitopenije. Rikecije takoĊe dovode do

trombocitopenije.One prvo oštećuju endotelne ćelije domaćina i izazivaju nekrotski

vaskulilis.Zbog promena endotela kapilara aktiviraju se trombociti i fibrinolitiĉki proces,

dovodeći do trombocitopenije sa kliniĉki manifestnim petehijama i mogućim DlK-om. Erlihije

kod pasa izazivaju akutno, subakutno ili hroniĉno oboljenje koje izaziva trombocitopeniju. U

akutnoj fazi bolesti karakteristiĉne su hemoragije, posebno jednostrano krvarenje iz nosa i na

sluznicama u vidu petehija ili purpura. U hroniĉnoj fazi navedene promene i su zraţenije i teţe,

odnosno izraţene su veće hemoragije.

Imune trombocitopenije - Nastaju kao posledica stvaranja antitela protiv antigena

trombocitne membrane ili protiv stranih antigena najĉešće virusnih koji su adsorbovani na

trombocitnu membranu ili se kao imuni kompleksi vezuju za trombocite. Antitela protiv

trombocitaci vezuju se za epitope njihove plazmine membrane, a zatim dolazi do fagocitoze ili

razaranja ovako opsonizovanih trombocita.Te trombocite uklanjaju ćelije mononuklearnog

fagocitnog sistema jetre ili slezine u zavisnosti od vrste antitela. Najĉešći su uzrok teških

176

trombocitopenija kod pasa i konja.Vek trombocita a u kostnoj srţi se nalazi povećan broj

megakariocita.je jako skraćen. Etiologija ovih oblika trombocitopenija nije sasvim jasna, ali

prisustvo antitrombocitnih antitela ukazuje na neoplazije, infekcije, dejstvo lekova i autoimune

bolesti.

Izoimune trombocitopenije - Javljaju se posle prelaska majĉinih antitela u cirkulaciju

novoroĊenĉeta posle uzimanja kolostruma. Najĉešće se javljaju kod prasadi. Ova

trombocitopenija se javlja u dve faze. Poĉetna faza traje 1-3 dana po roĊenju, kao rezultat

razaranja opsonizovanih trombocita a prasad koja preţive prvu krizu, u uzrastu od 10-14 dana,

ulaze u mnogo jaĉu trombocitopeniĉnu fazu, kada su napadnuti megakariociti i njihovi

prekursori u kostnoj srţi. Ponekad moţe doći do pojave generalizovanih petehija i ehimoza.Ova

bolest ĉesto ima fatalan ishod.

Idiopatske trombocitopeniĉne purpure - Kod ove hroniĉne autoimune bolesti, dolazi do

pojave razaranja trombocita formiranjem antitrombocitnih antitela. Autoantitela su usmerena ka

glikoproteinima Gp IIb/IIla ili Ib-IX i pripadaju klasama IgG i IgM. Razaranje trombocita vrše

ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Pošto ovi glikoproteini uĉestvuju u procesu koagulacije,

dolazi do njenog poremećaja.

Trombocitopeniĉne purpure najĉešće su kod pasa i konja.Poĉetak bolesti je postepen i ispoljava

se pojavom petehija i ekhimoza po koţi , ponavljanim epistaksama i menometroragijama.Kod

teţih oblika dolazi do krvarenja u gastrointestinalnom traktu hematurije.

Trombocitopenija izazvana preraspodelom trombocita - Do ove trombocitopenije dolazi

zbog prelaska trombocita u slezinu.U slezini se nalazi oko 30% trombocita, koji se po potrebi

mogu brzo mobilisati.Povećano deponovanje trombocita u slezini se javlja kod splenomegalije

(do 90%) i kod hipersplenizma. Postoje zabeleţeni i sluĉajevi trombocitopenije uzrokovane

hepatomegalijom gde dolazi do mobilizacije i deponovanja trombocita u jetri.

Trombocitopenija izazvana pojaĉanim iskorišćavanjem trci - Ova trombocitopenija je

izazvana pojaĉanim trošenjem trombocita zbog njihove aktivacije tAktivirani trombociti se

vezuju za razliĉite površine i zapoĉinju agregaciju, koja je ĉesto indukovana inflamacijom.

Trombocitopenija izazvana neoplazijom – Ova trombocitopenija je posledica postojanja

neoplazmi u organizmu ţivotinje.Sarkomi, karcinomi i limfoproliferativne i mijeloproliferativne

bolesti ĉesto su praćeni trombocitopenijom.

Dolazi do pojave patogenetskih mehanizama koji obuhvataju sekvestracije trombocita u slezini,

jetri i velikim vaskularnim tumorima, smanjeno stvaranje trombocita kod tumora koji stvaraju

estrogen i kod hemoterapije i pojaĉano gubljenje trombocita kod hemoragija izazvanih tumorima.

Dilucione trombocitopenije - Ove trombocitopenije se javljaju posle obimnih transfuzija

konzervirane krvi. Ukoliko je krv ĉuvana duţe od 24 ĉasa, u njoj nema vijabilnih trombocita, koji

kao veoma osetljive ćelije prilikom stajanja propadaju. Do propadanja trombocita dolazi u

konzervisanoj krvi a samo drţanjem koncentrata na mešalici za trombocite, trombociti mogu biti

vijabilni 3-5 dana u zavisnosti od konzervansa.

Na osnovu broja trombocita razlikujemo umerenu trombocitopeniju (50-

150x109),trombocitopeniju srednjeg stepena (30-50x10

9), tešku trombocitopeniju(10-30x10

9) i

vrlo tešku trombocitopeniju(10x109). Kliniĉke manifestacije trombocitopenija su vrlo

promenljive i nespecifiĉne. Kao što smo naveli kod hemoragijskih sindroma javljaju se krvarenja

u koţi i sluznicama u vidu ehimoza, petehija i purpura, produţeno estralno krvarenje, krvarenje

iz nosa, desni, pojava melene (nalaz svarene krvi u stolici), hematurija, krvarenje u meka tkiva.

Kod trombocitopenija se kod ţivotinja mogu javiti i intrakranijalna krvarenja, koja mogu da

ugroze ţivot ţivotinje.

177

Trombocitoze

Trombocitoze su stanja povećanog broja trombocita iznad referentne vrednosti. Obiĉno su

posledica pojaĉanog stvaranja trombocita. Prema etiologiji trombocitoza moţe biti primarna, gde

spadaju trombocitoze u mijeloproliferativnim bolestima i sekundararna u kojoj broj povećanja

trombocita prati druge bolesti.

Primarna (esencijalna)trombocitoza je klonski poremećaj matiĉne ćelije hematopoeze

nepoznate etiologije.Ona je autonomni mijeloproliferativni poremećaj, koji nastaje kao primarna

bolest kostne srţi.U perifernoj krvi postoji trombocitoza a u kostnoj srţi se nalazi veliki broj

izrazito velikih megakariocita.Kliniĉki se ispoljava u zavisnosti od broja i funkcije trombocita.

Sekundarne trombocitoze se javljaju kao fiziološki odgovor organizma ili se razviju kao

posledica bolesti (reaktivna trombocitoza). U oba sluĉaja povećanje broja trombocita je

umereno, asimptomatsko i ne traje dugo.

Fiziološka sekundarna trombocitoza javlja se usled pojaĉane mobilizacije trombocita iz

slezine i pluća. Mobilizacija iz pluća obiĉno nastaje za vreme umerene mišiĉne aktivnosti, dok se

za vreme intenzivnog mišićnog rada aktiviraju oba depoa.

Reaktivna trombocitoza se javlja kod ţivotinja sa hroniĉnim inflamatornim bolestima

(tuberkuloza, ciroza jetre) u periodu rekonvalescencije od akutnih infekcija, kod akutnih

hemoragija i malignih tumora i kod splenektomije, Kušingove bolesti, terapije

glukokortikoidima.Kod navedenih stanja stvaranje trombocita se povećava usled povećane

koncentracije plazmatskog trombopoetina. U kostnoj srţi se povećava broj megakariocita. Ovaj

oblik reaktivne trombocitoze traje danima, za razliku od fiziološke, koja je prolazna i

kratkotrajna, i kod koje se broj trci normalizuje u roku od tridesetak minuta.Reaktivna

trombocitoza uglavnom ne izaziva kliniĉke manifestacije, mada ponekad moţe da dovede do

venske tromboze.

Trombocitopatije

Kvalitativni poremećaji funkcije trombocita su trombocitopatije koje mogu biti nasledni i

steĉeni. Receptori trombocita koji omogućavaju njihovo uĉešće u procesu athezije i agregacije su

smešteni na glukoproteinima GPIb-IX i GPIIb/IIIa.Nasledni defekti u graĊi ovih glikoproteina

dovode do oštećenja trombocitne funkcije i poremećaja athezije trombocita ukoliko je

oštećenGPIb-IX ili poremećaja agregacije ukoliko je oštećen GPIIb/IIIa.

Nasledni poremećaji su retki kod domaćih ţivotinja, dijagnostikovani kod pasa, goveda i

kod ţivotinja sa Ĉediak-Higaši (engl. Chediak - Higashi) sindromom. Ovi poremećaji se ubrajaju

u promene funkcije trombocita usled nedostatka glikoproteinskih receptora u njihovoj membrani,

ili u sekrelorne poremećaje i autozomno su recesivni. Heterozigoti su asimptomatiĉni, a kod

homozigota kliniĉki znaci podsećaju na trombocitopenije. Variraju od vrlo blagih do teških,

pogoršavaju se pod delovanjem traume, stresa ili hirurške intervencije.vreme krvarenja je

produţeno,bez obzira na normalan broj trombocita, jer su athezija i agregacija postojećih

trombocita promenjene.

Steĉeni poremećaji su ĉesti i nastaju kao posledica delovanja lekova ili kod nekih

bolesti.Trombocitopatije, izazivaju najĉešće aspirin i drugi nesteroidni inflamatorni

preparati.Aspirin je blokator ciklooksigenaze i onemogućava sintezu prostaglandina, koji

uĉestvuju u agregaciji i sekreciji aktiviranih trombocita zato se aspirin koristi kod pacijenata koji

su preleţali srĉani infarkt.Bolesti sa promenjenom funkcijom trombocita su brojne. Hroniĉne

bubreţne bolesti dovode do promenjene funkcije trombocita zbog akumulacije toksiĉnih

178

metabolita ili poremećaja u sintezi proslaglandina u endotelnim ćelijama i trombocitima. Kod

hroniĉnih bolesti jetre javlja se disfunkcija trombocita kao posledica smanjenja broja

trombocitnih receptora.

Fon Vilebrandova bolest (Morbus von Willebrand) – Najĉešći je nasledni poremećaj

hemostaze u kome istovremeno postoji razliĉit stepen oštećenja primarne hemostaze i koagulacije

kod domaćih ţivotinja. Obuhvata heterogenu grupu poremećaja koji su posledica kvantitativnog

ili kvalitativnog poremećaja Fon Vilcbrandovog faktora (vWf) koji je neophodan za normalno

odvijanje hemostaze. Omogućava adheziju trombocita za kolagena vlakna subendotela, sluţi i

kao nosaĉ VlII faktora koagulacije, pojaĉavajući njegovu stabilnost. Poluţivot faktora VIII u

cirkulaciji, ukoliko je vezan za vWf je 12 ĉasova, a samo 2,4 ĉasa ako je vWf odsutan. Razliĉiti

geni kodiraju za ova dva proteina i sintetišu ih razliĉite ćelije. Fon Vilebrandov faktor sintetišu

endotelne ćelije i megakariociti, a VIII faktor endotelne ćelije hepatiĉnih sinusoida,

mononuklearne ćelije bubrega i slezine i alveolarni makrofagi.Fon Vilebrandova bolest opisana

je kod preko 50 rasa pasa. Javlja se kod dobermana, nemaĉkih ovĉara, zlatnih retrivera, šnaucera.

Otkrivena kod svinja, zeĉeva, maĉaka i konja.Kod nekih jedinki oboljenje je nasledno,

autozomno dominantno, a kod drugih sa izazetkom tipa III autozomno recesivno. T ip III je

najreĊi i najteţi oblik u kome osim nedostatka Fon Vilebrandovog ĉinioca postoji i teţak

nedostatak FVIII koagulacije što pored krvarenja u koţu i sluzokoţe uzrokuje i krvarenja u

zglobove, kao kod osoba sa klasiĉnom hemofilijom. Koncentracija fon Vilebrandovog faktora

moţe biti blago smanjena ili je potpuno odsutan iz cirkulacije. Kliniĉki znaci bolesti variraju od

asimptomatskih do veoma teških, u zavisnosti od stepena deficijentnosti fon Vilebrandovog

faktora.Kliniĉki znaci su isti kao kod trombocitopenije. Fon Vilebrandovog faktora (VWF). VWF

je multimerni glikoprotein koji se sintetiše u endotelnim ćelijama i megakariocitima a gen koji

kodira njegovu sintezu se nalazi na hromozomu 12. VWF ima vaţnu ulogu u procesu adhezije

trombocita na subedotelne strukture, naime proces adhezije trombocita je posredovan VW

faktorom, koji se jednim svojim receptorom vezuje za kolagen oštećenog subendotelijuma, a sa

druge strane za GPIb trombocitne membrane. Druga uloga VWF je ta što je on nosilac FVIII u

cirkulaciji i obezbeĊuje njegovo prisustvo na ćelijskim površinama gde je FVIII neophodan u

procesu koagulacije krvi. Bolest se uobiĉajeno manifestuje krvarenjem u koţu i sluzokoţe,

najĉešće se javlja epistaksa zatim po uĉestalosti hematomi, menoragije i gingivoragije.

Hematurija i gastrointestinalna krvarenja su reĊe manifestacije bolesti. Krvarenja se javljaju

nakon povrede, hirurških intervencija, vaĊenja zuba ili posle poroĊaja. Ova heterogena bolest je

klasifikovana u tri tipa. Tip 1 i tip 3 su kvantitativni deficiti, gde postoji podjednako sniţenje

antigena i aktivnosti VWF i FVIII, dok tip 2 predstavlja kvalitativni defekt u sintezi VWF, gde

najĉešće nedostaju multimeri velike molekulske mase. Vreme krvarenja moţe biti produţeno,

postoji razliĉit stepen produţenja aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena, zavisno od

nivoa FVIII, sniţen je nivo antigena i aktivnosti Fon Vilebrandovog ĉinioca. Ispitivanjem

agregabilnosti trombocita ne dobija se kriva agregacije uz dodatak ristocetina. U

specijalizovanim laboratorijama utvrduje se multimerna struktura Fon Vilebrandovog faktora.

Poremećaji koagulacije krvi

Poremećaji koagulacije krvi nastaju usled nedostatka ili smanjenja aktivnosti jednog ili

više ĉinilaca koagulacije. Danas je poznato da postoje nedostaci svakog od poznatih faktora

koagulacije krvi, te da oni svojim nedostacima dovode do pojava hemoragiĉnih dijateza.

179

Najĉešće se javljaju velike ehimoze ili hematomi posle ozlede ili se na kon oštećenja tkiva javlja

produţeno krvarenje.Najćešća se javljaju krvarenja u gastrointestinalnom, urinarnom traktu i u

zglobovima, te se poslediĉno javlja šepavost ţivotinje. Poremećaji koagulacije krvi mogu biti

nasledni ili steĉeni. Nasledni poremećaji se javljaju kao posledica smanjene sinteze pojedinih

ĉinilaca koagulacije ili sinteze nefunkcionalnih molekula.Ovi poremećaji se manifestuju kao

nedostatak funkcionalne aktivnosti jednog ĉinioca koagulacije, a steĉeni poremećaji nastaju kao

posledica nedostatka više ĉinilaca koagulacije. Pošto je nasleĊivanje većine koagulopatija

autozomno recesivno, ove bolesti su izuzetno retke. Ĉešće se javljaju koagulopatije koje se

nasleĊuju autozomno dominantno kao što su Fon Vilebrandova bolest i disfibrinogenemija kao i

recesivno vezano za X hromozom hemofilija A i B. Karakteristika naslednih koagulopatija je

krvarenje u mišiće, zglobove i telesne šupljine.Ova krvarenja mogu da traju veoma dugo te se

mogu meriti satima ili danima nakon što je došlo do povrede. Nasledne koagulopatije, koje kako

smo naveli spadaju u retke bolesti Iako retke, predstavljaju znaĉajan medicinski problem zbog

pojave ponovnih epizoda teških krvarenja i nastanka invalidnosti kod ţivotinja.

Nasledni poremećaji koagulacije krvi

Hemofilija A je bolest koja se javlja zbog naslednog nedostatka faktora VIII. Naziva se još i

klasiĉna hemofilija a ubraja se u najĉešće nasledni poremećaje koagulacionih proteina.

NasleĊuje se preko X hromozoma vezano recesivno odnosno polno-vezano. U plazmi se VIII

faktor koagulacije, nalazi u kompleksu sa Fon Vilebrandovim faktorom, a za normalnu

koagulaciju krvi neophodan je nivo FVIII od najmanje 25% aktivnosti. Ukoliko postoji

nedostatak, FVIII dolazi do usporavanja ili onemogućavanja aktivaciju FX i stvaranja trombina,

što dovodi do nedovoljnog stvaranja fibrina, odnosno nemogućnosti stvaranja hemostatskog

ugruška. Sa plazmatskim nivoom FVIII direktno korelira teţina kliniĉke slike kod hemofilije.

Glavna karakteristika bolesti su dugotrajna krvarenja izazvana minimalnim povredama. Najĉešća

krvarenja u hemofiliji su krvarenja u zglobove, takozvane hemartroze, a javljaju se i krvarenja

i u mekim tkivima i mišićima .Ova krvarenja potiĉu iz sinovijalnih krvnih sudova, a praćena su

jakim bolovima. Zahvaćeni zglobovi kod ţivotinja su oteĉeni i imaju ograniĉenu pokretljivost.

Zbog nepotpune resorpcija krvi iz zglobnog prostora, dolazi do nastanka zapaljenja sinovijalne

ovojnice. Kao posledica ponovljnih krvarenjima, nastaje zadebljane i sinovijalne opne, dolazi

do erozije hijaline hrskavice, do razvoaj fibroze i kasnije ankiloze zgloba uz atrofiju okolne

muskulature. Kod ţivotinja su krvarenja najĉešeće izazvana hirurškim intervencijama,

vakcinacijom, estrusom, i drugim . Od ovog oboljenja oboljevaju muţjaci, a ţenke su prenosioci

bolesti. Ţenke veoma retko oboljevaju od ove bolesti, osim, kada se ţenke prenosioci pare sa

obolelim muţjacima. U sluĉaju blagog oblika bolesti, ţivotinje mogu da doţive polnu zrelost. Od

ovog recesivnog oboljenja najĉešće oboljevaju psi, ali i maĉke, a javlja se i kod konja i goveda.

Kod pasa se kao prvi kliniĉki znaci ove bolesti, javljaju krvarenja u gingivama pri izbijanju

stalnih zuba. Ekhimoze i petehije su odsutne ali se kao zajedniĉki kliniĉki znaci javljaju povratna

ili šetajuća hromost, koja se javlja zbog krvarenja u zglobovima.Javljaju se i supkutani i

intramuskularni hematomi, koji nastaju zbog trauma. Kod obolelih ţivotinja ĉesto dolazi i do

pojave povratne melene i hematurija, a javljaju se i produţena estrusna ili postpartalna

krvarenja.Ĉesto smrt moţe da nastupi odmah po roĊenju, kada doĊe do presecanja pupĉane

vrpce.Ukoliko se krvavljenja kod starijijih ţivotinja javljaju se krvarenja kao posledica

mehaniĉkih ozleda, ona veoma ĉesto mogu da dovedu do smrti ţivotinje. Kod maĉaka se

hemofilija A javlja u vidu blagog poremećaja, koji se ponekad neprepoznaje, sve do momenta

nastanka teške traume ili u sluĉaju potrebe hirurške interveneije.Teška trauma i hiruška

180

intervencija mogu da dovedu do pojave produţenog krvarenja. Hemofilija A kod konja a

naroĉito kod mladih ţivorinja, moţe da izazove teška krvarenja. Laboratorijskim ispitivanjem

hemostaznog sistema u hemofiliji nalazi se produţeno aktivisano parcijalno tromboplastinsko

vreme, što zahteva odreĊivanje nivoa aktivnosti pojedinadnih dinilaca koagulacije unutrašnjeg

puta - FVIII, FIX, FXI i FXII.Pored produţenog aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog

vremena treba naglasiti daje broj trombocita je u granicama fizioloških vrednosti kao i vreme

krvarenja U hemofiliji A sniţen ili je on potpuno odsutan, nivo FVIII, dok su ostali ĉinioci

koagulacije u fiziološkim granicama. Stepen nedostatka VIII faktora odreĊuje i teţina kliniĉkih

znaka kod hemofilije A.Do poremećaja dolazi Poremećaj zbog delecija i taĉkastih mutacija gena

za faktor VIII. U retkim sluĉajevima FVIII je prisutan u cirkulaciji, ali nema funkciju zbog

promenjene strukture.

Hemofilija B je bolest koja nastaje zbog nedostatka ili ne funkcionalne aktivnosti IX

faktora koagulacije, nasleĊuje se recesivno vezano za X hromozom kao i hemofilija A, sedam

puta je reĊa od hemofilije A. Kliniĉko ispoljavanje hemofilije B je identiĉno hemolilijom A.

Laboratorijskim ispitivanjem se nalazi produţeno aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme,

nivo FIX je sniţen ili odsutan, a FVIII, FXI i FXII su u fiziološkim granicama.Bolest prenose

ţenke, a oboljevaju muţjaci. Ova koagulopatija je kod ţivotinja opisana kod pasa i maĉaka.

Hemofilija C je bolest koja nastaje zbog nedostatka XI faktora koagulacije.Predstavlja

retko autozomno oboljenje i kod ţivotinja je do sada opisana kod goveda, pasa i maĉaka. Usled

nedostatka ili smanjenja koncentracije XI faktora, ponekad, posle deoroţavanja moţe doći do

krvarenja ili obrazovanja hematoma.Veoma ĉesto su kliniĉki znaci zanemarljivi, pa i u

sluĉajevima kada postoje veliki nedostaci ovog faktora koagulacije.Aktivacija XI faktora

koagulacije potrebna za hemostazu u nekim situacijama ,ali nije neophodna da se uvek izvrši.

Kod domaćih ţivotinja je veoma redak nedostatak faktora XII, prekalikreina i

visokomolekularnog kininogena.

Steĉeni poremećaji koagulacije krvi

Steĉeni poremećaji koagulacije su najĉešće posledica bolesti jetre, nedostatka vitamina K

ili sloţenih poremećaja koji nastaju bilo preteranom aktivacijom fibrinoliznog sistema koji

dovodi do sindroma defibrinacije i poslediĉnog hemoragijskog sindroma, bilo sistemskom

aktivacijom koagulacionog sistema, kada do potrošnje ĉinilaca koagulacije i trombocita dovodi

intravaskularno zgrušavanje krvi – sindrom potrošne koagulopatije.

Poremećaji pretvaranja protrombina u trombin mogu biti uroĊeni i steĉeni. UroĊeni

poremećaji se retko javljaju kod domaćih ţivotinja, a steĉeni su ĉešći i manifestuju se pri

smanjenoj koncentraciji protrombina. Smanjenje koncentracije protrombina nastaje kao posledica

nedostatka vitamina K, koji je neophodan za njegovu sintezu.Nedostatak vitamina K se kod

domaćih ţivotinja retko sreće, jer mikroflora digestivnog trakta ima sposobnost da ga sintetiše.

Do pojave avitaminoze K, dolazi ako se javi oštećenje bakterijske flore, što se dogaĊa zbog

dugotrajne upotrebe antibiotskih ili sulfonamidskih preparata. Nedostatak vitamina K moţe da

nastane i kod poremećaja u resorpciji masti u digestivnom traktu kod opstruktivnog ikterusa.Ova

avitaminoza se javlja kod trovanja dikumarolom kod domaćih ţivotinja.Pored smanjenja

koncentracije protrombina nedostatak vitamina K izaziva i smanjenje koncentracije fibrinogena,

VII, IX i X faktora koagulacije, koji se sintetišu u jetri uz pomoć vitamina K. Vitamin K je

kofaktor, koji ima znaĉajnu ulogu u procesu posttranslacione karboksilacije ostataka glutaminske

kiseline na navedenim proteinima, pri ĉemu se obrazuje y-karboksiglutaminska kiselina. Ukoliko

postoji nedostatak vitamina K, ne dolazi do reakcija karboksilacije i proteini nemaju koagulantna

181

svojstva. Ovaj poremećaj moţe da nastane kod naslednih bolesti usled: afibrinogenemije,

hipofibrinogenemije i disfibrinogenemije.

Afibrinogenemija potpuno odsustvo fibrinogena, krv ne moţe da koaguliše.

Afibrinogenemija praćena produţenim vremenom krvarenja i poremećenom agregacijom

trombocita,, što za posledicu ima hemoragiĉnu dijatezu. Smanjena sposobnost zgrušavanja krvi

javlja se i kao posledica hipofibrinogenemije i disfibrinogenemije.

Hipofibrinogenemija moţe dovesti do spontanih, ali i teških postoperativnih krvarenja.

Disfibrinogenemija se karakteriše stvaranjem strukturnih alteracija u molekulu

fibrinogena, koje obiĉno dovode do abnormalnosti u pretvaranju fibrinogena u fibrin.

Proces koagulacije krvi u zdravom organizmu je u stalnoj ravnoteţi sa faktorima koji spreĉavaju

koagulaciju, a to su tzv.antikoagulansi krvi.Najznaĉajniji prirodni inhibitori koagulacije su:

antitrombin III, alfa2makroglobulin i protein C. Antitrombin III se nalazi u plazmi, inhibira

serin proteaze: trombin, IXa, Xa, XIa, XlIa, tako što blokira njihovu aktivnost kao faktora

koagulacije. Alfa2makroglobulin inhibira proteaze iz plazme, posebno trombin i Xa faktor ali

moţe u manjoj meri da neutrališe delovanje i IXa, XIa i XIIa faktora. Protein C je enzim zavistan

od vitamina K koji proteolizom inaktivira VIIIa i Va faktor. Aktivaciju proteina C vrši trombin

posle vezivanja za trombomodulin endotelnih ćelija krvnih sudova.

Heparin je antikoagulans koji se koristi u terapiji kod hiperkoagulopatija. Omogućava

vezivanje antitrombina III za aktivno mesto ne samo trombina, nego i IXa, Xa, XI i XIIa faktora

koagulacije krvi. Molekul heparina, bez uĉešća antitrombina III ima veoma slabo ili nikakvo

antikoagulantno delovanje.Kada se heparin veţe za antitrombin III efikasnost mu se povećava do

1.000 puta, te se zato koristi u praksi.

RazgraĊivanje krvnog ugruška ĉini integralni deo procesa hemostaze. U ovom procesu

uĉestvuje nekoliko proteina, a najvaţniju ulogu ima plazminogen neaktivni proenzim, koji se

aktivacijom transformiše u plazmin.

Aktivatori plazminogena su tkivni plazminogen aktivator(t-PA), iz endotela krvnih sudova

i urokinaza, koju sekretuju endotelne ćelije, aktivirani makrofagi i neke bakterije.Plazmin-

proteolitiĉki enzim, ima sposobnost da razlaţe fibrin, fibrinogen, protrombin, V, VIl i XII faktor

koagulacije. Kada se plazmin stvori u ugrušku, moţe da izazove njegovu lizu, ali i destrukciju

drugih faktora koagulacije. Posle formiranja fibrinskog ĉepa, endotelne ćelije krvnih sudova

oslobaĊaju tkivni plazminogen aktivator (t-PA). On pretvara plazminogen u plazmin, koji

otpoĉinje lokalnu fibrinolizu. Proces je lokalnog karaktera i mnoštvo malih krvnih sudova u

kojima je došlo do obrazovanja ugruška i zaustavljanja protoka krvi, ponovo se otvara.

U cirkulaciji se stalno formiraju male koliĉine plazmina, koje bi mogle da izazovu

sistemsku fibrinolizu, kada u plazmi ne bi postojao inhibitor plazmina ά2-antiplazmin.Proteoliza

faktora koagulacije u plazmi je ograniĉena i prisustvom inhibitora plazminogen aktivatora (t-

PAI). Ravnoteţa fibrinolitiĉkog sistema moţe da bude narušena,u pravcu pojaĉane fibrinolize,ili

u pravcu stvaranja tromba u cirkulaciji (tromboza).

Pojaĉana fibrinolitiĉka aktivnost posledica je povećane koncentracije aktivatora

plazminogena ili smanjene koncentracije faktora koagulacije, kao što je sluĉaj kod DIK-a ili pak

smanjenja koncentracije inhibitora plazmina, što dovodi do krvarenja.

Tromboza je obiĉno posledica poremećene fibrinolize, usled smanjenog oslobaĊanja

plazminogen aktivatora iz vaskulamog endotela.

Sistemska fibrinoliza se javlja kod domaćih ţivotinja u akutnim stanjima: toplotni šok,

hipoksija, hirurški zahvati na toraksu, davanje trombolitiĉnih lekova i kod hroniĉnih bolesti

(neoplazme i ciroza jetre).

182

Diseminovana intravaskulama koagulacija- DIK

Diseminovana intravaskulama koagulacija (DIK) je sloţen steĉeni kliniĉki sindrom koji

karakteriše intravaskularna aktivacija koagulacije, pri ĉemu dolazi do stvaranja fibrina i

mikrotromboza u mikrocirkulaciji, što izaziva utrošak svih faktora koagulacije i dovodi do

nastanka hemoragijskog sindroma.

Zbog stalnog aktiviranje koagulacione kaskade, moţe da doĊe do trošenja trombocita,

fibrina i drugih koagulacionih i antikoagulacionih faktora.Tada se sekundarno aktivira

fibrinolitiĉki proces, koga moţe da prati nekontrolisano, te se moţe zakljuĉiti da DIK moţe da

se javi kao dva poremećaja, hemoragijski i trombotiĉni. Zbog toga moţe da doĊe do smrti

ţivotinja, bez obzira da li je nastupila tromboza ili hemoragija, mnogo ranije, dok se ne otkrije i

ukloni uzrok nastanka DIK-a.

DIK se definiše i kao akutni, subakutni ili hroniĉni trombohemoragiĉni poremećaji, koji

se javljaju kao sekundarna komplikacija mnogih bolesti, te oni nikad primarno oboljenje. Do

nastanka DIK-a, dovode mnogi etiološki ĉinioci , ali najĉešće se javlja u komplikacijama,u toku

infekcija, metastatskih malignih tumora,masivnim traumama ,sepsi, šoku, pri ujedu zmije i

drugim stanjima.

Inicijalni dogaĊaj u DIK-u je oslobaĊanje tkivnog faktora u cirkulaciju do koga dolazi

oštećenjem endotela ili direktnim oštećenjem tkiva. Na taj naĉin dolazi do aktivacije spoljašnjeg

puta koagulacije i aktivacije unutrašnjeg puta koagulacije.

Oštećenje endotela je okidaĉ nastanka DIK-a u sepsi, a posledica je delovanja

bakterijskih endotoksina, koji izivaju oslobaĊanje proinflamatornih citokina kao što su TNF,IL-

1,IL-6,IL-8i ĉinilac aktivacije trombocita, koji dovode do oslobaĊanja tkivnog faktora i fon

Vilebrandovog faktora iz epitelnih ćelija. Istovremeno dolazi i do supresije fibrinolize i

smanjenja antikoagulantnih svojstava endotelne ćelije, što zajedniĉki dovodi do nastanka tromba.

Obzirom da je oštećenje endotela okidaĉ za nastanak DIK-a , treba napomenuti, da se

rasprostranjena oštećenja endotela mogu javiti kod taloţenja antigen-antitelo kompleksa , kao

kod sistemskog lupusa eritematozusa, kod opekotina na većoj površini tela i pod dejstvom

razliĉitih mikroorganizama kao što su meningokoke i rikecije.

OslobaĊanje velike koliĉine tkivnog faktora nastaje pri ishemiji , nekrozi, u toku hiruških

intervencija kontuzija i kraš povreda.Velika koliĉina tkivnog faktora koji se oslobaĊa u

cirkulaciju potiĉe iz razliĉitih najteţih opstetriĉkih komplikacija , kao što su prevremeno

odlubljivanje posteljice, mrtav plod i tokom masivne hemolize. DIK nastaje i kao posledica

direktne proteolitiĉke aktivnosti faktora X delovanjem zmijskog otrova ili enzima osloboĊenim iz

ćelija pankreasa tokom pankreatitisa. Nivo tkivnog faktora moţe biti povišen i u akutnim

leukemijama, pošto se iz granula izmenjenih leukemiĉnih ćelija oslobode lipoproteini, koji imaju

funkciju tkivnog faktora. Kao tkivni faktor mogu da deluju i lipoproteini koji se oslobaĊaju iz

pojedinih karcinoma.U sepsi izazvanoj Gram-negativnim mikroorganizmima, bakterijski

endotoksini aktiviraju monocite koji oslobaĊaju citokini IL-1 i TNF, koji povećavaju ekspresiju

tkivnog faktora na endotelnim ćelijama.Oni istovremeno indukuju pojavljivanje adhezivnih

molekula na endotelu, aktiviraju neutrofile i izazivaju respiratorni prasak, koji je praćen

oslobaĊanjem slobodnih radikala kiseonika koji oštećuju endotel.Kada doĊe do povećanja

koncentracija tkivnog faktora u cirkulaciji, odmah zapoĉinje spoljašnji put koagulacije krvi.

Pored navedena dva glavna mehanizma koji zapoĉinju DIK treba napomenuti i treći

mehanizam, koji se javlja kao proizvod kombinovanog dejstvo navedenih mehanizama.

Kada ĊoĊe do poĉetne aktivacije koagulacije, velike koliĉine nastalog trombina

prevazilaze kapacitet antitrombina za njegovu inaktivaciju, te trombin pretvara fibrinogen u

183

fibrin, a fibrinski monomeri se polimerizuju i deponuju u mikrocirkulaciju, stvarajući mikro i

makro tromboze koji opstruišu tok krvi i oštećuju zahvaćeni organ. Zbog nakupljanja fibrinskih

naslaga,suţava se lumen malih krvnih sudova, javljaju se mikroangiopatske hemolitiĉne anemije,

ishemije zahvaćenih podruĉja i poslediĉne nekroze.Istovremeno trombin uzrokuje agregaciju

trombocita koja dalje doprinosi nastanku tromboza.U toku nastanka tromba javlja se utrošak svih

ĉinilaca koagulacije što dovodi do hemoragijskog sindroma.

Aktivacijom koagulacione kaskade aktivira se sistem fibrinilize i nastaju velike koliĉine

plazmina u cirkulaciji.Zbog razgradnje fibrina i cirkulišućeg fibrinogena plazminom, nastaju

razgradni produkti fibrina FDP-fibrin-degradacioni produkti, koji ometaju polimerizaciju

fibrinskih monomera i uz sniţenje koncentracije fibrinogena, dolazi do povećanog intenziteta

hemoragijskog sindroma.Ovi produkti uzrokuju i disfunkciju trombocita zbog afiniteta koji imaju

prema njima i time dolazi do pogoršanja krvarenja

Plazmin pored razgradnje fibrina aktivira i kontaktni kalokrein-kinin sistem i sistem

komplementa , što dovodi do nastanka tromboza i krvarenja.Zbog delovanja kinina i sistema

komplementa dolazi do povećane propustljivosti krvnih sudova,hipotenzije i šoka.Dolazi do

hipotenzije brojnih organa zbog opstrukcije mikrocirkulacijea zatim do ishemije i nekroze

tkiva.Nastala oštećenja tkiva u daljem toku produbljuju i komplikuju postojeći DIK.Smanjena

perfuzija brojnih organadovodi do multisistemske disfunkcije i insuficijencije.

U akutnom obliku DIK-a se javljaju znaci hemoragijskog sindroma-krvarenja iz mesta

venepunkcijearterijskih linija, hiruških rana, krvarenja u konjuktive, kod akušerskih trauma i

komplikacija, karakteriše se hemoragiĉnom dijatezom, zbog trošenja trci i faktora koagulacije i

aktivacije plazminogena.

U hroniĉnom obliku DIK-a, manifestacije su blaţeg stepena a krvarenja blaţeg

intenziteta, u koţi i sluzokoţama a tromboze mogu biti lokalizovane.Ovaj sluĉaj se javlja kod

jedinki sa neoplazmama, gde dominiraju trombotiĉne komplikacije.

U subakutnom obliku DIK-a , postoji nizak stepen aktivacije koagulacije, koji se ĉesto

javlja kod malignih bolesti,u kome su laboratorijski pokazateljipotrošne koagulopatije bez

kliniĉkih znaka krvarenja i tromboze.

Dijagnoza se postavlja na osnovu krvne slike i laboratorijskih nalaza.Porast D-dimera je

pouzdan i specifiĉasan test za DIK, jer on nastaje razgradnjom fibrinskog ugruška u kome su

susedni molekuli povezani stabilnim ukrštenim vezama pod dejstvom XIII faktora koagulacije.U

zavisnosti od primarnog poremećaja moţe se dati prognoza bolesti, ali svaku jedinku treba

posebno posmatrati i leĉiti.

Terapija se primenjuje u odnosu na kliniĉku sliku a daju se antikoagulansi, heparin, ili

koagulansi u obliku sveţe zamrznute plazme a po potrebi moţe da se primeni i transfuzija

koncentrata trombocita.

184

Slika 78. Patofiziologija diseminovane intravaskularne koagulacije

Tromboembolijska bolest tromboza

Predstavlja intravaskulalarno ili intrakardijalno stvaranje krvnog ugruška , a u zavisnosti od

vrste zahvaćenog krvnog suda razlikujemo arterijsku i vensku trombozu. Patofiziološki

mehanizmi nastanka tromba bitno se razlikuju u arterijskoj i venskoj trombozi. Arterijski trombi

nastaju u uslovima brzog protoka krvi i sastoje se uglavnom od trombocitnih agregata povezanih

fibrinskim nitima. Venski trombi nastaju u uslovima usporenog toka krvi i sastavljeni su od većih

koliĉina fibrinskih niti i eritrocita, sa veoma malo trombocita.Uvećanjem mase tromba nastaje

opstrukcija zahvaćenog krvnog suda sa posledicama, koje zavise od vrste zahvaćenog krvnog

suda i lokalizacije tromboze. Opstrukcija arterijskih krvnih sudova dovodi do ishemije i nekroze

podruĉja koje je trombozirani krvni sud snabdevao krvlju, a opstrukcija vena dovodi do smetnji

oticanju krvi sa periferije ka srcu. Deo tromba moţe da se otkine i da kao embolus krvotokom

dospe u plućnu cirkulaciju ili u distalni deo arterijskog krvnog suda gde izaziva okluziju sa

poslediĉnom ishemijom i nekrozom podruĉja, distalno od mesta okluzije.

185

Mehanizam nastanka tromboze podrazumeva oštećenje jedne ili više komponenti

Virhovljevog (Virchow) trijasa, opisanog još u XIX veku, koji podrazumeva zid krvnog suda, tok

krvi i sastav krvi.Praktiĉno ovaj trijas odnosno faktori koji odreĊuju mesto, sastav i veliĉinu

tromba su promene na zidu krvnih sudova, protok krvi i kvantitativno-kvalitativne promene u

krvnim komponentama Neoštećeni zid krvnih sudova ne stupa u reakciju sa sastavnim

komponentama krvi, ali oštećenja endotela izazvana metaboliĉkim, imunim, hemijskim i

zapaljenjskim procesima, aktiviraju trombocite i proteine, koji uĉestvuju u obrazovanju

tromba.Oštećenje zida krvnog suda, prvenstveno endotelnih ćelija koje svojim brojnim

antitromboznim ulogama spreĉavaju nastanak tromba, dovodi do kontakta cirkulišuće krvi,

posebno trombocita, sa subendotelnim strukturama i do oslobaĊanja tkivnog faktora. Na mestu

oštećenja zapoĉinje proces adhezije i agregacije trombocita, što ĉini osnovu budućeg tromba.

Ovaj mehanizam je najviše zastupljen u procesu nastanka arterijskih tromboza. U arterijskim

krvnim sudovima glavni ĉinilac tromboze je oštećenje krvnog suda, odnosno njegovog endotela.

Na oštećeno mesto se adheriraju trombociti i stvaraju ugrušak Poremećaj toka krvi-staza, koja

dovodi do poremećaja laminarnog toka krvi (koji podrazumeva da su ćelijske komponente krvi

lokalizovane centralno unutar krvnog suda, odvojene su od vaskulnog endotela slojem plazme

koji se sporije kreće) bitan je ĉinilac u procesu nastanka venskih tromboza. Obrazovanje ugruška

u venama otpoĉinje u venskim valvulama na mestima maksimalne staze, jer se na ovim mestima

stalno obrazuju i nagomilavaju male koliĉine trombina i drugih prokoagulanata. Poremećaj

sastava krvi je retko kada primarni uzrok nastanka tromboze, već deluje kao doprinosni ĉinilac

zajedno sa drugim uzrodnicima tromboze. Tromboza je multifaktorska bolest ĉija se incidencija

povećava starenjem, a broj etioloških ĉinilaca ĉije je sadejstvo neophodno za nastanak.tromboze

se starenjem smanjuje.

Slika 79. Virhofljev trijas (Virchows triad)

186

4.5.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA IMUNSKOG SISTEMA

Uloga imunskog sistema je zaštita organizma od delovanja razliĉitih noksi, a to su pre

svega razliĉiti mikroorganizmi i makromolekuli koji mogu ući organizam. Krajnji cilj delovanja

imunskog sistema je prepoznavanje, neutralisanje i uništenje stranih agenasa.

Imunitet moţe biti uroĊeni- nespecifiĉni (koţa i sluznica kao fiziĉke barijere, proizvodnja

protein medijatora inflamacije i posedovanje ćelija fagocota) ili steĉeni-specifiĉni (koji se sastoji

od limfocita i antitela, a ima za cilj da prilikom ponovljenog susreta organizam brzo prepozna

antigen i neutrališe ga). Specifiĉni i nespecifiĉni system se zajedniĉki dopunjuju i ĉine jedinstven

system odbrane organizma.

Poremećaji imunog sistema se dele u dve velike grupe: imunodeficijencije – to su

poremećaji koji dovode do smanjena nespecifiĉnog ili specifiĉnog imunog odgovora i reakcije

preosetljivosti odnosno hipersenzitivne reakcije – koje nastaju kao posledica prenaglašenog

imunološkog odgovora na neku noksu.

Imunodeficijencije

Imunodeficijencije mogu biti primarne i sekundarne. Primarne imunodeficijencije nastaju

u vidu imunodeficijentnih bolesti, koje mogu biti specifiĉne i nespecifiĉne. Specifiĉne bolesti

imunodeficijencije javljaju se usled poremecaja funkcije T i B ćelija, dok su nespecifiĉne

imunodeficijentne bolesti posledica poremećaja u sintezi komplementa ili promena u funkciji

fagocita. Primarne imunodeficijencije su najĉešće naslednog karaktera, dok su sekundarne

imunodeficijencije posledica jakog delovanja spoljašnje nokse (npr. recidivirajućih i jakih

infekcija) koji nepovoljno deluju na imunološki sistem.

Primarne imunodeficijencije

Nedostatak komplementa – ogleda se u sklonosti ka nastanku razliĉitih infekcija ţivotinja,

koje su recidivirajuće, jer izostaju biološki efekti komplementa. Ţivotinje mogu postati osetljive

na razliĉite sojeve E.coli ili Salmonella spp. koji se kao saprofiti mogu naći u okolini ili

organizmu. Ovaj poremećaj moţe imati i genetsku-naslednu osnovu i opisan je deficit C3

komponente kod koker španijela i nedostatak faktora H koji inaktiviše C3B komponentu što je

opisano kod svinja jorkšir rase. Kod pasa se javljaju recidivirajuće infekcije, sklonost ka

piometri, infekcijama rana i pneumoniji. Kod prasadi se javlja zaostajanje u porastu. Uginuća se

dešavaju kao posledica zastoja bubrega jer se C3 komponenta ili imunski kompleksi taloţe u

kapilarima bubrega.

Promene u morfologiji i funkciji leukocita i makrofaga – Ovde razlikujemo nekoliko

osnovnih poremećaja. Ĉedijak-higaši sindrom je opisan kod goveda i persijskih maĉaka, a javlja

se i kod ljudi. Odlikuje se stvaranjem velike koliĉine krupnih granula u krvnim ćelijama sa

187

jedrom, a membrane su mnogo teĉnije. Drugi poremećaj je deficit leukocitnih adhezivnih

molekula, kada je onemogućeno vezivanje neutrofila i monocita za adhezivne molekule

endotelnih ćelija, pa dolazi do poremećaja u procesu dijapedeze. Ovaj poremećaj je opisan kod

irskih setera i holštajn goveda. Oboljenje se karakteriše postojanjem recidivirajućih infekcija,

trajnom neutrofilijom , eozinofilijom, sporijim zarastanjem rana itd.

Poremećaj funkcije B ćelija i stvaranja antitela – U ovoj grupi bolesti nalazi se nekoliko

oboljenja ţivotinja. Agamaglobulinemija ţdrebadi odlikuje se nedostatkom B ćelija u krvi i

ekstremno niskom koncentracijom imunoglobulina. Posle razgradnje majĉinih imunoglobulina,

razvija se oboljenje kada postoji velika sklonost ka piogenimi infekcijama, a ţivotinja veoma

brzo, najkasnije za godinu dana uginjava. Drugi poremećaj je nedostatak IgG2 kod goveda, koji

je znaĉajan za razvoj opsonizacije. Da bi se razvila kliniĉka slika potrebno je potpuno odsustvo

IgG2, kada nastaju penumonije i gangrenozni mastitisi. Kod pasa je opisan nedostatak IgM sa

razvoje mukopurulentnog iscetka i bronhopenumonije i nedostatak IgA koji je kod nemaĉkog

ovĉara opisan sa simptomima upornog kašlja, iscetka iz nosa, pneumonije i drugi poremećaji na

sluznicama, koje IgA prirodno štiti.

Kombinovane imunodeficijencije – Opsane su kod goveda (kod kojih se razvija dijareja i

pneumonija posle prestanka delovanja majĉinih antitela) i maĉaka (kada se javlja odsustvo dlake

kod novoroĊenĉadi, nerazvijen timus i nedostatak limfocita u krvi i limfnom tkivu).

Sekundarne imunodeficijencije – Sekundarne imunodeficijencije nastaju kao posledica

delovanja spoljašnjih faktora na imuni sistem organizma. Razliĉiti spoljašnji ĉinioci mogu da

dovedu do imunodeficijencija. Infekcija maĉaka sa virusom maĉije leukemije, ili virus

infektivnog burzita kod pilića direktno napada ćelije imunog sistema ovih ţivotinja, kao što to

ĉini i HIV kod ljudi. Pored navedenog poznato je da gojaznost i dijabetes mogu dovesti do

imunodeficijentnih stanja. Kod mleĉnih krava posebno je napomenuti da poroĊaj i metaboliĉki

stres u periodu oko teljenja dovode do promena u imunološkom odgovoru krava.

Slika 80. Razliĉiti defekti imunog sistema i njigova povezanost

188

Hipersenzitivne reakcije – reakcije imunske preosteljivosti

Ovo su intenzivne i prenaglašene reakcije imunskog sistema koje nastaju kada je odgovor

na patogene, uslovno patogene ili potpuno nepatogene materije nekontrolisan i jak toliko da

izaziva inflamaciju i obimno oštećenje tkiva.

Postoji 4 tipa imunske preosetljivosti, koje se obeleţavaju rimskiom brojevima od I do IV.

Njihove opšta svojstva su sledeća: tip I - poremecaji nastaju kada se IgE veţu za membranu

mastocita, bazofila i eozinofila; tip II - oštecenja se javljaju kada se IgG i IgM antitela veţu za

membranu celija ili tkiva, aktivirajuCi komplement ili efektorske celije, tip III - bolesti imunskih

kompleksa, koji se taloţe u tkivima, tip IV - reakcije kasne preosetljivosti, izazvane

senzibilisanim limfocitima koje nastaju 24-72h posle kontakta antigen-antitelo.

Slika 81. Reakcije preosetljivosti i njihovi mehanizmi (Abbas i Lichtman)

189

Reakcija preosetljivosti tipa I

Antigeni koji iazazivaju tip I hipersenzitivne reakcije se nazivaju alergeni. Po svojoj

strukturi oni mogu biti polipeptidne molekule ali i druge molekule koje mogu biti proste graĊe i

kao takvi nemaju imunogena svojstva i nazivaju se hapteni. Vezivanjem za neki protein hapteni

stiĉu imunogena svojstva i pokreću imunološku reakciju Alergeni se vezuju za B-limfocit koji se

transformiše bilo u plazma ćeliju ili memorijsku ćeliju. Plazma ćelija će pod uticajem alergena za

razliku od ostalih antigena poĉeti da luĉi imonoglobulne klase E – IgE. Stvoreni alergen

specifiĉni IgE se sa velikim afinitetom vezuju za Fc receptore na površini mastocita i bazofilnih

lekocita što uslavljava oslobaĊanje sadrţaja iz citoplazmatskih granula ovih ćelija –

degranulacija. Na taj naĉin se oslobaĊaju farmakološki aktivni medijatori koji izazivaju

vazodilataciju i kontrakciju glatkomišićnih ĉelija. Medijatori, koji se oslobadaju degranulacijom

mastocita, mogu se klasifikovati u tri velike grupe: hemotaksini (IL-5, IL-8, LTB4, PAF),

vazodilatatori (histamin, kinini, prostaglandini) i spazmogeni (prostaglandini (PGD2), histamin i

leukotrijeni (LTC4, LTD4), koji deluju na glatke mišice krvnih sudova i bronhija). Degranulacija

mastocita i bazofila nastaje kada alergen poveţe dva molekula IgE koji se nalaze vezani za Fc

receptor koji se nalazi na površini ovih ćelija. Prisustvo molekula IgE na površini mastocita i

bazofila nije dovoljno da izazove degranulaciju sve do momenta kada se dva ovakva molekula

meĊusobno ne spoje preko molekula alergena. Ovaj fenomen se naziva “IgE crosslinkage”.

Reakcije preosetljivosti koje su sistemske nazivaju se anafilaktiĉke reakcije. Ova rekacija

najĉešće nastaje kod davanja lekova na koje su ţivotinje alergiĉne ili kod ujeda insekata. Ovo su

veoma dramatiĉne akute reakcije organizma, koje se u punoj formi mogu razviti za svega

nekoliko minuta. Kod razliĉitih ţivotinjskih vrsta postoji razliĉit stepen osetljivosti organa kod

sistemske anafilaktiĉke reakcije i najosetljiviji organi se nazivaju šok-organi. Kod preţivara i

svinja šok organi su pluća, kod kojih se javlja bronhokonstrikcija i pućna hipertenzija sa znacima

dispnoje. Mogući su i problemi sa defekacijom i uriniranjem. Kod konja su pluća i digestivni

organi tkivo šoka, kada se razvija kašljanje kao simptom, a u plućima se razvijaju edem i

emfizem, dok u crevima postoji hemoragiĉni kolitis. Kod pasa je jetra organ šoka, posebno

hepatiĉne vene.

Lokalne reakcije tipa I najĉešće se razvijaju u vidu alergiju na hranu, kada veoma retko

javljaju digestivni problemi, ali se javljaju koţne promene u vidu alergijskih dermatitisa, sa

inkrustacijom i gubitkom dlake. Pored navedenog lokalna reakcija je moguća u respiratornim

organima, kada se razvija rinitis, urtikarija nosne sluznice, bronhitis ili bronhijalna astma.

Lokalne reakcije se ĉesto nazivaju atopijske reakcije.

Atopija je imunski poremećaj koji se odlikuje preosetljivošću na uobiĉajene, neškodljive

antigene okoline. Manifestuje se kao rekurentni ili hroniĉni inflamacijski proces mukoze

respiratornog trakta (bronhijalna astma ili rinitis) ili koţe (ekcemi). U mnogo reĊim sluĉajevima

se javlja kao akutna sistemska bolesti. U ovim poremećajima dolazi do obilne produkcije IgE,

koji se veţe za mast ćelije i bazofile i daje loklani inflamatorni proces, koji je perzistentan.

Smatra se da u atopijama T helper limofciti tipa 2 obezbeĊuju pomoć B limfocitima u produkciji

velike koliĉine IgE. TakoĊe se pokazalo da antigen-prezentirajuće ćelije do kojih dolaze odrešeni

antigeni imaju ulogu u ovakvoj polarizacij T-helper limfocita.

190

Slika 82. Imunološki mehanizmi atopije

Reakcija preosetljivosti tipa II

Tip II hipersenzitivne reakcije predstavlja antitelima uslovljenu destrukciju ćelija.

Antigeni koji se nalaze na ćelijama ili u ekstracelularnom matriksu stimulišu proizvodnju antitela

klase IgG i IgM. Po vezivanju antitela i antigena obrazuju se kompleksi koji aktiviraju

complement i druge efektorske ćelije izazivajući oštećenje ciljnih ćelija. Antitela mogu aktivisati

sistem komplementa ĉiji aktivacioni produkti mogu dovesti do stvaranja defekata na ćelijskoj

membrani ili mogu pokrenuti ćelijsku destrukciju reakcijom ćelijki posredovanu citotoksiĉnost

zavisnu od antitela (ADCC).

Po reakciji Ag-At dolazi do: uklanjanja ćelija putem olakšane fagocitoze (IgG i C3b

opsonizuju ćelije); inflamacije (Inflamacija se indukuje na mestu taloţenja antitela (vezuju se za

Ag u tkivu; inflamacija je izazvana komplementom i Fc-receptorom, C3a i C5a: hemotaksa

neutrofila, i vezuju se za neutrofile, mastocite, i bazofile, i aktiviraju ih; angaţovanje Fc receptora

takoĊe dovodi do aktivacije neutrofila; Aktivirani neutrofili oslobaĊaju enzime i reaktivne

medijatore kiseonika koji oštećuju tkivo); ometanja fiziološke funkcije ćelija (npr: signalizacije

hormonskih receptora).

Bolesti izazvane antitelima prikazani su u tabeli koja sledi.

Opisano je da neki antibiotici kao što su: penicili, cefalosporini i streptomicin se mogu

vezati za neke proteine na površini eritrocita formirajući kompleks sliĉan kompleksu hapten-

nosaĉ. Takvi kompleksi mogu pokrenuti stvaranje antitela koja se vezuju za eritrocite, indukuju

aktivaciju komplementa lizu ćelija i anemiju. Sa uklanjanjem leka nestaje i anemija.

191

Tabela 16. Bolesti izazvane antitelima (Abbas i Lichtman)

Reakcija preosetljivosti tipa III

Hipersenzitivne reakcije tipa III su reakcije izazvane imunim kompleksima koji, kada su

antigeni vezani u kompleks antigen-antitelo slobodni u cirkulaciji i nisu povezani sa ćelijama i

tkivima. Ovi imuni kompleksi bivaju fagocitovani od strane monocitno-makrofagnog sistema, ali

kod prodora velike koliĉine antigena, formiraju se kompleksi koji ostaju slobodni u krvotoku i

taloţe se u sitnim krvnim sudovima organa.

Imuni kompleksi tom prilikom mogu zapoĉeti inflamatornu reakciju na više naĉina:

aktivacijom fiksnih makrofaga koji oslobaĊaju proinflamatorne citokine, aktivacija bazofila i

trombocita preko Fc receptora, nakupljanje imunokompleksa na endotel ili u zidove krvnih

sudova uz delovanje vazoaktivnih amina, imunikompleksi u krvnim sudovima aktiviraju

neutrofile koji oslobaĊaju proteaze i oštećuju okolno tkivo.

Imunski kompleksi teţe da se taloţe u krvnim sudovima na mestima turbulencije

(granjanja krvnih sudova) ili visokog pritiska (glomeruli bubrega i sinovija). Bolesti izazvane

imunskim kompleksima obiĉno su sistemske i ĉesto se manifestuju kao široko rasprostranjeni

vaskulitis, artritis i glomerulonefritis. Sistemske reakcije III tipa preosetljivost se javljaju: posle

davanja heterologih (ţivotinjskih) seruma (serumska bolest), tokom hroniĉnih perzistentnih

infekcija i nekih autoimunskih bolesti (Sistemski eritemski lupus). Pored navedenog moguće je

192

da se razvije i lokalna reakcija i oštećenje usled delovanja spoljašnjeg agensa. Primer za ovo je

Artusova reakcija, koja se koristi kao model za izuĉavanje vaskulitisa, a odlikuje se

vazodilatacijom, vaskulitisom i trombozom. Moguće su i lokalne reakcije u respiratornim

organima.

Bolesti izazvane imunim kompleksima predstavljene su tabeli koja sledi:

Tabela 17. Imunokompleksne bolesti (Abbas i Lichtman)

Lupus najverovatnije nas taje kao posledica gubitka imunske kontrole funkcije B celija, što izaziva nekontrolisanu proizvodnju imunoglobulina, koja imaju osobine autoantitela. Antitela mogu biti veoma razliĉita i izazivati poremećaje u vidu glomerulonefritisa, poliartritisa, miokarditisa, miozitisa, pneumonije ili limfadenopatija. Kod konja se najĉešće javlja u formi generalizovane koţne bolesti da alopecijom, razvojom ulcera i krasti. Lupus kod pasa se javlja kao simetriĉni poliartritis praćen febrom, a u velikom procentu se javlja insuficijencija bubrega i koţne bolesti.

Reumatoidni arthritis je tip erozivnog artritisa koji napada najĉešće pse. U ovom oboljenju se razvijaju autoantitela na IgG, a ova anutoantitela se nazivaju reumatoidni faktor. Kod ove bolesti se razvijaju i autoantitela na kolagen iz zglobne hrskavice.

Reakcija preosetljivosti tipa IV

Ovo je reakcija kasne preosetljivosti, gde su efektorske ćelije T limfociti. Uglavnom su u

pitanju T helper limfociti koje u odgovoru sekretuju veliki broj citokina i na taj naĉin prouzrokuju

lokalizovani inflamatorni odgovor koji se karakteriše prisustvom velikog broja nespecifiĉnih

inflamatornih ćelija uglavnom makrofaga.

Kada antigen prodre u organizam senzibilisane ţivotinje, preko koţe, kao što je to sluĉaj

kod kontaktnog dermatitisa ili intradermalno, kod tuberkulinske reakcije, prihvataju ga makrofagi

- Langerhansove i dendritske celije, koje zatim migriraju u regionalne limfne ĉvorove. Antigen se

putem fagocitoze unosi u citoplazmu prezentujućih ćelija gde se vrši njegova obrada a zatim se

zajedno sa molekulom klase II histokompatibilitetnih antigena prezentuje na površini ćelije.

Potom T limfociti prepoznaju antigene i zapoĉinju luĉenje citokina i hemokina. Tako posle 12

ĉasova dolazi do razvoja otoka sa dominacijom mononuklearnih ćelija – monocita i limfocita, a

193

slobodni radikali kiseonika oštećuju endotel krvnih sudaova pa izlazi teĉnost i fibrin. Najĉešće se

patogen vrlo brzo uklanja iz organizma a samo izuzetno je ova reakcija prolongirana i praćena je

destrukcijom ćelija domaćina koja je uslovljena većom koncentracijom proteolitiĉkih enzima i

reaktivnih kiseoniĉkih metabolita izluĉenih od strane makrofaga koji vrše fagocitozu. Tom

prilikom se formira karakteristiĉna histološka promena koja se naziva granulom a zapaljenje koje

tom prilikom nastaje se naziva granulomatozno zapaljenje.

Reakcija je prvi put opisana od strane Roberta Koha koji je ustanovio da osobe koje su

inficirane bakterijom Mycobacterium tuberculosis burno reaguju otokom i crvenilom a nekada i

nekrozom ako im se intradermalno ubruzga filtrat koji je izdvojen iz kulture ovih bakterija. Iz tih

razloga je ovaj fenomen nazvan tuberkulinska reakcija. Kasnije se došlo do saznanja da i neki

drugi antigeni mogu dovesti do ovakve reakcije koja obiĉno nastaje posle izvesnog vremena od

ubrizgavanja (24-48 ĉasova), pa je zato ova reakcija nazvana odgoĊena hipersenzitivna reakcija

odnosno preosetljivost tipa IV.

Tuberkulinska reakcija je znaĉajna reakcija preosetljivosti jer se koristi u dijagnostiĉke

svrhe. Kontrola tuberkuloze kao veoma znaĉajne zoonoze je zakonska obaveza. Reakcija ili

proba se izvodi tako što se tuberkulin dobijen iz Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium

bovis ili Mycobacterium avium, aplikuje intradermalno u ošišanu koţu vrata ţivotinje. Aplikacija

preparata ţivotinji bolesnoj od tuberkuloze, doći će do lokalne inflamacije koja zapoĉinje posle

12 - 24 ĉasa, a maksimum dostiţe nakon 24-72 ĉasa i moţe da perzistira nekoliko dana, jer su

bolesne ţivotinje senzibilisane.

Primeri IV tipa preosetljivosti su i kontaktni dermatitis i granulomatozna bolest, koja

nastaje kao posledica aktivacije T limfocita. Ostale poremećaje moţete naći u tabelama koje

slede.

Slika 83. Obrazovanje granuloma u preosetljivosti tipa IV

194

Tabela 18. Bolesti izazvane T limfocitima (Abbas i Lichtman)

195

5.POREMEĆAJI ORGANSKIH SISTEMA

196

5.1.PATOFIZIOLOGIJA RESPIRATORNOG SISTEMA

Respiratorni sistem obuhvata sprovodne vazdušne disajne puteve, disajne mišiće, plućnu

cirkulaciju, zid grudnog koša i pluća. Osnovna funkcija respiratornog sistema je razmena gasova

izmeĊu atmosferskog vazduha i krvi (spoljašnje disanje), što je je preduslov za odvijanje

metaboliĉke aktivnosti ćelija (ćelijsko ili unutrašnje disanje). Funkcionalni deo pluća ĉine

alveolarni kanali i alveole u kojima se odvija razmena gasova, od momenta roĊenja, kada

mladunĉe ţivotinje prvi put udahne vazduh, te se na taj naĉin razdvaja kao jedinka odnosno

novoroĊena ţivotinja odvojena od ţivota koji je do tada zavisio od placente.Prvim uzdahom

mladunĉe prelazi na svoj nezavisni respiratorni sistem. Razmena gasova se obezbeĊuje udisanjem

i izdisanjem vazduha i na taj naĉin se obezbeĊuju i snabdevaju kiseonikom ćelije organizma

ţivotinje.Aktivnost zdrave ţivotinje nije uslovljena i ograniĉena razmenom gasova jer se ona

moţe uvećati i do 20 puta u zavisnosti od toga kakve su telesne potrebe ţivotinje.

Razmena O2 i CO2 izmeĊu krvi i alveolarnog vazduha se odvija u plućnim alveolama

odnosno razmena gasova koja se odvija u alveolama, zahvaljujući istovremenom

sinhronizovanom odvijanju tri procesa: 1. plućnom alveolarnom ventilacijom s distribucijom

udahnutog vazduha udisanjem i izdisanjem vazduha iz pluća, koja predstavlja cikliĉno strujanje

vazduha izmeĊu spoljašnje sredine i alveola, 2.difuzijom - kretanjem vazduha izmeĊu vazdušnog

prostora alveole i krvne struje kroz respiratornu membranu , odnosno razmenom O2 i CO2 kroz

alveolarni zid i 3. plućnom perfuzijom - kretanjem krvi kroz kapilarno korito pluća koje se odvija

uz uĉešće kardiovaskularnog sistema odnosno cirkulacijom krvi kroz mali krvotok.

Plućni sistem funkcioniše efikasno u svim stanjima metaboliĉke aktivnosti organizma sa

utroškom male koliĉine energije a obezbeĊuje odrţavanje konstantnih optimalnih parcijalnih

pritisaka kiseonika i ugljen-dioksida.

U plućima se zapremina gasa deli na plućne volumene i kapacitete. Tako razlikujemo:

respiratornii ili disajni volumen, VT (engl. tidal volume) je zapremina gasa koja se prilikom

normalnog udisaja i izdisaja unese ili izbaci iz pluća, rezervni inspiratorni volumen, IRV (engl.

inspiratory reserve volume) je zapremina gasa koja se moţe udahnuti pored respiratornog

volumena, rezidualni volumen, RV (engl.residual volume) je zapremina gasa koji se ne moţe

izbaciti iz pluća ni najjaĉim izdisajem i uvek se nalazi u plućima i vitalni kapacitet, VC (engl.

vital capacity) je ukupna zapremina vazduha koja se maksimalnim izdisajem nakon maksimalnog

udisaja moţe izbaciti iz pluća i predstavlja zbir respiratornog: rezervnog inspiratornog i

rezervnog ekspiratornog volumena.

197

Slika 84. Anatomske strukture koje uĉestvuju u disanju

Kada govorimo o plućnim kapacitetima onda razlikujemo: ukupni kapacitet pluća, TLC

(engl. total lung capacity ) koji predstavlja zapreminu vazduha u plućima koja se dobija nakon

maksimalnog udisaja, odnosno zbir vitalnog kapaciteta i rezidualnog volumena; funkcionalni

rezidualni kapacitet, FRC (engl. functional residual capacity) je zbir rezidualnog i rezervnog

ekspiratornog volumena odnosno vazduh koji ostaje u plućima na kraju izdisaja-ekspirijuma.Ova

zapremina vazduha koja se stalno nalazi u delu respiratornog sistema, gde se odvija razmena

gasova je veoma znaĉajna i inspiratorni kapacitet IC (engl. inspiratory capacity) je zapremina

gasa koja se udahne nakon pasivne respiracije, ukljuĉujuci VT i IRV.

Slika 85. Plućni volumeni i kapaciteti pluća

198

Kliniĉka simptomatologija respiratornog sistema

Oboljenja respiratornog sistema su udruţena sa brojnim simptomima i znacima.Najĉešći

su kašalj i dispneja, bol u grudima, abnormalni sputum, hemoptizije, poremećaji ritma disanja,

cijanoza i groznica.

Kašalj je kliniĉki znak koji predstavlja vaţnu refleksnu radnju u mehanizmu ĉišćenja

disajnog stabla i zaštiti donjih respiratornih puteva, putem eksplozivne ekspiracije.Refleksnu

draţ sa sluznice disajnih puteva predstavljaju inhalirane ĉestice, nakupljena sluz, zapaljenja ili

prisustvo stranog tela.Refleksna draţ dovodi do kašlja stimulišući receptore koji predstavljaju

završetke n. vagusa u zidu vazdušnih puteva ili izvan njih (u pleuri, ţuĉnoj kesi, jetri i slezini).

Impulsi se prenose n. vagusom i n. glossopharingeusom do centra za kašalj u produţenoj

moţdini. Iz ovog centra impulsi se sprovode preko efektorskih vlakana do respiratornih

lišica.Kada se nadraţi centar za kašalj, nastaje duboki udisaj, zatvara se glotis, isteţu se glasne

ţice, dolazi do kontrakcije ekspiratonih mišica i otvaranja glotisa, što dovodi do iznenadnog,

snaţnog izdisaja, pri ĉemu se uklanja štetni agens. Kašalj moţe biti akutan ili perzistentan,

produktivan ili neproduktivan. Produktivan ili vlaţan kašalj je onaj pri kojim se sadrţaj izbacuje

iz lumena disajnih puteva kroz usni otvor (ekspektoracija) ili do glotisa kada se sadrţaj guta.

Izazvan je zapaljenskim promenama sa izbacivanjem purulentnog ispljuvka ili nezapaljenskim

promenama kod iritacije kada je ispljuvak sluzav.Javlja se kao akutni pri zapaljenju bronhija i

pluća i kao hroniĉni kod hroniĉnog bronhitisa i patološkog proširenja bronha u bronhiektazijam.

Neproduktivan, nadraţajni ili suv kašalj ne dovodi do stvaranja sputuma, kod njega nema

iskašljavanja i izazvan je zapaljenskim promenama u disajnim putevima kao akutni u poĉetnim

fazama zapaljenja sluznice.Hroniĉni kašalj se javlja kod hipersenzitivnosti vazdušnih puteva,

obiĉno ukazuje na bronhitis ili virusnu upalu pluća.Nezapaljenske pojave mogu da dovedu do

akutnog kašlja kod aspiracije stranog tela ili iritantnih gasova.Tumor i deformisanost zida

disajnih puteva, edem i pareza glasnica, pleuritis, pneumotoraks i kongestija pluća u

insuficijenciji levog srca dovode do hroniĉnog suvog kašlja. Perzistentni suvi kašalj moţe biti

izazvan neoplazijom ili hipersenzitivnošću vazdušnih puteva.

Sputum ili ispljuvak je sadrţaj izbaĉen iz usne duplje, koji u fiziološkim uslovima

sluzav.On je produkat luĉenja sluznih ţlezda i peharastih ćelija traheobronhijalnog stabla., koji

se luĉi u koliĉini od oko 100ml dnevno te predsdtavlja znaĉajnu fiziološku odbrambenu

barijeru.Po izgledu i konzistenciji sputum moţe biti: serozan, sluzav, gnojav, krvav penušav i

sluzav.Iskašljavanje sputuma proţetog tamnocrvenim nitima se naziva hemoptizija koja ukazuje

na ozbiljno oboljenje pluća, a izbacivanje svetlocrvenog penušavog sputuma hemoptoja.

Stvaranje sputuma sa primesama krvi se naziva hemoptysis i ukazuje na ozbiljno obojenje

pluća.hemoptizije ukazuju na prisustvo lokalizovanih poremećaja, obiĉno infekciju ili

inflamaciju koja oštećuje bronhe(bronhitis, bronhiektazije)iliplućni parenhim(tuberkuloza, plućni

apces, plućna gangrena). Ostali uzroci respiratornog krvarenja su karcinom bronha, plućna

infarkcija, plućni edem, plućna kongestija u insuficijenciji levog srca i hemoragijski sindrom.U

ostale komponente zaštitnog sistema vazdušnih puteva se ubrajaju: kijanje, refleksna

bronhokonstrikcija, mukocilijarni lift (ćelije respiratornih puteva pomeraju sluz sa zalepljenim

stranim materijama veliĉine do 2 μm ka farinksu, odakle će biti uklonjena iskašljavanjem),

fagocitoza i imuni i antimikrobni sistem.

Respiratorni bol je izazvan plućnim poremećajima i moţe da potiĉe od pleure, disajnih

puteva ili zida grudnog koša.Najĉešći je izazvan zatezanjem parijetalne pleure tokom udisaja u

infekciji i inflamaciji pleure.

199

Cijanoza ili pomodrelost je kliniĉki znak koga karakteriše plaviĉastomodra prebojenost

koţe i mukoznih membrana.Posledica je hipoksije i razvija se kada je u krvi povećana

koncentracija deoksigenisanog (desaturisanog) hemoglobina.Nastaje kada koliĉina

deoksigenisanog hemoglobina u krvi dostigne 50g/L, bez obzira na njegovu ukupnu

koncentraciju.Uzrok ove pojave jer je crvena boja oksigenisane krvi slaba u poreĊenju sa tamno-

plavom bojom deoksigenisane krvi. Zbog navedenog se pri mešanju oksigenisane i

deoksigenisane krvi, boja oksigenisane krvi gubi i ostaje tamnoplava boja deoksihemoglobina.

Ukoliko imamo pojavu izostanka cijanoze ne znaĉi da je oksigenacija hemoglobina normalna

normalna, jer jaka anemija i trovanje ugljen dioksidom izazivaju nedovoljnu oksigenaciju krvi

bez pojave cijanoze , dok pacijenti sa policitemijom, meĊutim, mogu biti cijanotiĉni zato što kod

njih apsolutna koncentracija deoksigenisanog hemoglobina prede 50g/L, bez znaĉajne hipoksije.

Na stepen cijanoze, kao drugi faktor moţe da utiĉe brzina protoka krvi kroz krvne sudove u koţi.

Boja koţe je odreĊena protokom krvi kroz kapilare u koţi; plava boja u ovom prostoru krvotoka

zavisi od koliĉine deoksihemoglobina u arterijskim kapilarima i stepena deoksigenacije koji se

dešava u toku protoka krvi kroz ovaj deo cirkulacije.Intenzitet metabolizma u koţi je relativno

nizak, tako da se malo hemoglobina oksigeniše pri prolasku krvi kroz kapilare.Ukoliko je protok

krvi veoma usporen javlja se visok stepen denaturacije krvi i pojava cijanoze. To objašnjava

nastanak cijanoze u toku hladnog vremena, te se ova vrsta cijanoze se naziva periferna cijanoza,

jer je posledica vazokonstrikcije perifemih krvnih sudova. Na plaviĉastu boju koţe u toku

cijanoze moţe da utiĉe debljina koţe, jer od nje zavisi vidljivost dubljih vaskularizovanih tkiva.

Centralna cijanoza moţe biti izazvana smanjenim stepenom oksigenacije arterijske krvi (sniţenje

pO2) zbog poremećaja respiratome membrane ili neravnoteţe u protoku krvi i vazduha.

Poremećaji disanja

Poremećaji disanja obuhvataju: kvantitativne poremećaje, kvalitativne poremećaje i

periodiĉna disanja. Normalan ritam disanja i disanje bez napora naziva se eupnoja (lat.

eupnoe).Prekid disanja naziva se apnoja (lat. apnoe ) i javlja se fiziološki u toku intrauterinog

ţivota i kod nekih oblika periodiĉnog disanja, a kratkotrajna apnoja nastaje posle hiperventilacije.

Kvantitativni poremećaji disanja se odnose na promene frekvencije disanja i promene

disajnog volumena. Bradipneja (lat. bradypnoe) je usporeno disanje, koje je pravilno, ali manje

frekvence,ispod 10 ciklusa u minuti.Normalno se javlja za vreme sna, dok pojava u drugim

stanjima oznaĉava poremećaje u centru za disanje, kao što je to sluĉaj kod primene narkotiĉkih i

hipnotiĉkih sredstava dejstva ili delovanja tumora. Tahipneja (lat. tachypnoe, polypnoe) je plitko

i ubrzano disanje (preko 24 ciklusa /minut), a javlja se kod uzbuĊenja i febrilnosti, u toku

hipertermije, kod ovaca, pasa, kod krava preko usta i respiratornog sistema u vidu dahtanja i

groznice. Hipopneja je smanjenje disajnog volumena pri normalnoj frekvenciji ili plitko disanje,

koje se uspostavlja za vreme spavanja. Hiperpneja je povećanje disajnog volumena pri

nepromenjenoj frekvenciji disanja, prisutna je u humanoj populaciji kod sportista, a u ţivotinjskoj

kod trkaćih konja. Oligopneja (hipoventilacija) je usporeno i površno disanje, istovremeno

sniţenje frekvencije disanja i disajnog volumena.Izazivaju je plućni mehanizmi kao što su slabost

respiratorne muskulature, neki poremećaji grudnog koša ili neurološki mehanizmi kao što su

oštećenja centralnog nervnog sistema, delovanje sedativa, depresija respiratornog centra kod

miksedema. S hipoventilacijom eliminacija ugljen-dioksida je nesrazmerna u odnosu na njegovu

produkciju te se uspostavlja povećava PaCO2 (hiperkapnija). Polipneja (hiperventilacija) je

ubrzano i produbljeno disanje s povećanim volumenom i frekvencijom disanja.Nastaje u akutnoj

povredi glave, izraţenom strahu i stanjima koja izazivaju hipooksegenaciju krvi.Hiperventilacija

200

izaziva uklanja ugljen-dioksida iz pluća u stepenu koji prevazilazi obim njegove produkcije u

ćelijama, što dovodi do sniţenja PaCO2 (hipokapnija).Postoje i poremećaji u kojima postoje

nesrazmerne promene frekvencije disanja i disajnog volumena. Kusmaulovo disanje je polipneja,

koju karakterišu slabo povećani stepen ventilacije, sa nešto povišenom frekvencom, veoma

velikim povećanim disajnim volumenom i nepostojanjem respiratorne pauze. Javlja se kod

napornog rada u metaboliĉkoj acidozi i depresiji centralnog nervnog sistema u toku encefalo-

mijelitisa. Ograniĉeno disanje je kombinacija plitkog (hipopneja) i ubrzanog disanja (tahipneja).

Izazivaju ga oboljenja kao što su plućna fibroza ili krutost grudnog koša. Opstruktivno ili

naporno disanje je specifiĉni kvantitativni poremećaj disanja sa elementima kvalitativnog

poremećaja disanjakoga karakterišu spori ventilatorni stepen (bradipneja),veliki disajni

volumen(hiperpneja), povećan disajni napor, produţeni inspirijum ili ekspirijum i ĉujno teško

disanje ili sviranje u plućima.Ovaj poremećaj je karakteristiĉan za opstrukciju disajnih puteva.

Kvalitativni poremećaji disanja se odnose na dispneju. Dispneja (lal. dyspnoe) je oteţano

ili naporno disanje, pri kome postoji subjektivan osećaj oteţanog disanja, nemogućnost uzimanja

dovoljne koliĉine vazduha sa kvantitativno razliĉitim senzacijam.Opisuje se kao nekomforno

disanje, osećaj nesposobnosti da se dobije dovoljno vazduha, glad za vazduhom, gušenje

zaduvanost,nedostatak vazduha naporno disanje, osećaj da se nenormalno diše i okupacija

disanjem.Pojava dispneje se vezuje sa nesrazmerno uvećanim disajnim radom.Za objašnjenje ove

kompleksne pojave vezuju se brojni mehanizmi. Najprihvatljivija je teorija neprikladnog odnosa

duţine i tonusa respiratornih mišića, koja obuhvata stimulaciju receptora u respiratornim

mišićima. Prema toj teoriji, osećaj dispneje se javlja kada su mišićna vretena u interkostalnim

mišićima stimulisana disparitetom izmeĊu mišićnog tonusa i disajnog volumena koji ser dobija

aproporcionalan jepromenama u duţini mišićnih vlakana.Ova pojava se javlja pri povećanju

otpora u sprovodnim vazduhšnim putevima, koji povlaĉe za sobom veći respiratorni napor nego

što je to normalno za postizanje adekvatne ventilacije. Druga teorija se zasniva na stimulaciji

centralnih i perifernih hemoreceptora, pošto je poznato da dispneja prati plućne bolesti u kojima

uz oslabljenu oksigenaciju postoji hiperkapnija i acidoza.Poznato je da sniţenje pH, hiperkapnija

i hipoksemija mogu dovesti do dispneje.Stimulacija hemoreceptora izaziva dispneju u toku

mnogih bolesti, u kojima je poremećena oksigenacija i razmena gasova. Treća teorija je

zasnovana na stimulaciji aferentnih receptora u plućima a to su receptori za istezanje, iritantni

receptori i J-receptori, koji šalju impulse u CNS preko vagusa. Ova pojava se javlja u sluĉajevima

plućnog edema i pulmonalnih mikroembolusa. Dispneja se moţe javiti uĉestalo ili u izuzetnim

okolnostima. Osećaju dispneje mogu doprineti i drugi faktori kao što su fiziĉki rad, povećan

disajni napor, zamor respiratornih mišića sniţenje disajne rezerve i poremećaj emocionalnog

stanja. Takav tip dispneje se naziva neurogena dispneja ili emocionalna dispneja.

Periodiĉna disanja - Razlikujemo Ĉejn-Stoksovo i Biotovo disanje. Ĉejn-Stoksovo

disanje se karakteriše naizmeniĉnim periodima povećanja i smanjenja volumena disanja i

apnoiĉnih pauza, odnosno naizmeniĉnog dubokog disanja površnog disanja i apneje u redovnim

vremenskim intervalima. Periodi apneja traje 15 - 60 sekundi i praćeni su ventilacijama, ĉija se

zapremina povećava do nekog maksimuma, nakon ĉega se ventilacija postepeno smanjuje do

apneje.Trajanje disajnih faza je 30-40 ciklusa. Nastaje kao posledica bilo kog poremećaja koji

sniţavaju priliv krvi u moţdano stablo, koje usporava slanje aferentnih impulsa prema

respiratornim centrima a najĉešće je prisutno u insuficijenciji levog srca.Ĉejn-Stoksovo disanje se

javlja i kodendogenih intoksikacija kao što su uremija, trovanje morfinom, kod oštećenja

moţdanog stabla zbog eferentnih puteva i kod poremećaja nervnog sistema iznad moţdanog

stabla.Smatra se da je u osnovi ovog poremećaja PaCO2. Biotovo disanje je teţak poremećaj koji

se odlikuje brţim i dubljim disanjem od normalnog, sa naglim prekidima i pauzama.Odlikuje ga

201

potpuno nepravilan ritam i dubina disanja s nepravilnim smenjivanjem perioda apneje i dubljih

ili plićih respiracija.Znak je ozbiljnog organskog poremećaja respiratornog centra nastaje u toku

zapaljenja ovojnica kiĉmene moţdine i drugih poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su

ozlede s kompresijom moţdanog stabla, tumora i stanja sa porastom pritiska cerebrospinalne

teĉnosti.

Slika 86. Respiratorne amplituda i frekvenca kod razliĉitih tipova disanja

202

Paradoksni tipovi disanja - Ovi tipovi disanja se razlikuju od normalnog disanja, kod

kojeg se grudni koš i trbuh u inspirijumu simetriĉno i sinhrono podiţu a u ekspirijumu isto tako

spuštaju. Dakle, kod paradoksnih tipova disanja to nije sluĉaj i ispoljavaju se kao: a) Torako-

abdominalno paradoksno disanje (obostrano simetriĉno) - Prilikom udisanja grudni koš se spušta

a trbuh podiţe-nadima, a prilikom izdisanja grudni koš se podiţe a trbuh spušta. Javlja se kod

kompletnog popreĉnog presjeka kiĉmene moţdine u nivou donjeg dijela vratne kiĉme ili gornjeg

dijela grudne kiĉme, gdje je uslijed prekida inervacije grudne disajne muskulature i njenog

neuĉestvovanja u disanju funkciju disanja preuzela dijafragma (preĉaga). Ovakav tip disanja je

primjer ĉistog dijafragmalnog disanja, a moţe se javiti i kod obstrukcije gornjih disajnih puteva

stranim sadrţajem ili akutnom upalom epiglotisa; b) Torakalno paradoksno disanje (jednostrano

asimetriĉno) - Kod ovog tipa disanja zdrava strana grudnog koša se u inspirujumu podiţe a druga

bolesna strana spušta. Prilikom ekspiracije zdrava strana se spušta a bolesna podiţe. Javlja se kod

nestabilnog klatećeg grudnog koša zbog preloma više rebara - serijski prelom (fenomen kapka).

Ovo je urgentno stanje u medicini.

Alveolarna ventilacija

Ventilacija je proces kojim se vazduh ubacuje u alveole. U proseku dve trećine udahnutog

vazduha dospeva do alveola, a ostatak se zadrţava u mrtvom prostoru u dušniku, bronijama i

bronhiolama. Kontrola ventilacije pluća predstavlja regulaciju aktivnosti dijafragme,

interkostalnih mišica i abdominalnog zida, koji svojim radom menjaju intrapleuralni pritisak.

Respiratorni mišići se nalaze pod voljnom i automatskom kontrolom. Ritam spontanog disanja

nastaje u centrima smeštenim u moţdanom stablu.Pluća se pasivno šire i skupljaju zbog promena

u intrapleuralnom pritisku. Nervni mehanizmi kontrole ventilacije se sprovodi tako što

respiratorni centar u moţdanom stablu kontroliše disanje jer šalje impulse u respiratorne mišice,

izazivajući njihovu naizmeniĉnu kontrakciju i relaksaciju.U respiratorne centre se ubrajaju više

grupa neurona smeštenih sa obe strane moţdanog stabla, dorzalna respiratorna grupa (DRG) ili

inspiratorni centar, koja ostvaruje osnovni automatski ritam respiracije, ventralna respiratorna

grupa (VRG) ili ekspiratorni centar, koja postaje aktivna kada je potreban povećani ventilatorni

napor, pneumotaksiĉki centar i apneustiĉki centar prvenstveno deluju kao modifikatori

inspiratorne dubine i ritma ustanovljenih putem ovih centara.Nervni mehanizmi obuhvataju

voljnu kontrolu disanja, Hering-Brojerov refleks kod rastezanja zida bronha i nervne uticaje iz

velikihkrvnih sudova. Mehaniĉka i hemijska kontrola ventilacije se vrši sa promenom frekvence,

dubine i ritma spontanog disanja koji se menjaju u skladu sa informacijama koje respiratorni

centri dobijaju od mehaniĉkih i hemijskih receptora. Postoje tri tipa mehaniĉkih receptora koji

šalju impulse u neurone dorzalne respiratorne grupe, a to su: iritantni receptori, receptori na

istezanje i J (dţi) receptori. lritantni receptori se nalaze u epitelu svih vazdušnih puteva i

registruju prisustvo štetnih isparenja, gasova i ĉestica, koji dovode do refleksa kašlja.Nadraţajem

ovih receptora dolazi i do bronhokonstrikcije i povećanja stepena ventilacije pluća. Receptori na

istezanje (engl. strech receptors) se nalaze u glatkoj muskulaturi vazdušnih puteva i njihova

aferentna vlakna su u sastavu vagusa, a registruju povećanje zapremine pluća, koja dovodi do

smanjenja frekvence disanja produţenjem trajanja ekspirijuma. Dţi-receptori (jukstapulmonalni

kapilarni receptori), se nalaze u blizini plućnih kapilara ĉine posebnu vrstu receptora, koji su

osetljivi na porast plućnog intrakapilarnog pritiska, što dovodi do brzog i plitkog disanja,

hipotenzije i bradikardije.

203

Pluća inerviše i autonomni nervni sistem.Simpatikusna vlakna u plućima odvajaju se iz

gornjeg torakalnog i cervikalnog gangliona kiĉmene moţdine a vlakna parasimpatikusa koja su u

sastavu n. vagus-a ulaze u pluća. Simpatikus i parasimpatikus kontrolišu preĉnik vazdušnih

puteva stimulisanjem relaksacije ili kontrakcije glatke muskulature njihovog zida.

Parasimpatikusna stimulacija dovodi do kontrakcije, dok simpatikusna izaziva relaksaciju glatke

muskulature vazdušnih puteva. Tonus glatke muskulature bronhija zavisi od ravnoteţe, tj. od

podjednake stimulacije kontrakcije i relaksacije.Parasimpatikus se smatra glavnim regulatornim

faktorom koji kontroliše preĉnik vazdušnih puteva u normalnim uslovima. Konstrikcija disajnih

puteva nastaje ako se u epitelu vazdušnih puteva iritantni receptori stimulišu štetnim materijama

koje se nalaze u vazduhu, zatim oslobaĊanjem endogenih humoralnih medijatora kao što su

histamin, serotonin, PG ili pak delovanjem brojnih lekova.

Hemijski receptori ili hemoreceptori se nalaze u krvnim sudovima na periferiji i u

moţdanom stablu. Oni prate promene koncentracije vodonikovih jona (pH), parcijalni pritisak

ugljen dioksida (PaCO2) i kiseonika (PaO2) u arterijskoj krvi.Pri tome, pH i PaCO2 imaju

direktno stimulativno dejstvo na respiratorne centre do vrednosti od 70mmHg, a potom

inhibitorno.Hipoksemija deluje posredno, nadraţajem perifernih hemoreceptora.Centralni

hemoreceptori prate promene u arterijskoj krvi preko promena pH u cerebrospinalnoj teĉnosti ali

u hroniĉnoj hipoventilaciji postaju neosetljivi. Oni se nalaze u blizini respiratornog centra i

osetljivi su na promenu koncentracije H+ jona u cerebrospinalnoj teĉnosti. Variranje pH u

cerebrospinalnoj teĉnosti vezano je za promene PaCO2 zato što molekuli CO2 iz arterijske krvi

difunduju preko hemoencefalne barijere i prelaze u cerebrospinalnu teĉnost, sve dok se PaCO2 ne

izjednaĉi sa obe strane ove barijere.Ugljen dioksid koji je prešao u cerebrospinalnu teĉnost

reaguje sa vodom i nastaje ugljena kiselina, koja disosuje na H+ jone, koji stimulišu centralne

hemoreceptore.Na taj naĉin PaCO2 reguliše ventilaciju.Ukoliko je alveolarna ventilacija

nedovoljna, dolazi do porasta PaCO2. Ugljen dioksid difunduje preko hemoencefalne barijere sve

dok se ne izjednaĉi njegova koncentracija u krvi i cerebrospinalnoj teĉnosti.. Budući da centralni

hemoreceptori registruju sniţenje pH, oni stimulišu respiratorni centar koji povećava dubinu i

frekvencu disanja.Zbog porasta ventilacije dolazi do sniţenja PaCO2 u arterijskoj krvi ispod vre-

dnosti u cerebrospinalnoj teĉnosti i CO2 difunduje nazad u krvotok i vraća pH u cerebrospinalnoj

teĉnosti na normalne vrednosti. Ovi receptori postaju neosetljivi na male promene u PaCO2 i

njihov uticaj na regulaciju ventilacije se znatno smanjuje, ukoliko je neadekvatna ventilacija

(hipoventilacija) dugotrajna, kao što je sluĉaj u hroniĉnim opstruktivnim bolestima pluća.

Periferni hemoreceptori se nalaze u luku aorte i karotidnom sinusu u blizini

baroreceptora. Primarno reaguju na promene PaO2, mada su osetljivi na promene CO2 i pH.Pri

sniţavanju vrednosti PaO2 i pH, periferni hemoreceptori naroĉito oni u karotidnom sinusu, šalju

impulse u respiratorni centar da bi se povećala ventilacija u alveolama.Pritisak kiseonika mora da

se smanji pre vidljivog uticaja periferenih hemoreceptora na ventilaciju. Periferni hemoreceptori

su kljuĉni faktor u regulaciji ventilacije, kada se centralni hemoreceptori pod uticajem hroniĉne

hipoventilacije ponovo ukljuĉe.

204

Slika 87. Regulacija disanja

Poremećaji alveolarne ventilacije

Poremećaji ventilacije obuhvataju hipoventilaciju i hiperventilaciju alveola, i

predstavljaju kliniĉki najvaţnije opstruktivne poremećaje, restriktivne poremećaje i poremećaje

ventilaciono-perfuzionog odnosa.

Hipoventilacija

Hipoventilacija (lat. hypopnoe) je stanje u kojem se alveolarni prostori ne pune sa

dovoljno sveţeg vazduha pa je zbog toga poremećena oksigenacija krvi u plućnim kapilarima i

odstranjivanje ugljen-dioksida, odnosno stanje u kojem je alveolarna ventilaclja manja od

metaboliĉkih potreba organizma.Posledica ove pojave je hipoksemija, hiperkapnija i respiratorna

acidoza.Razlikujemo pravu ili globalnu hipoventilaciju i parcijalnu ili regionalnu hipoventilaciju

alveola. Globalna hipoventilacija je retka pojava, a javlja se kod uznapredovalih stadijuma bolesti

plućnog parenhima i disajnih puteva (opstruktivni i restriktivni poremećaji ventilacije). Parcijalna

hipoventilacija je pojavagde postoji hipoventilisanost samo pojedinih delova pluća.Posledice

zavise od odnosa izmeĊu hipoventilisanih i hiperventilisanih podruĉja i od poremećaja

ventilaciono-perfuzionog odnosa. Hipoventilacija se karakteriše se sniţenjem respiratornog

volumena i smanjenom frekvencom disanja. U uslovima hipoventilacije odstranjivanje CO2 ne

moţe da odrţi korak sa njegovom proizvodnjom tako da PaCO2 raste i nastaje hiperkapnija a

istovremeno se razvijaju hipoksemija i hipoksija.Povećanje PaCO2 i sniţenje PaO2, zajedno sa

povećanjem koncentracije ugljene kiseline u krvi dovodi do respiratorne acidoze te bubrezi tada

izluĉuju višak kiselina i urin postaje kiseo. Povećanje PaCO2 u arterijskoj krvi dovodi do

vazodilatacije u krvnim sudovima mozga i do cerebralnog edema , te se kod pacijenata sa ovim

stanjem javljaju se muĉnina, (lat. nausea) glavobolja i konfuzija. Hiperkapnija i hipoksija

dovode do vazokonstrikcije plućnih krvnih sudova, hipertrofije desne komore (lat .cor

pulmonalae chronicum). Hroniĉna hipoksemija povećava sekreciju eritropoetina (Epo), pri ĉemu

porast viskoznosti krvi koji nastaje usled stimulacije stvaranja eritrocita u kostnoj srţi moţe

dodatno da optereti srce. U toku acidoze izlazak kalijuma iz ćelija izaziva hiperkalijemiju i srĉane

aritmije. Zbog nedovoljne razmena gasova dolazi do respiratorne insuficijencije, odnosno

nesposobnosti pluća da PaO2 i PaCO2 odrţe u granicama fiziloških vrednosti.

205

Hiperkapnija je povećanje PaCO2 u arterijskoj krvi.Moţe da nastane zbog mnogobrojnih

razloga, koji su rezultat smanjene alveolarne ventilacije ili nesposobnosti odgovora na stimuluse

koji dovode do njenog povećanja.Razlozi za njen nastanak su: depresija respiratornog centra pod

uticajem lekova, analgetika i anestetika, bolesti produţene moţdine, infekcije centralnog nervnog

sistema ili traume, poremećaji sprovodnih puteva u kiĉmenoj moţdini, koji nastaju ostećenjem

kiĉmene moţdine ili zbog poliomijelitisa, bolesti neuromišićne sinapse ili respiratornih mišića

kod myasthenia gravis i mišićne distrofije, poremećaji graĊe zida grudnog koša zbog povrede i

uroĊenih deformiteta, opstrukcija vazdušnih puteva većeg preĉnika i povećanje respiratornog

rada i povećanje fiziološkog mrtvog prostora kod emfizema ili nedostatak surfaktanta,

lipoproteina koga sekretuju pneumociti tipa II u zidu alveola i koji znaĉajno utiĉe na zaštitu

alveola od pucanja tokom udisaja ili kolapsa u toku izdisaja. Hiperkapnija ima za posledicu

poremećaj regulacije na nivou centralnog nervnog sistema.Pored navedenog posledica

hiperkapnije je i vazodilatacija moţdanih krvnih sudova s povećanjem pritiska

moţdanomoţdinske teĉnosti i izazivanjem poremećaja svesti, od smetenosti i pospanosti do

pojave tzv. hiperkapnijske narkoze.

Hipoksemija je smanjena oksigenacija arterijske krvi zbog sniţenja PaO2. Do ove pojave

dolazi zbog promena u respiraciji.Moţe da dovede do tkivne hipoksije, iako se tkivna hipoksija

javlja i zbog drugih poremećaja, kao što je smanjenje minutnog volumena srca ili trovanje

cijanidom, što nema nikakve veze sa poremećajem funkcije respiratornog sistema.

Hipoksija je sniţena oksigenacija ćelija u tkivima a nastaje kao posledica promena i u

drugim organskim sistemima.Po uzrocima koji je izazivaju deli na: hipoksiĉnu, anemijsku,

zastojnu i histotoksiĉnu hipoksiju. Hipoksiĉna hipoksija se karakteriše sniţenjem pO2 u

arterijskoj krvi usled: smanjenog parcijalnog pritiska kiseonika u udahnutom vazduhu što se

dešava na velikoj nadmorskoj visini, hipoventilacije kod depresija centra za disanje i opstruktivne

bolesti pluća, paralize respiratornih mišića u toku botulizma i tetanusa, poremećaja difuzije

gasova kod zadebljanja alveokapilarne membranei plućnog edema ili poremećaja

ventilaciono/perfuzionog koliĉnika koji se javlja kod astme, pneumonije, hroniĉnog bronhitisa i

desno-levih plućnih kolaterala kod atelektaza pluća. Anemijska hipoksija se karakteriše

normalnim parcijalnim pritiskom kiseonika u arterijskoj krvi i sniţenom koncentracijom

hemoglobina koji vezuje kiseonik. Uzrok anemijske hipoksije je nemogućnost hemoglobina da

veţe dovoljnu koliĉinu kiseonika zbog: nedovoljne koliĉine hemoglobina u krvi kod anemija,

trovanja ugljen monoksidom ili hemijskih modifikacija hemoglobina kod methemoglobinemija.

Zastojna (ishemiĉna, cirkulatorna) hipoksija se karakteriše nedovoljnom perfuzijom tkiva uz

normalni PaO2 i koncentraciju hemoglobina u krvi. Moţe da nastane zbog: nedovoljne lokalne

cirkulacije kod embolija, tromboza, ishemija i venske staza sa lokalnom hipoksijom ili opšte

insuflcijencije krvotoka sa sniţenim minutnim volumenom srca, srĉanom slabošcu, sniţenom

perifernom cirkulacijom, smanjenim venskim prilivom i sistemskom hipoksijom.

Hipoksija pokreće i niz kompenzatornih mehanizma.U hipoksijama koje su posledica

razliĉitih poremećaja u organizmu, kompenzatorni odgovor je uvek ograniĉen osnovnim

poremećajem Kompenzatorni mehanizmi obuhvataju: -hiperventilaciju ili refleksni porast dubine

i frekvence disanja zbog smanjenja PaO2 aktiviraju se periferni hemoreceptori, koji se nalaze u

luku aorte i karotidnom sinusu i šalju signale u respiratome centre kako bi se povećala ventilacija;

-smanjuje se afinitet Hb prema kiseoniku i povećava se njegovo oslobaĊanje u tkivima. Kriva

disocijacije oksihemoglobina se pomera u desno zbog povećanja koncentracije 2,3-

difosfoglicerata u eritrocitima, koji olakšava otpuštanje kiseonika od hemoglobina na nivou

perifernih tkiva; -oslobaĊanje kateholamina pod uticajem perifernih hemoreceptora i hipoksije

koji stimulišu vazomotorni centar u produţenoj moţdini i što dovodi do tahikardije i

206

hipertenzije; -sekreciju Epo u bubrezima stimuliše hroniĉna hipoksemija, što dovodi do porasta

hematokrita.

Hiperventilacija

Hiperventilacija (lat. hyperpnoe) je stanje u kome je ventilacija alveolarnih prostora veća

od one koja je potrebna za odstranjivanje metaboliĉki stvorenog ugljen-dioksida odnosno veća od

metaboliĉkih potreba.Karakteriše se povećanjem respiratornog volumena i frekvence disanja.

Stepen eliminacije CO2 iz organizma je veći od brzine stvaranja u ćelijskom metabolizmu, pa

dovodi do sniţenja PaCO2 i respiratorne alkaloze. Alveolama hiperventilacija moţe da nastane

kao kompenzatorni mehanizam u toku razvoja metaboliĉke acidoze, u hipoksemiji i tkivnoj

hipoksiji. Hiperventilacija moţe da se javi u stanjima sa normalnim PaCO2 i PaO2 zbog: -

nadraţaja receptora ili respiratornog centra u patološkim stanjima kao što su hiperpireksije,

encefalitis, meningitis, neoplazije cenralnog nervnog sistema, bol i groznica, -plućnih bolesti kao

što su pneumonija, fibroza, plućni edem, kao rezultat stimulacije dţi (J)-receptora i - delovanja

lekova kao što su salicilati.

Kliniĉki simptomi su nespecifiĉni, u vidu umora razdraţljivosti, rastrešenosti i vrtoglavice

što je posledica vazokonstrikcije moţdanih krvnih sudova i uspostavljanja moţdane ishemije.

Prisutni su i simptomi povećane razdraţljivosti nerava i mišića, zbog sniţene koncentracije

kalcijuma u alkalozi, od ukoĉenosti i parestezija do bolnosti i grĉeva mišića odnosno manifestne

tetanije.

Perfuzija pluća

Perfuzija pluća se vrši zapreminom krvi koja se izbacuje iz desne komore, ali nije

podjednaka u svim delovima pluća. Distribucija perfuzije u plućnoj cirkulaciji zavisi od

meĊusobnog odnosa alveolarnog pritiska, snage gravitacije, arterijskog krvnog pritiska i venskog

krvnog pritiska.Sila gravitacije utiĉe na perfuziju jer izaziva veći hidrostatski pritisak u

ventralnim delovima pluća.Interakcija ovih faktora dovodi do razlike u protoku krvi izmeĊu

dorzalnih i ventralnih delova pluća, tako da ventralni delovi imaju mnogo veći protok u odnosu

na dorzalne delove pluća.Ovo je naroĉito znaĉajno kod pasa sa dubokim grudnim košem i kod

velikih domaćih ţivotinja. Preterana patološka perfuzija nastaje u ventralnim delovima pluća,

kada venski pritisak raste usled slabosti levog srca. Kod ţivotinja koje leţe na boku "donji" deo

pluća izloţen je preteranoj perfuziji. Na bazi odnosa izmeĊu ovih faktora, protok krvi kroz plućno

kapilarno korito se povećava poĉev od vrhova ka bazama pluća.

Odnos ventilacije i perfuzije

Od pribliţno jednake perfuzije i ventilacije u svim delovima pluća zavisi efektivna

razmena respiratornih gasova.Osnovni zadatak respiratomog sistema je razmena CO2 i O2 izmeĊu

krvi i atmosferskog vazduha. Ona se ostvaruje u plućima, gde su plućni kapilari u tesnom

kontaktu sa alveolama. Svaka alveola ima zid ili septum, koji ĉini tanak sloj epitelnih ćelija i

njihova bazalna membrana.Zid plućnih kapilara se sastoji od tankog sloja endotelnih ćelija sa

bazalnom membranom. Na mestima gde su zid kapilara i alveola u neposrednom kontaktu

njihove bazalne membrane se stapaju u jedan sloj. Zbog toga se izmeĊu krvi u kapilarima i

alveolarnog vazduha nalazi samo tanak 0,5 μm sloj citoplazme i bazalne membrane. Ovaj sloj

predstavlja alveokapilarnu membranu, preko koje se vrši razmena O2 i CO2. Razmena gasova se

207

odvija kada se krv i alveolarni vazduh dopreme na isto mesto, u isto vreme.Ventilacija i perfuzija

pluća moraju da budu proporcionalni. Normalan ventilaciono/perfuzioni koliĉnik (V/Q) je 0,8.

Narušavanje ovog odnosa leţi u osnovi brojnih poremećaja u razmeni O2 i CO2. Odnos moţe da

se poveća u sluĉaju pojave alveolarnog mrtvog prostora (ventilacija bez perfuzije, ili V/Q ≈∞) ili

se moţe kretati u suprotnom pravcu, prema sniţenju odnosa V/Q, gde je graniĉni sluĉaj pojava

šanta (perfuzija bez ventilacije, ili V/Q ≈0). Tako u sluĉaju desno-levog šanta venska krv

zaobilazi pluća i neoksigenisana prelazi u sistemski krvotok. Takvo stanje dovodi do is-

tovremenog sniţenja PaO2 i PaCO2. U normalnoj plućnoj ventilaciji oko 1/3 respiratornog

volumena se zadrţava u vazdušnim putevima, što je anatomski mrtvi prostor a ventilacija ove

oblasti ne doprinosi razmeni gasova. Ukoliko su delovi pluća koji vrše razmenu gasova

ventilirani, ali nema perfuzije (visok V/Q), kao što je sluĉaj u emboliji pluća ili razliĉitim

oblicima vaskularnih bolesti pluća, ovi prostori ne doprinose razmeni gasova.Oni predstavljaju

alveolarni mrtvi prostor ili neiskorišćenu ventilaciju. Hipoksemija moţe da nastane zbog

nedovoljne ventilacije dobro perfundiranih oblasti pluća (nizak V/Q). Stoga je u toku cirkulacije,

kroz plućne kapilare, krv izloţena manjem delovanju kiseonika u odnosu na fiziološko stanje.

Narušavanje odnosa V/Q ovog tipa sreće se kod astme, kao rezultat bronhokonstrikcije i edema

pluća ili pneumonije kada su alveole ispunjene teĉnošću. Preterano zadebljanje alveokapilarne

membrane, koje nastaje u toku edema i fibroze (nastanak fibroznih lezija), povećava vreme

neophodno za difuziju gasova kroz ovaj prostor. Pri uspravnom poloţaju tela i protok krvi i

ventilacija su veći na bazama pluća nego na vrhovima, oni nisu perfektno prilagoĊeni.Donje

partije pluća su bolje perfundovane a gornje partije su bolje ventilisane.Pošto je ventilacija donjih

partija pluća samo tri puta veća nego gornjih a perfuzija je veća osam puta, perfuzija prevazilazi

ventilaciju. Navedeni odnos je prikazan na slici.

Slika 88. Odnos vetntilacije i perfuzije plućnih alveola

208

Difuzija

Difuzija gasova preko alveolamog zida zavisi od:površine preko koje se vrši razmena,

razlike u parcijalnom pritisku gasa u teĉnoj i gasovitoj fazi, kao i debljine tkiva kroz koje gas

mora da difunduje.Brzina razmene gasa je proporcionalna rastvorljivosti gasa (difuzibilnost), gde

je CO2 oko 20 puta difuzibilniji u odnosu na kiseonik.

Difuzija kiseonika je smanjena ako se sniţava PaO2 u alveolarnom vazduhu ili ako se

povećava debljina alveokapilarne membrane.Budući da je CO2 mnogo difuzibilniji u odnosu na

kiseonik, povećanje debljine alveokapilarne membrane generalno ne dovodi do porasta

PaCO2.Poremećaji difuzije gasova retko su izolovani,najĉešće su udruţeni s poremećajima

perfuzije.

Bolesti pluća

Bolesti pluća se dele u dve grupe: opstruktivne bolesti ili bolesti disajnih puteva, koje se

karakterišu povećanim otporom prema protoku vazduha zbog parcijalne ili potpune opstrukcije

na bilo kom nivou, od traheje do terminalnih bronhiola i restriktivne bolesti, koje se karakterišu

smanjenim širenjem plućnog parenhima, sa smanjenjem ukupnog plućnog kapaciteta.

Opstruktivne bolesti pluća

Opstruktivni poremećaji ventilacije nastaju usled suţenja promera traheobronhijalnog

stabla i porasta otpora protoku vazduha, kao rezultat smanjenja preĉnika vazdušnih puteva. Porast

otpora moţe da nastane usled procesa koji nastaju unutar lumena, u zidu vazdušnih puteva ili

potpornom tkivu, koje okruţuje vazdušne puteve.Primer za intraluminalnu opstrukciju je

povišena sekrecija koju nalazimo u toku astme i hroniĉnog bronhitisa. Zadebljanje zida vazdušnih

puteva i njihovo suţenje nastaje u toku inflamacije koja je prisutna u sluĉaju astme ili hroniĉnog

bronhitisa, ili usled kontrakcije glatke muskulature bronhija u toku astme. Emfizem je primer

opstrukcije usled gubitka potporne strukture vazdušnih puteva, sa pojavom kolapsa vazdušnih

puteva usled razaranja elastiĉnog plućnog tkiva.Opstruktivni poremećaj se kliniĉki ispoljava tek

kada je ukupan popreĉni promer disajnih puteva smanjen na pribliţno 50-60%.Opstrukcija

vazdušnih puteva dovodi do hipoventilacije, posebno zbog smanjenog izdisaja. Izbacivanje

vazduha iz pluća je oteţano zbog suţenja vazdušnih puteva, veće koliĉine sekreta ili smanjene

elastiĉnosti pluća koja smanjuje ekspiratorni pritisak. Elastiĉnost pluća je osobina pluća da se

spontano vrate u prvobitni poloţaj nakon inspirijuma. Opstruktivne bolesti pluća se karakterišu

sniţenjem PaO2 i porastom PaCO2, inspiratornom i ekspiratornom dispnejom. Hroniĉne

opstruktivne bolesti pluća su: astma, hroniĉni bronhitis i emfizem pluća.

Bronhijalna astma je hroniĉno inflamatorno oboljenje disajnih puteva sa infiltracijom

mastocita, limfocita, neutrofilnih i eozinofilnih granulocita, u kojem je prisutna rasprostranjena

ali promenljiva opstrukcija disajnih puteva koja je kompletno ili nekompletno reverzibilna,

spontano ili pod uticajem medikamenata.Bolest je praćena suţenjem bronhija, pojaĉanim

luĉenjem sluzi i zapaljenjskim otokom. Ove promene doprinose oteţanom protoku vazduha,

posebno za vreme izdisaja, dovodeći do dispneje i ĉestih napada jakog kašlja praćenog

"zviţdanjem" u toku izdisaja, što nastaje usled ubrzanog protoka vazduha kroz suţene i

edematozne vazdušne puteve prepunjene mukusom.Delovanje odreĊenih alergena ili

nespecifiĉnih stimulusa zapoĉinje kaskadu aktivacije ćelija u zidu vazdušnih puteva, dovodeći do

209

akutne i hroniĉne inflamacije izazvane kompleksnim i integrisanim nizom lokalno osloboĊenih

citokina i drugih medijatora. OslobaĊanje medijatora moţe da promeni tonus i osetljivost glatke

muskulature, izazove hipersekreciju sluzi i ošteti alveolarni epitel.

Hroniĉni opstruktivni bronhitis (engl. chronic bronchitis-CHB) se definiše kao

inflamatorni proces u vazdušnim putevima koji je praćen hipersekrecijom, difuznom

opstrukcijom i hroniĉnim produktivnim kašljem. Glavni etiološki faktor hroniĉnog bronhitisa je

dugotrajno udisanje iritantnih sredstava. SO2 i NO2 su posebno štetni industrijski zagaĊivaĉi

vazduha. Kliniĉka slika CHB većinom je posledica hroniĉnog oštećenja vazdušnih puteva i

njihovog suţenja. Glavna patološka karakteristika procesa je zapaljenje vazdušnih puteva,

posebno onih najmanjih, i hipertrofija krupnih mukozmh ţlezda, sa povišenom sekrecijom sluzi i

pratećom opstrukcijom vazdušnih puteva.Sluznica vazdušnih puteva je infiltrovana

inflamatornim ćelijama. Zapaljenje mukoze moţe znaĉajno da smanji lumen bronhiola.Kao

posledica hroniĉne inflamacije normalni trepljasti pseudostratifikovani cilindriĉni epitel se

mestimiĉno zamenjuje skvamoznom metaplazijom. Hipertrofija i hiperplazija submukoznih

ţlezda dodatno doprinose suţenju vazdušnih puteva. Kliniĉki se CHB manifestuje sa

progresivnim kašljem sa ĉesto purulentnim sputumom, usled tekućeg zapaljenja i velikom

verovatnoćom naseljavanja bakterija.Viskoznost sputuma je povišena, većinom kao posledica

prisustva slobodne DNK iz liziranih ćelija.U uznapredovalom CHB, hipoventilacija dovodi do

hipoksemije i hiperkapnije. Sa svoje strane ove promene, pokreću refleksnu vazokonstrikciju

plućnih krvnih sudova, što povećava plućni pritisak i dovodi do povećanog rada desne komore

srca. Hroniĉna hipoksemija povećava sekreciju Epo iz bubrega, što uzrokuje porast vrednosti

hematokrita.Trajno suţenje vazdušnih puteva i opstrukcija zbog veće koliĉine sluzi moze dovesti

do lokalnog ili difuznog pooštrenog vezikularnog disanja.Hroniĉni bronhitis se definiše i kao

hipersekrecija mukusa i hroniĉni produktivni kašalj koji traje oko tri meseca godišnje, obiĉno u

zimskim mesecima i to barem dve uzastopne godine.

Emfizem pluća je bolest koja se karakteriše preteranim širenjem vazdušnih puteva,

distalno od terminalnih bronhiola, odnosno trajno povećanje acinusa udruţeno sa destrukcijom

kapilarnogkorita bez jasne fibroze.U ovoj bolesti oštećenje septi napreduje, te se pridruţeni i već

prošireni vazdušni putevi spajaju sa alveolama i nastaju vrlo proširene vrećice.Kada se preterano

širenje zadrţava na nivou alveola i alveolarnih kanalića, lezija se klasifikuje kao alveolarni

emfizem, ali kada se vazduh potiskuje iz proširenih alveola u prostor intersticijalnog veziva,

takav oblik bolesti se naziva intersticijalni emfizem. U primarnom emfizemu patofiziološki

poremećaj u razvoju emfizema je u zidu respiratorne jedinice, gde dolazi do gubitka elastiĉnog

tkiva i smanjenja elastiĉne sile koja podrţava vazdušne puteve u toku izdisaja. Opstruktivni

poremećaj u emfizemu nastaje usled gubitka alveolarnih septi.Sa destrukcijom zida alveola,

izostaje podrška koju one pruţaju oĉuvanju lumena vazdušnih put eva, tako da postoji opasnost

od kolabiranja alveola za vreme izdisaja, što dovodi do opstrukcije. U isto vreme, smanjena

elastiĉnost pluća umanjuje pritisak na gasove u plućima u toku izdisaja i oni se mogu izbaciti

samo uz ulaganje dodatnog napora. Zbog smanjenja elastiĉnosti pluća, grudni koš, pogotovo uz

rebarni luk, se sve više uvećava i širi i na kraju postaje baĉvast.Destrukciju vazdušnih puteva

prate progresivna dispneja i nepovratna opstrukcija bez pojave znaĉajnog produktivnog kašlja.

Smanjenje površine alveola i prateće kapilarne mreţe za razmenu gasova vodi nastanku

progresivne hipoksije i ekspiratorne dispneje. Hipoksija se javlja usled neravnoteţe u odnosu

ventilacije i perfuzije tkiva. Krv, koja napušta emfizematozno podruĉje, neće biti zasićena

kiseonikom i meša se sa onom koja dospeva iz normalno ventiliranih delova parenhima pluća.

Destrukcija respiratorne površine dodatno utiĉe na narušavanje ventilaciono-perfuzionog odnosa i

raste PaCO2 zbog smanjene alveolarne ventiacije. Patološki proces u emfizemu je stalna

210

destrukcija i smanjenje respiratorne površine zbog lokalnog oksidativnog oštećenja i proteolitiĉke

aktivnosti posebno lize elastiĉnih vlakana, nastale usled deficita proteaza inhibitora α1-

antitripsina. Emfizem moţe nastati kao posledica normalnog odgovora plućnog tkiva na oštećenje

usled infekcije i sporadiĉnu inhalaciju iritantnih agenasa. Makrofagi i neutrofilni granulociti u

borbi da uklone ćelijski detritus oslobaĊaju specifiĉni enzim, elastazu, koja razgraĊuje elastiĉno

tkivo. Ovaj proces je kontrolisan prisustvom α-antitripsina, koji predstavlja antagonistu serin

elastaze. Kod zdravih ţivotinja postoji ravnoteţa izmeĊu stepena razgradnje elastiĉnog tkiva i

inhibicije tog procesa i ono se neprekidno obnavlja sintezom elastiĉnih vlakana Oksidansi koji se

oslobaĊaju iz neutrofilnih granulocita i makrofaga, ili se nalaze u duvanskom dimu, mogu

inaktivisati α-antitripsin, što olakšava progresivnu destrukciju tkiva i smanjuje stepen obnove

matriksa pluća.Emfizem pluća moţe da nastane i usled akutne opstrukcije vazdušnih puteva, što

je sluĉaj kod akutnog alergijskog bronhospazma i pretpostavlja se da je rezultat zadrţavanja

vazduha.Vazduh u toku udisaja dospeva do alveola, ali ne izlazi za vreme izdisaja, tako da se

nagomilava u plućima, proširuje alveole i dovodi do njihovog pucanja, obrazujući emfizematozne

bule, prazne prostore u plućima preĉnika većeg od 1 cm. Patofiziološka slika emfizema se

karakteriše progresivnom destrukcijom terminalnih respiratornih jedinica ili parenhima pluća

distalno od terminalne bronhiole, jer se gube elastiĉna vlakna zajedno sa septama.Gubitak

alveolarnog zida i proširenje vazdušnih puteva praćeno je išĉezavanjem alveolarnih kapilara, što

moţe da dovede do smanjenja respiratorne površine i progresivne hipoksemije, naroĉito u toku

fiziĉkih napora. Postoji nekoliko bolesti u veterinarskoj medicini gde je emfizem osnovni uzrok

pojave kliniĉkih simptoma.

Jedna od tih bolesti je hroniĉna opstruktivna bolest pluća konja (engl. equine chronic

obstructive pulmonary disease - COPD). Bolest se karakteriše hiperreaktivnošću vazdušnih

puteva na inhalatorne alergene. Kliniĉka slika ove bolesti je rezultat pojave emfizema ili

bronhiolitisa ili oba poremećaja istovremeno.

Druga bolest je poznata kao akutni respiratorni distres sindrom goveda poznata kao

„maglena groznica“ kod kojeg su emfizem i edem pluća glavni nalazi. Uzrok bolesti je

intoksikacija i oštećenje pluća koje se javlja kao posledica delovanja 3-metilindola, koji nastaje u

bubregu kao metabolit aminokiseline L-triptofana. Bolest nastaje kada su ţivotinje na ispaši

bogatoj aminokiselinama.Emfizem pluća se javlja i kod hroniĉne bronhopneumonije goveda i

svinja.

Restriktivne bolesti pluća

Restriktivne bolesti pluća karakterišu poremećaji ventilacije koji se javljaju zbog

smanjene rastegljivosti plućnog tkiva i /ili grudnog koša odnosno njihovog ograniĉenog širenja.

Javlja se jer normalna ventilacija pluća nije zasnovana iskljuĉivo na prohodnim vazdušnim

putevima, već ona zavisi i od normalne graĊe i oĉuvanosti zida grudnog koša, koji se u dovoljnoj

meri proširuje usled snaţnih kontrakcija disajne muskulature, a koje su regulisane impulsima iz

respiratornih centara.Do restriktivnih bolesti pluća, mogu dovesti:oboljenja pleure,

pneumotoraksa, poremećaji zida grudnog koša, slabosti respiratome muskulature, nervni i

neuromišićni poremećaji i akutne i hroniĉne bolesti pluća Restriktivne bolesti pluća se

karakterišu hipoksijom, eukapnijom ili hipokapnijom u poĉetnoj fazi i brzim i plitkim disanjem.

Bolesti grudnog koša. Restriktivni poremećaji ventilacije zbog bolesti grudnog koša su

posledica nemogućnosti širenja grudnog koša da bi pluća primila normalan volumen vazduha.

Normalno širenje pluća moţe biti ograniĉeno naslednim malformacijama grudnog koša,

211

bolestima koštanog sistema ili traumom.Ovo se dogaĊa zbog ukoĉenosti koštanih delova u

deformaciji kiĉmenog stuba kifoskoliozi. Kifoza je krivljenje grudnog dela kiĉmenog stuba ,

prema gore dovodeći do „zaobljavanja“ grudnog koša a skolioza je pojava lateralnog krivljenja

kiĉmenog stuba. Deformacije grudnog koša kao što su pectus excavatum i carinatum takoĊe

dovode do restriktivnih poremećaja ventilacije, kao i ankilozni spondilitis.Ovi poremećaji

smanjuju vitalni kapacitet, totalni kapacitet pluća i njihovu ventilaciju.Zbog nestabilnosti

grudnog koša kod frakture rebara i sternuma, dolazi do restriktivnih bolesti i negativno utiĉe na

ventilaciju pluća.Ukoliko se istovremeno javlja fraktura kostiju, udisaj moţe biti znaĉajno

inhibiran.Poremećaju ventilaciono–perfuzionog odnosa doprinose i stvaranje bezvazdušnih

podruĉja atelektaza pošto bolesnici nisu sposobni da povremeno duboko uzdahnu.

Bolesti respiratornih mišića. Prvenstveno je dijafragma najvaţniji respiratorni mišić i sve

promene koje smanjuju njenu aktivnost dovode do respiratorne insuficijencije. Ove promene

mogu biti dijafragmatska hernija, disfunkcija n. pherenicus-a, povećanje intraabdominalnog

pritiska u toku timpanije buraga kod goveda, miopatija kod teladi, jagnjadi, jaradi i ţdrebadi za

vreme intenzivnog rasta, kao i mišićna slabost kod konja, obolelih od akutne ili hroniĉne bolesti

respiratornog sistema.Bolesti dijafragme u poliomijelitisu, miasteniji gravis i mišićnoj distrofiji

izazivaju poremećaj ventilacije a kod teţe slabosti mišića zbog poremećaja mehanike disanja.

Bolesti pleure. Zapaljenje pleure je pleuritis, koji obiĉno nastaje pri infekciji susednog

parenhima pluća, ali uzroci mogu biti i traume grudnog koša ili invazivni rast tumora. Pomeranje

dijafragme u kranijalnom pravcu nastaje zbog gojaznosti, graviditeta, ascitesa, hepatomegalije i

intraabdominalnih masa. U toku zapaljenja pleure koliĉina inflamatornog eksudata moţe biti

veoma mala, pa se ovaj oblik naziva suvi pleuritis. Ukoliko se obrazuju veće koliĉine

inflamatomog eksudata, dolazi do njegovog nakupljanja u intrapleuralnom prostoru, što se zove

hidrotoraks (lat. hydrothorax). Prisustvo veće koliĉine eksudata moţe da dovede do pritiska na

susedno tkivo pluća i izazove kompresivnu atelektazu (bezvazdušnost pluća).Eksudat moţe

dovesti do ograniĉenog širenja pluća u toku disanja, izazivajući dispneju i iznenadni bol,

pogotovo u toku kašlja. Nakupljeni eksudat se moţe resorbovati kada se infekcija i bolest stave

pod kontrolu. U drugim sluĉajevima, kao što je rast tumora, obrazuje se velika koliĉina eksudata

koji se moţe odstraniti punkcijom pleuralne šupljine. Ako pleuralni eksudat sadrţi gnoj, takvo

stanje se naziva pleuralni empijem (lat. empyema pleurae), dok se prisustvo krvi naziva

hemotoraks (lat. haemothorax). Nakupljanje veće koliĉine limfe u pleuralnom prostoru naziva se

hilotoraks (lat. chylothorax). Usled nakupljanja gasova (vazduha) u intrapleuralnom prostoru,

nastaje pneumotoraks, koji moţe da dovede do kolapsa pluća. Nakupljeni vazduh poništava

normalni gradijent pritiska, koji obezbeĊuje da pluća prate širenje grudnog koša. Tada, zbog

elastiĉne sile samog plućnog tkiva dolazi do njihovog kolapsa. Pneumotoraks moţe da nastane

zbog traume, kao što je prelom rebara i ranjavanje, ili nakon operativnih zahvata na grudnom

košu.On nastaje i sluĉajno, nakon punkcije pleuralne šupljine koja se izvodi kako bi se uklonila

teĉnost, nakupljena u tom prostoru. Javlja se i u sluĉaju pucanja emfizemskih bula koje su

locirane neposredno ispod visceralnog sloja pleure.Tada vazduh dospeva u pleuralni prostor i

izaziva kolaps pluća. U sluĉaju invazivnog širenja tumora takoĊe mogu nastati sliĉne promene i

pneumotoraks. U nekim sluĉajevima pneumotoraks se dešava bez nekih predisponirajućih.

promena. Takav oblik nosi naziv spontani pneumotoraks. On moţe nastati zbog rupture

proširenja koja su ispunjena vazduhom, a smeštena neposredno ispod visceralne pleure. Takve

promene nastaju u toku neleĉenih bolesti pluća, ili zbog delimiĉne opstrukcije vazdušnih puteva

koja dovodi do hiperinflacije ili prepunjenosti vazduhom, terminalnih delova ovog sistema.

Defekt koji je doveo do pneumotoraksa obiĉno omogućava da vazduh ulazi u pleuralnu šupljinu,

ali se zatvara kako pluća kolabiraju. Kod otvorenog (komunicirajućeg) pneumotoraksa vazdušni

212

pritisak se izjednaĉava sa atmosferskim, jer u toku udisaja vazduh ulazi u pleuralni prostor, dok

za vreme ekspirijuma izlazi napolje. Za vreme tenzionog (ventilnog) pneumotoraksa, mesto

rupture pleure deluje kao jednosmerni ventil, dopuštajući da vazduh za vreme udisaja ulazi u

pleuralni prostor, ali spreĉavajući njegov izlazak u toku izdisaja.Zbog nakupljanja veće koliĉine

vazduha u pleuralnom prostoru, pritisak postaje veći u odnosu na atmosferski.Ovaj tip

pneumotoraksa moţe dovesti do uginuća ţivotinje. Nakupljeni vazduh vrši sve veći pritisak na

već kolabirana. pluća uzrokujući kompresivnu atelektazu, kao i na medijastinum, pritiskajući srce

i pomerajući velike krvne sudove te lako dolazi do hipoksije.

Nervni i neuromišićni poremećaji se dele na one koji nastaju zbog nepravilnog slanja

impulsa iz centara u moţdanom stablu ili na oštećenja nervnih puteva koji vode od centra prema

respiratornim mišićima. Paraliza respiratornih mišica nastaje kod delovanja botulinusnog toksina,

poreklom iz bakterije Clostridium botulinum i javlja se uginuće usled akutne respiratorne

insuficijencije. Ovaj toksin blokira oslobadanje acetilholina (Ach) na krajevima motornih

neurona, bez ĉije stimulacije nema kontrakcije respiratornih mišića. Autoimuna bolest poznata

kao myasthenia gravis dovodi do problema na drugoj strani neuromišicne sinapse, oštećeni su

receptori za Ach na postsinaptiĉkoj membrani.

Povećanje otpora pri širenju pluća. Povećanje otpora pri širenju pluća se moţe javiti kod

veoma ugojenih ţivotinja. Preveliko nakupljanje masti u zidu grudnog koša moţe ograniĉiti

njegovo širenje.Povećanje intraabdominalnog pritiska moţe nastati kod prevelikog nakupijanja

masti ili teĉnosti i dovesti do oteţanih ekskurzija dijafragme u abdominalnu šupljinu. Ukoliko su

ovakvi problemi izraţeni i traju duţe vreme, oni prevazilaze sposobnost hipertrofije i adaptacije

respiratornih mišića, pa dolazi do hipoventilacije.

Bolesti plućnog parenhima. Ograniĉeno širenje pluća moţe nastati i usled promena u

tkivu pluća. Ovi poremećaji su intersticijalne bolesti pluća i karakterišu se infiltracijom ili

inflamacijom i pojavom oţiljaka u parenhimu pluća. Zajedniĉka posledica ovih patoloških

procesa je fibroza pluća, koja dovodi do smanjenja normalne sposobnosti širenja pluća i oteţanog

udisaja. Zbog fibroze pluća dolazi do smanjenja totalnog kapaciteta pluća.Bolesti plućnog

parenhima mogu da izazovu restriktivni poremećaj ventilacije zbog destrukcije I smanjenja

aktivne površine plućnog parenhima(bronhiektazije, apsces pluća, cistiĉna fibroza, tuberkuloza,

tumori pluća)smanjenja komplijanse pluća (difuzna fibroza, pneumonija, ARDS) ili kolapsa

plućnog tkiva (atelektaza). Restriktivne bolesti pluća se obiĉno javljaju u dva oblika. Jedan je

akutna forma bolesti poznata kao adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), ĉiji su sinonimi

akutna respiratorna insuficijencija ili sindrom šoknih pluća. Adultni respiratomi distres sindrom

se karakteriše edemom pluća, koji izaziva uginuće ţivotinja. Restriktivni poremećaji kod

novoroĊenih ţivotinja mogu dovesti do neonatalnog respiratornog distres sindroma (NRDS) u

sluĉaju preranog partusa. Prasad, kod kojih dolazi do tzv. Barkerovog sindroma, imaju

nerazvijena pluća i hijaline membane, nedostatak surfaktanta, kao i poremećaj tireoidne ţlezde sa

kliniĉkim manifestacijama hipotireoze. Rizik od respiratomog distres sindroma je povećan u

sluĉaju komplikovanog partusa i carskog reza. Izmenjen sastav surfaktanta kod novoroĊenih

štenadi dovodi do sindroma sliĉnog ARDS kod novoroĊenih beba „sindrom slabih štenaca”.

Drugi oblik restriktivnih bolesti pluća zasniva se na hroniĉnim promenama intersticijuma pluća.

Ovakvo stanje se naziva hroniĉna unutrašnja restriktivna bolest pluća (engl. chronic intrinsic

restrictive lung disease - CIRLD). Hroniĉne unutrašnje restriktivne bolesti pluća. U ovom sluĉaju

se radi o dugotrajnim promenama na intersticijumu pluća, koje dovode do restriktivnih promena

u plućima. Kao izazivaĉi mogu da se jave ĉestice prašine, industrijski gasovi,zagaĊivaĉi u vidu

aerosola, lekovi ili infektivni agensi. Hroniĉno dejstvo malih koliĉina iritantnih sredstava dovodi

213

do progresivne ćelijske infiltracije i fibroze, koje izazivaju kliniĉke manifestacije poremećaja

respiracije.

Slika 89. Patofiziologija ARDS-a

Plućni edem

Plućni edem predstavlja abnormalno nakupljanje veće koliĉine teĉnosti u

ekstravaskularnom prostoru u plućima. Moţe da se razvija sporo, kao u hroniĉnoj bubreţnoj

insuficijenciji, ili dramatiĉno brzo kao u akutno nastaloj insuficijenciji levog srca u akutnom

infarktu miokarda.Dispneja je tipiĉna pojava najpre u naporu sa progresijom do pojave u

mirovanju ili se javlja iznenada u mirovanju.Prisutna je i ortopneja , hipoksemija i povećan

disajni rad.Ĉesta je pojava edemske teĉnosti u sputumu a plućni edem moţe izazvati i akutnu

respiratornu insuficijenciju.Višak vode u plućima je uvek posledica poremećaja ravnoteţe izmeĊu

kapilarnog hidrostatskog pritiska, kapilarnog onkotskog pritiska,kapilarne permeabilnosti, limfne

drenaţe i surfaktanta.Do pojave plućnog edema dolazi i zbog promena odnosa hidrostatskog i

koloido-osmotskog pritiska u plućnim kapilarima i intersticijumu, zbog povećane propustljivosti

zidova plućnih kapilara, zbog povećane propustljivosti alveolarnog epitela ili zbog redukovanog

oticanja limfe.U razvoju plućnog edema postoje dve faze: prva se karakteriše pojavom

intersticijalnog edema odnosno većom koliĉinom teĉnosti u perivaskularnom i peribronhijalnom

intersticijalnom plućnom tkivu, dok se kasnije u drugoj fazi, javlja alveolarni edem kada teĉnost

prelazi u lumen alveola. Zbog prisustva nestišljivog sadrţaja (teĉnost) u razvoju edema nastaju

214

restriktivni poremećaji disanja.Ekstravazaciju krvne teĉnosti u intersticijum pluća spreĉava

oĉuvani endotel kapilara, dok alveolarni epitel doprinosi zaštiti alveola od slobodnog prelaska

teĉnosti u njihov lumen. Teĉnost, koja nastaje u toku edema, ne moţe lako da preĊe u lumen

alveola, jer je alveolarni epitel praktiĉno nepropustljiv za prolazak proteina. Ova barijera za

proteine uĉestvuje u stvaranju snaţnog osmotskog gradijenta koji utiĉe na zadrţavanje teĉnosti u

intersticijalnom prostoru. Koliĉina teĉnosti, koja prolazi kroz endotel plućnih kapilara, je

odreĊena površinom ove kapilarne mreţe, propustljvošću endotela i filtracionim pritiskom.

Filtracioni pritisak predstavlja ravnoteţu izmeĊu hidrostatskog pritiska krvi koji potiskuje teĉnost

izvan kapilara i koloid-osmotskog pritiska koji teţi da teĉnost zadrţi u lumenu kapilara.

Karakteristiĉna je podela na dva tipa plućnog edema - kardiogeni, koji nastaje kao rezultat

porasta hidrostatskog ili koloid-osmotskog pritiska i nekardiogeni, koji nastaje usled povišene

propustljivosti.

Kardiogeni edema pluća karakteriše povećanje plućnog kapilarnog transmuralnog pritiska

odnosno porast hidrostatskog pritiska nastaje zbog povećanja venskog pritiska u plućnim krvnim

sudovima kod slabosti leve komore ili sniţenja koloid-osmotskog pritiska krvi u sluĉaju

hipoproteinemije.Kada stepen ultrafiltracije poraste iznad kapaciteta perikapilarnih limfnih

sudova za uklanjanje tkivne tećnosti dolazi do njenog nakupljanja. Ukoliko brzina formiranja

tkivne teĉnosti nastavi da prevazilazi obim limfne drenaţe, dolazi do prelaska teĉnosti u lumen

alveola. Budući da je teĉnost koja se formira kod kardiogenog edema ultrafiltrat krvne plazme,

sadrţaj proteina je relativno mali. Mnogo reĊe je edem ovog tipa nekardiogenog porekla, kao što

je to sluĉaj kod infuzije velike koliĉine fiziološkog rastvora ili akutne bubreţne insuficijencije.

Insuficijencija limfotoka moţe da se javi u sluĉaju obliteracije, kompresije ili poremećaja u

poloţaju limfnih sudova.

Nekardiogeni plućni edem karakteriše povišena propustljivost plućne kapilarne

membrane u akutnom difuznom oštećenju pluća. Teĉnost u alveolama moţe da se nakuplja i kao

rezultat oštećenja alveolarnog epitela, zbog ĉega dolazi do prelaska rastvorenih supstanci i većih

molekula, kao što su albumini, u lumen alveola. Ove promene se javljaju zbog direktnog

oštećenja alveolarnog epitela inhalatornim toksinima kao što su dim, amonijak, hlor i fozgen, ili

infekcije pluća kod infektivne pneumonije, ili mogu da nastanu usled primarnog oštećenja

endotela kapilara, toksinima iz krvotoka kao što su gram negativna bakterijemija, akutni

pankreatitis, oštećenja usled imunih reakcija i terminalna uremija.

U tom sluĉaju se zbog oštećenog endotela kapilara povećava njihova propustljivost i teĉnost koja

izlazi ima visok sadrţaj proteina. Gubitak popustljivosti pluća (popustljivost je mera rastegljivosti

pluća i zida grudnog koša), koji se javlja u toku edema, komplikuje se razblaţivanjem i

ispiranjem surfaktanta usled prolaska eksudata preko površine alveolarnog epitela. Smanjena

koliĉina surfaktanta dovodi do porasta površinskog napona, što znaĉi da je potreban veći napor za

adekvatan inspirijum, dok se oksigenacija krvi smanjuje. Povećanje površinskog napona dovodi i

do kolapsa sitnih terminalnih vazdušnih puteva. Prisustvo teĉnosti u lumenu alveola takoĊe

dovodi do smanjenja respiratorne površine i zapremine vazduha. To izaziva sniţenje

ventilaciono-perfuzionog koliĉnika, uzrokuje prolazak neoksigenisane krvi u sistemski krvotok i

doprinosi pojavi cijanoze.Situacija se oteţava prisustvom proteina u nastalom eksudatu. Pod

uticajem alveolarnog vazduha proteini denaturišu i grade hijalinu membranu, koja oblaţe

respiratornu površinu, pruţajući se sve do nivoa respiratornih bronhiola. Ukoliko akutna pojava

respiratornog distres sindroma ne dovede do uginuća, ona je ĉesto praćena fibrozom

intersticijuma, što moţe dovesti do hroniĉnog sniţenja popustljivosti pluća.

215

U nekardiogeni edem se svrstavaju sluĉajevi plućnog edema koji nastaju usled smanjenogklirensa

limfe, nakon transplantacije pluća, kod limfatiĉnog širenja karcinoma, kod kompresije limfnih

sudova kod tumora ili kod fibroze tkiva.

Slika 90. Glavni mehanizmi kod alveolarnog edema pluća

Atelektaza pluća

Atelektaza je kolaps ili bezvazdušnost plućnog tkiva.Moţe biti izazvana spoljašnjim

pritiskom tumora, teĉnosti i vazduha u pleuralnom prostoru ili abdominalni distenzionim

pritiskom na porciju pluća. Postoje dva tipa atelektaze: kompresivna i opstruktivna ili

apsorptivna. Kompresivna atelektaza je izazvana spoljašnim pritiskom, usled pojave tumora,

teĉnosti ili vazduha u pleuralnom prostoru, ili porastom intraabdominalnog pritiska koji dovodi

do kolapsa delova pluća.

Opstruktivna ili apsorptivna atelektaza je posledica resorpcije vazduha iz opstruisanih ili

hipoventilisanih alveola , ili uklanjanja vazduha kod inhalacije koncentrovanog kiseonika ili

anestetiĉkih gasova.Obiĉno je udruţena sa opstrukcijom bronhija.Nakon potpune opstrukcije

protoka vazduha u trajanju od više sati, vazduh iz lumena alveola se resorbuje u krvotok. Ukoliko

opstrukcija ne dozvoljava prodor novih koliĉina vazduha, delovi pluća zahvaćeni ovim

promenama će kolabirati.Ako je obim kolabiranog tkiva mali, verovatno neće uticati na zdravlje

ţivotinje i proći ce asimptomatski, ali kod većeg obima kolabiranog tkiva pluća, krv koja prolazi

kroz kapilare se ne oksigenše, niti se uklanja CO2.

Do atelektaze mogu dovesti opstrukcije izazvane aspiracijom stranog tela koje potpuno

zatvara bronhus. Opstrukcija moţe da nastane i zbog tumora koji rastu u lumenu vazdušnih

puteva. Poseban oblik atelektaze se razvija postoperativno, zbog primene kiseonika i anestetika,

nemogućnosti disanja i promene poloţaja tela.

216

Slika 91. Plućna atelektaza – oĉuvana alveola, opstruktivna atelektaza

i kompresivna atelektaza

217

5.2.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA KARDIOVASKULARNOG SISTEMA

Kardiovaskularni sistem podrazumeva srce i krvne sudove. Srce je šupalj mišićni organ

koji se sastoji od ĉetiri šupljine – dve pretkomore i dve komore. Ono je preko sistema krvnih

sudova povezano sa celim telom, a najznaĉajnija uloga je obezbeĊivanje dotoka oksigenisane krvi

u organizam i pumpanje krvi bokate ugljendioksidom u pluća. U levu pretkomoru srca se uliva

sistem od 5-8 plućnih vena koje dolaze od pluća donoseći oksigenisanu krv, koja prolazi u levu

komoru i preko aorte odlazi u sistemski krvotok. U desnu pretkomoru srca se ulivaju šuplje vene,

koje donose krv bogatu ugljendioksidom, koja ulazi u lazi u desnu pretkomoru, pa u desnu

komoru i odatle preko plućnih arterija odlazi u plića gde se vrši oksigenacija te krvi. Na izlasku

plućne arterije iz desne komore i aorte iz leve nalaze se polumeseĉasti zalisci i ima ih tri na

svakom kruţnom otvoru. Sa desne strane srca izmeĊu pretkomore i komore se nalaze

trikuspidalni zalisci, a sa leve strane bikuspidalni zalisci. Ovi zalisci su deo endokarda

(unutrašnje srĉane ovojnice) i sa jedne strane priĉvršćeni za zid otvora,a sa druge strane su preko

papilarnih mišića povezani sa zidom srca. Otvaranje i zatvaranje zalistaka nije spontano u

fiziološkim uslovima, već je u vezi sa srĉanom kontrakcijom. Na kraju, srce leţi u srĉanoj

ovojnici koje omogućuje pokretljivost srca, pa ukoliko ova fiziološka uloga izostane mogu nastati

poremećaji u radu.

Srce pokazuje brojne fiziološke adaptacije koje omogućuju da sinhronizovano radi tokom

ţivota, omogućujući pravilnu oksigenaciju organizma. To su sledeće fiziološke osobine: a) srĉani

mišić uvek reaguje maksimalnom kontrakcijom po principu sve ili ništa, b) snaga i veliĉina

srĉane mišićne kontrakcije proporcionalna je poĉetnoj duţini mišićnih vlakana, odnosno stepenu

punjenosti komora krvlju, c) srĉana kontrakcija omogućena je preko autonomnih nervnih cenara

u srcu. To su sinoatrijalni ĉvor (SA), atrioventrikularni ĉvor (AV), Hisov snop i Purkinijev

sistem. Ovaj istem ima sposobnost sponate depolarizacije i stvaranja impulsa, koji zapoĉinje SA

ĉvor, koji ima vrenost potencijala mirovanja na nivou od -55 do -60 mV, što je znaĉajno niţe od

potencijala mirovanja membrane ćelija miokarda koji je od -80 do -95mV.

218

Slika 92. Autonomni sistem srca i elektriĉni impulsi

Srĉane funkcije se dešavaju sinhrono u okviru srĉane revolucije. Srĉana revolucija ili

srĉani ciklus predstavlja vremenski period od momenta pokretanja depolarizacije pretkomora,

kompletne depolarizacije komora, repolarizacije komora i pretkomora pa do pokretanja sledeće

depolarizacije. To je razdoblje od jedne do druge srĉane kontrackije. Prostiranje talasa

repolarizacije kao i sonhrona dešavanja koja se odnosi na pritisak u aorti, pretkomorama i

komorama, te promene u volumenu komora i beleška na EKGu i fonokardiogramu prikazane sun

a slikama koje sledi. Odsustvo sinhronizacije navedenih procesa ukazuje na postojanje patoloških

procesa.

Slika 93. Prostiranje impulsa kroz srce i nastanak EKG zapisa

219

Slika 94. Sinhronizacija dešavanja u srĉanoj revoluciji

Zbog svega navedenog poremećaji kardiovaskularnog sistema se mogu podeliti na:

Poremećaje u stvaranju impulsa u srcu – koji se dele na nomotopne poremećaje

(poremećaji koji nastaju u SA ĉvoru) i heterotopne poremećaje (poremećaji koji nastaju u

drugim centrima u srcu)

Poremećaje u prenosu impulsa kroz srce

Poremećaje u miokardu

Poremećaje u endokardu

Poremećaje u perikardu

Poremećaji u krvnim sudovima –šok (opisan u zasebnom poglavlju) i poremećaji u pulsu

Poremećaji u srĉanim tonovima

Treba imati na umu da je ova podela nastala na osnovu morfoloških i fizioloških svojstava koje

smo nabrojali, ali da je moguće da budu meĊusobno isprepletani i da etiopatogenetski predhode

jedan drugom ili ishode jedan iz drugog, a posebno je znaĉajna ĉinjenica da srce uvek reaguje

promenama u miokardu u procesu kompenzacije i dekompenzacije.

Nomotopni poremećaji stvaranja impulsa u srcu

Sinusna tahikardija predstavlja povećanje broja impulsa koji nastaju u SA ĉvoru u jedinici

vremena. Ona nastaje kao posledica ekstra- i intrakardijalnih faktora. Ekstrakardijalni faktori su

svi oni faktori koji dovode do aktivacije simpatikusa, kada je potrebno da se odrţi krvni pritisak i

220

minutni volumen. Kao uzroci javljaju se gubici veće koliĉine krvi, kod hiperkapnije i hipoksemije

i drugo. Intrakardijalni faktori su oni koji dovode do tahikardije kao posledice oštećenja

miokarda, endokarda ili perikarda usled upale, nekroze ili ishemije. Pored aktivacije sipmatikusa,

sva stanja koja dovode do pada tonusa parasimpatikusa (n.vagus) mogu dovesti do tahikardije. U

tahikardiji dolazi do skraćivanja pause i skraćivanja srĉane dijastole, pa se smanjuje vreme

potrebno za punjenje srca krvlju, a smanjuje se vreme potrebno za biohemijsku reparaciju

miokarda i sintezu fosfokreatina, kada se moţe desiti smanjenje protoka krvi kroz korknanrne

krvne sudovi i pumpanje srca na prazno, što dodatno pogoršava hipoksemiju i druga stanja koja

će opet aktivirati simpatikus, a moguća je ishemija vitalnih organa kao što je mozak, uz pad

pritiska i uginuće ţivotinje.

Sinusna bradikardija podrazumeva smanjeno stvaranje impusla u SA ĉvoru u jedinici

vremena. Ekstrakardijalna bradikardija se fiziološki javlja u toku sna. SA ĉvor se delovanje

acetilholina preko muskarinskih receptora udaljava od sopstvenog praga akcionog potencijala, pa

se smanjuje spontana depolarizacija. Pored delovanja acetilholina, uticaj endorfina i drugih

inhibitora holinesteraze, zatim hiperkaliemija, delovanjeantiaritmika i beta blokatora dovode do

sinusne bradikardije. Kod mnogih drugih bolesti javlja se prenaglašenost parasimpatikusa kada se

moţe razviti bradikardija i to kod: meningitisa, encefalitisa, tumora mozga, ileusa i bolnih

promena u abdomenu. Bradikardija u ekstremnim sluĉajevima dovodi do srĉanog zastoja i

uginuća.

Sinusna aritmija predstavlja pojavu razliĉitog, neravnomernog broja impulsa u jedinici

vremena u SA ĉvoru. Ova promena moţe biti fiziološka u sluĉajevima kada prati disanje, pa se

naziva repsiratorna aritmija. U toku udisaja vrednost intratorakalnog pritiska se smanjuje, pa

dolazi do povećanog priliva krvi u srce i povećava se razdraţljivost SA ĉvora. Kod izdisaja

process je suprotan. Izostanak repsiratorne aritmije kod pasa moţe govoriti o intrakardijalnim

oštećenjima ili oštećenjima n.vagus-a. Aritmije mogu biti pravilne ili nepravilne.

Sinusna ekstrasistola predstavlja nastanak prevremene kontrakcije celog srca koja nastaje

usled delovanja impulsa iz SA ĉvora.

Slika 95. Respiratorna sinusna aritmija

221

Heterotopni poremećaji stvaranja impulsa u srcu

Heterotopni poremećaji nastaju kada izvan SA ĉvora nastaju razdraţenja koja dovode do

kontrakcije srca ili nekih njegovih delova tokom redovnog srĉanog rada. Ovakva stanja prate

razliĉita oboljenja srca. Ukoliko je oĉuvana aktivnost SA ĉvora radi se o aktivnim heterotopnim

poremećajima, a ukoliko se radi o nepotpunom ili prekinutom stvaranju i širenju impulsa iz SA

ĉvora radi se o pasivnim heterotopijama.

Aktivni heterotopni poremećaji

Aktivna heterotopna ekstrasistola nastaje kada se desi prevremena srĉana kontrakcija

jednog dela ili celog srca pod uticajem impulsa izvan SA ĉvora. Ove ekstrasistole mogu biti

supraventrikularne (kada nastaju iznad Hisovog snopa u prektkomoara ili AV ĉvoru) i

ventrikularne (koje nastaju ispod AV ĉvora, u Hisovom snopu, Pirkinijevim vlaknima i u

komori). Ove promene mogu biti monotone – ako nastaju na jednom mestu, odnosno politopne –

ako nastaju na više mesta u srcu. Na osnovu ritmiĉnosti ekstrasisteole se dele na ritmiĉne i

pojednaĉne. Ukoliko se posle sistole javi jedna ekstra sistola onda je u pitanju ritam bigeminus,

ako se javljaju dve onda je ritam trigeminus, a ako se javljaju tri onda je ritam kvadrigeminus.

Prilikom ekstrasistole supraventikularnog tipa javlja se pozitivan venski puls, jer se krv

vraća iz pretkomora u vene. Posle ekstrasistole nastaje period produţene srĉane pause, pa u

sledećoj kontrakciji raste sistolni volumen i pulsni talas.

Kod atrioventrikularne ekstrasistole karakteristiĉno je da se moţe javiti u gornjem,

srednjem ili donjem delu AV ĉvora. Ukoliko se javi u gornjem delu AV ĉvora impuls se širi

najpre ka pretkomorama, pa je P zubac na EKGu negativan. Ukoliko se radi o razdraţenju

srednjeg dela impuls se šalje ka pretokomori i ka komori, pa je P zubac slab, a QRS kompleks

odnosno razdraţaj komore dominantan. Ukoliko se radi o razdraţenju doleg denja AV ĉvora

takoĊe postoji negativan P zubac.

Ventrikularna ekstrasistola podrazumeva da se od komora impuls širi retrogradno na

pretkomore. Kod ovih ekstrasistola opada sistolni volumen i pada pulsni talas.

Slika 96. Ventrikularna ekstrasistola

222

Paroksizimalna tahikardija nastaje kada se ekstrarazdraţenja javljaju kao ograniĉena serija

impulsa koja traje odreĊeno vreme i onda prestaje. Ona moţe nastati u zidu pretkomore

(supraventrikularna) ili u zidu komore (ventrikularna). Kod ovog poremećaja javlja se

deformacija P zupca. Dugotrajna i uĉestala pojava ovih tahikardija dovodi do smanjenja

minutnog volumena,pada u snabdevanju kiseonikom, sa razvojem gubitka svesti i grĉevima, što

se naziva Adams-Stoksov sindrom. Supraventrikularana tahikardija je blaţa i najĉešće je

posledica poremećaja u delovanju vagusa i simpatikusa. Ventrikularni poremećaji nastaju kao

posledica poremećaja u miokardu u vidu degeneracije.

Lepršanje i treperenje pretkomora nastaje kod pojavljivanja većeg broja dodatnih

nadraţaja u miokardu pretkomora. Tada se komore kontrahuju većom brzinom od fiziološke, pa

postoje znaci tahikardije. Kod treperenja pretkomora javlja se veliki broj impulsa kada dolazi do

slabih kontrakcija veće grupe miofibrila. U toku treperenja pretkomora javljaju se karakteristiĉni f

talasi na EKGu. U ovakvim sluĉajevima javljaju se poremećaji u punjenosti krvnih sudova sa vrlo

slabim punjenjem, a frekvenca pulsa se ne poklapa sa frekvencom udara srca o zid grudnog koša

(ictus cordis). Hemodinamske smetnje dovode do poremećaja u oksigenaciji, svesti, a prenos

procesa na komore dodatno dovodi do pada minutnog volumena i pada krvnog pritiska.

Lepršanje i treperenje komora ima mehanizam sliĉan treperenju pretkomora. Na EKGu se

vide dvofazni zupci bez znaka pause, a moţe se razviti i Adams-Stkosov sindrom.

Pasivna heterotopija

Pasivna heterotopija se tako naziva jer je SA ĉvor pasivan, odnosno neaktivan, pa se

kompletna funkcija odvija pod dejstvom niţih centara koji su u sistemu za stvaranje i

sprovoĊenje impulsa. Ovo se dešava kod izraţene vagotonije, ali i kod organskog oštećenja srca.

Ovakvo stanje znaĉajno smanjuje vitalne sposobnosti ţivotinje.

Poremećaji prenosa impulsa kroz srce

Poremećaji prenosa impulsa kroz srce se nazivju srĉane blokade. U zavisnosti od toga gde

je došlo do blokade razlikujemo: sinoatrijalniblog, atrijalni blok, atrioventrikularni blok (kod

oštećenja AV ĉvora) i intraventrikularni blok. Prema jaĉini blokade se dele na blokade I

(usporeno sprovoĊenje impulsa), II (prekinuto sprovoĊenje pojedinih impulsa) i III stepena

(prekinuto sprovoĊenje svih impulsa).

U sluĉaju sinoatrijalne blokade srce radi pod delovanjem AV ĉvora, koji preuzima ulogu

pejsmejkera. MeĊutim vreme potrebno za aktiviranje AV ĉvora je duţe u odnosu na vreme

potrebno za SA ĉvor, pa ako ova pauza do momenta aktivacije potraje duţe od 10 minuta moţe

doći do ozbiljnog oštećenja srca. Ovde postoji negativni P zubac, kratak P-R interval i normalan

komorni kompleks na EKGu.

Kod blokade u okviru atrijuma vide se deformisani P zupci na EKGu.

Kod atrioventrikularne blokade postoji produţenje P-R interval u I stepenu. Kod II

stepena izostaje QRS-T kompleks i javlja se iregularan puls. Postoji i poseban tip kombinovne

blokade I i II stepena kada se impuls sve duţe zadrţava u AV ĉvoru i naziva se Venkebahova

periodika ili Mobik tip-I AV blokade, a rezultira I povremenim izostajanjem komornih

kompleksa. Ovaj nalaz nema kliniĉki znaĉaj i vezan je za poremećaje u gornjem delu AV ĉvora.

Poremećaji u donjem delu AV ĉvora imaju javlja se Mobik tip II blokada koja je nepovoljnija jer

se impulse ne sprovode do komora. Kod blokade trećeg stepena javljaju se P zupci, ali se na

223

svakih nekoliko P zubaca javlja komorni kompleks, a kompleksi su rasporeĊeni pravilno. Ovaj tip

slabosti vodi do hemodinasmkih promena, zamora i srĉanog zastoja.

Kod intraventrikularne blokade postoje poremećaji na QRS kompleksu. Blokade mogu

biti funkcionalne i organkse, koje su nastale usled oštećenja. Ovaj tip blokada najĉešće ne daje

kliniĉki znaĉajne manifestacije zbog ĉinjenice da se miokard jedne komore moţe depolarizovati i

impulsima koji stiţu iz druge komore.

Slika 97. EKG nalaz kod SA bloka

224

Slika 98. EKG nalaz kod AV bloka

Poremećaji funkcije miokarda

Miokard ima glavnu funkciju u procesu pumpanja krvi i obezbeĊivanja cirkulacije. Ono

se nalazi pod stalnim opterećenjem, pa se kardiomiociti konstantno prilagoĊavaju tim

opterećenjima. Uzimajući u obzir da je srce sloţen višekomorni sistem koji je pregraĊen i

autonomno regulisan, jasno je da veliki broj faktora utiĉe na miokard. Posebno je znaĉajno

napomenuti da promene u miokardu u vidu hipertrofije dovode do daljih promena u vidu slabije

prokrvljenosti srca i lezija, kada mogu nastati i poremećaji u prenosu impulsa, pa se srce mora

posmatrati i morfološki i funkcionalno u toku dijagnostiĉkog procesa. Vrlo ĉesto u poĉetnim

fazama poremećaja postoje samo morfološke promene koje se dijagnostikuju ultrazvuĉnim

pregledom srca, dok se tek kasnije otkriju promene na EKGu.

Srce je u svakom momentu opterećeno većim brojem sila. Sistolno opterećenje srca

nastaje u momentu kada se krv iz komora ubacuje u aortu i a.pulmonalis, tako što raste pritisak u

komorama kako bi se savladao pritisak u navedenim krvnim sudovima. Dijastolno ili volumensko

opterećenje nastaje tokom punjenja srca i zavisi od koliĉine krvi koja se nalazi u komorama

tokom dijastole. Veći venski priliv dovodi do većeg opterećenja i jaĉe kontrakcije u sistoli.

225

Slika 99. Sistolna i dijastolna disfunkcija srca

Jaĉina opterećenja srca direktno zavisi od debljine srĉanog zida, jer je tenzija u miokardu

jednaka koliĉniku izmeĊe proizvoda srednje vrednosti pritiska po jedinici srĉane površine sa

polupreĉnikom srĉane šupljine i dvostruke debljine srĉanog zida. Jasno je da sa povećanjem

debljine zida komora opada tenzija. Zbog toga je hipertrofija srca glavni nalaz kada srce trpi

povećan pritisak.

Hipertrofija srca nastaje kao posledica velike napetosti u zidu srca i ima za cilj da smanji

tenziju u srĉanom mišiću. Ukoliko process zahvati i vezivno tkivo srce lako moţe ući u

ireverzibilnu fazu. Hipetrofija moţe biti koncentraciĉna i ekscentriĉna. Kod kncentriĉne

hipetrofije srca dolazi do zadebljanja zida srca bez promena u polupreĉniku srĉane šupljine, dok

kod ekscentriĉne hipetrofije uz hipertrofiju dolazi do dilatacije i povećanja preĉnika srĉane

šupljine. Postoje razlike u histološkom izgledu kardiomiocita u zavisnosti od tipa poremećaja, što

se moţe videti na slici.

226

Slika 100. Hipetrofija srca

Kod hipetrofije srca najveći problem je što se u kardiomiocitima pored morfologije menja

i njihov biohemijski profil. U toku hipetrofije raste sinteza i opada razgradnja proteina. Dokle

god je miokard dovoljno prokrvljen srce ćeraditi u novim okolnostima i prilagoĊavati se.

MeĊutim u uslovima kada doĊe do hipoksemije, kardiomiociti ulaze u proces masnedistrofije i

nekroze, a proizvodi se i veća koliĉina laktata. Ovakav sled dogašaja brzo uvodi srce u stanje

srĉane slabosti.

Srĉana slabost (insuffitientia cordis) je nesposobnost srca da obezbedi minutni volumen i

krvni pritisak koji su dovoljni da zadovolje metaboliĉke potrebe tkiva. Ona moţe biti apsolutna

(kada srce ne moţe da obezbedi potrebe kada je ţivotinja u mirovanju) i relativna (kada ne mogu

da se obezbede potrebe u vreme fiziĉke aktivnosti). Insuficijencija leve polovine srca najĉešće je

izazvana povećanim opterećenjem kod stenoze aorte, kod arterijske hipertenzije ili poremećaja

aortnih zalistana (povćano dijastolno opterećenje), kod poremećaja protokoa krvi iz pretkomore u

komoru itd. Slabost desne strane srca nastaje najĉešće sekundarno kao posledica insuficijencije

leve polovine srca. Kompnezacija srĉane slabosti podrazumeva pojavu dilatacije i hipertrofije

srca kao posledica na dijastolno i sistolno opterećenje, povećanje tonusa simpatikusa kako bi se

odrţao sistolni volume srca, zadrţavanje natrijuma i vode usled aktiviranja rennin-angiotenzin-

aldosteron sistem zbog smanjenog protoka krvi kroz bubrege, a u cilju odrţavanja cirkulišućeg

volimena krvi i na kraju dolazi do povećane sinteze materija koje smanjuju afinitet hemoglobin

prema kiseoniku, kako bi u stanju hipoksije hemoglobin lakše otpustio kiseonik u tkivo koje

lagano ulazi u acidozu. Prilikom dekompenzacije srĉane slabosti dolazi do nakupljanja

intersticijalne teĉnosti i edema pluća, a oteţano se razmenjuju gasovi na nivou kapilari:alveoli,

opada perfuzija mozga krvlju kada dolazi do solmnolencije, razdraţljivosti pa sve do gubitka

svesti i kome, opada perfuzija bubrega krvlju pa se javlja prereanlna azotemija i bubreţna

insuficijencija, javlja se transudacija krvi kroz zid creva i dijareja sa gubitkom proteina, a u

227

trbušnoj duplji se javlja ascites, u mišićima se javlja adinamija i brzo opada radna sposobnost uz

gubitak svesti i uginuće ţivotinje.

Poremećaji u endokardu

Poremećaji koji nastaju na novou endokarda mogu biti uroĊeni i steĉeni. UroĊeni

poremećaji se nazivaj srĉane mane (vitia cordis) i do su: subaortna stenoza, ductus arteriosus

Botalli persistens (levo-desni šant, komunikacja levog i desnog srca), stenoza otvora

a.pulmonalis. Steĉeni su oni poremećaji koji nastaju kao posledica zapaljenja endokarda kod

razliĉiti oboljenja, kada se javljaju slabosti srĉanih zalistaka leve ili desne polovine srca.

Slabost srĉanih zalistaka podrazumeva da oni nemaju mogućnost da obezbede

jednosmerno kretanje krvi kroz srce, pa se dešava regurgitacija (vraćanje) krvi u suprotnom

pravcu u odnosu na normalan tok krvi, odnosno ukoliko postoji suţenje otvora kroz koji krv

prolazi javlja se oteţano istiskivanje krvi kroz srce. Kod slabosti zalistaka postoji povećano

dijastoliĉno opterećenje, kada poĉinje da se razvija hipertrofija srca, sa insuficijencijom kao

ishodom. KOd slabosti levog srca postoji poremećaj na EKGu u vidu proširenog P zupca, jer su

najviše opterećene pretkomore. U sluĉaju slaborsti sevog srca, ono postaje nesposobno da primi

krv iz pluća što dovodi do edema pluća i gušenja ţivotinje. U sluĉaju slabosti desne polovine srca

javlja se pozitivan venski puls zbog regurgitacije krvi u densu pretkomoru.

Kod uroĊene bolesti nezatvaranja Botalijevog duktusa dešava se da se ovaj duktus ne

zatvori posle roĊenja. Pre roĊenja ima znaĉajnu ulogu u feralnom krvotoku. U najvećem procentu

sluĉajeva postoji ĉevo desni šant, kada iz levog srca krv odlazi u desno, što dovodi do povećanja

zapremine krvi u plućnoj cirkulaciji, koji dodatno opterećuje levu stranu srca izazivajući njenu

hipertrofiju. Kliniĉki se registruje stalan srĉani šum, proširen P kompleks i proširen QRS

kompleks. Kod subaortne stenoze doći će do povećanog opterećenja i hipertrofije levog srca

takoĊe. Kod stenoze otvora pulmonalne arterije dolazi do zadebljanja desne komore i prektokome

uz pozitivan venski puls.

Poremećaji u perikardu

Perikard ili srĉana ovojnica ima za cilj da omogući normalnu pokretljvost srca, koje je

omogućeno zahvaljujući produkciji transudatske teĉnosti izmeĊu dva lista perikarda. Kod

perikarditisa koje nastaje najĉešće kao posledica delovanja razliĉitih infektivnih agenasa ili vrlo

ĉesto traumatski kod preţivara, deešava se inflamacija koja moţe biti serozna, mukoznna, gnojna

ili fibrinozna. Velika koliĉina eksudata pritiska srce i onemogućava njegovu dilatiaciju i punjenje

krvlju. Ovo se najpre vidi u desnoj polovini srca jer je zid desne komore tanji, pa se javlja jak

pozitivan venski puls i potom pad arterijskog pritiska. Ovakvo stnaje se naziva tamponada srca.

Drugi problem koji se moţe javiti je srašćivanje visceralnog i parijetalnog lista i fibroza srĉane

ovojnice, kada dolazi od nemogućnosti širenja srca u dijastoli i slabog punjenja srca krvlju. Javlja

se pozitivan venski puls zbog nemogućnosti ulaska krvi iz venskog sistema u srce, sa poslediĉnim

edemima unutrašnjih organa, dolazi do gubitka proteina jer se krv cedi kroz krvne sudove

digestivnih organa, kada se javlja gubitak proteina, što dodatno potencira edeme na ventralnoj

strani tela ţivotinje.

228

Visok zubac R:

Stenosis aortae

Insufficientia valvula semilunares aortae

Hipertrofija leve komore

Povećanje, proširenje i zaobljavanje zubca R:

Insufficientia valvulae mitralis

Negativan zubac R:

Stenosis a. pulmonalis

Insufficientia valvulae tricuspidalis

Cor pulmonalis

Visoka amplituda QRS kompleksa:

Ductus Botalli persistens

Sniţenje visine svih pikova EKGa:

Pericarditis

Totalni AV blok:

Adams-Stockesov sindrom

Proširen P talas, eventualno zaobljen:

Dilatacija leve pretkomore ĉesto usled insuficijencije mitralnih valvula

Povišen P talas sa pojavom oštrine vrha:

Dilatacija ili hipertrofila desne pretkomore

ST interval:

Promena oblika i visine kod eksudativnog perikarditisa

Produţen QT interval:

Hipokalcemija

Hipokalemija

Intoksikacija etilen-glikolom

Skraćen QT interval:

Hiperkalcemija

Hiperkalemija

Terapija digitalisom

Visok T talas: Hiperkalemija, hipoksija, uremija, piometra

Tabela 19. EKG nalaz kod razliĉitih srĉanih poremećaja

Poremećaji pulsa

Puls je fenomen koji nastaje kao posledica rastezanja krvnih sudova pod pritiskom krvi

koja je iz leve komore ubaĉena u aortu. Ovaj puls je arterijski ili pozitivan. Pored navedenog

postoji i venski puls koji je negativan, koji nastaje kao posledica oscilacije velikih vena u blizini

srca, prilikom kontracije desne pretkomore i komore. Arterijski puls se moţe palpirati na mestima

gde su krvni sudovi dostupni, a moţe se meriti i na razne druge naĉine kada se dobija kriva koja

se zove sfigmogram. Venski puls se ne moţe palpirati, a ukoliko je to ipak moguće uz

prepunjenost venskih krvnih sudova onda se govori o pozitivnom venskom pulsu koji ukazuje na

229

prisustvo nekog poremećaja. Venski puls se grafiĉki predtavlja na flebogramu. Njihov izgled i

kretanje u odnosu na srĉanu revoluciju zabeleţenu EKGom moţete videti na slici koja sledi.

Poremećaj arterijskog pulsa odnosi se na promenu sledećih osobina pulsa: promena

frekvence pulsa (povećana frekvenca – pulsus frequens i smanjena frekvenca koja dovodi do

retkog pulsa – p.rarus); promena u ritmu pulsa (p.regularis i p.irregularis seu arhytmicus);

poremećaj visine pulsa (zavisi od sistolnog volumena i elastiĉnosti aorte, p.equal/p.anequal – puls

sa jednakim ili razliĉitim talasima, p.magnus-puls sa visokim talasom, p.parvus – puls sa niskim

talasom); poremećaj brzine pulsa (naglo opadanje pulsa kod regurgitacije krvi usled slabosti

aortnih zalistaka kada postoji brzi puls – p.celer, kod stenoze aortnog otvora postoji spori puls –

p.tardus); poremećaj tvrdoće pulsa (tvrdi puls kod povišenja pritiska – p.durus ili meki puls-

p.mollis, tanki puls u stanju šoka – p.filiformis).

Poremećaj venskog pulsa najĉešće se ogleda u postojanju pozitivnog venskog pulsa. On

nastaje kada postoje maksimalne oscilacije venskog pulsa u toku sistole komore. To se dešava

kod insuficijencije trikuspidalnih zalistaka, kod dilatacije desne komore ili smetnji u

komunikaciji komora i pretkomora. Kod stenoze desnog AV otvora krv se vraća u pretkomore i u

velike vene kada raste pritisak u ovim venama.

Slika 101. Sfigmogram i flebogram i njegov izgled u funckiji srĉane revolucije

230

Poremećaj u srĉanim tonovima

Srĉani tonovi su akustiĉni fenomeni koji nastaju tokom srĉanog rada. Srĉani tonovi koji

nisu normlani nazivaju se srĉani šumovi. Oni se beleţe fonokardiografom, a glavni se mogu ĉuti

auskultacijom srca.

Postoje ĉetiri srĉana tona koja se obeleţavaju od S1 do S4: prvi ili sistolni (nastaje kod

zatvaranja AV zalistaka i proticanja krvi kroz poĉetni deo aorte i a.pilmonalis); drugi ili dijastolni

(nastaje zbog zatvaranja polumeseĉastih zalistaka aorte i a.pilmonalis), treći ili protodijastolni

(nastaje kao posledica brzog punjenja srca) i ĉetvrti ili presistolni (nastaje kao posledica punjenja

pretkomora I ubacivanja kvi u komore).

Srĉani tonovi mogu biti pojaĉani ili smanjeni. Pojaĉani sistolni ton se detektuje kod većeg

fiziĉkog napora, hipovolemije, anemije i drugih stanja gde je povećan obim rada srĉanogh mišića.

Pojaĉanje dijastolnog tona postoji kod treperenja polumeseĉastih zalistaka usled hipertenzije.

Slabljenje srĉanih tonova postoji ukoliko postoji veća koliĉina transudata ili eksudata izmeĊu

ovojnica srĉanih šupljina.

Srĉani tonovi mogu biti ritmiĉni ili aritmiĉni, a usled većeg prisustva gasa u okolini srca

mogu biti zvonki i metalni.

Srĉani šumovi nastaju kada postoje patološke promene na srĉanim otvorima i zaliscima

koji će onemogućiti normalno strujanje krvi kroz srce. Srĉani šumovi mogu nastati u sistoli i

dijastoli. Razlikujemo krešendo šum, kome se jaĉina povećava tokom srĉane revolucije i

dekrešendo šum kod koga se jaĉina smanjuje. Postoji i šum koji je kombinovani i zove se

krešendo-dekrešendo. Poseban tip šuma zove se šum mašine koji je konstantne jaĉine i javlja se

kod otvorenog Botalijevog duktisa. Postoji još i holosistoliĉni ili pansistoliĉni šum koji prati

regurgitaciju krvi. Frekvenca šumova je najĉešće uĉestalija od srĉane frekvence.

Slika 102. Srĉani šumovi i tonovi

231

5.3.PATOFIZIOLOGIJA URINARNOG SISTEMA

Bubrezi imaju nekoliko znaĉajnih uloga u organizmu. Regulatorna uloga bubrega je da

kao glavni mehanizam u oĉuvanju homeostaze unutrašnje celine, reguliše acidobaznu ravnoteţu,

elektrolitskog sastava,osmolarnosti i zapremine vanćelijske teĉnosti odnosno odrţavanje stalnog

volumena i sastava telesnih teĉnosti.Odrţavanje acidobazne ravnoteţe bubrezi vrše, na taj naĉin

što uklanjaju iz organizma višak vodonikovih jona. Eskretorna uloga bubrega je da iz organizma

putem urina izluĉe sve hidrosolubilne i neisparljive supstance koje su organizmu nepotrebne ili

strane, odnosno da eliminišu nepotrebne i štetne materije, produkte metabolizma, kao i otrove i

lekove koji se rastvaraju u vodi. Endokrina uloga bubrega se sastoji u sintezi, sekreciji ili

metabolizmu razliĉitih hormona i humoralnih faktora kao što su eritropoetin, renin i

prostaglandini, koji znaĉajno utiĉu na ekskretornu i regulatornu funkciju bubrega i na odrţavanje

sistemskog krvnog pritiska.Nefron predstavlja osnovnu funkcionalnu jedinicu bubrega, a ĉine ga:

Malpigijevo telašce i sistem tubula. Malpigijevo telašce se sastoji iz 20-40 glomerulskih kapilara,

koji nastaju grananjem v. afferens-a i v. efferens-a i Baumanove kapsule, koju ĉine posebne

ćelije koje se nazivaju podociti. Sloj endotela glomerulskih kapilara, bazalna membrana na kojoj

oni leţe i sloj podocita grade glomerulsku membranu, kroz koju se vrši ultrafiltracija krvne

plazme i formira primarna mokraća.

Sistem tubula se sastoji od proksimalnih izuvijanih i ravnih tubula, Henleove petlje,

distalnih ravnih i izuvijanih tubula, koji se završavaju sabirnim kanalićima. Henleova petlja ili

mehanizam protiv-strujnog umnoţivaĉa i vasa recta ili mehanizam protiv-strujnog izmenjivaĉa u

jukstamedularnim nefronima, oddrţavaju visok osmolaritet medule bubrega, koji obezbeĊuju

fakultativnu reapsorpciju vode pod dejstvom ADH.

Stvaranje primarne mokraće iz krvi poĉinje procesom pasivne glomerulske ultrafiltracije

plazme kroz porozni zid kapilara glomerula u Boumanov urinski prostor.Filtriraju svi pravi

rastvori sa preĉnikom ĉestica 1 nm, a proteini, ĉija je molekulska masa veća od 70 kDa, se

zadrţavaju. Mala koliĉina proteina koji su male molekulske mase preĊe u toku dana u primarnu

mokraću, ali se oni skoro u potpunosti reapsorbuju u tubulima.

U ostvarivanju celokupne funkcije pored glomerulske filtracije znaĉajnu ulogu imaju i

tubulska reapsorpcija i tubulska sekrecija, koji su neraskidivo povezani i usklaĊeni sa

glomerulskom filtracijom a da bi se dobila konaĉna mokraća. Iz primarne mokraće se potpuno

reapsorbuje sve ono što je neophodno organizmu a to su glukoza, aminokiseline, proteini i

vitamini, delimiĉno se reapsorbuju Na+, K

+, Ca

2+, Cl

- HCO3

- i veći deo vode, a aktivnom

sekrecijom se iz organizma izluĉuju H+, K

+, kreatinin, neki lekovi i otrovi. Funkcionisanje ovog

sistema, omogućava smanjenje diureze sa preko 1.000 L /na dan opada na 6-12 litara konaĉne

mokraće. Ova koliĉina kod goveda unutar 24 sata iznosi 170 - 180 litara.

232

Jaĉina ili intenzitet glomerulske filtracije (JGF) predstavlja osnovni pokazatelj funkcije

glomerula, i moţe da se izraĉuna pomoću formule: GF = Kf x Pnet , pri kojoj Kf predstavlja

ultrafiltracioni koeficijent, koji zavisi od stanja filtracione membrane i njen površinea Pnet

predstavlja neto ultrafiltracioni pritisak, koji zavisi od glomerularnog hidrostatskog pritiska,

hidrostatskog pritiska u Baumanovom prostoru, glomerularnog onkotskog pritiska i onkotskog

pritiska u Baumanovom prostoru. Ova vrednost se odreĊuje izraĉunavanjem klirensa onih

supstanci, koje se glomerulima slobodno, u potpunosti filtriraju, a u tubulima ne reapsorbuju a

dobija se izraĉunavanjem klirensa inulina ili ĉešće, odreĊivanjem klirensa kreatinina.

Slika 103. Filtracija, apsorpcija i sekrecija u glomerulu i tubulima

Bolesti bubrega

Bolesti bubrega se prema preovladajućoj anatomskoj lokalizaciji patološkog procesa koji

moţe da bude lokalizovan u glomerulima, tubulima, intersticijalnom tkivu i/ili krvnim sudovima,

mogu podeliti na prerenalne, renalne i postrenalne. Prerenalne bolesti bubrega izazivaju

hipovolemija i/ili hipotenzija, koje mogu da smanje protok krvi kroz bubrege i da izazovu

poremećaj funkcije bubrega. Renalne bolesti bubrega mogu biti glomerularne, nefritisne koje su

primarno zapaljenjske i nefrotske koje su primarno degenerativne i neglomerularne, koje mogu

biti vaskularne, tubulske i intersticijske. Postrenalne bolesti bubrega mogu biti uzrokovane

opstrukcijom bubreţnih puteva.

233

Poremećaj bubreţne funkcije mogu da izazovu neke bolesti bubrega, kao što je nefrogeni

dijabetes insipidus ili cistinurija, koja dovedi do biohemijskih promena.Ove bolesti bubrega nisu

praćene vidljivim morfološkim promenama na bubrezima.Bolesti bubrega, kao što su infekcije,

lezije izazvane toksinima, lekovima ili antigen/antitelo kompleksima, traumatska oštećenja i

razvojni poremećaji, praćeni su vidljivim promenama u strukturi jednog ili oba bubrega, a mnoge

bolesti bubrega se ne mogu otkriti sve dok se ne jave sistemski kliniĉki znaci, koji tada pokazuju

uznapredovan patološki proces na bubrezima.

Glomerulske bolesti bubrega

Karakteriše ih postojanje oštećenja glomerulskih struktura nefrona.Klasifikuju se kao

primarne kada postoji izolovano oštećenje samo bubrega i sekundarne, kada se oštećenje bubrega

javlja samo u sklopu razliĉitih multisistemskih oboljenja i poremećaja.

Najĉešće bolesti glomerula su glomerulonefritisi, zapaljenjski procesi locirani na

glomerulima.Glomeruli su osetljivi na razliĉite inflamatorne, metaboliĉke, hemodinamske

toksiĉne i infektivne insulte.Bez obzira na uzrok, sva oštećenja glomerula dovode do poremećaja

glomerulske filtracije i/ili pojave belanĉevina i krvnih ćelija u urinu.Glomerulske bolesti bubrega

su najĉešće uzrokovane imunim poremećajima, dijabetes melitusom i hipertenzijom.

Glomerulonefritisi najĉešće nastaju kao posledica imunopatogenetskih mehanizama, pa u

zavisnosti od mehanizma koji je zaduţen za oštećenje glomerula razlikujemo imunokompleksni i

citotoksiĉni glomerulonefritis.U većini sluĉajeva je posledica taloţenja antigen-antitelo

kompleksa nastalih u toku infekcija, autoimunih bolesti i malignih procesa. Taloţenje imunih

kompleksa zavisi od njihove molekulske mase, naelektrisanja, postojanja receptora za Fc

fragment antitela i odnosa hemodinamike u kapilarima glomerula. Antigen-antitelo kompleksi,

koji se obrazuju u cirkulaciji, uglavnom se deponuju u glomerulima u mezangijumu,

subendotelno i subepitelno. Kod izvesnog broja infektivnih i zapaljenjskih bolesti, dolazi do

deponovanja Ag/At kompleksa ili njihovog in situ-na mestu, u normalnom poloţaju, obrazovanja

u glomerulima. U velikom broju sluĉajeva antigeni se ne mogu identifikovati. MeĊutim, kod

infekcija koje su izazvane β-hemolitiĉkim sojem streptokoka, antigeni su proteini M, koji ulaze u

sastav ćelijskog zida bakterija ili su to endostrepsini koji su prisutni u citosolu bakterijskih ćelija.

Ĉesto i endogeni antigeni mogu izazvati stvaranje imunih kompleksa. To je sluĉaj sa

hromatinskim materijalom koji dovodi do stvaranja antinuklearnih antitela (ANA),

karakteristiĉnih za sistemski lupus eritematozus, tireoglobulinom kod limfocitnog tireoiditisa ili

nekim tumorskim antigenima.

Glomerulonefritis se javlja kod : infektivnih bolesti, kao što su:infektivni hepatitis,

bakterijski endokarditis, bruceloza, dirofilarioza, infektivni peritonitis, tripanozomijaza, piometra

i septikemija; neoplazija; inflamatorne bolesti, kao što su:pankreatitis, sistemski lupus

eritematozus, poliartritis, hepatitis i imuna hemolitiĉna anemija. Kod konja moţe da se razvije

autoimunski glomerulonefritis, usled stvaranja autoantitela na glikoproteine bazalne membrane

glomerula, dok kod drugih vrsta ovakav oblik glomerulonefritisa nije registrovan.

U nastanku akutnog glomerulonefritisa znaĉajnu ulogu ima aktivirani komplement,

bioaktivni medijatori i ćelije krvi. Ako se tokom zapaljenjskog procesa ireverzibilno oštete

glomerul ili tubuli, ceo nefron postaje nefukcionalan. Fibroza i ćelijska infiltracija ireverzibilno

oštećenih nefrona dovode do hroniĉnog intersticijalnog nefritisa, koji moţe da se završi

hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom.

Najveći broj glomerulskih bolesti uzrokuje odlaganje imunih kompleksa a samo mali broj

nastaje kao posledica dejstva cirkulišućih antitela na antigene glomerulske bazalne membrane.

234

Slika 104. Imunski odogovor u bolestima bubrega

Posledice oštećenja glomerulske funkcije – U toku akutnog glomerulonefritisa moţe doći

do: promena u sastavu mokraće, veliĉine glomerulske filtracije, razvoja nefritiĉnih edema i

bubreţne hipertenzije. Mokraćni sindrom-promene u sastavu mokraće u toku glomerulonefritisa

se javljaju kao posledica oštećenja glomerula, te dolazi do hematurije, umerene proteinurije i

pojave većeg broja eritrocitnih cilindara mokraći. Cilindri u najvećem broju sluĉajeva nastaju

taloţenjem eritrocita i proteina u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima. Oni su ĉest nalaz u

kiseloj mokraći i mogu da dovedu do tubulske blokade. Promene u veliĉini glomerulske filtracije

se javljaju u toku glomerulonefritisa.U ranoj fazi akutnog glomerulonefritisa dolazi do naglog

smanjenja glomerulske filtracije zbog smanjenja filtracione površine. U kasnijoj fazi smanjuje se

protok krvi kroz kapilare glomerula, što doprinosi daljem padu glomerulske filtracije što dovodi

do oligurije. Pošto se smanjuje glomerulska filtracija smanjuje se i ekskrecija Na+, koja meţe da

preraste u pozitivan bilans Na+ i vode u organizmu ukoliko je unos natrjuma normalan, jer je

funkcija tubula oĉuvana. Proteinurija izaziva pad glomerularnog onkotskog pritiska i porasta

onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru. Svi opisani mehanizmi mogu izazvati pojavu

edema. Kod glomerulonefritisa gubitak proteina putem mokraće nije uvek isti, te pojava edema

nije ĉesta, mada moţe da se javi ako je gubitak albumina putem mokraće veći od 10-15 g/L.

Kliniĉke manifestacije pada glomerulske filtracije nisu uoĉljive, sve dok ona ne opadne na 10-15

mL/min. Homeostaza bubrega se uspešno odrţava, sve dok ne doĊe do gubitka funkcije preko

70% nefrona oba bubrega. Promene krvnog pritiska se javljaju jer je glomerulonefritis praćen i

bubreţnom hipertenzijom, koja se javlja zbog većeg zadrţavanja teĉnosti, a ako bolest preĊe u

hroniĉnu fazu moţe doći do hipersekrecije renina i manjeg luĉenja vazodilatatornih supstanci

235

koje dovode do hipertenzije. U zavisnosti od stepena oštećenja glomerula, bolest moţe za

nekoliko nedelja da preĊe u terminalnu bubreţnu insuficijenciju.

Tubulointersticijalne bolesti bubrega

Tubulointersticijske bolesti bubrega su grupa razliĉitih oboljenja kod kojih primarno

dolazi do oštećenja tubulskog segmenta nefrona i pripadajućeg intersticijuma.

Tubulointersticijalni nefritis je zapaljenjski proces lociran na sistemu tubula, a zahvata i

intersticijalno tkivo bubrega. Zbog izuzetno velikog protoka krvi kroz bubrege odnosno 20%

minutnog volumena, bubrezi su izloţeni snaţnom uticaju mnogih hemijskih materija koje se

filtriraju u primarnu mokraću. Dodatni faktor, koji pojaĉava dejstvo toksiĉnih materija na

bubrege, je koncentrovanje mokraće koje nastaje njenim proticanjem kroz sistem tubula. Najĉešći

uzroci ovih oboljenja su razliĉiti toksini, ishemija, infekcije, imuni faktori, i

drugi.Tubulointersticijska oštećenja mogu nastati i sekundarno najĉešće u sklopu

glomerulonefritisa, vaskularnih bolesti bubrega ili opstrukcije uretera.Razliĉite supstance, koje se

mogu naći u primarnoj mokraći, dovode do tubulointersticijalnog nefritisa na nekoliko naĉina:

izazivanjem ishemiĉne ili toksiĉne akutne nekroze tubula, koja moţe da dovede do akutne

bubreţne insuficijencije, izazivanjem alergijske reakcije, izazivanjem minimalnog kumulativnog

oštećenja, koje moţe nakon više godina da dovede do hroniĉne insuficijencije bubrega i

infekcijom.

Do tubulonitersticijalnog nefritisa dovode reakcije preosetljivosti, koje, se javljaju u

periodu od 2-40 dana posle upotrebe nekih lekava, kao što su sulfonamidi, antibiotici ili diuretici.

Lekovi ili njihovi razgradni produkti se kao hapteni mogu vezati za proteine bazalne membrane

tubulocita i dovesti do zapaljenjskog procesa. U patogenezi bolesti znaĉajnu ulogu ima IV tip

hipersenzitivne reakcije, pa je intersticijum bubrega infiltriran limfocitima i makrofagima.

Hroniĉne tubulointersticijalne bolesti mogu nastati kao posledica dugotrajnog uzimanja

lekova, kao što su acetil-salicilna kiselina i fenacetin, ĉiji se metaboliti koncentruju u srţi bubrega

i izazivaju nekrozu papila. Zbog smanjene sinteze vazodilatatorih prostaglandina dolazi do

vazokonstrikcije krvnih sudova bubrega, što doprinosi oštećenju usled ishemije.

Tubulointersticijalne bolesti mogu biti izazvane i infekcijom. Zapaljenjski procesi u

bubrezima mogu biti izazvani mikroorganizmima i javljaju se kao akutni ili hroniĉni

pijelonefritis.

Akutni pijelonefritis je najĉešće izazvan Gram negativnim streptokokama ili

stafilkokama, kao i Corinebacterium renale. Infekcija moţe da nastane ascedentnim ili

descedentnim širenjem uzroĉnika. Ascedentni put prodora uzroĉnika je preko urinarnih puteva i

uzroĉnik, po pravilu, ima P-fimbrije, kojima se adherira za intaktni epitel sluznice urinarnih

puteva. Nastanku bolesti doprinosi opstrukcija urinarnih puteva, pad imuniteta ili postojanje

prethodnog oštećenja bubrega. Simptomi bolesti nastaju naglo, sa pojavom bola u predelu

bubrega, opštim znacima bolesti povišenjem temperature, inapetenca, adinamija, a kao znaci

specifiĉnog procesa lociranog na bubrezima javljaju se polakiurija ili oteţano mokrenje, poliurija,

masa leukocita i leukocitnih cilindara u sedimentu mokraće, kao i prisustvo bakterija u mokraći.

Hroniĉni pijelonefritis karakteriše progresivno skvrĉavanje bubrega, uz prisustvo oţiljnih

promena usled asimetriĉnog oštećenja bubreţnog parenhima.Koncentraciona sposobnost, kao i

zadrţavanje natrijuma i izluĉivanje H jona mnogo su više oslabljeni nego u glomerulskim

bolestima, te se ĉesto javljaju poliurija i nikturija.

Bubreţni edemi se ĉesto javljaju u glomerulskim bolestima bubrega, kao nakupljanje

teĉnosti u intersticijumu.Po mehanizmu nastanka razlikujemo nefritisne edeme, one koji nastaju u

236

toku akutnog glomerulonefritisa i nefrotske edeme, one koji nastaju u toku nefrotskog sindroma.

Nefritisni se javljaju u akutnom nefritisnom sindromu i u uznapredovalom stadijumu hroniĉnog

nefritisnog sindroma.

Nefritiĉni edemi se javljaju kao posledica akutne, najĉešće prolazne upale bubreţnog

parenhima, koja se sreće kod akutnog glomerulonefritisa ili akutnog intersticijalnog nefritisa.

U poĉetnoj fazi glomerulonefritisa, glomerulska filtracija je smanjena, dok je funkcija

tubula još uvek oĉuvana. Zbog toga se remeti glomerulsko-tubulska ravnoteţa, koja je praćena

relativnim povećanjem reapsorpcije Na+ i vode (hipervolemija) i hipertenzijom. Zbog pojaĉane

propustljivosti kapilara (u okviru panvaskulitisa) i retencije soli i vode dolazi do pojave edema.

Zbog hipervolemije je suprimirana osovina renin-angiotenzin-aldosteron, što znaĉi da nefritisni

edemi ne dovode do sekundarnog hiperaldosteronizma.

Osnovni mehanizam nastanka edema u akutnom glomerulonefritisu je porast

hidrostatskog pritiska, uzrokovan hipervolemijom, koja nastaje zbog smanjenja glomerulske

filtracije uz oĉuvanu tubulsku funkciju i zbog pojaĉane reapsorpcije vode i natrijuma.

Kod hroniĉnog glomerulonefritisa blaţeg stepena se ne javljaju edemi sem ukoliko ne

postoji nefrotski sindrom, zbog pojave adaptacionih mehanizama koji smanjuju tubulsku

reapsorpciju vode i natrijuma pa se ne razvija hipervolemija.

Edemi nastaju u terminalnom stadijumu hroniĉne bubreţne insuficijencije, zbog male

glomerulske filtracije, te regulatorni mehanizmi ne mogu da smanje tubulsku reapsorpciju i

dolazi do retencije vode i natrijuma i hipervolemije, koja pored perifernih edema moţe da

izazove i edem mozga i pluća, jer pad koloid-osmotskog pritiska i retencija vode i Na+ dovode do

pojave ascitesa i hidrotoraksa.

Edemi nastaju kada doĊe do pada albuminemije ispod vrednosti od 25-30 g/L. Usled

hipoalbuminemije pada onkotski pritisak krvi, i na nivou kapilara dolazi do izlaska teĉnosti u

meĊućelijski prostor, tako da nastaju edemi, a zapremina plazme se smanjuje što stimuliše

luĉenje aldosterona i ADH, a se i smanjuje luĉenje atrialnog natriuretiĉnog peptida (ANP) iz srca,

što doprinosi daljem povećanju otoka.

Nefrotski edemi se javljaju u nefrotskom sindromu , kao posledica koloido-onkotskog

pritiska plazme, usled proteinurije, koja nastaje oštećenjem glomerula i propustljivošću

glomerulokapilarne membrane za belanĉevine.Zbog smanjenog koloido-osmotskog pritiska

plazme povećana je filtracija u perifernim kapilarima, zbog ĉega se nakuplja teĉnost u

meĊućelijskom prostoru.Zbog toga se smanjuje volumen cirkulišuće krvi i smanjuje se protok

krvi kroz bubreg, aktivira se sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), što prouzrokuje

pojaĉanu reapsorpciju natrijuma i vode,te se voda zbog niskog onkotskog pritiska plazme ne

zadrţava u krvnim sudovima, prelazi u intersticijum gde se nakuplja te nastaje zaĉarani krug

cirkulus vitiosus.Pojaĉana propustljivost glomerulske kapilarne membrane za belanĉevine uz

masivnu proteinuriju dovodi do nefrotskog sindroma.

Nefrotski sindrom je skup simptoma koji se javlja kao posledica povećane propustljivosti

glomerulske membrane u toku razliĉitih bolesti kao što su: fokalni glomerulonefritis, lipidna

nefroza, šećerna bolest, amiloidoza, sistemiski lupus eritematozus itd. Osnovne karakteristike

nefrotskog sindroma su: proteinurija, hipoalbuminemija, nefrotiĉni edemi, hiperlipidemija i

hiperkoagulabilnost krvi.

U nefrotskom sindromu glavni mehanizam koji dovodi do pojave edema je gubljenje

proteina mokraćom. Kroz oštećenu glomerularnu membranu gube se u najvećem procentu

albumini jer su najviše zastupljeni u krvi, kao i globulini, izuzev α2-makroglobulina. Kada je

izluĉivanje proteina putem mokraće veće od 3,5 g/dan dolazi do nefrotskog sindroma.

237

Kada je izluĉivanje proteina putem mokraće veoma jako, praćeno je hipoalbuminemijom,

a usled teških gubitaka imunoglobulina dovodi i do smanjenja otpornosti organizma.

Kod nefrotskih edema dolazi i do povećanja koncentracije lipida holesterola, triglicerida i

glicerofosfatida, u krvnoj plazmi. Usled pada onkotskog pritiska, povećava se sinteza

lipoproteina vrlo male gustine (VLDL), koji se na periferiji pretvaraju u LDL frakciju.

Hilomikroni se usled smanjene aktivnosti lipoprotein lipaze duţe zadrţavaju u krvi i stvaraju

preduslove za nastanak ateroskleroze. Usled poremećaja metabolizma masti, pored ateroskleroze,

javlja se lipidurija i pojava masnih cilindara u mokraći.

U toku nefrotskog sindroma postoji sklonost ka intravaskularnim koagulacijama, te se

najĉešće javljaju venski i arterijski tromb, a posebno je izraţena tromboza bubreţne vene. Ova

hiperkoagulabilnost bi mogla da se objasni gubitkom antitrombina III koji kao antikoagulans,

koji razlaţe trombin, IXa, Xa, XIa i XIIa faktor koagulacije kroz oštećene bubrege.

Inspekcijom su i nefritisnih i nefrotiĉnih edemi bledi, testasti, bezbolni i lokalizovani

preteţno u rastresitom vezivnom tkivu glave i donjih delova ekstremiteta.

Slika 105. Gubljenje protein kod glomerulskih i tubulskih oštećenja

Bubreţna insuficijencija

Insuficijencija bubrega (lat. insufficientia-nedovoljnost) predstavlja kvantitativno

smanjenje finkcije bubrega koje dovodi do poremećaja sastava i zapremine telesnih teĉnosti.

Zbog poremećaja bubreţne funkcije organizam, ne moţe da odrţava vlastitu homeostazu, te

nastaju poremećaji funkcije skoro svih organa i organskih sistema kod ţivotinja. U odnosu na

tok bolesti, bubreţna insuficijencija, moţe biti akutna i hroniĉna. Ukoliko doĊe naglo i iznenada

do smanjenja glomerulske filtracije, za nekoliko dana, se razvija akutna, progresivna bubreţna

insuficijencija. U akutnoj bubreţnoj insuficijenciji je veoma ĉesto pad glomerulske funkcije

reverzibilan. Nasuprot akutnoj, hroniĉna bubreţna insuficijencija se razvija u duţem vremenskom

periodu i najĉešće dovodi do progresivne i ireverzibilne destrukcije nefrona, zbog ĉega se

238

funkciomlno bubreţno tkivo zamenjuje vezivnim tkivom te na taj naĉin dolazi do postepenog

gubitka bubreţne funkcije.

Akutna bubreţna insuficijencija (ABI) predstavlja sindrom koji se karakteriše brzim i

iznenadnim smanjenjem glomerulske filtracije, retencijom azotnih materija odnosno azotemijom

i promenom zapremine ekstraćelijske teĉnosti, elektrolita i acidobaznog statusa. Veoma ĉesto

dolazi i do pojave oligurije ili anurije.Azotemija je retencija ili zadrţavanje azotnih otpadnih

proizvoda u krvi, kao što su ureja, kreatinin i druga neproteinska azotna jedinjenja. Pošto su

neproteinske azotne komponente, ureja i kreatinin endogena jedinjenja, povećanje njihove

koncentracije u krvnom serumu izazivaju povećana proizvodnja ureje u jetri i kretinina u

mišićima, smanjeno izluĉivanje i kombinacija ova dva mehanizma. Azotemija moţe biti izazvana

i bez postojanja bolesti bubrega,te ne moţe da se koristi kao sinonim za bubreţnu insuficijenciju

ili za uremiju.Iako se koncentracija azota ureje i kreatinina mogu koristiti kao grubi pokazatelji

glomerulske filtracije, tumaĉenje ovih parametara zavisi od mogućnosti prepoznavanja i

procenjivanja faktora koji mogu da smanje glomerulsku filtraciju. Kao što je navedeno akutnu

bubreţnu insuficijenciju karakteriše pad glomerulske filtracije, koji dovodi do poremećaja

zapremine vanćelijske teĉnosti i koncentracije elektrolita u njoj i do poremećaja acidobazne

ravnoteţe. Akutna bubreţna insuficijencija moţe nastati: kao adaptivni odgovor na drastiĉni

gubitak vanćelijske teĉnosti i tešku hipotenziju, kao odgovor na akutna oštećenja bubreţnog

parenhima i pri smetnji u oticanju mokraće kada je prolaz urina blokiran.

Akutna bubreţna insuficijencija se prema uzrocima nastanaka moţe podeliti na:

prerenalnu ili cirkulatornu, renalnu ili parenhimsku i postrenalnu ili opstruktivnu.

Prerenalna ili cirkulatorna akutna bubreţna insuficijencija je najĉešći oblik ABI i

predstavlja fiziološki odgovor na umerenu hipoperfuziju bubrega.Bubreţni parenhim u

prerenalnoj ABI nije oštećen i zato se funkcija bubrega oporavlja odmah nakon uspostavljanja

normalnog protoka krvi kroz bubreg.Ako hipoperfuzija bubrega potraje ili postoji teţi oblik

hipoperfuzije, dolazi do ishemijskog oštećenja bubreţnog tkiva i do razvoja parenhimske

ABI.Hipoperfuzija bubrega moţe izazvati oba oblika ABI jer se oba poremećaja javljaju u

uslovimasmanjenog bubreţnog protoka krvi. Prerenalna ABI se moţe javiti u svim stanjima koja

prouzrokuju hipoperfuziju bubrega odnosno poremećaji koji mogu izazvati hipovolemiju,

smanjen minutni volumen srca, sistemsku vazodilataciju ili selektivnu renalnu

vazokonstrikciju.Ovaj oblik ABI se sreće kod: hipovolemije i/ili hipotenzije koje nastaju usled

hemoragija, opekotina, povraćanja, dijareje, gubljenja teĉnosti iz organizma zbog nedostatka

vode za pijenje, obilnog znojenja, terapije diureticima i osmotske diureze, smanjenja efektivnog

cirkulatornog volumena ili minutni volumen srca, pri oboljenjima miokarda, srĉanih mana,

oboljenja perikarda, plućne hipertenzijeili u jetrenoj insuficijenciji i poremećaja vaskulne

rezistencije i šoka pri sistemskoj vazodilataciji–sepsi, kod primene antihipertenziva, anafilaksiji,

renalnoj vazokonstrikciji–hiperkalcemiji, epinefrin, norepinefrin, ciklosporin.

Renalna ili parenhimska akutna bubreţna insuficijencija se karakteriše oštećenjem

bubreţnog parenhima , odnosno akutne nekroza tubula (ATN) uzrokovane ishemijom bubrega ili

dejstvom razliĉitih nefrotoksiĉnih supstanci kao što su ţiva, metali i neki lekovi koji izazivaju

nekrozu tubula. Najĉešci uzrok renalnog oblika ABI je akutna tubulska nekroza. Ranije se

smatralo da je nekroza tubula difuzna i da je ona glavni uzrok disfunkcije bubrega, dok se danas

zna da je nekroza fokalnog tipa i da brojni drugi faktori utiĉu na razvoj disfunkcije bubrega kao

što su gubljenje polarnosti tubularnih ćelija, apoptoza i opstrukcija tubula cilindrima. Akutna

tubularna nekroza je praćena visokom smrtnošcu ĉak oko 50%. Pored ATN, akutna renalna

bubreţna insuficijencija moţe biti uzrokovana i oboljenjima glomerula kao što su

239

glomerulonefritisi i druga oboljenja, oboljenjima krvnih sudova i tubulointersticijskim

oboljenjima.

Najĉešći uzroci renalne akutne bubreţne insuficijencije su: akutni glomerulonefritisi, kao

što su post-infekcioni, mezangiokapilarni, rapidno progresivni-Goodpasture-ov sindrom,

idiopatski i drugi, bolesti koje obuhvataju velike i/ili male bubreţne krvne sudove kao što su

tromboza bubreţne arterije, ateroembolija, sklerodermija, hemolitiĉno-uremijskil sindrom i drugi,

akutni intersticijalni nefritis, hepatorenalni sindrom, teška hiperkalcemija koja oštećuje tkivo

bubrega, intratubularne naslage urata, mioglobina i druge. Uzroci ABI su i oštećenje tubularnih

ćelija koje moţe biti: postishemiĉno koje se javlja posle jakih krvarenja, hipotenzije-npr. posle

srĉanog zastoja, cardiac arrest; zatim posle hirurških zahvata i sliĉnog i oštećenje pigmentima

hema a to su:jaka intravaskularna hemoliza usled transfuzionih reakcija, dejstvom toksina,

infektivnih agenasa, imunskim oštećenjima i drugi i rabdomioliza i mioglobinurija nastala usled:

traume, oboljenja mišića, konvulzivnih napada, toplotnog udara ili preterane fiziĉke aktivnosti.

Nekroza tubula moţe da nastane kao posledica ishemije i naziva se postishemijska nekroza i zbog

dejstva nefrotoksina i naziva se nefrotoksiĉna nekroza. Postishemiĉna nekroza tubula javlja se u

stanjima koja su praćena bubreţnom ishemijom kao što su jaka krvarenja, opekotine većeg

stepena, hemolitiĉke krize, šok, i drugi, dok nefrotoksiĉna nekroza tubula nastaje pod dejstvom

nefrotoksina tipa teških metala kao što su ţiva Hg, srebro Ag i bizmut Bi, organskih rastvaraĉa i

lekova kao što su cefalosporini, tetraciklini, salicilati u visokim dozama i drugi. Subletalna i

reverzibilna oštećenja tubulskih ćelija bubrega doprinose bubreţnoj tubularnoj disfunkciji. U rane

morfološke promene tubularnih epitelnih ćelija ubraja se gubitak celovitosti njihovog aktinskog

citoskeleta. Ovaj proces vodi ka izravnavanju epitela, koji je praćen nestankom ĉetkastog

pokrova i gubitkom fokalnih ćelijskih kontakta. Zbog toga se mnogi membranski proteini,

ukljuĉujući integrine, kao i Na+/K

+ -ATP-aze, premeštaju sa bazolateralne plazmatske membrane

na apikalni deo, što oteţava transport natrijuma. Premeštanje raznih adhezivnih molekula kao što

je intercelularni adhezivni molekul, ICAM sa bazolateralnih, na apikalna mesta na membrani,

dovodi do gubitka polarnosti ćelija, koje se odvajaju od bazalne membrane i ova pojava se

naziva deskvamacija ćelija. Ćelije se tada naĊu u tubularnom lumenu, gde se vezuju jedna za

drugu svojim apikalnim delovima pošto su tada adhezivni molekuli na ćelijskim vrhovima,

formiraju cilindre i tako dovode do unutar tubularne opstrukcije. Dugo se smatralo da je

tubularna disfunkcija preteţno posledica nekroze tubularnih ćelija. Prava nekroza tubularnih

epitelnih ćelija nije karakteristiĉan proces pri akutnoj nekrozi tubula. Nekroza je obiĉno

mestimiĉna i obuhvata pojedinaĉne ćelije ili njihove male grupe. Kao posledica nekroze javlju se

ogoljeni delovi bazane membrane. Tubularna oštećenja, koja se ĉešće zapaţaju, ukljuĉuju

odvajanje ćelija, obrazovanje unutartubularnih cilindara i širenje lumena.Dok proksimalni tubuli

pokazuju mnoge od ovih promena, distalni tubuli su preteţno mesta opstrukcije ostacima

ćelijskog materijala. U ishemiĉnom i nefrotoksiĉnom obliku ABI zapaţena je programirana

ćelijska smrt koj se naziva apoptoza i ona dovodi do fragmentacije DNK i za razliku od

standardne nekroze, ona ne pokreće inflamatorni odgovor. Apoptoza se odvija u distalnom

nefronu. Najĉešća je renalna ABI uzrokovana ishemijom bubrega i tada govorimi o ishemijskoj

ABI ili nefrotoksinima kada govorimo o nefrotoksiĉnoj ABI. U oba sluĉaja osnovni

patomorfološki supstrat renalne ABI je akutna nekroza tubula pa se ova dva termina ĉesto

poistovećuju.

Ishemijska akutna bubreţna insuficijencija se razlikuje od prerenalne ABI pošto

hipoperfuzija bubrega u ishemijskoj ABI uzrokuje ishemijsko oštećenje parenhima, posebno

tubulskog epitela odnosno ATN.U najteţim sluĉajevima ishemija moţe da dovede do kortikalne

nekroze bubrega i do ireverzibilne bubreţne insuficijencije. Tok ishemijske ABI karakteriše

240

postojanje tri faze: inicijalna ili poĉetna faza, faza odrţavanja i faza oporavka. U inicijalnoj ili

poĉetnoj fazi, koja traje nekoliko sati do nekoliko dana dolazi do ishemijskog oštećenja bubrega,

uzrokovanog postojećom hipoperfuzijom.Ishemijsko oštećenje je najizraţenije u terminalnom

medulskom delu proksimalnih tubula, S3-segmant, pars recta i u medulskom delu debelog

ascedentnog kraka Henleove petlje. U toku ove poĉetne faze dolazi do pada glomerulske filtracije

usled smanjenog bubreţnog protoka krvi i pada glomerulskog ultrafiltracionog pritiska i

opstrikcije protoka ultrafiltrata u tubulima usled njihovog zaĉepljenja destruisanim i nekrotiĉno

izmenjenim epitelom.Zbog nekroze tubula je prisutan i povratni protok glomerulskog ultrafiltrata

koji se cedi u intersticiju i vraća u krvotok.Ovu fazu karakteriše dnevno povećanje koncentracije

kreatinina u serumu i smanjeno izluĉivanje mokraće odnosno oliguriĉna faza. U fazi odrţavanja

ili drugoj fazi, koju nazivaju i oligoanurijska faza a koja traje jednu do dve nedelje, izluĉivanje

urina je najmanje, a vrednosti glomerulske filtracije izrazito niske 5-10ml/min.Iako se koriguje

sistemska hemodinamika glomerulska filtracija ostaje niska zbog smanjenog unosa azot oksida i

povećanog oslobaĊanja endotelina 1 iz ozleĊenih endotelnih ćelija, te se javlja perzistentna

intrarenalna vazokonstrikcija i medularna ishemija.Ovu fazu karakteriše mali volumen urina i

izraţena azotemija.Zbog gubitka bubreţne funkcije onemogućen je normalan balans vode i

elektrolita, te kontinuirani unos vode dovodi do hiponatremije, intoksikacijom vodom i srĉane

insuficijencije a razvija se hiperkalijemija i metaboliĉka acidoza, hipokalcijemija i

hiperfosfatemija.Postoji nemogućnost izluĉivanja štetnih razgradnih produkata metabolizma

razvija se sindrom uremije, uz gastrointestinalno krvarenje, anemija, trombocitopenija, neurološki

poremećaji, smanjena otpornost na infekcuje i drugi poremećaji.U ovoj fazi glomerulska filtracija

moţe da bude i relativno stabilna, a koliĉina mokraće moţe da bude povećana te se zato i naziva

poliuriĉna faza. U fazi oporavka se regenerišu parenhimske ćelije bubrega postepeno se

povećava glomerulska filtracija.Ova faza traje dve do tri nedelje i protiĉe kroz fazu rane diureze i

fazu kasne diureze.Zbog oporavka i porasta glomerulske filtracije u ranoj fazi dolazi do porasta

diureze.Koncentracija kreatinina se smanjuje u serumu kada izluĉivanje kreatinina premeši

dnevnu produkciju kreatinina.Pošto se glomerulska funkcija brţe uspostavlja od tubulske, zbog

sporijeg oporavka ćelija tubulskog epitela, dolazi do faze kasne diureze, u kojoj se zbog smanjene

reapsorpcije Na i vode u tubulima javlja poliurija te moţe doći i do produţene poliuriĉne faze. U

ovoj fazi izluĉivanje mokraće moţe preći i desetinu litara osmotska diureza se javlja zbog

hiperhidracije i povećanog osmotskog opterećenja, nastalih u oligoanurijskoj fazi ABI. Tok i niz

dogaĊaja u ove tri faze nije uvek jasno izraţen i vidljiv, a do oligurije ponekad ne mora da doĊe.

Nefrotoksiĉna akutna bubreţna insuficijencija se karakteriše manje izraţenom tubulskom

nekrozom nego kod ishemijske ABI.Akutna tubulska nekroza nastaje delovanjem toksina I

najviše je izraţena u savijenim I pravim delovima proksimalnih tubula.Nju ĉesto moţe da prati

relativno normalna diureza, veća od 600ml/24h te se tada govori o neoliguriĉnom obliku

ABI.Ovaj tip ABI nastaje pod uticajem štetnog dejstva razliĉitih egzogenih i endogenih toksina

koji se izluĉuju putem bubrega.Uzroci nefrotoksiĉne akutne bubreţne insuficijencije

su:antibiotici kao što su cefalosporini, tetraciklini, aminoglikozidi i drugi, metali kao što su ţiva,

srebro i bizmut (Hg, Ag, Bi), organski rastvaraĉi, jodirana kontrastna sredstva, antikancerni

agensi, NSAIL, insekticidi i drugi. Razliĉitim supstancama sa njihovim štetnim odnosno

toksiĉnim efektima odgovara veliki bubreţni protok krvi i to što se one koncentruju u meduli, te

je njihova koncentracija u bubregu i dva puta veća od koncentracije plazme. Pri nastanku ABI

koja nastaje primenom radiokontrastnih sredstava i ciklosporina dolazi do veoma izraţene

intrarenalne vazokonstikcoje i kontrakcije mezengijskih ćelija pod uticajem endotelina 1, koji je

veoma moćan vazokonstriktorni peptid koji se oslobaĊa iz ćelija endotela.Od egzogenih toksina

antibiotici i to posebno aminoglikozidi mogu izazvatiABI, tako što direktnim citotoksiĉnim

241

dejstvom na ćelije tubulskog epitela, proksimalnih tubula dovode do opstrukcije tubula. Od

endogenih toksina najĉešći nefrotoksini su hemoglobin, mioglobin, kalcijum, urati, oksalati i

mijelomski laki lanci. Direktnim toksiĉnim dejstvom na epitel tubula hemoglobin i mioglobin

formiraju intratubulske cilindre i dovode do ABI.Oni su i inhibitori azot-oksida i izazivaju

intrarenalnu vazokonstrikciju i ishemiju bubrega.ABI izaziva i hiperkalcemija tako što ugroţava

glomerulsku filtraciju i izaziva intrarenalnu vazokonstikciju i stvaranje depozita kalcijum fosfata

u bubrezima.Pojaĉano izluĉivanje acidum urikuma i oksalata ĉija povećana koliĉina u mokraći

moţe da izazove intratubulsku opstrukciju , što se dešava pri izluĉivanju velike koliĉine lakih

lanaca imunoglobulina i drugih proteina u multiplom mijelomu takoĊe izaziva ABI.

Smanjena glomerulska filtracija ima svoju patofiziologiju, koja se ogleda u akutnoj

nekrozi tubula koja dovodi do ABI pomoću tri mehanizma:-smanjenja ili pada glomerulske

filtracije,-oštećenja epitela tubula kada glomerulski filtrat prelazi u intersticijum bubrega (tubular

back leak) i -pada glomerulske filtracije u oštećenim nefronima usled stvaranja renina i smanjene

sinteze vazodilatatornih materija (tubulo-glomerularna povratna sprega).

Smanjenje glomerulske filtracije u ABI u njenim poĉetnim fazama nastaje zbog je

intrarenalne vazokonstrikcije. Moţe da nastane kao posledica ekstrarenalnih uzroka kao što su

šok, opekotine, krvarenja i druga i renalnih uzroka kao što su tromboza bubreţne arterije,

ateroembolija i druga.Zbog smanjenja bubreţnog protoka krvi (BPK) dolazi do pada neto

ultrafiltracionog pritiska ( Pnet ), i redukcije bubreţne glomerulske filtracije (GF) pri ĉemu je

glomerulska filtracija proizvod ultrafiltracionog koeficijenta (Kf), koji zavisi od stanja filtracione

membrane i njene površine i pada neto filtracionog pritiska (Pnet), koji zavisi od glomerulskog

hidrostatskog pritiska, hidrostatskog pritiska u Baumanovom prostoru, glomerulskog onkotskog

pritiska i onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru. GF = Kf x Pnet Matematiĉki se pad

ultrafiltracionog pritiska moţe predstaviti kao razlika glomerulskog hidrostatskog pritiska i

razlike hidrostatski pritisak u Baumanovom prostoru i razlike zbira glomerulskog onkotskog

pritiska i onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru što pokazuje navedena formula:Pnet = PG–

PB-πG +πB, pri kojoj je:PG-glomerulski hidrostatski pritisak, PB-hidrostatski pritisak u

Baumanovom prostoru, πG-glomerulami onkotski pritisak i πB-onkotski pritisak u Baumanovom

prostoru.

Kada nastupi oštećenje epitela odnosno nekroza tubula, bilo da je u pitanju postishemijska

ili nefrotoksiĉka, javlja se deskvamacija nekrotiĉnih epitelnih ćelija i dolazi do obrazovanja

cilindara.Ovo dovodi do opstrukcije tubularnog protoka i smanjenja glomerulske filtracije,jer

raste prisak u Baumanovom prostoru. Podizanjem intratubularnog pritiska i povećane tubulske

propustljivosti dolazi do curenja glomerulskog filtrata u bubreţni intersticijum a zatim on

difunduje u venski sistem bubrega.Ovaj specifiĉni ćelijski mehanizam koji dovodi do ove pojave,

potiĉe od oštećenja ćelija tubulskog epitela.Oštećenje aktinskog citoskeleta i gubitak polarnosti

ćelija povezan je sa promenama proteina tesnih veza, kao što je ZO-l, za koje se smatra da vezuju

okludin, integralni protein ćelijske membrane koji je lokalizovan u tesnim meĊućelijskim vezama

sa aktinskim citoskeletom.Pored navedenog, u toku ishemije se menja i ćelijska distribucija

proteina ZO-1, okludina i kadherina , koji je protein adhezione veze.Ova pojava ukazuje da u

toku ishemije dolazi do promena u aktinskom citoskeletu koje se odraţavaju i na promene u

veznim kompleksima.Ove pojave dovode dopovećane propustljivosti bubreţnih tubula i izlaska

ili „curenja”glomerulskog filtrata u intersticijum bubrega.

Do pada glomerulske filtracije dolazi kada se ukupni bubreţni protok krvi smanjuje sa

100% na 40-50%, što se dešava u postishemiĉnoj akutne tubulske nekroze, što ne objašnjava sam

pad glomerulske filtracije već se smatra da i intrabubreţna medularna vazokonstrikcija i

kongestija odnosno prepunjenost krvlju imaju znaĉajnu ulogu u trajnim poremećajima u delovima

242

bubreţnog protoka krvi. Zbog ovih promena dolazi do stalnog stanja teške hipoksije u

segmentima tubula spoljne medule te se tako pojaĉava i produţuje trajanje poĉetnog ishemijskog

oštećenja tubula. Intrabubreţnoj vazokonstnkciji koja prati ABI uz oštećenja bubreţnih tubula

doprinose i povrede vaskularnog endotela.Do pojaĉavanja i pogoršanja stepena vazokonstrikcije

dovode lezije endotelnih ćelija, pri ishemijskom oštećenju, tako što pomeraju finu ravnoteţu

izmeĊu vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci u korist vazokonstikcije.U ovim

hemodinamiskim promenama bubrega deluje nekoliko vazokonstriktora, kao što su endotelin 1

(ET-1), angiotenzin II (ANG II), norepinefrin i vazopresin. Da bi poboljšali bubreţnog protoka

kod ţivotinja daju im se: inhibitor enzima konverzije angiotenzina, antagonisti endotelina,

agonisti vazodilatatora NO, atrijalni natriuretski peptid (ANP) i antiinflamatorni medijatori.Ova

jedinjenja poboljšavaju protok u bubrezima i dobro deluju na ABI.

Postrenalna ili opstruktivna akutna bubreţna insuficijencija je najreĊi oblik ABI a nastaje

kao posledica nemogućnosti eliminacije mokraće koja se javlja zbog opstrukcije uretera i karlice

kamenjem, ugrušcima krvi, loptama gljiva i drugim, vrata mokraćne bešike kamenjem,

karcinomom, hipertrofijom prostate i drugim i uretre fimozom, strikturom i drugim.

Ukoliko postoji poremećaj u eliminaciji mokraće samo jednog bubrega, koji je najĉešće

uzrokovan stenozom pijeloureternog segmenta, aberantnim krvnim sudom i drugim uzrocima,

tada ne dolazi do većih promena u satavu ekstraćelijske teĉnosti zbog funkcione kompenzacije

kontralateralnog bubrega.

Najĉešći uzroci postrenalne ili opstruktivne ABI sukod: uretera –kalkulusi,krvni ugrušci,

karcinom i kompresija, vrata mokraćne bešike- hipertrofija prostate, neurogena bešika, kalkuloza

i karcinom i kod uretre-strikture, kongenitalna valvula i fimoze. Opstrukcija vrata mokraćne

bešike je najĉešći uzrok postrenalne ABI, a posledica je oboljenja prostate kao što su hipertrofija,

karcinom ili zapaljenje.Uzrok i mesto opstrukcije bez obzira gde se nalaze imaju za posledicu

nemogućnost eliminacije mokraće i porast pritiska iznad mesta opstrukcije, koji se prenosi do

Baumanove kapsule te dolazi do smanjenja efektivnog filtracionog pritiska i glomerulske

filtracije.Ako opstrukcija traje duţe, dolazi do oštećenja parenhima zbog povišenog

intratubulskog pritiska, te postrenalna ABI prelazi u renalnu parenhimsku ABI.

Patofiziologija poremećaja koncentrisanja urina – Izostanak maksimalnog koncentrisanja

urina je bitna karakteristika ABI, u kojoj se pored oštećenja svih funkcije bubrega najĉešće javlja

oligurija. Ova pojava, razlikuje bubreţni od prebubreţnog oblika ABI i koristi se u diferencijalnoj

dijagnostici. U renalnom obliku ABI oštećeni bubrezi ne uspevaju da odrţe visok gradijent

osmolarnosti medule. Koncentracija Na+ u urinu se povećava iznad 20mmol/L, jer je smanjena

tubulska reapsorpcija ovog jona. Odnos kreatinina mokraće i plazme pada ispod 20 zbog

nemogućnosti koncentrovanja urina i zbog pada glomerulske filtracije.Osmolarnost urina se kreće

ispod 300mOsmol/kgH2O. Prerenalna ABI najĉešće je funkcionalna i nastaje kao posledica

hipovolemije, razliĉite etiologije kao što su krvarenja, pro1ivi i povraćanje. U ovakvom obliku

bubreţne insuficijencije smanjuje se glomerulska filtracija, ali je reapsorpcija Na+, zbog

pojaĉanog luĉenja aldosterona povećana. Koncentracija Na+ u urinu je ispod 10 mmol/L.

Istovremeno, usled hipovolemije, pojaĉano se sekretuje ADH, pa distalni tubuli i sabirni kanalići

postaju propustljivi za vodu i ureju, što dovodi do visoke osmotske koncentracije mokraće.

Odnos kreatinina mokraće i plazme je iznad 40.

Hroniĉna bubreţna insuficijencija (HBI) je kliniĉki sindrom koji karakteriše progresivno i

ireverzibilno smanjenje ukupnog broja funkcionišućih nefrona, sve do terminalnog stadijuma,

odnosno do gubitka funkcije bubrega, kada je ţivot moguć samo primenom dijalize ili

transplantacije.Javlja se posle bolesti koje izazivaju oštećenje glomerula, tubula, intersticijuma i

krvnih sudova bubrega.Najĉešće je uzrokuju razliĉita oboljenja bubrega hroniĉnog toka kao što

243

su dijabetesna nefropatija, hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritisi tubulointersticijalne

nefropatije i druge. Nezavisno od uzroka, krajnji efekat izrazite redukcije braja nefrona je

promena funkcionisanja skoro svih organskih sistema organizma.

Etiologija i patogeneza hroniĉne bubreţne insuficijencije U toku HBI, gubitkom kritiĉnog

broja funkcionalnih nefrona, preostali nefroni podleţu funkcionalnim i strukturnim

kompenzatornim adaptacijama. Glomerulska filtracija se po jednom nefronu povećava iznad

normalne vrednosti, a preostali nefroni povećavaju sile koje pokreću ultrafiltraciju, a putem

glomerularne hipertrofije povećavaju površinu koja se moţe koristiti za filtraciju.Preostali

funkcionalni nefroni gube sposobnost autoregulacije glomerulskog protoka i pritiska, pa postaju

podloţni delovanju sistemske hipertenzije, koja zatim dovodi do glomerulske hipertenzije,

hiperfiltracije i hipertrofije bubrega odnosno ireverzibilnim gubitkom funkcije bubrega.

Hipertenzija koja se javlja moţe biti i uzrok i posledica HBI. Razvoj primarne hipertenzije moţe

da dovede do nastanka HBI, koja zbog principa pozitivne povratne sprege dovodi do pogoršanja

hipertenzije. HBI moţe da dovede do njenog nastanka, ako hiperetenzija nije primarno postojala,

te se ova hipertenzija naziva sekundarna hipertenzija.Mehanizmi kojima hipertenzija dovodi do

HBI su kompleksni i mnogostruki. Povećanje koncentracije angiotenzina II u hipertenziji

istovremeno dovodi do porasta unutarglomerulskog pritiska. Dugotrajno povećanje

unutarglomerulskog kapilarnog pritiska jedan je od uzroka koji moţe dovesti do gubitka funkcije

bubrega. Hipertenzija je, zatim, faktor rizika za razvoj ateroskleroze, ali i glomeruloskleroze.

Hipertenzija i ateroskleroza imaju niz zajedniĉkih mehanizama, kao što su neka hormonska,

ćelijska i molekulska dejstva kao što su sekrecija faktora rasta, citokina i lokalne promene

proteina vanćelijskog prostora.

Glomerularna kapilarna hipertenzija, hiperperfuzija i hipertrofija dovode do prekida

funkcionisanja glomerula. Nakon gubitka više od 70% od ukupnog broja nefrona, preostali

nefroni rade preko granica svojih kompenzatornih mogućnosti, što dovodi do progresivnog pada

glomerulske filtracije i prestankom glomerulske filtracije i poslednjom etapom bubreţne bolesti.

Smanjenje glomerulske filtracije dovodi do smanjenog izluĉivanja mokraće i do zadrţavanja i

akumuliranja teĉnosti i toksiĉnih produkata u organizmu. U krvnoj plazmi rastu koncentracije

kreatinina, ureje i drugih materija, koje se normalno izluĉuju putem filtracije. Nivoi kalijumovih,

fosfatnih, uratnih i vodoniĉnih jona u plazmi obiĉno ne rastu, dok Glomerulska filtracija ne

opadne na manje od 20% od normalne vrednosti. Tubuli pojaĉavaju uklanjanje ovih jona

smanjivanjem njihove reapsorpcije, tako da veliki deo filtriranih koliĉina biva izluĉen.Plazmine

koncentracije nekih supstanci, kao što je Na+, ostaju normalne u skoro celom toku HBI.

Gubitkom funkcionalnih nefronskih jedinica, Starlingove sile koje definišu odnos hidrostatskog i

onkotskog pritiska, od ĉega zavisi neto-filtracija, odnosno smer kretanja teĉnosti kroz kapilamu

membranu, peritubularnih kapilara, menjaju svoj smer, zbog ĉega se smanjuje reapsorpcija Na+ i

vode u proksimalnim tubulima. Tokom napredovanja HBI dolazi do povećanja frakcionog

izluĉivanja Na+. Moguće je da i ostali faktori koji regulišu reapsorpciju Na

+ u tubulima, kao što je

atrijalni natriuretski peptid (ANP) i neki vazodilatatomi prostaglandini kao PGE2, doprinose

pojaĉanom frakcionom izluĉivanju natrijuma u bubreţnoj insuficijenciji. Jedan od prvih znakova

poremećene bubreţne funkcije kod hroniĉne bubreţne insuficijencije je ograniĉena

koncentraciona sposobnost. Poremećaj koncentracione sposobnosti dovodi do poliurije, te

ukoliko je unošenje teĉnosti ograniĉeno, moţe doći do dehidracija. Oĉuvana diluciona sposobnost

bubrega duţe zadrţava. Kako bolest napreduje i kako se povećava plazmatska koncentracija

ureje, kreatinina i drugih uremijskih toksina, dolazi do osmotske diureze i pojave izostenurije.

Kada glomerulska filtracija padne na 10% od normalne vrednosti u uznapredovaloj fazi hroniĉne

bubreţne insuficijencije, organizam više ne moţe da odrţi ravnoteţu unosa i ekskrecije natrijuma

244

i vode. Joni natrijuma i voda se zadrţavaju u organizmu, što dolazi do povećanja koliĉine

ekstracelularne teĉnosti i minutnog volumena i krvnog pritiska, te nastaje sekundarna

hipertenzija, koja u 80-90% sluĉajeva prati hroniĉnu bubreţnu insuficijenciju. Aktivnost sistema

renin-angiotenzin je povećana, povećani su simpatiĉka aktivnost i tonus krvnih sudova, a

baroreceptori postaju neosetljivi na povećanje krvnog pritiska, razvijaju periferni i plućni edem.

Do pogoršanja hroniĉne bubreţne insuficijencije dovodi i uporna, progresivna

proteinurija, koja predstavlja nezavisni faktor rizika, tako što izaziva napredovanje bubreţnog

oboljenja. Adekvatna, rana anti-proteinurjska terapija moţe da zaustavi napredak bubreţne

bolesti, pa ĉak i da dovede do njene regresije, a poremećaji metabolizma lipida i nagomilavanje

komponenti vanćelijskog matriksa tokom razvoja fibroze bubrega tesno su povezani s napretkom

hroniĉne bubreţne insuficijencije.

Proliferacija mezangijalnih ćelija i širenje mezangijuma, infiltracija mononuklearnih

leukocita u glomerulska i tubulointersticijalna podruĉja, sekretovanje proinflamatornih citokina i

faktora rasta kao što je TGF-β, imaju vaţne uloge u napredovanju bubreţnih bolesti, ukljuĉujući i

one neinflamatorne, kao što je dijabetesna nefropatija.

Patogeneza sekundarnog hiperparatiroidizma kod hroniĉne bubreţne insuficijencije -

Balans izmedu nivoa bioaktivnog vitamina D3 i paratireoidnog hormona (PTH), kod zdravih

osoba odrţava plazmatsku koncentraciju Ca2+ i fosfata u normalnim granicama. Kada tokom

hroniĉne bubreţne insuficijencije doĊe do sniţavanja glomerulske filtracije, dolazi i do

smanjenog izluĉivanja fosfata, te se koncentracija fosfata plazme povećava i dovodi do smanjene

rastvorljivosti kalcijuma, što je praćeno deponovanjem soli kalcijuma i fosfata u tkivima.

Hipokalcemija koja se javlja i zbog smanjene koncentracije vitamina D, jer je njegova sinteza,

usled nemogućnosti normalne hidroksilacije u bubrezima, poremećena, stimuliše izluĉivanje

PTH. Deficit vitamina D, zadrţavanje PO43-

i hipokalcemija, izazvani slabljenjem funkcionisanja

bubrega, praćeni su i proliferacijom ćelija paratireoidne ţlezde i pojaĉanim luĉenjem PTH.

Dolazi do povećanja rezistencije na PTH, što vodi daljoj paratireoidnoj hiperplaziji. Povišeno

luĉenje parathormona pojaĉava aktivnost osteoklasta i resorpciju Ca2+

iz kostiju javlja se

demineralizacija. Povećanje koncentracije PTH u plazmi, prouzrokovano rezistencijom na PTH,

zapaţa se u ranom toku hroniĉne bubreţne insuficijencije, iako izgleda da koncentracije Ca2+

i

P043-

ostaju u fiziološkim granicama.Praktiĉno,bubreţna insuficijencija dovodi do pada

glomerulske filtracije, zbog ĉega se javlja retencija fosfata i rast plazmatskog fosfata , koji dovodi

do pada rastvorljivosti Ca2+

ideponovanja Ca2+

u tkivima i hipokalcemija,dolazi do porast luĉenja

PTH i do pojave sekundarnog hiprparatireoidizma.Pad koncentracije vitamina D je, kod

pacijenata sa hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom, ozbiljan endokrini poremećaj i da

poremećaj regulacije osovine Ca2+-

P043-PTH-vitamin D moţe da ima poguban ishod. Povećanje

koncentracije PTH izaziva fibrozni osteitis i mešovitu uremijsku osteodistrofiju.

Poremećaj metabolizma kalcijuma u sekundarnom hiperparatireoidizmu pogoršava i

ubrzava razvoj hipertenzije i drugih kardiovaskularnih komplikacija koje prate hroniĉnu

bubreţnu insuficijenciju.. Komplikacija sekundarnog hiperparatireoidizma je i kongestivna

srĉana insuficijencija izazvana zadrţavanjem soli i vode i hipertenzijom. Kod ţivotinja sa

hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom poremećeno je luĉenje insulina, jer poremećeni

metabolizam kalcijuma dovodi do disfunkcije β-ćelija pankreasa. Tokom sekundarnog

hiperparatireoidizma se razvija i rezistencija na insulin.

245

Slika 106. Patogeneza bubreţne insuficijencije

Patofiziologija uremijskog sindroma

Uremijski sindrom podrazumeva skup razliĉitih poremećaja organa i sistema organa, koji

se javljaju u uznapredovalom stadijumima bubreţne insuficijencije kao posledica smanjenja

gubitka funkcije bubrega.

Uremija je kliniĉki sindrom koji je posledica izrazitog smanjenja bubreţne funkcije,

odnosno predstavlja sindrom koji se najĉešće javlja kod terminalnog oblika hroniĉne bubreţne

insuficijencije.. Ona nastaje kada je primarnom bolešĉu zahvaćeno više od 70% nefrona i kada

vrednost glomerulske filtracije sa 100% opadne na 20 - 35%. Bubreţna rezerva je tada već toliko

smanjena da iznenadni stres, infekcija ili uzimanje nekog nefrotoksiĉnog leka kao što su

cefalosporini, aminoglikozidni antibiotici, mogu dalje da pogoršaju funkcionisanje bubrega,

dovodeći do znakova i simptoma uremije. Uremiju moţemo da shvatimo kao završnu fazu HBI.

Glomerulska filtracija je tada na nivou 20% normalne vrednosti ili niţa, i tada mnogi nepoţeljni

znaci i posledice HBI postaju biohemijski i kliniĉki vidljivi.MeĊutim, uremija obuhvata više

pojava nego što je zadrţavanje ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi, kao i drugih

proizvoda metabolizma koji se izluĉuju putem mokraće. Stoga se uremija odnosi na znake i

simptome povezane s HBI, nezavisno od njenog uzroka. Teţina znakova uremije zavisi od

246

stepena smanjenja mase bubrega i brzine gubljenja funkcije bubrega. Uremija moţe da nastane i

tokom ABI, ako se bolest razvija brzo i dove de do gubitka više od 70% nefrona oba bubrega.

Zatajivanje bubrega je ĉesto praćeno anemijom, pothranjenošću, oštećenjem metabolizma

i poremećajem u nastanku energije.

Znaci koji najavljuju nastanak razvoj uremije su: muĉnina, povraćanje, brzo zamaranje,

anemija, anoreksija, gubitak teţine, promena mentalnog statusa itd. Anemija, praćena brzim

zamorom, jedan je od prvih znakova uremije, dok je acidoza glavna meaboliĉka abnormalnost

koja prati uremiju. Acidoza nastaje u kasnoj fazi HBI zbog nemogućnosti bubrega da obavljaju

svoju kljuĉnu ulogu u odrţavanju acilobazne ravnoteţe. Akumuliranje organskih kiselina kao što

su fosforna, hipurna, mleĉna i nusprodukata metabolizma proteina i amino kiselina kao što su

ureja, gvanidin, kreatin, kreatinin itd, dovodi do daljeg pogoršanja stepena acidoze. Metaboliĉka

acidoza znaĉajno doprinosi nastanku ostalih kliniĉkih abnormalnosti koje prate uremiju, kao što

su: hiperventilacija, anoreksija, mišićna slabost i sl. Tokom uremije nastaju i brojni poremećaji

funkcije endokrinog sistema, koji su sekundarne prirode, odnosno nastaju kao posledica

zatajivanja funkcije bubrega. Razvija se hiperparatiroidizam, smanjuje izluĉivanje tireoidnog

hormona, arušava se regulacija izluĉivanja imetabolisanja hormona rasta, insulina, kao i olnih

hormona. Sve to dalje narušava metabolizam ugljenih hidrata, proteina i masti, kao i oslobaĊanje

i korišćenje energije, što dalje pogoršava uremiju, odnosno formira se zaĉarani krug ili circulus

vicios.

Kod ţivotinja sa HBI i uremijom naĊene su promene u sastavu unutarćelijskih i

vanćelijskih teĉnosti, a takoĊe je utvrĊen i niz toksiĉnih supstanci u njima. Nusprodukti

metabolizma proteina i amino kiselina kao što su ureja, gvanidin, kreatin, kreatinin,

gvanidinoćilibarna kiselina, urati, hipurati, krajnji proizvodi metabolizma nuklćinskih kiselina

itd. najverovatniji su kandidati za toksine u uremiji. U kvantitativnom smislu, uremijski simptomi

su u pribliţnoj korelaciji samo s koncentracijam ureje u krvi. Povećani nivo krajnjih proizvoda

odmakle glikozilacije proteina u krvi, a verovatno i u tkivima, koji se zapaţa u uremiji, ukazuje

na široke poremećaje neenzimskih biohemijskih procesa, koji obuhvataju i autooksidaciju

ugljenih hidrata i masti. Terapija dijalizom smanjuje koncentraciju oksidisanih supstanci i

poboljšava narušenu oksidaciono-redukcionu ravnoteţu. Promene sastava vanćelijskih i

unutarćelijskih teĉnosti u uremiji uglavnom su posledice poremećenog prenosa jona kroz ćelijske

membrane. Ove promene obuhvataju povećanje koncentracije unutarćelijskog natrijuma ili iNa,

smanjenje koncentracije iK+ i pad transmembranskog potencijala koji sledi. Povećanje

koncentracije iNa+ indukuje pojaĉanu hidrataciju ćelija.U uremiji dolazi i do inhibicije protoka

Ca2+. Razvojem opšte slabosti, nauzeje, povraćanja, dijareje i anoreksije, u uremiji mogu da se

jave brojni metaboliĉki poremećaji ugljenih hidrata, masti i proteina, sa negativanim bilansom

azota i povećanjem naslaga masti. Uremija je praćena nizom endokrinih poremećaja kao što su

hiperparatireoidizam ili hipogonadiza), delimiĉno zbog narušene razgradnje i izluĉivanja

hormona, a delimiĉno zbog dejstva uremijskog stanja na sintezu i luĉenje nekih hormona. U

uremiji dolazi do poremećaja statusa hormona, kao što su hormon rasta i somatomedin, MSH,

prolaktin, kortizol i adreno-kortikotropni hormon, a javljaju se i hilpofunkcija gonada i tireoideje.

Kod pacijenata sa HBI postoji deficit vltamina D3, poremećaj u luĉenju PTH, a blago je povećan

nivo insulina u clrkulaciji, jer je njegovo uklanjanje iz plazme, preko bubrega, oteţano.Pored lako

povećane insulinemije, sposobnost metabolisanja glukoze u uremiji je narušena, zbog periferne

insulinske rezistencije, te termin azotemijski pseudodijabetes oznaĉava netoleranciju prema

glukozi u uremiji.

247

Kod većine pacijenata sa HBI javlja se acidoza. Ona nastaje u završnoj fazi bolesti, kada

zbog gubitka funkcije preostalih nefrona dolazi do nedovoljne sinteze amonijaka i reapsorpcije

bikarbonata.

Kardipulmonalni poremećaji koji prate uremiju su ĉesti i multikauzalno zavisni. Najĉešća

komplikacija je arterijska hipertenzija a vodeći uzroci smrti u uremiji su: kongestivna srĉana

insuficijencija, perikarditis, uremijska pluća, plućni edem itd. Patogeneza procesa koji povezuje

uremiju, upalu i pothranjenost sa povećanjem kardiovaskularnih komplikacija nije još dovoljno

razjašnjena. Najverovatnije je da povećani oksidativni stres i njegove posledice u najvećoj meri

doprinose ubrzanoj aterosklerozi i kardiovaskularnom morbiditetu i mortalitetu koji su pronaĊeni

u uremiji.

Poremećaji centralnog i perifernog nervnog sistema koji prate uremiju su brojni i

obuhvataju poremećaje spavanja, zamor, nevoljnost, perifernu neuropatiju, mišićnu iritabilnost,

demenciju, paralizu i komu. Mehanizmi disfunkcije nervnog sistema u uremiji višefaktorske su

prirode i samo su delimiĉno sagledani. Neurotoksini, kao što je gvanidinoćilibarna kiselina,

prisutna u cirkulaciji pri uremiji, neki su od tih faktora. Najranije se javljaju blaţi poremećaji kao

što su gubitak koncentracije, pospanost i nesanica, a kasnije i grĉenje mišića.

Skeletne abnormalnosti koje prate uremiju su cistiĉni fibrozni osteitis i osteomalacija. Ovi

poremećaji su poznati kao bubreţne osteodistrofije i metaboliĉke koštane bolesti.

Gastrointestinalni poremećaji koji prate uremiju se ispoljavaju kao poremećaji svih

organa gastrointestinalnog trakta. Javljaju se: anoreksija, štucanje,nauzeja i povraćanje,

uzrokovane visokim koncentracijama ureje. Zbog hipergastrinemije i hiperkalcemije javljaju se

gastroenteritis, peptiĉni ulkus, hepatitis, itd.

Hematološki i imune poremećaji koji prate uremiju su normocitna i normohromna

anemija, sa smanjenim brojem retikulocita po ĉemu se razlikuju od anemija koje prate druge,

nebubreţne hroniĉne bolesti, zatim se javlja limfocitopenija, hipersplenizam,

hipokomplementemiju, povećanu podloţnost infekcijama itd.

Dermatološki poremećaji koji prate uremiju su: svrab, bledilo, hiperpigmentacija itd. U

uznapredovaloj uremiji kao posledica izluĉivanja uree putem znoja na površini koţe se moţe

pojaviti fini beli prah uremijsko inje.

Zbog poremećaja funkcionisanja svih organskih sistema u uremiji ,u terapiji bolesnih

jedinki primenjuje hroniĉna dijaliza, koja smanjuje neke od ovih poremećaja ili ih ublaţava, ako

su već prisutni.Terapija usmerena, ka konkretnim abnormalnostima organskih sistema, treba da

se rano primenjuje kako bi simptomi bili regulisani, komplikacije smanjene, a napredovanje

bubreţne insuficijencije usporeno.Transplantacija bubrega je najefikasnija terapija odmakle

hroniĉne bubreţne insuficijencije..

Mokraćni sindrom

Razliĉiti bubreţni i vanbubreţni poremećaji mogu da prouzrokuju promene u koliĉini i

sastavu mokraće i tada govorimo o mokraćnom sindromu, ĉijom aanalizom se mogu dobiti vaţni

podaci koji doprinose dijagnostici i diferencijalnoj dijagnostici razliĉitih oboljenja bubrega ali i

drugih organa i sistema organa.

Poremećaji koliĉine mokraće

Koliĉina i ritam mokrenja zavise od unosa teĉnosti, funkcionisanja bubrega i fizioloških

potreba organizma.Ukoliko su oni uzajamno uravnoteţeni i diureza ili destĉetvoroĉasovno

248

izluĉivanje mokraće je normalnoi nasuprot tome ukoliko ne postoji njihova uravnoteţenost dolazi

do razliĉitih poremećaja zapremine urina i/ili ritma mokrenja. Promene koliĉine mokraćre se

mogu ispoljiti kao oligurija, anurija i poliurija.Oligurija je smanjenje volumena izluĉene mokraće

ispod 500ml/24h, anurija ispod 100ml, dok se poliurija javlja ukoliko je koliĉina dnevno izluĉene

mokraće veća od 2000ml.

Oligurija u zavisnosti od uzroka smanjenog izluĉivanja mokraće odnosno kada je diureza

niţa od 30% u odnosu na normalnu vrednost, moţe biti prerenalnog, renalnog i postrenalnog

porekla.Oligurija prerenalnog porekla se javlja u stanjima hipovolemije ili usled preteranog

luĉenja ADH, oligurija renalnog porekla se javlja kod akutnog glomerulonefritisa, u terminalnoj

hroniĉnoj bubreţnoj insuficijenciji, kod akutne tubularne nekroze, dok se postrenalna oligurija

javlja kod stanja opstrukcije mokraćnih puteva izazvane kamencima ili retroperitonealnim

tumorima. Poĉetne faze svih oblika akutne bubreţne insuficijencije (ABI), a naroĉito poĉetna

faza renalnog oblika, najĉešće su praćene oligurijom. Tok neoliguriĉne akutne tubulske nekroze

blaţi je od toka oliguriĉne ATN, a uspostavnje funkcionisanja bubrega obiĉno je brţe.Kod akutne

nekroze tubula, diureza najĉešee raste posle oliguriĉne faze i to je poliuriĉna faza akutne

bubreţne insuficijencije.

Anurija se javlja kada doĊe do potpunog prekida u stvaranju mokraće, a izazivaju je

poremećaji kao što je šok koga prati teška hipotenzija i jaka bubreţna vazokonstrikcija, potpuna

opstrukcija urinarnog trakta, kao i potpuna okluzija bubreţne arterije i/ili vene. Akutna tubularna

nekroza (ATN), kortikalna nekroza i brzo napredovanje glomerulonefritisa mogu ponekad da

dovedu anurije.

Poliurija je izluĉivanje mokraće u koliĉini većoj od 2 l u toku jednog dana.Deli se po

poreklu na prerenalnu , renalnu i postrenalnu. Poliurija prerenalnog porekla nastaje u stanjima

hipovolemije , smanjenog luĉenja ADH i kao posledica osmotske diureze uzrokovane prisustvom

osmotski aktivnih supstanci u mokraći kao što su glukoza u šećernoj bolesti, povećane koliĉine

soli u toku diuretske terapije iliizluĉivanje radiografskih kontrastnih sredstava. Poliurija renalnog

porekla se najĉešće javlja kod tubulointersticijalnog nefritisa, u ranom stadijumu hroniĉne

bubreţne insuficijencije i u fazi oporavka akutne tubulske nekroze (ATN).Postojanje renalne

poliurije ĉesto praćeno nikturijom, odnosno noćnim mokrenjem. Poliurija postrenalnog porekla

se naziva i postopstruktivna poliurija , nastaje neposredno nakon dezopstrukcije mokraćnih

puteva kada je zastoj urina prouzrokovao oštećenje bubreţnogparenhima, pre svega tubula.

Pojam poliurije treba razlikovati od pojma polakizurije koja oznaĉava ĉešće mokrenje

uzrokovano urinarnim infekcijama pri ĉemu ukupna koliĉina mokraće nije povećana. Od poliurije

treba razlikovati ĉesto mokrenje, obiĉno malih koliĉina urina, kao znatno uvećanog volumena

izluĉenog urina. Ĉesto mokrenje mikturicija je obiĉno praćeno disurijom, bolnim i/ili oteţanim

mokrenjem. Potrebno je odrediti da li se poliurija ispoljava kao diureza rastvora elektrolita i

drugih osmotski aktivnih supstanci, da li je u pitanju diureza samo vode, a takoĊe i da li diureza

odgovara datim okolnostima.

Osmolarnost urina moţe da posluţi za razlikovanje diureze rastvorenih supstanci od

diureze vode. Ako je izluĉivanje urina obilno, a urin razblaţen srazmerno povećanju izluĉene

koliĉine, tada je ukupno izluĉivanje rastvorenih supstanci normalno i reĉ je o diurezi vode. Ako

je, izluĉivanje urina obilno, a pri tom je njegova osmolarnost veća nego što bi trebalo da bude pri

datom obimu izluĉivanja, tada se radi o diurezi rastvorenih supstanci.

Diurezu vode, to jest obrazovanje velikih koliĉina razblaţenog urina, moţe da prozrokuje

primarna polidipsija ili neumerena ţed ili dijabetes insipidus. Primarna polidipsija se karakteriše

niskom osmolarnošću plazme i urina, a moţe da potiĉe i od neuroloških oštećenja ili lekova.

249

Dijabetes insipidus je poremećaj, ĉije je osnovno svojstvo nedostatak antidiuretiĉkog hormona

(ADH), vazopresina ili blokiranje njegovog delovanja.

Do povećane diureze osmotski aktivnih supstanci dolazi kod slabo regulisanog dijabetes

melitusa, kada se putem urina gubi glukoza.

Jatrogena poliurija nastaje kao rezultat davanja manitola, koji se filtrira, ali se teško

reapsorbuje, radiokontrastnih sredstava i visokoproteinske ishrane, koja dovodi do povećane

proizvodnje i izluĉivanja ureje. Poliurija moţe da se javi kod prekomernog gubitka Na + u

cistiĉnim bubreţnim bolestima i tokom akutne nekroze tubula.

Poremećaji sastava mokraće

Veliki broj bolesti bubrega i mokraćnih puteva izaziva razliĉite promene sastava mokraće,

pri ĉemu poseban znaĉaj imaju proteinurija, hematurija, cilindrurija, leukociturija i bakteriurija.

Proteinurija predstavlja nalaz proteina u urinu.U fiziološkim uslovima mokraćom se

izluĉuje više od 150mg belanĉevina dnevno.Albumini ĉine 10-15mg od ovog dela a ostatak su

proteini plazmemale molekulske mase kao i Tam-Horsafalov protein koji je uromukoid koga

produkuju ćelije uzlaznog krake Henleove petlje i distalnih tubula kao i drugi glikoproteini koje

proizvode bubreţne tubulske ćelije.Glomerulska kapilarna membrana ima veoma uzane pore,

koje omogućavaju prolaz rastvorenih supstanci relativno male molekulske mase i vode, koje su

negativno naelektrisane u fiziološkim uslovima, te ĉine barijeru koja spreĉava prolaz anjona, kao

što su proteini. Glomerulska oboljenja mogu da naruše ovu barijeru, dopuštajući prolaz proteina,

pa se oni pojavljuju u izluĉenom urinu. Ova pojava se u opštem sluĉaju zove proteinurija, a

najĉešće se ispoljava kao albuminurija.

Kada je izluĉivanje proteina u urinu vrlo jako, ono ĉesto biva praćeno

hipoalbuminemijom, hiperlipidemijom i edemom, kao što je to sluĉaj kod nefrotskog

sindroma.Prema mehanizmu nastanka proteinurije se dele na: proteinurije prerenalnog porekla,

proteinurije renalnog porekla i proteinurije postrenalnog porekla.

Proteinurije prerenalnog porekla nazivaju se preplavnim (overflow) proteinurijama.

Javljaju se pri normalnoj bubreţnoj funkciji kao posledica povećanja plazmatske koncentracije

niskomolekularnih belanĉevina, sreću se kod plazmocitoma i drugim paraproteinemijama, koje

karakteriše povećano stvaranje imunoglobulina i pojavljuju se u mokraći tzv.Bens Dţonsovi

proteini.Ovaj tip proteinurije se sreće i u kraš sindromu gde se zbog obseţnog nagnjeĉenja mišića

oslobaĊa mioglobin koji se izluĉuje mokraćom.

Proteinurije renalnog porekla nastaju u razliĉitim oboljenjima bubrega kao posledica

oštećenja glomerulskih i tubulskih funkcija.Mogu se podeliti na glomerulski, tubulski i mešoviti

tip proteinurija.

Glomerulski tip proteinurije nastaje kao posledica povećane propustljivosti glomerulske

kapilarne membrane u sklopu razliĉitih glomerulskih oboljenja bubrega kao što su primarni i

sekundarni glomerulonefritisi i drugi, kod kojih dolazi do oštećenja promena strukturnih i

elektrostatskih karakteristika zida glomerulskih kapilara.

Tubulski tip proteinurije nastaje u stanjima oštećenja tubulskih struktura bubrega.reĊe se

sreće od glomerulskog tipa proteinurije.

Mešoviti glomerulsko-tubulski tip proteinurijese sreće u razliĉitim hroniĉnim bolestima

bubrega, gde pored oštećenja glomerulske kapilarne membrane, postoje i oštećenja tubulskih

struktura , koje dovode do pojave belanĉevina veće molekulske mase u urinu.

Proteinurije postrenalnog porekla nije proteinurija u pravom smislu jer nastaje u izvodnim

mokraćnim putevima od zapaljenskog eksudata i sekretovanih imunoglobulina IgA i IgG, koji se

250

mešaju sa već formiranom mokraćom.Proteinurija moţe biti i intermitentna , a javlja se nakon

uzimanja obroka bogatih belanĉevinama, nakon teškog fiziĉkog rada i u febrilnim stanjima kod

mlaĊih osoba.

Hematurija je pojava eritrocita u urinu i veoma je vaţan nalaz u mokraćnom sindromu. U

sedimentu urina se normalno nalazi 1-3 eritrocita u vidnom polju odnosno do 7x 106/L urina.

Najĉešći uzrok izolovane hematurije, bez proteinurije ili cilindara u urinu je krvarenje iz

urinarnog trakta, koje moţe da potiĉe od: kamenja koje se stvara kad urin postane presićen solima

koje su u njemu rastvorene, od neoplazmi, tuberkuloze, trauma i prostatitisa. Izolovana

mikroskopska hematurija ĉesto se javlja i kod akutnog glomerulonefritisa.

Hematurija s piurijom oznaĉava prisustvo gnoja u urinu i bakteriurija, su tipiĉne za

infekcije urinarnog trakta. Hematurija moţe biti makroskopska i uoĉljiva golim okom i

mikroskopska kada govorimo o mikrpohematuriji.Prema mehanizmu nastanka hematurija se deli

na: prerenalnu, renalnu i postrenalnu hematuriju.

Prerenalna hematurija se javlja kao posledica poremećaja hemostaznih mehanizama kao

naprimer u hemofiliji, kod primene antikoagulantne terapije, u paroksizmalnoj hemoglobinuriji, i

drugim oboljenjima.

Renalna hematurija se najĉešće javlja kod glomerulonefritisa, kod tubulointesticijskih

oštećenja i kod vaskulitisa, koji zahvataju krvne sudove bubrega.Kod ovih bolesti eritrociti

prodiru u mokraću kroz oštećenu i rupturiranu glomerulsku kapilarnu membranu i pojavljuju se u

urinu u vidu dismorfiĉnih eritrocita koje karakteriše karakteristiĉno promenjena morfologija, koja

se uoĉava na polarizacionom mikroskopu.Hematurija renalnog porekla u kombinaciji sa

proteinurijom i cilindrurijom uvek je bubreţnog porekla i najĉešće se nalazi u

glomerulonefritisima.

Postrenalna hematurija se karakteriše prisustvom sveţih eritrocita u mokraći, koji mogu

poticati iz uretera, mokraćne bešike, prostate ili uretre i moţe biti uzrokovana povredom,

zapaljenjem ili prisustvom tumora.Pri povredi uretre krv se obiĉno pojavljuje u poĉetnom mlazu

mokraće, a ako se javi na kraju mokrenja to ukazuje na patološki proces u predelu trigonuma

mokraćne bešike, a stalno prisustvo krvi u toku mokrenja ukazuje na krvarenje poreklom iz

bubrega, uretera ili mokraćne bešike.

Leukociturija je pojava većeg broja leukocita od 4-8 u sedimentu odnosno 4x106/L u

urinu.Leukociti i/ili cilindri u urinu takoĊe ukazuju na infekciju i/ili tubulointersticijalne procese.

Prisustvo bakterija u urinu, zajedno s leukocitima i cilindrima, ukazuju na pijelonefritis.Piurija

predstavlja pojavau gde postoji prisustvo velikog broja degenerisanih leukocita u urinu i ćelijskog

detritusa nastalog u intersticijumu bubrega najĉešće kao posledica akutnog pijelonefritisa.

Leukociturija ukombinaciji sa hematurijom ili pojava izolovane leukociturije odnosno piurije

upućuje na infekciju. U bakterijskim infekcijama bubrega i mokraćnih puteva u mokraći se

nalaze neutrofilni granulociti, u alergijskom intersticijumskom nefritisu se nalaze eozinofili, dok

virusne infekcije tuberkuloza bubrega i odbacivanje transplantata prati pojava limfocita u

sedimentu urina.

Cilindrurija predstavlja pojavu cilindara u urinu.Oni su belanĉevinski odlivci bubreţnih

kanalića i uvek su bubreţnog porekla.Cilindri se formiraju tako što se mokraća sa većom

koliĉinom belanĉevina, prolazeći kroz distalne tubule i sabirne kanaliće , koncentriše i postaje

kiselija zbog niskog protoka i pH i visoke osmolarnosti, što pogoduje taloţenju belanĉevina u

vidu odlivaka bubreţnih kanalića.Zato cilindri prisutni u mokraći potiĉu prevashodno iz distalnih

tubula i sabirnih kanalića. Cilindri mogu biti hijalini, granulirani ili masni.

Osnovni matriks hijalinih cilindara predstavlja Tam-Horsfalov mukoprotein ili

uromukoidi, viskozni glikoproteini koje luĉe ćelije uzlaznog kraka Henleove petlje i distalnih

251

tubula, koji prelazi u stanje gela pri niskom pH urina. Normalna dnevna ekskrecija ovih

uromukoida je od 25- 50 mg. Ostaci propalih tubularnih ćelija vezuju se sa mukoproteinima

stvarajući na taj naĉin ţelatinozne hijaline cilindre. Hijalini cilindri ponekad mogu biti prisutni i u

normalnom urinu, naroĉito kada je osmolarnost urina povećana ili nakon većeg fiziĉkog

naprezanja. Njihovo formiranje povećava prisustvo: albumina u urinu, ćelijskog otpada odnosno

propalih tubularnih ćelija, urinarni zastoj, smanjena glomemlska filtracija, nizak pH urina, kao i

prisustvo drugih proteina u urinu kao što su mioglobin, hemoglobin, imunoglobulin i sliĉno.U

mokraći zdrave osobe moţe da se naĊe po neki hijalini cilindar, ali nalaz drugih vrsta cilindara

kao što su granulirani, eritrocitni, leukocitni, epitelni, masni, široki i voštani predstavlja patološki

nalaz u urinu i ima znaĉajnu dijagnostiĉku vrednost.

Granulirani cilindri se formiraju u oboljenjima bubrega kod kojih postoji oštećenje

tubulskog epitela i dolazi do deskvamacije i nalepljivanja epitelnih ćelija na cilindre.To su

ćelijski ostaci, agregirani serumski proteini ili lipoproteini u granulama.Oni mogu biti grubo

granulirani sa prepoznatljivim karakteristikama tubulskih ćelija i sitno granulirani sa sasvim

izmenjenim ćelijama.Malobrojni cilindri ovog tipa mogu biti prisutni i u normalnoj mokraći,

naroĉito nakon fiziĉkog naprezanja. Njihov broj se posebno povećava u hroniĉnim

glomerulonefritisima, dijabetskoj nefropatiji i hroniĉnoj bubreţnoj insuficijenciji.

Voštani cilindri su ţućkasto prebojeni, široki, zdepasti cilindri, koji ukazuju na teško

oštećenje tubula i proširenost njihovog lumena.

Eritrocitni cilindri ukazuju na glomerulsko oštećenje ili reĊe, na akutni intersticijalni

nefritis.

Leukoocitni i nepigmentovani cilindri ukazuju na intersticijalni nefritis, dok široki

granulirani cilindri karakterišu hroniĉno oboljenje bubrega i verovatno odraţavaju intersticijalnu

fibrozu i dilataciju tubula.

Masni cilinidri se stvaraju u glomerulskim oboljenjima u uslovima postojanja teške

proteinurije ĉesto u nefrotskom sindromu. Saĉinjeni su od masnih kapljica raznih veliĉina, a

formiraju ih i propale tubularne epitelne ćelije ispunjene masnim kapima. Pojava ovih cilindara

ĉesto je udruţena sa umerenom i teškom proteinurijom.

Pigmentni zemljanobraon cilindri kao i cilindri koji sadrţe tubulske epitelne ćelije

karakteriše akutna tubulska nekroza.

252

Slika 107. Elementi u sedimentu urina

Patofiziologija distalnog urinarnog sistema

Distalni deo urinarnog trakta ĉine ureteri, mokraćna bešika i uretra. Ovaj sistem izluĉuje

stvoreni urin u spoljnu sredinu mikturicijom. Najĉešći poremećaji distalnog urinarnog sistema su:

opstrukcija urinarnog trakta, disfunkcija praţnjenja i bolovi vezani za mokraćnu bešiku.

Opstrukcija urinarnog trakta nastaje usled unutrašnje ili spoljne mehaniĉke blokade i od

funkcionalnih defekata.Zbogopstrukcije urinarnog trakta javlja se staza urina i porast pritiska u

urinarnom traktu a zbog nemogućnosti protoka urina, dolazi do njegovog vraćanja u bubreţnu

karlicu.Ako ovo stanje potraje, visoki pritisak dovodi do hidronefroze, širenje pijelokarlicealnog

sistema i postepenog prekida funkcionisanja bubrega. Opstrukcija urinarnog trakta moţe da bude

prouzrokovana: -opstrukcijom ureterokarliĉnog spoja zbog strukturnih abnormalnosti, stvaranja

prevoja u tom spoju, kamenja u bubreţnoj karlici, tumora, kompresije uretera fibroznim trakama

ili abnormalnim lokacijama neke arterije ili vene, -opstrukcijom ispod spoja uretera i bubreţne

karlice ili refluksom urina iz bešike, zbog kamenja u ureteru, tumora u ureteru ili blizu uretera,

poremećaja mišića ili nerava u ureteru ili bešici, stvaranja fibroznog tkiva u ureteru ili oko njega,

kao posledica hirurških zahvata, rendgenskog ozraĉivanja, delovanja lekova, ureterocele odnosno

prodiranja donjeg dela uretera u bešiku, i malignih oboljenja bešike, grlića materice, prostate ili

253

nekog drugog karliĉnog organa, -opstrukcijom, koja onemogućava protok urina iz bešike u

uretru, a koja moţe da potiĉe od proširenja prostate, neke upale ili raka i -ponekad, pritiskom

povećane materice na uretere u toku graviditeta.

Najĉešci uzrok opstrukcije urinarnog trakta je stvaranje kamenja. Mokraćni kamenĉici su

tvrde tvorevine, sasvim nalik kamenju u prirodi, koji se stvaraju bilo gde u urinarnom traktu. U

zavisnosti od toga na kom mestu se stvaraju, razlikujemo kamen u bubregu ili kamen u bešici.

Stvaranje kamena zove se urolitijaza ,bubreţna litijaza ili nefrolitijaza. Do stvaranja kamena

dolazi kada u mokraći doĊe do presićenja rastvora soli koje su u njoj rastvorene. Kamen

predstavlja tvrdi kondenzat soli. Stimulatori nastanka kamenĉića su već prisutna organska jezgra

kristalizacije, usporeno proticanje mokraće ili njeno smanjeno stvaranje, deficit vitamina A,

dijetetske greške (velika koliĉina Ca2+

i fosfata u hrani), hiperparatireoidizam itd. Do stvaranja

kamena moţe da doĊe i zbog nedostatka normalno prisutnih inhibitora formiranja kamenja u

urinu. Inhibitori procesa kristalizacije u mokraći su pirofosfat citrati, peptidi, fosfocitrati, Mg2+,

kiseli mukopolisharidi, cink. Na proces kristalizacije u bubrezima, znaĉajno utiĉe pH mokraće

mada se kod ljudi 75% bubreţnog kamenja formira nezavisno od pH. Oko 80% kamenja sastoji

se od kalcijumaa ostatak ĉine razne supstance meĊu kojima su najzastupljenije: mokraćna

kiselina, cistin i struvit (tripel fosfati). Struvitni kamenovi su po hemijskom sastavu trostruki

magnezijum amonijum fosfat. Zovu se takoĊe i infekcioni kamenovi, jer infekcija urinarnog

trakta ureaza-pozitivnim bakterijama moţe da pokrene struvitnu kristalizaciju i urolitijazu

podizanjem pH mokraće i. povećanjem koliĉine slobodnog amonijaka. Struvitni kristali su

najzastupljeniji kristali u mokraći pasa i maĉaka.

Stvaranjeanje kamenova u bubregu dovodi do povećanja intratubulskog pritiska, pa moţe

izazvati postepenu atrofiju bubreţnog parenhima i pojavu cistiĉnog bubrega. Ukoliko se

bubreţno kamenje formira u bubreţnoj karlici, ono moţe svojim pokretanjem da dovede do

njenog oštećenja uz pojavu renalne hematurije. Jak bol u predelu bubrega ili bubreţna kolika

moţe da dovede do refleksnog prekida izluĉivanja mokraće i anurije. Ukoliko kamenje krene niz

uretere moguća je njihova potpuna obliteracija, sa opstrukcijom protoka mokraće i pojavom

veoma jakih koliĉnih bolova, kada je neophodna intervencija veterinara. U pojedinim sluĉajevima

je moguće da se bubreţno kamenje potisne u pravcu mokraćne bešike. Njihovo prisustvo na tom

mestu ne mora u daljem toku bolesti da ima teţe posledice po organizam ţivotinje, meĊutim

postoji stalna opasnost od lezija sluznice, mikrohematurije i sekundarnih infekcija. Potiskivanje

kamenja u uretru moţe dovesti do njene potpune opstrukcije i prekida diureze ili anurije.

Disfunkcija praţnjenja urinarnog trakta ili simptomi donjeg urinarnog trakta su znaci

vezani sa fazu prikupljanja i ĉuvanja i sa fazom praţnjenja mokraćne bešike.

Simptomi prikupljanja i ĉuvanja obuhvataju: frekvenciju nagona mokrenja, nemogućnost

zadrţavanja mokraće, uĉestalo noćno mokrenje odnosno nokturiju, bolno mokrenje odnosno

disuriju i ostale vrste bolova iz bešike ili uretre.

Simptomi praţnjenja se sastoje od: neophodnosti naprezanja radi mokrenja, teškoće

zapoĉinjanja mokrenja, oslabljenog mlaza, osećaja nepotpunog praţnjenja bešike i zadrţavanja

mokraće.

Odgovarajuća koordinacija ili sinergija mišića detruzora i ureterskih sfinktera zahteva

oĉuvanu nervnu komunikaciju autonomnog i somatskog nervnog sistema izmeĊu bešike i uretre.

Povreda gornje kiĉmene moţdine, na primer, moţe da rezultira nemogućnošću zadrţavanja,

zadrţavanjem mokraće ili promenama u zidu bešike i zatajivanjem bubrega.

Kod oba pola etiologija simptoma donjeg urinarnog trakta je višefaktorska, a sami

simptomi su slab pokazatelj uzroĉne patofiziologije. Kod muţjaka, najĉešći uzrok simptoma

donjeg urinarnog trakta je hiperplazija ili tumor prostate. Kod ţenki se ĉesto smatra da simptomi

254

donjeg urinarnog trakta potiĉu od hormonskih poremećaja, poroĊaja, starenja ili nekog

prethodnog hirurškog zahvata, pri ĉemu je uretralna opstrukcija mnogo reĊa, a sfinkterno

nezadrţavanje mnogo ĉešće.

Nemogućnost zadrţavanja, to jest nevoljni gubitak ili inkontinencija urina, moţe da se

javi kao: inkontinencija pri naprezanju, pri fiziĉkim naporima kao što su kijanje, kašljanje ili

parenje, nagonska inkontinencija ili nemogućnost odolevanja praţnjenju bešike ili inkontinencija

pri prepunjenosti mokraćne bešike u situacijama kada intravezikalni pritisak premaši maksimalni

uretralni pritisak.

Bolovi vezani za mokraćnu bešiku obuhvataju bolove koje prouzrokuju patološki procesi

vezani za nadpubiĉni, uretralni ili karliĉni deo bešike. Uzroci bola bešike mogu da budu razni:

zapaljenje mokraćne bešike ili cistitisi, kamenĉići u bešici ili donjoj uretri, benigni ili maligni

tumori bešike, uretralni divertikulum, prisustvo toksiĉnih materija u urinu, i drugi.

255

5.4.PATOFIZIOLOGIJA ENDOKRINOG SISTEMA

Endokrini sistem ĉine više ţlezda rasporeĊenih u organizmu i endokrine ćelije, koje se

nalaze u drugim organskim sistemima i tkivima.

Endokrine ţlezde odgovaraju na specifiĉne signale stvaranjem i oslobaĊanjem hormona u

cirkulaciju, koji regulišu i koordiniraju brojne biološke funkcije organizma.Hormone luĉe

specifiĉni tipovi ćelija i oni imaju specifiĉno dejstvo samo prema ciljnim ćelijama. Hormoni su

produkti endokrinih ţlezda koji krvotokom dospevaju do ciljnih ćelija, koje imaju specifiĉne

receptore za njih. Hormoni prenose specifiĉne regulatorne informacije ćelijama i organima.

Pored endokrinog efekta ili endokrinog dejstva, koji imaju hormoni, jer putem krvotoka

dolaze do ciljne ćelije, koja moţe biti udaljena od ćelije koja luĉi hormon, hormoni imaju i

parakrino i autokrino dejstvo ili efekt. Parakrino dejstvo imaju hormoni ĉije su ciljne ćelije

smeštene uz sekretorne ćelije, a autokrino dejstvo imaju hormoni ĉije su sekretorske ćelije i ciljne

ćelije hormona. Ovaj sistem je povezan sa nervnim sistemom, preko hipotalamusa i hipofize

Zbog povezanosti ova dva sistema veoma ĉesto se hormonska regulacija razmatra kao

neuroenokrino dejstvo kao celine, a veoma znaĉajnu ulogu u regulaciji ovih sistema ima i imuni

sistem. Neurosekrecija je osnova integracije nervnog i endokrinog sistema.

Slika 108. Endokrini, parakrini i autokrini efekti hormona

256

Hormoni imaju specifiĉne nivoe i naĉine sekrecije te razlikujemo tri osnovna naĉina

sekrecije a to su: diurinalni naĉin,cikliĉni i pulsatilni i sekrecija koja zavisi od nivoa cirkulišućih

supstanci kao što su kalcijum, natrijum, kalijum ili sami hormoni.

Slika 109. Razliĉiti tipovi luĉenja hormona tokom vremena

Postoje organi ĉija osnovna i primarna funkcija u organizmu nije sekrecija hormona a

postoje i organi koji imaju sekrecionu ulogu kao što su mozak, srce, jetra digestivni sistem i

bubrezi. Mozak - hipotalamus luĉi hormone:kortikotropni-(CRH), tireotropni-oslobaĊajući

hormon (TRH), gonadotropni-oslobaĊajući hormon (GnRH),somatotropni-oslobaĊajući hormon,

somatostati,prolaktin-oslobaĊajući hormon (PRH) i prolaktin-inhibirajući hormon. Srce luĉi

atrijalni natriuretiĉni peptid (ANP), a jetra insulinu-sliĉan faktor rasta I (IGF-I). Digestivni sistem

luĉi holecistokinin (CCK), gastrin, sekretin, vazoaktivni-intestinalni peptid (VIP) , motilin i

glicentin, a bubreg luĉi eritropoetin (Epo) i prostanglandine (PG).

Hormoni funkcionišu po sistemu povratne sprege (feedback), bilo da je pozitivna ili

negativna, zbog odrţavanja optimalne unutrašnje sredine. Primer regulacije hormona negativnom

povratnom spregom je luĉenje hormona štitaste ţlezde koje je regulisano oslobaĊanjem TRH u

cirkulaciju, koji direktno stimuliše sintezu i sekreciju tireoidnih hormona.Povećanjem koliĉina

hormona tireoideje u krvi oni deluju negativnom povratnom spregom na sekreciju TSH iz

adenohipofize. Negativna povratna sprega moţe biti: direktna-izmeĊu periferne ţlezde i hipofize,

indirektna-duga, izmeĊu periferne ţlezde i hipotalamusa, kratka, izmeĊu hipofize i hipotalamusa,

ultrakratka I-ĉini je autokrina regulacija sekrecije faktora hipotalamusa i ultrakratka II-izmeĊu

hipotalamusa i viših struktura CNS-a. Primer regulacije hormona pozitivnom povratnom spregom

je porast sekrecije luteinizirajućeg hormona pred ovulaciju kod ţenki, mada je ona ĉešće znak

postojanja odreĊenog patofiziološkog procesa koji remeti homeostazu organizma.

257

Slika 110. Ustrpjstvo endokrinog sistema i negativna povratna sprega

Endokrinopatije i patofiziologija poremećaja endokrinog sistema

Stanja koja prate poremećaje u radu ţlezda su unutrašnjim luĉenjem ili poremećaj dejstva

njihovih hormona nazivaju se endokrinopatije. Ukoliko poremećaj obuhvata endokrine ţlezde i

njihove mehanizme regulacije onda govorimo o glandularnoj ili ţlezdanoj endokrinopatiji a

ukoliko se poremećaji nalaze izvan ţlezda govorimo o ekstraglandularnoj ili izvanţlezdanoj

endokrinopatiji, koje su izazvane najĉešće luĉenjem hormona iz izvora izvan endokrinih ţlezdi,

dolazi do ektopiĉnog stvaranja hormona.Poremećaji endokrinog sistema kliniĉki se manifestuju u

vidu hiperfunkcije ili hipofunkcije odreĊene ţlezde.

Tabela 20. Dijagnostika primarnih i sekundarnih hipo i hiperfunkcija endokrinih ţlezda

258

Mehanizmi nastanka ova dva poremećaja su razliĉiti, a patofiziološka osnova poremećaja,

mogu biti: poremećaj sinteze i sekrecije hormona, poremećaji transporta i perifernog

iskorišćavanja hormona ili odnošenja do ciljne grupe, poremećaj katabolizma ili razgradnje

hormona, pojava ektopiĉne sekrecije hormona i jatrogeni poremećaji.

Poremećaj sinteze i sekrecije hormona. Najveći broj endokrinih ţlezda se nalazi u sastavu

hipotalamo-hipofizne osovine. Ţlezda ĉija je aktivnost pod kontrolom ove osovine zavise od

stanja ţlezde i od pravilne funkcije regulacione osovine.Glandudularne endokrinopatije mogu biti

posledica ili direktna disfunkcija periferne ţlezde, kao što su kora nadbubreţne ţlezde, štitna

ţlezda i polne ţlezde, koja se manifestuje kao povišena ili smanjena sekrecija hormona, kada

govorimo o primarnoj endokrinopatiji ili poremećaju.Ovaj primer primarni poremećaj sinteze i

sekrecije hormona se javlja kod funkcionalnog adenoma kore nadbubrega, pri ĉemu se luĉi

prevelika koliĉina kortizola, kod pojave Kušingovog sindroma.Ukoliko doĊe do poremećaja rada

više sistema, koji regulišu rad te ţlezde i koji nastaju na nivou hipofize, onda govorimo o

sekundarnoj endokrinopatiji ili poremećaju, što je primer kod Kušingove bolesti, gde dolazi do

povišenog luĉenje ACTH iz adenohipofize Ako je rad periferne ţlezde poremećen u sekreciji iz

hipotalamusa radi o tercijarnoj endokrinopatiji ili poremećaju.

Pored navedenih, i uroĊeni poremećaj u metabolizmu hormona moţe da naruši sintezu i

sekreciju hormona, kao što je to sluĉaj kod hipotireoidizma usled nedostatka enzima neophodnog

za sintezu tireoglobulina. Poznato je da i nedostatak, i višak prekursora neophodnih za sintezu

hormona mogu da dovedu do poremećaja u njihovoj sintezi i sekreciji.Kada postoji povećan unos

prevelikih koliĉina joda u organizam ţivotinja, dolazi do pojave strume odnosno hipertrofije i

hiperplazije tireoideje, zbog blokiranja enzima, koji su odgovorni za fiksaciju joda u

tireocitima.Nedostatak joda u hrani domaćih ţivotinja dovodi do strume, zbog smanjene sinteze i

sekrecije tireoidnih hormona i povišene sekrecije TSH iz adenohipofize, koja izaziva uvećanje

štitne ţlezde.

Endokrine ţlezde koje nisu pod uticajem hipotalamusa-adenohipofize, postoje primeri i

primarnih i sekundarnih poremećaja. Višak PTH izaziva povišenu mobilizaciju kalcijuma iz

kostiju i kliniĉku sliku bolesti jednaku onoj kod primarne hiperfunkcije paratireoideje.U sluĉaju

negativnog bilansa kalcijuma, što je sekundarni poremećaj u organizmu domaćih ţivotinja

paratireoidna ţlezda pojaĉano luĉi parathormon i tako se odrţava homeostaza kalcijuma.

Poremećaji transporta i perifernog iskorišćavanja hormona ili odnošenja do ciljne grupe

nije ĉest razlog endokrinopatija.Za normalno delovanje hormona na periferna tkiva neophodno je

vezivanje hormona za specifiĉne receptore.Do pojave bolesti dovode poremećaji u broju i

funkciji specifiĉnih receptora.Primer ovakve endokrinopatije je dijabetes melitus tip 2, kod koga

se izmenjenih receptora javlja rezistencija na insulin.Nefrogeni dijabetes insipidus se ubraja u

poremećaje perifernog iskorišćavanja hormona.

Poremećaji katabolizma ili razgradnje hormona koji su iz nekog razloga usporeni ili

prekinuti, dovode do povećanja njihove koncentracije u krvi i ispoljavanjanja efekta njihovog

pojaĉanog luĉenja.U fiziološkim uslovima koncentracija hormona u krvi i njegovo delovanje na

tkiva zavise od brzine metaboliĉkog klirensa odnosno ĉišćenja hormona. Klirens je ravnoteţa

procesa sinteze i sekrecije hormona sa jedne strane i razgradnje i ekskrecije hormona sa druge

strane.Brzina metaboliĉkog klirensa hormona je zapremina plazme koja u jedinici vremena izgubi

odnosno koja iz svog sastava eliminiše hormone. Jetra se smatra centralnim mestom katabolizma

hormona u organizmu a pri insuficijenciji jetre dolazi do pojave poremećaja katabolizma

hormona, pri ĉemu se moţe smanjiti katabolizam kortizola, što dovodi do Kušingovog sindroma.

Moguća je i nedovoljna inaktivacija ADH i aldosterona te dolazi do većeg zadrţavanja vode u

organizmu i pojave edema. Bubrezi su veoma bitni organi za odrţavanje metaboliĉkog klirensa

259

hormona i oni iz plazme odstranjuju brojne hormone kao što su:ADH, aldosteron, PRH i

insulin.U sluĉaju insuficijencije oba bubrega dolazi do smanjene eliminacije hormona iz krvi i

povećanja njihove koncentracije u plazmi.

Ektopiĉna sekrecija hormona ili sekrecija van mesta sinteze i sekrecije hormona u drugim

tkivima se javlja ponekad. Najĉešće se javlja kod tumora, kod kojih su ćelije tumora sposobne da

sintetišu supstance koje imaju hormonsko dejstvo.Primer su tumori bronhusa koji luĉe ACTH,

koji dovodi do hiperkorticizma, tumori koji luĉe PTH dovode do hiperparatireoidizma a

karcinomi bubrega pasa sekretuju eritropoetin, koji dovodi do policitemije.

Jatrogeni poremećaji nastaju kada veterinari ili vlasnici u duţem vremenskom periodu

daju hormone ţivotinjama.Primena kortikosteroida u leĉenju alergija mogu izazvati Kušingov

sindrom kod ţivotinje. Kod ţenki pasa koje su duţe vremena izloţene davanju progestagena zbog

kontrole estrusnog ciklusa mogu se javiti znaci hiperfunkcije hipofize odnosno akromegalija. Ovi

poremećaji se povlaĉe kada se prekine leĉenje hormonskim preparatima.

260

Endokrina

ţlezda

Hormoni koje

oslobaĊaju

funkcija ţlezde/ hormona primeri udruţeni sa poremećenom

funkcijom

Hipotalamus OslobaĊajući ĉinilac za

hormon rasta (Growth

hormone-releasing

hormone) GHRH

Tireotropin (TRH)

Kortikotropin (CRH)

Gonadotropin (GnRH)

Inhibišući faktor za

prolaktin (PIF)

Povezan sa nervnim sistemom i

endokrinim ţlezdama

Stimuliše (GHRH, TRH, CRH,

GnRH) ili inhibira (PIF)

oslobaĊanje hormona hipofize

Rani pubertet (Pubertas praecox) (

rano stvaranje GnRH)

Kallman syndrome (neadekvatna

produkcija GnRH)

Bolesti štitne ţlezde

Oksitocin Kontrakcije materice tokom

poroĊaja

Arginin vazopresin

(AVP), poznat kao

antidiuretiĉni hormon

(ADH)

Bilans teĉnosti Diabetes insipidus (neadekvatna

produkcija AVP)

Hipofiza Prolaktin Laktacija Hipopituitarizam

Empty Sella Syndrome (sindrom

praznog sedla)

Galactorrhea (luĉenje mleka nevezano

za trudnoću)

Hormon rasta (GH) Rast kostiju Akromegalija ili gigantizam

(prekomerno luĉenje GH)

Growth Hormone Deficiency

ACTH Stimuliše kortizol Cushing ova bolest (excess ACTH)

TSH Stimuliše hormone štitne ţlezde Hiper/hipotiroidizam

LH, FSH Regulisanje testosterona,

estrogena, fertilitet

Amenoreja (gubitak menstruacije)

Smanjenje seksualnog nagona

Sterilitet

Štitna ţlezda T4 (tiroksin)

T3 (trijodtironin)

Pomaţe u regulaciji metabolizma Bolesti štitne ţlezde (ukljuĉujući hiper

i hipo tiroidizam)

Kalcitonin Odrţavanje kostiju, metabolizam

kalcijuma

Paratiroidna

ţlezda

Paratiroidni hormon

(PTH)

Reguliše metabolizam- nivo

kalcijuma u krvi

Hiper i hipo paratireoidizam

MEN1

Nadbubreţna

ţlezda

Epinephrine (adrenaline)

norepinephrine

Regulisanje krvnog pritiska

Odgovor na stres

Feohromocitom

(MEN2)

Aldosterone So, balans teĉnosti Conn-ov sindrom

Cortisol Odgovor na stres Cushing Syndrome

Addisonova bolest

DHEA-S Razvoj maljavosti u pubertetu Karcinom

Adrenana hiperplazija

Jajnici

(females only)

Estrogen

Progesteron

Seksualne odlike ţene Polycystic ovary syndrome (PCOS)

Testisi (males

only)

Testosteron Seksualne odlike muškarca Hipogonadizam

Pankreas Insulin

Glucagon

Somatostatin

Regulisanje nivoa glukoze Diabetes mellitus

MEN1

Zollinger-Ellison syndrome

Epifiza Melatonin Nedovoljno razjašnjena;

Pomaţe u kontroli sna, utiĉe na

reprodukciju

Tabela 21. Endokrine ţlezde, hormoni i njihova funkcija i pormećaji

261

Poremećaji funkcije hipofize

Poremećaji funkcije adenohipofize su pojaĉano luĉenje hormona ili hiperfunkciju ili

smanjeno luĉenje hormona ili hipofunkciju. Razlikujemo unihormonalni poremećaj sekrecije

samo jednog hormona i polihormonalni poremećaj kada je poremećena sekrecija više hormona.

Unihormonalni poremećaj sekrecije hormona dovodi do izmene aktivnosti štitne ţlezde a

polihormonalni poremećaj dovodi do veoma komplikovane kliniĉke slike zbog poremećaja više

hormona.

Hiperfunkcija adenohipofize

Kod domaćih ţivotinja su najĉešće zabeleţeni poremećaji hiperfunkcije adenohipfize:

akromegalija i sekundami hiperadrenokorticizam ili Kušingova bolest.

Akromegalija je bolest koju izaziva povećana sekrecijom somatotropnog hormona (STH)

kod odraslih jedinki koje su završile rast, što je unihormonalni poremećaj sekrecije

adenohipofize. Za ovu bolest je karakteristiĉna kliniĉka slika u kojoj su vidljivi znaci bujanja

vezivnog tkiva, preteranog rasta kostiju i uvećanja unutrašnjih organa. Promene su karakteristiĉne

za izmenjen izgled glave izgledu glave ţivotinja na kojoj su vidljivi izraţeni koţni nabori i veoma

specifiĉan grub izgled. Uzrok akromegalije kod pasa, moţe da bude hiperplazija somatotropnih

ćelija usled delovanja progestagena,a postoji i dozno-zavisno povećanje sekrecije STH. Primena

progestagena ţenkama pasa u cilju regulisanja estrusa moţe da izazove pojaĉanu sekreciju

hormona rasta. Kod ţivotinje se javljaju polifagija, adinamija, oteţana termoregulacija što je

vidljivo ĉestim dahtanjem, traţenjem hladnijeg prostora za odmor i spavanje, pojavom preteranog

rasta dlake, pojavom blage egzoftalmije, uvećanjem abdomena, promenama na materici i

pojavom inspiratornog stridora odnosno hripanja i šištanja. Posle protoka vremena povećava se

telesna masa, sa neproporcionalnim uvećanjem glave i ekstremiteta a proliferacija vezivnog tkiva

u gingivalnom delu zubala izaziva proširenje interdentalnih prostora. Zbog povišene

koncentracije STH smanjeno je iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima, a koncentracija

hormona rasta u krvnoj plazmi je povišena sa vrednostima preko 45 ng/mL. Nakon prestanka

aplikacije progestagena dolazi do postepenog sniţenja ovog hormona, a nakon godinu dana, nivo

STH se vraća u normalne granice.U tom vremenskom periodu postepeno se gube znaci

hipertrofije vezivnog tkiva, oteţanog disanja i adinamije, ali se promene na skeletu u vidu

spondiloze kiĉmenih pršljenova i bujanja periosta trajno zadrţavaju. Najveći kliniĉki problem

kod kuja i maĉaka sa povišenom sekrecijom STH je pojava diabetes mellitus tipa II koji je

rezistentan na terapiju insulinom.

Kušingova bolest ili sekundarni hiperadrenokorticizam se najĉešće javlja zbog

funkcionalne neoplazije pars distalis adenohipofize, koju prati nekontrolisano luĉenje ACTH.

Razvija se bilateralna hiperplazija kore nadbubrega koja izaziva povišeno luĉenje i povećanje

koncentracije glukokortikosteroida, koje ubrzava glukoneogenezu i dovodi do hiperglikemije.

Zbog antiinsulinskog dejstva kortizola dolazi do pojaĉanja lipolize i proteolize na periferiji, a

istovremeno se javlja izraţeno antiinflamatorno i antialergijsko dejstvo glukokortikosteroida.

Kliniĉki znaci oboljenja kod konja i magaraca su: izraţeni rast dlake, koji dovodi do preterane

kosmatosti ili hirzutizam, pošto dolazi do izostanka uobiĉajenog sezonskog odbacivanja dlake u

toku godine. Na najvećem delu trupa, dlaka je veoma gusta i ostaje i do 10 cm duţine. Kod

ţivotinja se javlja: poliurija, polidipsija, polifagija, mišićna slabost, laminitis, šećerna bolest tipa

II, intermitetna febra i pojaĉano znojenje koje je naroĉito izraţeno kod konja. Kušingova bolest

se kod kona ĉesto raspravlja kao kompleks Kušingov/metaboliĉki sindrom.

262

Hipofunkcija adenohipofize

Naziva se još i pituitarna insuficijencija i kao najĉešći poremećaji su:Najĉešći poremećaji

hipofunkcije adenohipofize su juvenilni panhipopituitarizam i hipofunkcija izazvana

nefunkcionalnim neoplazijama hipofize.

Juvenilni panhipopituitarizam je generalizovani defekt adenohipofize, gde dolazi do

polihormonalne hipofunkcije adenohipofize, koja po patogenezi moţe da se uporedi sa

hipofiznim patuljastim rastom kod ljudi ili nanosomia pituitaria. Ova bolest se javlja kod mladih

ţivotinja, najĉešće kod pasa rase nemaĉki ovĉar, i izazvana je disgenezijom pars distalis

adenohipofize. U ovom delu adenohipofize ne dolazi do normalnog razvoja, već se javlja veći

broj cista razliĉite veliĉine. Bolest se nasleĊuje dominantno ili recesivno, genetski je uslovljena a

prenosi se putem autozomnih hromozoma. Mlade ţivotinje obolele od ovog poremećaja

normalno napreduju, sve dok im se u cirkulaciji nalazi hormon rasta, koji potiĉe od majke, te vrlo

brzo posle nastanka njegovog deficita, istovremeno u plazmi dolazi do nedostatka insulinu-

sliĉnog faktora rasta-I (IGF-I). Jedinke obolele od ove bolesti poseduju preosetljivost na insulin,

kao posledicu promene broja i afiniteta insulinskih receptora na perifemim tkivima. Kod obolelih

ţivotinja dolazi do zaostajanja u rastu, nedostatka zamene šteneće dlake, postepenog razvoja

bilateralna alopecija, koja prelazi u kompletan gubitak dlake, izuzev na glavi i ekstremitetima.

Dolazi do pojave progresivne hiperpigmentacija koţe, koja na ĉitavom telu postaje braon-crne

boje, a javlja se i hiperkeratinizacija, uslovljena gubitkom elastiĉnih i kolagenih vlakana u

dermisu. Ţivotinja koje odrastu sa ovim poremećajem nikada ne dostiţu vrednosti telesne mase,

koje poseduju zdrave ţivotinje, a njihova telesna masa od 2-15 kg, predstavlja polovinu telesne

mase normalno razvijene jedinke.Kod ovih ţivotinja odloţen je razvoj zubala i zatvaranje

epifizno-dijafizne granice. Pored znakova nedostatka hormona rasta javljaju se i drugi poremećaji

koji su vezani za smanjenu sekreciju gonadostimulina, te penis i testisi ostaju nerazvijeni, jajnici

su hipoplastiĉni i ne postoji regularan estrusni ciklus. Istovremeno sa zaostajanjem u rastu i

razvoju, dolazi do sekundarne hipofunkcije kore nadbubrega, usled nedostatka ACTH i

hipofunkcije tireoideje usled nedostatka TSH.

Hipofunkcija izazvana nefunkcionalnim neoplazijama hipofize je izazvana tumorima

hipofize i to najĉešće endokrino neaktivnim adenomima, koji ne sekretuju hormone i dovode do

kompresivne atrofije ţlezde i delova nervnog sistema kao što su shiasma opticum i hipotalamus.

Zbog insuficijencije ţlezde, dolazi do polihormonalna hipofunkcija, a poremećaj se javlja kod

odraslih pasa,maĉaka i konja i retko kod drugih vrsta domaćih ţivotinja.

Pojava kliniĉkih znaka potiĉe zbog nedostatka hipofiznih hormona (GnRH, ACTH, STH

i ADH), i poremećaja funkcije CNS-a. Oboleli psi imaju promene u ponašanju, koje se

manifestuju skrivanjem od ljudi, depresijom ili naglom ekscitacijom,nekoordinisanošću pokreta i

slabošću mišića.Kod njih se javlja i gubitak telesne mase i izraţena kaheksija.Ove promene su

posledica nedostatka hormona rasta i njegovog anaboliĉkog efekta.Zbog kompresije ćelija

hipotalamusa koje luĉe GnRH, dolazi do smanjene koncentracije ovog hormona i izostanka

stimulativnog uticaja na gonade, koje postepeno atrofiraju. Kod muţjaka se javlja gubitak libida,

a kod ţenki trajna patološka anestrija.Zbog nedostatka sekrecije ACTH i TSH, kod obolelih

ţivotinja javlja se hipoplazija kore nadbubreţne ţlezde i tireoidne ţlezde. Kora nadbubrega se

smanjuje na umereno zadebljalu kapsulu i ćelije zonae glomerulosae, ĉija aktivnost primarno nije

pod kontrolom ACTH, dok kod druge dve zone zona fasciculata et reticularis kore dolazi do

atrofije. Štitna ţlezda pokazuje znake atrofije javlja se sekundama hipofunkcija tireoideje, mada

je ona manje izraţena nego kod kore nadbubrega. Kod pasa i maĉaka koje imaju neoplazije

263

adenohipofize, dolazi do pojave znaka diabetes insipidusa, jer je narušena sinteza i normalni

transport ADH. U toku dana ţivotinje izluĉuju veliku koliĉinu razreĊene mokraće, a u sluĉaju

duţeg trajanja bolesti javlja se centralno slepilo, koje je posledica dorzalnog rasta tumora i

pritiska na vidne puteve odnosno na shiasmu opticus.

Poremećaji funkcije neurohipofize

Glavni stimulus za luĉenje ADH je osmolarnost seruma, tako da dehidratacija, infuzija

soli i infuzija izoosmolarnost rastvora ugljenih hidrata, stimulišu luĉenje ADH. Pretpostavlja se

da je prisutna posebna osetljivost struktura neurohipofize na natrijim, što govori u prilog

postojanja specifiĉnih receptora za Na+. ADH zauzima vaţno mesto u regulaciji krvnog pritiska i

volumena plazme, zajedno sa baroreceptorima i simpatiĉkim nervnim sistemom.Pad volumena

plazme, bol, stres, spavanje, fiziĉki napori i neki lekovi kao što su morfin i barbiturati, stimulišu

sekreciju ADH.Hipoosmolalnost, izlaganje hladnoći, alkohol i neki lekovi kao što su antagonisti

narkotika inhibišu luĉenje ADH. Osnovni fiziološki efekat ADH, odnosi se na ćelije distalnih

bubreţnih tubula, gde povećava njihovu propustljivost za vodu. Na taj naĉin organizam štedi

vodu, a mokraća postaje koncentrovanija.

Diabetes insipidus predstavlja kliniĉki poremećaj, koji se karakteriše izluĉivanjem velike

koliĉine razblaţene mokraće i moţe nastati zbog smanjenog luĉenja ADH-hipotalamiĉki diabetes

insipidus ili zbog izostanka odgovora bubreţnih tubula na normalnu koliĉinu ADH-renalni

diabetes insipidus.

Osnovni kriterijumi za dijagnozu hipotalamiĉkog insipidnog dijabetesa su: -smanjeno

luĉenje ADH uprkos hiperosmolalnosti seruma i -povećanje osmolarnosti mokraće kao odgovor

na egzogeni ADH.

Pri smanjenoj sekreciji ili nedostatku ADH dolazi do nastanka centralnog i nefrogenog

dijabetes insipidusa.Ukoliko je smanjenje ili prestanak sekrecije ADH posledica destrukcije

suproaptiĉkog i paraventrikulanog nukleusa u hipotalamusu ili oštećenja aksona koji sluţe za

prenošenje ADH do neurohipofize javlja se centralni diabetes insipidus.

Nefrogeni diabetes insipidus nastaje kada doĊe do izmene specifiĉnih receptora za ADH

na plazma membrani distalnih tubula i sabirnih kanalića bubrega, pri ĉemu se i pored normalne ili

povišene sekrecije ADH javljaju simptomi njegovog deficita, jer izostaje njegovo vezivanje za

ćelijske receptore i nedostaje fakultativna reapsorcija vode. Zbog nedostatka ADH ili zbog

izostanka njegovog perifernog dejstva, javlja se poliurija, polidipsija a ponekad i polifagija.

Osmotska koncentracija mokraće je niţa od osmolariteta plazme (ispod 290 mOsmol/L), a

specifiĉna masa urina je veoma niska (manje od 1,010). Ţivotinji sa ovim poremećajem treba

obezbediti pijenje dovoljne koliĉine vode, da ne doĊe do dehidracije. Kod pasa se brzo razvija

hipertoniĉna encefalopatija koja dovodi do uginuća ţivotinje, a u plazmi nalazimo izraţenu

hipernatrijemiju i visok osmolaritet plazme. Ako se oboleloj ţivotinji uskrati voda, osmolaritet

mokraće ostaje i dalje nizak. Za diferencijalnu dijagnozu centralnog i nefrogenog insipidnog

dijabetesa moţe da posluţi egzogena aplikacija ADH, koja će u sluĉaju zdravih bubrega brzo

dovesti do smanjenja diureze sa povišenjem osmotske koncentracije i specifiĉne mase urina.

264

Poremećaji funkcije štitne žlezde

Hipofunkcija štitaste ţlezde (hipotireoidizam)

Predstavlja poremećaj funkcije smanjenjem koncentracije hormona štitaste ţlezde u

cirkulaciji i izostankom ili smanjenjem njihovog biološkog dejstva na periferna tkiva.

Klasifikacija ovog poremećaja se vrši po morfološkim promenama ţlezde, te razlikujemo dva tipa

hipofunkcije: hipofunkciju tireoideje sa atrofijom i išĉezavanjem tireoidnog tkiva (tireoprivna

hipotireoza) i hipofunkciju tireoideje sa hipertrofijom i hiperplazijom tireoideje (hipotireoza sa

strumom).

Hipotireoidizam sa atrofijom i išĉezavanjem tkiva štitaste ţlezde (tireoprivna hipotireoza)

je kliniĉki znaĉajan poremećaj i najĉešće se javlja kod pasa, a reĊe kod drugih vrsta domaćih

ţivotinja.Hipotireoidizam je registrovan kod pasa rase zlatni retriver, doberman, šetlandski ovĉar,

irski seter, minijaturni šnaućer i koker španijel. Bolest moţe da nastane primarno, kao posledica

patoloških promena u tkivu štitne ţlezde, ali i sekundarno, usled poremećaja u sekreciji TSH iz

adenohipofize. Tercijarni oblik bolesti nastaje usled poremećaja u sekreciji TRH iz

hipotalamusa.Tireoprivna toksikoza ima za najĉešći uzrok pojavu primarnih oštećenja štitne

ţlezde a koje nastaje zbog limfocitnog tireoiditisa i idiopatske folikularne atrofije.

Limfocitni tireoiditis kod pasa se patogenetski moţe uporediti sa Hašimotovom bolešću

kod ljudi.Mehanizam nastanka nije jasan, bolest je verovatno nasledna, autoimune je prirode i

krvnoj plazmi se mogu pronaći autoantitela na tireoglobulin, tiroperosidazu ili na receptore za

TSH.Štitna ţlezda se kod pasa obolelih od limfocitnog tireoiditisa moţe smanjiti ali moţe biti i

uvećana ili sasvim normalne veliĉine. Histološki nalaz ove bolesti je infiltracija tkiva štitne

ţlezde sa limfocitima, plazma ćelijama i makrofagima.

Idiopatska folikularna atrofija je nepoznate etiologije, progresivno išĉezavanje epitela

folikula, koji se postepeno zamenjuje masnim tkivom bez izraţenih inflamatornih promena.

Najranije promene, koje se mogu zapaziti u toku razvoja folikularne atrofije se pojavljuju na

jednom delu štitne ţlezde, gde se nalaze sitni folikuli sa malom koliĉinom koloida i

degeneracijom pojedinaĉnih epitelnih ćelija.

Blage kliniĉke manifestacije bolesti se javljaju kod pasa, a izraţeni znaci hipotireoidizma

praćeni smanjenjem koncentracije hormona štitne ţlezde u krvnoj plazmi javljaju se u

uznapredovaloj formi idiopatske folikularne atrofije.

Kliniĉkom slikom hipotireoidizma dominiraju znaci smanjenja bazalnog metabolizma.

Ţivotinje sa hipotireozom su manje aktivne i imaju uvećanu telesnu masu. Promene na koţi i

dlaci su posledica smanjenog dejstva tiroksina, koji u fiziološkoj koncentraciji stimuliše rast

dlake. Dlaka dugo ne raste, lako opada i javlja se bilateralna simetriĉna alopecija. Zahvaćeni

region vrata i rep, koji mogu da budu sasvim bez dlake. U koţi je prisutna hiperkeratinizacija i

hiperpigmentacija, posebno u delovima gde se javlja alopecija.

U sluĉaju hroniĉne hipotireoze kod pasa, ali i drugih vrsta ţivotinja moţe doći do pojave

miksedema (lat. mixoedema), bolesti koja se javlja zbog nakupljanja mucina neutralnih i kiselih

glikozaminoglikana u kompleksu sa proteinima, u dermisu i subkutisu. Mucini vezuju za sebe

veće koliĉine vode i dovode do zadebljanja koţe, naroĉito u predelu glave.Lice ţivotinje dobija

karakteristiĉan „tragiĉan“ izgled, a na njemu su naglašeni normalni koţni nabori. Veoma ĉesto

hipotireoidizam izaziva i poremećaje u reprodukciji, te se kod muţjaka smanjuje libidi i broj

spermatozoida, a kod ţenki se javljaju nenormalni estrusni ciklusi, koji mogu da sasvim nestanu,

te da se javi-anestrija i smanjenje stepena koncepcije. U toku hipotireoidizma nastaju promene

zbog poremećaja u metabolizmu masti sa pojavom hiperholesterolemije , zbog smanjenja luĉenja

265

holesterola preko ţuĉi i smanjene konverzije lipida u ţuĉne kiseline. Zbog porasta koncentracije

holesterola u krvnoj plazmi dolazi do ateroskleroze, glomerulame i kornealne lipidoze. Pojava

ateroskleroze koronarnih krvnih sudova kod pasa sa hroniĉnom hipotireozom i hiperlipidemijom,

moţe da dovede do hemoragiĉne ili ishemiĉne nekroze miokarda a zbog potpunog blokiranja

funkcije glomerula nakupljenim masnim naslagama, moţe se razviti progresivna bubreţna

insuficijencija.Javlja se uvećanje i insuficijencije jetre sa proširenjem abdomena, zbog

nakupljanja masti u hepatocitima.

Hipofunkcija tireoideje sa hipertrofijom i hiperplazijom tireoideje je oboljenje koje se još

naziva gušavost ili hipotireoza sa strumom pri ĉemu dolazi do uvećanja štitne ţlezde koje nije

izazvano inflamacijom ili neoplazijom. Smanjeno luĉenje tireoidnih hormona, izostaje a time i

njihov inhibitorni uticaj na sekreciju TSH iz adenohipofize.Ova pojava dovodi do pojaĉanog

luĉenja TSH, a ono do hipertrofije i hiperplazije folikulskih ćelija uz uvećanje štitne ţlezde.

Pojaĉano luĉenje TSH u nekim sluĉajevima moţe da kompenzuje hipofunkciju štitaste ţlezde te

govorimo o strumi simplex ili eutireoidnoj strumi. Ukoliko pojaĉano luĉenje TSH ne kompenzuje

hiposekreciju tireoidnih hormona onda govorimo o hipotireoidnoj strumi.

Hipofunkcija tireoideje sa strumom moţe da nastane zbog: uroĊenih poremećaja

biosinteze hormona tireoideje, nedostatka joda ili unošenja u organizam strumogenih ili

goitrogenih materija. Kliniĉke manifestacije ovih poremećaja su najuoĉljivije kod mladih

ţivotinja.

Genetski poremećaji mogu da dovedu do nemogućnosti biosinteze i sekrecije tireoidnih

hormona pa tada govorimo uroĊenim poremećajima u biosintezi hormona tiroideje.Neki od njih

su praćeni uvećanjem štitne ţlezde i pojavom strume koja se sreće kod ovaca rase koridal, merino

i romni, kod goveda i koza a naziva se kongenitalna dishormogenska struma., kod koje dolazi do

nedostatka T3 i T4, što dovodi do povećanja sekrecije TSH koji utiĉe na hipertrofiju i

hiperplaziju folikularnih ćelija.,te je kod novoroĊenih ţivotinja štitna ţlezda simetriĉno

uvećana.Kod ovih ţivotinja je zaustavljen rast ,sa slabo razvijenom vunom i dlakom a ponekad se

javljaju i znaci miksedema u subkutisu, kao i slabost ţivotinja.Nakon roĊenja, odmah posle

partusa veliki broj jagnjadi ugine ili su slabo razvijeni i ostljivi na promene uslova u ţivotnoj

sredini.

Struma moţe da nastane i usled nedostatka joda u ishrani i vodi i naziva se endemska

struma. Javlja se na podruĉjima gde u zemljištu nema dovoljno joda, ali se uvoĊenjem jodiranja

soli koja se koristi u ishrani ţivotinja njen obim znatno smanjio.

Endemska struma se manifestuje kliniĉkim znacima kod mladih ţivotinja a to su slabost i

zaostajanje u rastu pad otpornosti i velika smtnost izazvana infekcijam.Naroĉito su osetljiva

jagnjad a teladi imaju ĉeste infekcije digestivnog trakta koje su praćene prolivima.Kod prasadi se

javlja slaba vitalnost, sa pojavom grube koţe i naborai lako lomljivim i neţnim papcima.Kod

odraslih ţivotinja ovi znaci su slabo uoĉljivi mada uvećana ţlezda ĉesto vrši pritisak na

larinks,traheju i jednjak što dovodi do smetnji disanja i gutanja.Kod ovog poremećaja radna i

proizvodna sposobnostţivotinja i polni nagon su znatno smanjeni.

Hipotireoza sa strumom se javlja i pri unošenju antitireoidnih supstanci, naroĉito ako

istovremeno postoji i deficit joda. Kod ţivotinja u ishrani i višak joda moţe da izazove strumu jer

dovodi do inhibicije jednog ili više biohemijskih procesa u sintezi hormona štitne ţlezde.

266

Hiperfunkcija štitne ţlezde – Tireotoksikoza ili hipertireoidizam

Poremećaj ţlezde koji moţe biti: primarna i sekundarna. Primarna hipertireoza nastaje

zbog povećane osetljivosti tireocita na stimulativno dejstvo TSH, a sekundarna hipertireoza

nastaje usled pojaĉanog luĉenja TSH iz adenohipofize, pa se još naziva i hipofizna hipertireoza.

Kod 90% ljudi sa hipetireozom odnosno Basedovljevom ili Gravesova bolesti u krvnoj plazmi je

dokazano prisustvo imunoglobulina koji su antitela na rećeptore za TSH, koji izazivaju

hiperplaziju folikulskih ćelija, povećavaju njihovu koncentracionu moć za jodide i stimulišu

sekreciju tireoidnih hormona. Bolest se javlja iznenada i vezana je za jake emocionalne stresove

kao što je smrt u porodici i sliĉno a sve ĉešće se dijagnostikuje kod maĉaka. Kod ljudi i kod

ţivotinja javljaju se znaci bolesti u vidu lake hipertermije, znojenje, ubrzan rad srca i aritmije,

ubrzano disanje, povećana nervna razdraţljivost, ubrzana peristaltika, umerena poliurija,

polidipsija, mršavljenje, lako zamaranje i smanjena otpornost prema infekcijama Karakteristiĉan

znak bolesti je iskolaĉenost oĉiju ili exophtalmia, ĉija patogeneza nije jasno utvrĊena, ali njenom

pojavljivanju doprinose inflamatorne promene na mekim tkivima i ekstraokularnim mišićima

orbite.

Hipertireoidizam kod odraslih i starijih maĉaka moţe biti posledica pojave adenoma ili

adenokarcinoma štitaste ţlezde, ili tzv. nodularne hiperplazije ţlezde. Adenomi i adenokarcinomi

su ĉešći kod starijih ţivotinja, dok se nodularna hiperplazija tireoideje javlja kod maĉaka bilo

koje starosti. Kliniĉki znak koji karakteriše hipertireoze kod maĉaka je gubitak telesne mase i

pored normalnog ili uvećanog apetita sa pojavom polidipsije i poliurije, uĉestale defekacije,

većom koliĉinom fecesa i izmenjenim ponašanjem ţivotinje. Maĉke su obiĉno hiperaktivne, sa

povremenim znacima agresivnosti, a koncentracija T3 i T4 u krvnom serumu je povišena. Kod

pasa sa hipertireoidizmom se retko nalazi povećanje koncentracije tireoidnih hormona u krvnoj

plazmi, jer je sposobnost jetre za njihovo eliminisanje iz krvi visoka, a kliniĉke manifestacije

hipertireoze se kod njih vrlo retko pojavljuju, ĉak i kada postaje funkcionalni tumori tireoidne

ţlezde.

Slika 111. Poremećaji štitne ţlezde i meĊusobni odnos tireoidnih hormona

267

Patofiziologija paratireoidne žlezde

Hipofunkcija paratireoidne ţlezde ili hipoparatireoidizam

Bolest koja se kod domaćih ţivotinja retko javlja a zabeleţena je kod pasa manjih rasa,

šnauceri ili terijeri. Javlja se nakon operacije tireoideje, ako se deo tkiva paratireoideje odstrani ili

ošteti.Ukoliko nije znaĉajno narušen krvotok ţlezde, ostatak tkiva moţe da hipertrofira i i da u

funkcionalnom smislu, potpuno nadoknadi nastali gubitak. Nedostatak paratireoideje moţe da

bude uroĊen, kao što je sluĉaj kod ageneze ţlezde.

Kod pasa je zabeleţen idiopatski hipoparatireoidizam koji ima imunu osnovu. Bolest se

patohistološki manifestuje kao limfocitni paratireoiditis, sa infiltracijom ţlezde limfocitima i

plazma ćelijama, koja kasnije dovodi do proliferacije fibroblasta, koji skoro u potpunosti

zamenjuju glavne ćelije paratireoideje.

Patofiziološki mehanizam hipoparatireoze zasniva se na izostanku regulacione uloge PTH

u metabolizmu Ca i nastanku hipokalcemije. Kao posledica smanjenja jonskog Ca u plazmi se

javlja povećanje neuromišićne razdraţljivosti i pojava tetaniĉnih grĉeva popreĉno-prugaste

muskulature. Sa ovim poremećajem psi su u poĉetku razdraţljivi, nemirni i ataksiĉni, sa

povremenim grĉevima pojedinaĉnih mišićnih grupa. Bolest je progresivna i napreduje sa znacima

opšte tetanije i napadima konvulzija, a u krvi se istovremeno javlja hipokalcemija i

hiperfosfatemija.

Najvaţniji oblici hipoparatireoidizma kod domaćih ţivotinja, koji su praćeni

hipokalcemijom su peripartalna hipokalcemija mleĉnih krava i puerperalna tetanija kod kuja.

Peripartalna hipokalcemija mleĉnih krava ili puerperalna pareza mleĉnih krava je metaboliĉki

poremećaj koji se karakteriše pojavom izrazite hipokalcemije i hipofosfatemije koje su praćene

parezom odnosno delimiĉnom paralizom nekoliko dana oko partusa. Puerperalna tetanija kod

kuja se javlja reĊe u odnosu na pojavu pareze kod mleĉnih krava. Najĉešće se sreće kod ţenki

manjih,hiperaktivnih rasa pasa.Javlja se u periodu od 1-3 nedelje nakon partusa, u periodu

maksimalne laktacije. U patogenezi puerperalne tetanije kuja do sada nije dokazan znaĉaj

poremećaja metabolizma PTH, ali je hipokalcemija osnovni pokretaĉ kliniĉkih promena kod

ţivotinje. Mehanizam nastanka puerperalne tetanije kod kuja razlikuje se u odnosu na mehanizam

nastanka puerperalne pareze kod krava. Razlika je u kliniĉkoj slici, u kojoj kod kuja dominira

povišena neuromišićna razdraţljivost i tetaniĉni grĉevi, a kod mleĉnih krava se javlja delimiĉna

paraliza skeletne muskulature i muskulature ekstremiteta. Razlika nastaje kao rezultat drugaĉijeg

mehanizma prenosa impulsa u neuromišićnim sinapsama kod ove dve vrste domaćih ţivotinja.

Kod krava je oslobaĊanje acetil-holina (Ach) na perifernim sinapsama blokirano usled

hipokalcemije, što dovodi do paralize mišića, dok je kod pasa, u uslovima hipokalcemije,

oslobaĊanje Ach na neuromišićnim sinapsama povećano, pa se gubi uticaj jona kalcijuma na

potencijal mirovanja ćelijske membrane. Zbog toga se membrana motornih neurana skoro

spontano depolarizuje, te dolazi do vremenske sumacije impulsa i pojave tetanije. Stanje ţivotinje

se znaĉajno popravlja intravenskim aplikovanjem preparata koji sadrţe kalcijum.

Hiperfunkcija paratireoidne ţlezde

Ova bolest se javlja zbog hipersekrecije parathormona, koji izaziva povišenu mobilizaciju

kalcijuma iz kostiju i dovodi do hiperkalcemije sa generalizovanom fibroznom osteodistrofijom

(lat. ostitis fibrosa). Hiperfunkcija paratireoideje moţe biti primarni poremećaj, sekundami

poremećaj i pseudohiperparatireoidizam.

268

Primarni hiperparatireoidizam se najĉešće javlja kod starijih pasa zbog adenoma

paratireoideje, koji iz glavnih ćelija nekontrolisano sekretuje velika koliĉina PTH, pri ĉemu

izostaje negativna povratna sprega i inhibicija sekrecije PTH usled hiperkalcemije. Ova

autonoma sekrecija PTH znaĉajno utiĉe na tubulocite u bubrezima, gde spreĉava reapsorpciju

fosfata, a povećava reapsorpciju kalcijuma.U kostima se, pod uticajem viška PTH, pojaĉano vrši

osteoklastna resorpcija mineralnog dela kostiju ili demineralizacija, dok istovremeno fibrozno

vezivno tkivo buja (lat. ostitis fibrosa cistica generalisata). Znaĉajne posledice demineralizacije

kostiju su njihovo slabljenje i laka pojava fraktura, šepavost, ispadanje zuba, ali i hiperostoze

upredelu gornje ili donje vilice, usled proliferacije spongiozne kosti.Zbog dugotrajne

hiperkalcemije kod pasa dolazi do taloţenja kalcijuma u bubreţnim tubulima i

urolitijaze.Hiperkalcemija izaziva i gubitak apetita, povraćanje, opstipaciju, depresiju i opštu

mišićnu slabost zbog smanjene neuromišićne razdraţljivosti. Sniţenje praga za reapsorpciju

fosfata u tubulima, pod uticajem PTH, dovodi do hipofosfatemije i hiperfosfaturije.

Primarni hiperparatireoidizam se javlja kod mladih pasa rase nemaĉki ovĉar sa:

hiperkalcemijom, hipofosfatemijom, hiperfosfaturijom, zaustavljanjem rasta, poliurijom,

polidipsijom i, difuznim smanjenjem gustine kostiju.Mineralizaclja mekih tkiva javlja se u

plućima, bubrezima, sluznici ţeluca, a bolest se nasleĊuje i prenosi dominantno-recesivno preko

autozomnih hromozoma.

Sekundarni hiperparatireoidizam je posledica nekog primarnog poremećaja u

organizmu,hroniĉne insuficijencije bubrega i poremećaja ishrane praćenih narušenom

homeostazom kalcijuma u organizmu domaćih ţivotinja.

Renalni oblik hiperparatireoidizma je posledica hroniĉnih bolesti kao što su

glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, nefroskeroza ili amiloidoza, sa znaĉajno smanjenom

bubreţnom funkcijom.Napredovanjem bolesti bubrega sa smanjenjem glomerulske filtracije

dolazi do retencije fosfata i hiperfosfatemije, a porast fosfatemije indirektno stimuliše aktivnost

paratireoideje.Oštećeni bibrezi nisu u stanju da u dovoljnoj koliĉini sintetišu vitamin D, koji

inhibira sekreciju PTH.Nastaje hiperplazija glavnih ćelija i porast sekrecije parathormona.

Povišena koncentracija PTH u krvnoj plazmi izaziva osteocitnu i osteoklastnu resorpciju

kostiju, posebno izraţeno u zubnim alveolama i dovodi do klimanja i ispadanja zuba. Kosti

gornje i donje vilice omekšavaju, dolazi do njihovog lakog izglobljavanja, krivijenja i sliĉno te

se javlja tzv. „gumena vilica“ kod pasa. U manjoj meri se javljaju promene u dugim kostima

skeleta, ali se usled subperiostne resorpcije moţe javiti odvajanje tetiva od periosta, bol u

kostima, oteţani hod, šepanje i nemogućnost stajanja.

Nutritivni oblik sekundarnog hiperparatireoidizma je posledica kompenzatorne

hipersekrecije PTH u sluĉaju narušene ravnoteţe kalcijuma, fosfora ili bilansa vitamina D.Javlja

se kao posledica nedovoljne koliĉine kalcijuma u hrani, jer hrana siromašna kalcijuma, i pored

njegove maksimalne resorpcije iz digestivnog trakta, dovodi do hipokalcemije, prevelike koliĉina

P u hrani sa normalnom ili smanjenom koliĉinom kalcijuma, jer unos veće koliĉine fosfata i

njihova resorpcija, utiĉu na pojavu hiperfosfatemije, koja izaziva sniţenja kalcemije i

neadekvatne koliĉine vitamina D (D3) koja ima niz negativnih posledica kao i smanjenu

intestinalnu resorpciju Ca, što vodi ţivotinju u hipokalcemiju i sekundarni hiperparatireoidizam.

Sekundarna hiperfunkcija paratireoideje je zabeleţena kod mladih maĉaka koje se hrane

uglavnom mesom.Hrana poput goveĊeg srca ili jetre ima veoma nisku koliĉinu kalcijuma od 7 -

9 mg/100g, i neadekvatan odnos kalcijuma : fosfata od 1 : 20 do 1 : 50. Maĉići kojima se daju

takvi mesni obroci pokazuju poremećaje pribliţno 4 nedelje po roĊenju.

269

U kliniĉkoj slici dominira smanjena pokretljivost, nemogućnost oslanjanja na zadnje

ekstremitete i zanošenje pri kretanju. Normalna fiziĉka aktivnost dovedi do povrede fraktura

jedne ili više kostiju ekstremiteta, kiĉmenih pršljenova sa uklještenjem nerava i paralizom.

Kod konja se sekundarna hiperparatireoza javlja kada postoji višak P u hrani. U retkim

prilikama, u ishrani konja, moţe se naći veća koliĉina oksalata, koji sa kalcijuma grade

nerastvorljive soli i narušavaju odnos kalcijuma Ca:P u korist fosfata. Hiperfosfatemija izaziva

hipokalcemiju, i indirektno stimuliše sekreciju PTH. U kliniĉkoj slici konja sa nutritivnim

sekundarnim hiperparatireoidizmom javlja se šepavost, pri ĉemu su zahvaćeni razliĉiti

ekstremiteti, zglobovi su osetljivi, zubi se klimaju i ispadaju, i razvija se progresivna

hiperostozna fibrozna osteodistrofija kostiju glave, posebno mandibule, koja izgleda uvećana.

Pseudohiperparatireoidizam se najĉešće javlja u toku malignih procesa u organizmu sa pojavom

hiperkalcemije, hipofosfatemije, hiperkalciurije i povišenog luĉenja fosfata mokraćom.Ove

promene su većinom rezultat oslobaĊanja proteina iz maligno izmenjenih ćelija (ektopiĉna

sekrecija hormona), koji imaju iste efekte kao parathormon i vezuju se za njegove receptore u

ciljnim tkivima.

Poremećaji funkcije kore nadbubrega

Hiperfunkcija kore nadbubega

Kod pasa se hiperadrenokorticizam klasifikuje na: primarni hiperadrenokorticizam ili

Kušingov sindrom, sekundarnu hiperfunkciju kore nadbubrega ili Kušingovu bolest i jatrogeni

Kušingov sindrom.

Primarna hiperfunkcija, hiperadrenokorticizam kore nabubrega ili Kušingov sindrom je

poremećaj koji se javlja kao posledica adenoma kore nadbubrega u 10-20% sluĉajeva i praćen je

povišenim luĉenjem kortizola. Predstavlja jedan od najĉešćih endokrinih poremećaja i javlja kod

pasa, ali i kod konja, ali veoma retko, dok se kod drugih vrsta domaćih ţivotinja gotovo uopšte ne

dijagnostikuje.

Kušingova bolest ili sekundarna hiperfunkcija kore nadbubrega nastaje zbog

funkcionalnog adenoma kortikotropnih ćelija adenohipofize i povišene sekrecije ACTH koja se

javlja u 80% sluĉajeva.

Jatrogeni hiperadrenokorticizam nastaje kada se ţivotinja izlaţe visokim dozama

sintetskih glukortikosteroida u duţem vremenskom periodu, što je najĉešće pri terapiji alergijskih

bolesti pasa. Nakon prestanka aplikovanja moţe doći do kore nadbubrega, te tako je nastala

insuficijencija kore nadbubrega posledica dugotrajnog inhibitornog uticaja visokih doza

sintetskih glukokortlkosteroida na endogenu sekreciju ACTH. Dolazi do hipoplazije kore

nadbubrega, ĉija se funkcija teško ili nikako ne vraća u normalne okvire.

Hiperadrenokorticizam kod pasa nastaje postepeno i promene se javljaju u velikom broju

organskih sistema. U krvnoj plazmi i urinu se nalazi povišena koncentracija kortikola i

kortikosterona, a najĉešće kliniĉke manifestacije koje prate pojavu bolesti kod psa su:

polifagija,viseći ili pendulirajući abdomen, bilateralna alopacija, hiperpigmentacija koţe (lat.

calcinosis cutis), atrofia koţe koja je tanka sa vidljivim krvnim sudovima, hepatomegalija i

masna jetra, slabost i atrofija mišića, trajni anestrus ili atrofija testisa i letargija i depresija. Do

hiperglikemije dovodi višak kortizola, a ona je rezistentna na uticaj insulina.Pojaĉan katabolizam

proteina u koţi i mišićima izaziva mišićnu slabost i stanjivanje koţe, koja lako puca, nastaju

rane, koje teško i sporo zarastaju. U krvi je prisutna hiperlipemija, sa povišenom koncentracijom

270

slobodnih masnih kiselina, a dolazi i do centrifugalne preraspodele masti u organizmu. Zbog

slabosti trbušnih mišića, povećanog unosa hrane i taloţenja masti u predelu abdomena, javlja se

tzv. „viseći“ abdomen.Visoka koncentracija kortizola moţe, zbog stimulativnog uticaja na

reapsorpciju natrijuma, a sa njom i vode u bubrezima, da dovede do hipervolemije, hipertenzije,

hipernatrijemije i hlpokalijemije. Zbog imunosupresivnog uticaja kortizola, osetljivost ţivotinje

na razliĉite infektivne agense je povećana, tako da dolazi do pojave bolesti izazvanih oportunim

patogenima.U krvi se javljaju leukocitoza, neutrofilija i limfopenija.

Slika 112. Poremećaji funkcije nadbubreţne ţlezde

Hipofunkcija kore nadbubrega, hipoadrenokorticizam ili Adisonova bolest

Javlja se kod pasa i maĉaka, dok je drugih vrsta domaćih ţivotinja veoma retka pojava.

Bolest se ĉešće javlja kod kuja nego kod muţjaka. Insuficijencija kore nadbubrega moţe da

dovede do uginuća ţivotinje. Hipoadhenokorticizam se klasifikuje na primarni i sekundarni.

Primarna hipofunkcija kore nadbubrega na osnovu mehanizma nastanka moţe biti:

bilateralna idiopatska atrofija kore nadbubrega koja se javlja u oko 75% sluĉajeva bolesti ovog

tipa, koja verovatno nastaje zbog autoimune reakcije, a karakteriše se nedostatkom sve tri grupe

hormona, posledica razaranja ţlezde infekcijom, infarktom, neoplazijom i sliĉnim, uzrokovana

obimnim hemoragijama u tkivu nadbubreţne ţlezde i „farmakološka“ hipofunkcija, izazvana

dugotrajnom supresijom endogene sekrecije ACTH, odnosno dugotrajnom terapijom visokim

dozama sintetski glukokortikosteroida.

Sekundarna hipofunkcija kore nadbubrega je rezultat nedostatka ACTH iz adenohipofize i

retko se pojavljuje kod domaćih ţivotinja. Hipofunkcija kore nadbubrega moţe da prouzrokuje

smanjeno zaduţavanje Na+ i vode, kao i smanjeno izluĉivanje K

+ i H

+ iz organizma, što dovodi

do hiponatrijemije, dehidracije, hipovolemije, hipotenzije, hiperkalijemije, prerenalne azotemije,

mišićne slabosti i depresije ţivotinje. Hiperkalijemija moţe da utiĉe na funkciju miokarda i da

dovede do naglog uginuća ţivotinje zbog zaustavljanja rada srca u sistoli.

Deficit kortizola kod pasa sa primarnim hipoadrenokorticizmom se manifestuje gubitkom

apetita, povraćanjem, dijarejom, mišićnom slabošću organizma, mršavljenjem, a mogu se javiti

znaci kao što su melena, hematoemezis, poliurija i polidipsija, bradikardija, slab puls i gubitak

dlake. Ĉesto se zbog poremećaja bilansa vode u organizmu hipoadrenokorticizam zameni sa

271

akutnom bubreţnom insuficijencijom, jer su neki od kljuĉnih laboratorijskih nalaza jednaki a to

su hiponatrijemija, hiperkalijemija, hipohloremija. Postupkom rehidracije promene nastale zbog

Adisonove bolesti se moraju u potpunosti eliminisati, da bi se stanje bubreţne insuficijencije

samo delimiĉno popravilo. Definitivnu potvrdu dijagnoze Adisonove bolesti daje tzv. "ACTH-

stim" test, koji se zasniva na odreĊivanju koncentracije kortizola u krvi pasa pre i posle aplikacije

ACTH, što govori o funkcionalnom stanju kore nadbubrega, te ako je nivo kortizola nizak pre i

posle aplikovanja ACTH, radi se o primarnom hipoadrenokorticizmu.

Poremećaji funkcije srži nadbubrega

Hiperfunkcija srţi nadbubega

Kateholamini se pojaĉano luĉe se kod feohromocitoma, tumora koji sintetišu, deponuju i

luĉe kateholamine. Po poreklu nastaju od ćelija srţi nadbubreţne ţlezde, ali mogu nastati i kao

vanadrenalni feohromocitomi, sastavljeni iz hromafinih ćelija ili ćelija simpatiĉkih ganglija.

Najĉešće se javljaju kod starih pasa, na desnoj nadbubreţnoj ţlezdi i dijagnostikuju se prilikom

obdukcije. Kod ljudi je feohromocitom nasledna bolest nastaje usled neoplastiĉne transformacije

ćelija APUD sistema. Ovaj tip poremećaja je dijagnostikovan kod pasa, koji se, pored pojave

feohromocitoma, karakteriše i pojavom karcinoma tireoideje i hiperplazijom paratireoideje.

Medularni feohromocitom kod pasa najĉešće je benigne prirode, osim u sluĉaju kada vrši pritisak

na okolne organe (npr. vena cava caudalis). Feohromocitom moţe da sekretuje velike koliĉine

kateholamina, ali su kliniĉke promene relativno nespeciflĉne. Feohromocitom moţe da sekretuje

kateholamin i peptidne hormone: vazoakativni intestinalni peptid (VIP), adrenokortikotropni

hormon (ACTH), kalcitonin ili parathormon (PTH).Obim ektopiĉne sekrecije kateholamina nije u

korelaciji sa masom tumora. Kliniĉki pregled ukazuje na postojane neoplazije u trbušnoj šupljini

što se vidi palpacijom mase u abdomenu, opstipacije, rentgenskim pregledom, ehosonografijom i

drugim, a mogu da se pojave simptomi koji potiĉu od viška kateholamina u cirkulaciji. na

feohromocitom ukazuju promene u krvi, a to su: hiperglikemija, policitemija i

hipertrigliceridemija, a urin je u vidu proteinurija i hematurija.

Poremećaji funkcije muških polnih žlezda

Endokrina hipofunkcija semenika

Endokrina hipofunkcija semenika ili hipogonadizam kod domaćih ţivotinja moţe biti:

primarna i sekundarna.

Primarna hipofunkcija ili hipergonadotropni hipogonadizam, nastaje u sluĉaju direktnog

poremećaja semenika, kada nedostaje sekrecija testosterona. U tom sluĉaju je u krvnoj plazmi

povišena koncentracija gonadostimulina ili GnRH, a njihova aplikacija ne dovodi do porasta

nivoa androgena u krvi obolelih ţivotinja. Hipofunkcija se javlja pre ili posle puberteta. U sluĉaju

da hipogonadizam nastane pre puberteta, neće doći do polnog sazrevanja i pojave sekundarnih

polnih odlika kod muţjaka. Ukoliko se poremećaj javi kod polno zrelih jedinki mnogo se teţe

dijagnostikuje,jer su sekundarne polne odlike već formirane i ne dolazi do njihove regresije.

Sekundarni hipogonadizam ili hipogonadotropni hipogonadizam nastaje usled smanjenja

ili prestanka sekrecije gonadostimulina adenohipofize. Koncentracija gonadostimulina

adenohipofize i testosterona je u tom sluĉaju smanjena. Ponovljenim aplikacijama

272

gonadostimulina mogla bi se povećati sekrecija testosterona, medutim, ovakva terapija u

veterinarskoj praksi nije opravdana. Kod ovakvih stanja preporuĉuje se odreĊivanje koncentracije

prolaktina u krvnom serumu, jer hiperprolaktinemija blokira sekreciju gonadotropina. Inhibicija

sekrecije gonadostimulina nastaje i usled dejstva egzogenih androgena, estrogena ili

progestagena. Endogena hipersekrecija androgena ili estrogena moţe nastati u sluĉaju

hiperfunkcije kore nadbubrega ili neoplazije, kao i zbog insuficijencije jetre, kada izostaje

inaktivacija ovih hormona.

Kriptorhizam (cryptochysmus) je jedna od najĉešćih anomalija u razvoju semenika, a

javlja se kada izostaje njihovo spuštanje iz abdomena u skrotum. Obiĉno je samo jedan semenik

zaostao u tom procesu što se naziva unilateralni kriptohizam i smatra se da ovaj poremećaj ima

genetsku osnovu. Mnoge genetske anomalije su praćene izostankom spuštanja oba semenika ili

bilateralnim kriptohizmom i za normalno odvijanje ovog procesa potreban je dihidrotestosteon

(DHT). Kod ţivotinja sa ovom anomalijom izostaje polni nagon i javlja se neplodnost. U krvnoj

plazmi je povišena koncentracija LH, zbog izostajanja inhibitornog dejstva testosterona na

sekreciju iz adenohipofize.

Endokrina hiperfunkcija semenika

Javlja se vrlo retko, a moţe biti: primarna ili sekundarna. Hiperfunkcija semenika kod

polno nezrelih mladih jedinki dovodi do pojave preranog polnog sazrevanja (lat. pubertas

praecox). Kod takvih ţivotinja dolazi do prerane pojave sekundarnih polnih odlika (kod štenaca

mladih od 6 meseci ili pastuva mladih od godinu dana), naglašenog telesnog razvoja, uvećanja

penisa i pojaĉanog libida. Ovakve ţivotinje su razdraţljive, ćudljive i mršave.

Ako se prikupi seme ovakvih muţjaka, i pri tom se pronaĊu zreli spermatozoidi, u pitanju

je prerano polno sazrevanje, pri ĉemu je izvor gonadotropina u hipofizi ili postoji njihova

ektopiĉna sekrecija iz tumora, koji se razvija na nekom drugom mestu u organizmu.

Ukoliko su semenici atrofiĉni i nije moguće prikupiti spermu (aspermija), uzrok promena

je egzogeni tretman androgenima i moguća povišena sekrecija androgena iz kore nadbubrega.

Ovakav oblik endokrinog poremećaja naziva se prerani pseudopubertet.

Patofiziologija uklanjanja semenika je vezana za posledice uklanjanja semenika

(kastracija, strojenje) kod domaćih ţivotinja a to su izostanak polnog sazrevanja (ako se

kastracija izvrši pre puberteta), nedostatak sekundarnih polnih odlika kao što su da petao nema

krestu, ne kukuriĉe; nema grive kod konja. Ţivotinje su manje agresivne i lakše se sa njima radi,

usporavanje oksidacionih procesa i smanjenje potrošnje kiseonika u tkivima. Zato kastrirani

muţjaci lako nagomilavaju rezerve masti i brţe se utove. Kastracija se primenjuje u selekcijske

svrhe, kada se za priplod oslavljaju samo odabrana grla, ali u cilju suzbijanja nekih polnih

zaraznih bolestkao što su durina i trihomonijaza.

273

Poremećaji funkcije ženskih polnih žlezda

Endokrina hipofunkcija jajnika

Funkcija jajnika je pod kontrolom hipofize, pa govorimo o: primarnoj isekundarnoj

hipofunkciji jajnika.

Primarni poremećaj funkcije javlja se usled patoloških promena na samim jajnicima,

javlja se smanjenje sekrecija estrogena, remeti se formiranje funkcionalnog ţutog tela i luĉenje

progesterona. Ponekad moţe biti praćena povišenom endogenom sekrecijom gonadostimulina, te

se poremećaj moţe okarakterisati kao hipergonadotropni hipogonadizam. Aplikovanje egzogenih

gonadostimulina ne dovodi do pokretanja funkcije jajnika, te se ne menjaju ni sekrecija estrogena

ni progesterona (koncentracije u krvi jako niske).

Posledica je genetskog poremećaja, potpuno izostaje polno sazrevanje i prisutna je

primarna patološka anestrija. Kod ovog poremećaja ne postoji naĉin pokretanja funkcije jajnika a

jedinke se iskljuĉuju iz proizvodnje. Uzrok hipogonadizma se ĉesto nalazi u poremećenoj funkciji

adenohipofize (sekundarna hipofunkcija).

Sekundarna hipofunkcija jajnika nastaje poremećajem osovine hipotalamus-hipofiza i zove se

hipogonadotropna hipofunkcija jajnika. Ako poremećaj nastaje pre puberteta, dolazi do izostanka

polnog sazrevanja, izostanaka pojave sekundarnih polnih odlika i zaostajanja u rastu. Takve

jedinke nikad ne ulaze u estrus i postoji primarna patološka anestrija.

Endokrina hiperfunkcija jajnika

ReĊe se javlja i deli se na: primarnu i sekundarnu hiperfunkciju. Ukoliko se pre isteka

normalnog perioda za polno sazrevanje iz bilo kog razloga aktivira endokrina funkcija jajnika

moţe doći do preranog puberteta (lat. pubertas praecox). Aktivira se osovina hipotalamus-

hipofiza i zapoĉinje sekrecija gonadostimulina (sekundarni poremećaj), koji pokreću sazrevanje

folikula uz pojavu estrusnog ciklusa.Ovo je pravi prerani pubertet, za razliku od pseudopuberteta

koji nastaje u sluĉaju delovanja egzogenih polnih steroida ili njihove preterane endogene

produkcije u ćelijama neoplazmi jajnika (primarni poremećaj) ili karcinoma kore nadbubrega. U

sluĉaju preranog pseudopuberteta dolazi do ranog razvoja sekundarnih polnih odlika uz izostanak

estrusa.

Virilizam ili maskulinizacija je poseban oblik endokrine hiperfunkcije jajnika, nastaje

kada se povišeno luĉe androgeni. Izvor androgena su neoplazme kore nadbubrega i egzogena

aplikacija preparata sa androgenim dejstvom, mogu to biti i progestageni u višku. Višak

androgena dovodi do maskulinizacije ţenki (kobila dobija grivu). Estrusni ciklus kod obolelih

ţivotinja je neredovan ili u potpunosti izostaje.

Patofiziologija uklanjanja jajnika je posledice uklanjanja jajnika Kada se polno nezrelim

domaćim ţivotinjama odstrane jajnici (ovarijektomija) izostaje pubertet, sekundarni polni organi

ostaju nerazvijeni (vagina,uterus, mledna ţlezda),nema estrusnog ciklusa, niti sekundarnih polnih

odlika.Sliĉno kao i kod muţjaka, dolazi do usporavanja metabolizma, izostanka libida i

smanjenja fiziĉke aktivnosti. Takve ţivotinje se lakše i brţe utove. Stoga se ovarijektomija

najĉešće primenjuje kod krmaĉa (u individualnom sektoru) kada se ţeli njihovo iskljuĉenje iz

priploda i tov. Kod kuja i maĉaka je uklanjanje jajnika jedan od naĉina kako da se trajno reši

problem neţeljenog parenia i graviditeta.

274

Poremećaji funkcije endokrinog pankreasa

Endokrini pankreas se kao ţlezda sa unutrašnjim luĉenjem ne nalazi pod direktnom

kontrolom osovine hipotalamus-hipofiza, već mu je aktivnost regulisana koncentracijom glukoze

u krvi.Najveći deo endokrinog pankreasa se sastoji od Langerhansovih ostrvaca, koje ĉine ά-

ćelije koje luĉe glukagon, β-ćelije koje luĉe insulin i amiloidni polipeptid , δ- ćelije koje luĉe

somatostatin i PP ćelije koji je pankreasni polipeptid.U pankreasu se mogu pojaviti i

enterohromafilne (EC) ćelije, P koji luĉe bombezin i G koji luĉe gastrin.U poremećaje funkcije

endokrinog pankreasa se ubrajaju hiperfunkciju praćenu hipersekrecijom odreĊenih hormona i

hipofunkciju praćenu hiposekrecijomendokrinog pankreasa (diabetes mellitus).

Hiperfunkcija endokrinog pankreasa

Javlja se kod domaćih ţivotinja, u toku benignih ili malignih neoplazija ţlezde. Ovo su

retke bolesti koje nalazimo najĉešće kod pasa. Hiperfunkcija endokrinog pankreasa javlja se

usled jednog od sledeća 3 poremećaja:insulinoma ili hiperinsulinizam, glukagonoma ili

gastrinoma.

Insulinom se karakteriše autonomnim i nekontrolisanim luĉenjem insulina, zbog ĉega se

glukoza iz krvi vrlo brzo troši i lako nastaje hipoglikemija. Najviše kliniĉkih manifestacija bolesti

nastaje zbog delovanja hipoglikemije na mozak.Akutno sniţenje glikemije ispod 2,2 mM dovodi

do ispoljavanja znakova bolesti. U kliniĉkoj slici dominiraju tremor i grĉevi mišića, depresija,

nagle promene ponašanja, polifagija i koma. Zbog mogućnosti da se mozak adaptira na nizak

nivo glukoze u krvi, hroniĉna hipoglikemija 1,1 - 3,2 mM, kod pasa koji miruju, obiĉno ne

dovodi do pojave znaĉajnih neuroloških simptoma bolesti.

Glukagonom je retka pojava kod domaćih ţivotinja. Kod ljudi i pasa se poremećaj, koji se

karakteriše hipersekrecijom gastrina, naziva Zolinger-Elisonov sindrom, koji se karakteriše

hipertrofiĉnim gastritisom i ulkusima na ţelucu, dvanaestopalaĉnom crevu i sluznici jednjaka.

Kliniĉka slika bolesti se manifestuje dijarejom i povraćanjem. Kod pasa se kliniĉka slika

glukagonoma moţe manifestovati superficijalnim nekrolitiĉkim dermatitisom (SND). U sluĉaju

glukagonoma, pored velikog broja ćelija koje sadrţe glukagon, mogu se dijagnostikovati i ćelije

koje su imunoreaktivne na insulin, ali izostaju kliniĉki manifestne posledice hiperinsulinizma.

Gastrinomi su vrlo retke vrste neoplazija kod domaćih ţivotinja i o njima ima malo

podataka.

Hipofunkcija endokrinog pankreasa je praćena hipoinsulinemijom i hiperglikemijom i

javlja se kod insulin zavisnog dijabetes melitusa (poremećaj metabolizma ugljenih hidrata).

275

Patofiziologija endokrinih žlezda i njihovih hormona u peripartalnom periodu krava

U regulisanju adaptacije metabolizma tokom peripartalnog perioda, kljuĉnu funkciju ima

endokrini sistem, mada su u tom procesu znaĉajne uloge kako nervnog, tako i imunskog sistema.

Poznat koncept homeoreze kao model regulisanja metabolizma u toku laktacije i definisali ga

na sledeći naĉin: "orkestrirane i koordinirane promene u metabolizmu tkiva organizma koje su

neophodne da se odrţi njegovo fiziološko stanje". Osnovne karakteristike homeostaze kao

principa regulisanja fizioloških funkcija organizma, jesu stalno odrţavanje odreĊenih parametara

unutrašnje sredine organizma u fiziološkim granicama. Za razliku od ovog principa, homeoreza

predstavlja funkcionisanje metabolizma u uslovima kada organizam primarno mora da obezbedi

odreĊene fiziološke procese, kao što su rast ploda ili laktacija. Tada dolazi do prilagoĊavanja

funkcije svih tkiva na novonastalu situaciju, pri ĉemu se njihova aktivnost podreĊuje oĉuvanju

odreĊenog stanja i maksimalnoj funkciji organa koji u tom procesu imaju kljuĉnu ulogu.

Homeoretsko regulisanje bioloških procesa ima tri osnovna obeleţja: 1) po svojoj prirodi

radi se o hroniĉnom procesu (regulatorni mehanizam je aktivan satima i danima, za razliku od

nekoliko minuta ili sekundi, koliko je potrebno da se odreĊeni parametri vrate u fiziološke okvire

aktiviranjem homeostatskog mehanizma), 2) homeoretsko regulisanje istovremeno utiĉe na veliki

broj razliĉitih tkiva ĉije funkcije, na prvi pogled, nisu meĊusobno povezane, i 3) ona se ostvaruje

kroz izmenjeni odgovor na aktivnost homeostatskog mehanizma regulisanja.

Slika 113. Homeoretski procesi –

promena u vremenu delovanja stimulus neizmenjenog stimulusa,

promena u jaĉini stimulusa i promena u duţini delovanja stimulusa

276

Metaboliĉka adaptacija organizma kod visoko-mleĉnih krava, koja se odigrava u toku

prelaza iz stanja kasnog graviditeta u ranu laktaciju, predstavlja veoma jasan primer za

manifestaciju sva tri pomenuta obeleţja homeoreze. Kao prvo, većina promena koje nastaju u

toku adaptacije metabolizma u peripartalnom periodu, kao što je povećana mobilizacija slobodnih

masnih kiselina, zapoĉinje danima ili ĉak nedeljema pre nego što će se pojaviti izrazito povećanje

potreba za hranljivim materijama u cilju odrţavanja laktacije. Na drugom mestu, smatra se da

mnogobrojne promene u endokrinom sistemu imaju ulogu u zapoĉinjanju i odrţavanju

laktogeneze, i kljuĉnu ulogu u tako razliĉitim funkcijama organizma, kao što su zapoĉinjanje

partusa i izmena metabolizma u masnom tkivu, jetri i skeletnim mišićima. I treće, promenjeni

odgovor tkiva na delovanje insulina i kateholamina pod uticajem homeoretskih hormona kao što

su estadiol, prolaktin i somatotropin. U tabeli su prikazane promene u koncentraciji hormona

regulatora u homeorezi, sa izmenama stepena osetljivosti odreĊenih tkiva i mogućom reakcijom u

razliĉitim fiziološkim stanjima kod krava.

Sredina

graviditeta

Kasni graviditet Rana

laktacija

Potencijalni homeoretski

hormoni

povećava se

-

-

-

-

-

smanjuje se

povećava se

povećava se

smanjuje se

smanjuje se

-

-

-

-

povećava se

povećava se

-

progesteron

placentalni laktogen

Estrogeni

Prolaktin

Hormon rasta

Leptin

Homeostatski hormoni

-

-

-

povećava se

-

-

smanjuje se

-

-

Insulin

Glukagon

CCCK i somatostatin

Osetljivost tkiva

povećava se

-

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

povećava se

Insulin

Kateholamini

Odgovor tkiva

-

smanjuje se

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

povećava se

Insulin

Kateholamini

Jetra

-

-

-

-

povećava se

povećava se

Glukoneogeneza

Ketogeneza

Masno tkivo

povećava se

povećava se

-

-

smanjuje se

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

smanjuje se

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

Lipogeneza

Esterifikacija SMK

Lipoliza

Korišćenje glukoze

Skeletni mišići

-

-

-

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

smanjuje se

povećava se

smanjuje se

Sinteza proteina

Razgradnja proteina

Korišćenje glukoze

Tabela 22. Glavne hormonske i metaboliĉke promene u graviditetu i ranoj laktaciji

(Ingvarsten i Andersen, 2000)

277

Hormoni tireoidne ţlezde – Koncentracija hormona tireoidne ţlezde u periodu pred partus

kod krava je relativno visoka, da bi nakon partusa nastao znaĉajan pad njihove koncentracije u

krvnoj plazmi. Koncentracija tiroksina u periodu dve do tri nedelje posle partusa je niska i

sniţenje nivoa tireoidnih hormona u postpartalnom periodu verovatno nije uzrokovano

smanjenom sekrecijom tireostimulirajućeg hormona (TSH) iz hipofize. Koncentracija hormona

tireoidne ţlezde je u negativnoj korelaciji sa proizvodnjom mleka kod krava. Eksperimenti sa

aplikacijom goveĊeg somatotropnog hormona (bSH) negravidnim kravama holštajn rase u toku

laktacije, pokazali su da se aktivnost enzima tiroksin-5-monodejodinaze u tkivu mleĉne ţlezde

skoro dvostruko povećava. Pretpostavlja se da je ova povišena konverzija biološki manje

aktivnog T4 u znatno aktivniju formu hormona (T3) jedan od naĉina kako moţe da se ostvari

homeoretsko dejstvo hormona rasta (bSH). Povišeno luĉenje somatotropina izaziva kod krava u

toku laktacije stanje relativnog hipotireoidizma, dok se istovremeno odrţava eutireoidno stanje

mleĉne ţlezde, što obezbeĊuje njenu prioritetnu ulogu u metabolizmu. TakoĊe se navodi da je

smanjena sekrecija T4 na poĉetku laktacije, odraz homeoretske adaptacije na negativan

energetski bilans koji se uvek javlja u postpartalnom periodu. Istovremeno se istiĉe da bi to

mogao da bude jedan od kljuĉnih procesa u prilagoĊavanju perifernih tkiva na povećane

metaboliĉke zahteve mleĉne ţlezde.

Trijodtrironin (T3) i tiroksin (T4) su hormoni štitaste ţlezde. Sinteza i sekrecija tireoidnih

hormona je pod direktnom kontrolom tireostimulirajućeg hormona (TSH) adenohipofize, a

regulacija luĉenja je zasnovana na principima negativne povratne sprege. Glavna metaboliĉka

funkcija hormona tireoideje je stimulacija korišćenja ATP-a, s tim i potrošnja kiseonika putem

oksidativne fosforilizacije. Ovaj uĉinak se opaţa u svim organima osim u mozgu, retikulo-

endotelnom sistemu i gonadama. Kod hiperfunkcije tireoidne ţlezde i povećanja koncentracije

tireoidnih hormona u krvi dolazi do intenziviranja oksidativnih procesa u organizmu, što se

ispoljava u povećanom iskorišćavanju energetskih prekurzora u tkivima.

Tireoidni hormoni inhibišu uzajamno povezane procese razlaganja izvora energije

(oksidacije) i sinteze visoko-energetskih fosfata, kao što je adenozin-trifosfat (ATP). Pretvaranje

ATP u ADP I obratno je neposredan put izmene energije u procesima bioloških oksidacija koji

spaja anaboliĉke i kataboliĉke reakcije. U hipertireoidizmu ova inhibicija ima za posledicu

oslobaĊanje energije u velikom procentu u obliku toplote koja je izgubljena za potrebe

organizma. Nasuprot tome, niske nivoe tireoidnih hormona prate usporen promet i sniţeni bazalni

metabolizam.

Na metabolizam masti tireoidni hormoni mogu da utiĉu i kataboliĉki i anaboliĉki.

Tireoidni hormoni zajedno sa glukokortikosteroidima i kateholaminima utiĉu na razgradnju

lipida i proteina u telesnim depoima, što dovodi do porasta slobodnih masnih kiselina, kao i

amino-kiselina u krvi. Osim toga tireoidni hormoni, kao i insulin i IGF-1, imaju vrlo znaĉajnu

anaboliĉku ulogu u metabolizmu masti i proteina.

Tireoidni hormoni povećavaju resorpciju glukoze iz creva i stimulišu njeno razlaganje u

mišićima, spreĉavaju sintezu masnih kiselina od ugljenih hidrata, stimulišu razgradnju masti i

spreĉavaju njeno deponovanje u jetri.

UtvrĊeno je da tiroksin potpuno smanjuje sadrţaj masti u jetri, odnosno da

tireoideoktomija, naprotiv, uzrokuje povećanje ukupnih lipida u jetri.

Uloga, tireoidnih hormona je veoma znaĉajna kod visoko-mleĉnih krava. UtvrĊeno je da

su kod krava sa visokom mleĉnošću znaĉajno niţe vrednosti koncentracije trijodtironina i

tiroksina u krvi u odnosu na vrednosti kod krava sa niskom mleĉnošću ili kod krava u periodu

zasušenja sve do teljenja. Nedovoljno unošenje energije, kao i negativni energetski bilans su

278

usko povezani sa smanjivanjem koncentracije tiroksina u krvi, a posebno trijodtironina u

peripartalnom periodu kod mleĉnih krava. Niski nivoi trijodtironina i tiroksina u krvi tokom

laktacije kod krava posledica smanjene aktivnosti tireoidne ţlezde, posredstvom hipotalamo-

hipofizne osovine uzrokovane stanjem visoke produkcije mleka. Kod mleĉnih krava je utvrĊeno

da su koncentracije trijodtironina i tiroksina u krvi niţe kod krava u laktaciji u odnosu na krave

kod kojih mleĉna ţlezda nije aktivna . TakoĊe, koncentracije trijodtironina i tiroksina su stalno

niţe kod krava sa većom produkcijom mleka u odnosu na krave sa manjom produkcijom mleka.

Razlike su bile statistiĉki znaĉajne i to od 40 do 305 dana laktacije. Smatra se da relativno niske

koncentracije trijodtironina i tiroksina u krvi visoko-produktivnih krava, mogu biti posledica

razlika u energetskom metabolizmu izmeĊu visoko-produktivnih i nisko-produktivnih krava. U

skladu sa tim ustanovljena je pozitivna korelacija izmeĊu nivoa tireoidnih hormona i bilansa

energije. U periodima oko partusa kod krava je nedovoljno unošenje energije i prisutan je

negativan bilans energije, što je usko povezano sa smanjivanjem nivoa tiroksina, a posebno

trijodtironina u krvi kod visoko-mleĉnih krava.

Brzina luĉenja tireoidnih hormona, koja se smanjuje poĉetkom laktacije, kljuĉni je proces

u adaptaciji perifernih tkiva pri smanjenom prometu energije, usled potrošnje energije, koja se

najviše koristi za potrebe mleĉne ţlezde. U uslovima izraţenog negativnog bilansa energije i

povećane mobilizacije masti u peripartalnom periodu, visoko-produktivne mleĉne krave vrlo

ĉesto oboljevaju od acetonemije i kod njih je utvrĊen vrlo nizak nivo trijodtironina i tiroksina u

krvi.

NaĊene su znaĉajno niţe vrednosti tireoidnih hormona u krvi krava koje su obolele od

ketoze i masne jetre u odnosu na zdrave ţivotinje u peripartalnom periodu. U uslovima

smanjenog nivoa tireoidnih hormona u krvi kod mleĉnih krava moţe doći do poremećaja

metabolizma masti i ugljenih hidrata u jetri, što vrlo ĉesto dovodi do nakupljanja lipida u

hepatocitima i nastanka masne infiltracije i degeneracije ćelija jetre, kao i intenziviranja procesa

ketogeneze. Masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre u peripartalnom periodu u uskoj

negativoj korelaciji sa koncentracijama tiroksina i trijodtironina u krvi kod mleĉnih krava.

Insulin – Nesumnjivo je da insulin ima udela u adaptaciji organizma krave u toku

peripartalnog perioda, posebno u preraspodeli hranljivih materija i njihovom usmeravanju prema

mleĉnoj ţlezdi, na poĉetku laktacije. Koncentracija insulina u krvnoj plazmi kod krava je visoka

pre partusa, da bi se u periodu od desetog do petog dana pred partus moglo da ustanovi njeno

postepeno opadanje, nakon ĉega sledi veliko variranje njegove koncentracije u krvi u vreme od

petog dana pred partus do samog poroĊaja kod krava. Nakon toga, koncentracija insulina u

plazmi je relativno niska, mada se uoĉava tendencija porasta u periodu od partusa do desetog

dana postpartalno.

Ispitivanja kod krava su ukazala da se u kasnom graviditetu povećava rezistencija

perifernih tkiva prema insulinu, a smanjuje se i odgovor pankreasa na stimuluse, pa se kod

intravenskog glukoza tolerans testa dobija znaĉajno manja insulinemija kod krava u ranoj

laktaciji u poreĊenju sa kravama u kasnijim periodima laktacije. Iako kod preţivara glukoza nije

najvaţniji prekurzor u sintezi masnih kiselina, promene u vidu smanjenog iskorišćavanja glukoze

u perifernim tkivima verovatno su posledica smanjivanja osetljivosti masnog tkiva, jer je

glukoza neohodna u sintezi glicerol-3-fosfata i esterifikaciji masnih kiselina, kao i za dobijanje

NADPH koji je potreban za sintezu masti. Gotovo potpuni prestanak sinteze masti se javlja sa

poĉetkom laktacije u masnom tkivu kod goveda i prati ga niska koncentracija insulina u krvnoj

plazmi. U to vreme se smanjuje osetljivost masnog tkiva prema insulinu u in vitro uslovima i to

kako u pogledu korišćenja glukoze i acetata tako i u pogledu sinteze masnih kiselina. Dalja

279

ispitivanja su potvrdila da u toku ranog perioda laktacije (dve do ĉetiri nedelje posle partusa) kod

preţivara postoji umereni stepen rezistencije masnog i mišićnog tkiva prema insulinu, što utiĉe na

povećanu mobilizaciju masti i amino-kiselina, štedeći na taj naĉin glukozu koja je neophodna za

sintezu laktoze mleka. Nivo insulina moţe da ima uticaj i na koliĉinu proteina u mleku. Novija

istraţivanja su ukazala da porast koncentracije insulina u krvi uz istovremenu infuziju glukoze

kako bi se glikemija odrţavala na relativno visokom nivou, kod krava uzrokuje porast

koncentracije proteina u mleku. Ovakvi rezultati govore u prilog mogućnosti da se

manipulacijom hormonalnim statusom krava, ishranom i genetskim osobinama moţe da utiĉe na

kvalitet proizvedenog mleka, koje će svojim osobinama i sastavom da zadovolji specifiĉne

potrebe odreĊenih kupaca.

Insulin je hormon koji se sintetiše u B-ćelijama endokrinog pankreasa i ima vrlo znaĉajnu

ulogu u metabolizmu organskih materija, naroĉito ugljenih hidrata i masti.

Insulin primarno utiĉe na periferna tkiva (mišići, depoi masti), tako što olakšava

zadrţavanje i iskorišćavanje glukoze. Osim toga u masnom tkivu stimuliše deponovanje masti u

obliku triglicerida. Mada je ovaj proces kod preţivara manje znaĉajan, insulin se smatra glavnim

anaboliĉkim hormonom.

Insulin stimuliše lipogenezu u masnom tkivu, tako što obezbeĊuje neophodne koliĉine

acetil-CoA i NADPH koji su potrebni za sintezu masnih kiselina i odrţava optimalnu aktivnost

enzima acetil-CoA-karboksilaze koji katalizuje pretvaranje acetil-CoA u malonil-CoA .

Insulin je znaĉajan inhibitor lipolize u jetri i masnom tkivu i prema tome ima indirektan

anaboliĉan uĉinak. To je zbog toga što insulin smanjuje koncentraciju tkivnog cAMP, i što

inhibiše delovanje hormon senzitivne lipaze. Zbog svega ovog insulin dovodi do smanjivanja

koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi. Insulin koĉi senzitivnu lipazu i zahvaljujući tome

inhibira mobilizaciju masnih kiselina iz depoa. Ova uloga insulina dokazana je kod preţivara.

Naime, kod preţivara insulin inhibira lipolizu, stimuliše sintezu masnih kiselina i omogućava

konverziju acetata, butirata i propionata u masti.

Opisana je uloga insulina u pretvaranju ugljenih hidrata u mast, odnosno aktiviranju

enzimskih sistema koji uĉestvuju u sintezi masti iz glukoze, odnosno acetata. Insulin stimuliše

deponovanje energetskih jedinjenja (mast, glikogen) i sintezu proteina, naroĉito u masnom i

mišićnom tkivu, a inhibiše degradaciju proteina i lipida u ćelijama jetre.

Posebno je znaĉajna uloga insulina u metabolizmu masti i ugljenih hidrata kod preţivara

za vreme povećanih metaboliĉkih zahteva, odnosno u periodima graviditeta i poĉetkom laktacije.

Kod krava u laktaciji dolazi do smanjivanja koncentracije insulina u krvi, zbog ĉega dolazi do

usmeravanja prekurzora ka mleĉnoj ţlezdi i time njihovog većeg iskorišćavanja za sintezu

sastojaka mleka. TakoĊe je utvrĊena negativna korelacija izmeĊu koncentracije insulina u krvi i

proizvodnje mleka, a znaĉajno pozitivnu sa povećanjem telesne mase. U uslovima povišene

insulinemije postoje sve pogodnosti da se znaĉajan deo prekurzora usmeri za sintezu telesne

masti i time umanji nivo aktivnosti mleĉne ţlezde u pogledu luĉenja maksimalne koliĉine mleka,

a to je posledica manje osetljivosti mleĉne ţlezde na delovanje insulina u odnosu na masno tkivo.

Koncentracije insulina i glukoze u krvi u poslednje 3 nedelje graviditeta veće nego posle

poroĊaja, a da je sasvim obrnut sluĉaj za koncentracije slobodnih masnih kiselina.

Postoji znaĉajna negativna korelacija izmeĊu koncentracija insulina i slobodnih masnih

kiselina u puerperijumu kod krava i smatraju da sniţavanje koncentracije insulina u krvi u

puerperijumu omogućava prelazak organizma na masne kiseline kao glavno metaboliĉko gorivo.

Napoĉetku laktacije u uslovima hipoinsulinemije i negativnog bilansa energije dolazi do

lipomobilizacije, praćenom hiperlipidemijom, hiperketonemijom i povećanom koncentracijom

280

slobodnih masnih kiselina u krvi. Ovaj proces je posebno znaĉajan kod ketoznih krava kod kojih

su utvrĊene niţe vrednosti insulina u odnosu na zdrave krave u puerperijumu i kod kojih se kao

posledica toga pojaĉava lipomobilizacija, a velike koliĉine masnih kiselina u jetri koriste za

stvaranje ketonskih tela. Zbog toga je u krvi ketoznih krava pored hipoinsulinemije prisutna

hiperlipidemija, hipoglikemija i hiperketonemija. To su osnovni razlozi što se danas pretpostavlja

da sniţenje koncentracije insulina u krvi ispod fizioloških vrednosti u periodima posle teljenja

ima vrlo vaţnu ulogu u mobilizaciji masti, koja za posledicu moţe da ima nastajanje pospartalnih

metaboliĉkih oboljenja, kao što su ketoza i masna jetra.

Pad koncentracije insulina u krvi na poĉetku laktacije dovodi se u vezu sa negativnim

bilansom energije koji je prisutan kod mleĉnih krava. NaĊena je znaĉajno niţa vrednost insulina u

krvi 30. dana laktacije kod visoko-produktivnih mleĉnih krava, i to kod onih kod kojih je

energetski disbalans izraţeniji u odnosu na krave sa niskom proizvodnjom mleka.

UtvrĊeno je da kod visoke insulinemije ili prilikom davanja insulina kod krava u

laktaciji, dolazi do povećanja telesne mase i smanjivanja proizvodnje mleka i sadrţaja mleĉne

masti, dok se pri tome povećava koliĉina proteina u mleku. U skladu sa ovim je i dokazana

znaĉajna pozitivna korelacija izmeĊu nivoa insulina u krvnom serumu i bilansa energije.

Promene koncentracije insulina u krvi krava su u korelaciji sa promenom koncentracije

glukoze u krvi (hipoglikemija), a što je u skladu sa pretpostavkom da kod krava na poĉetku

laktacije, kada nastupa negativan bilans energije dolazi do pojave metaboliĉkih oboljenja kao što

su ketoza i masna jetra, verovatno kao posledica nedovoljne koliĉine raspoloţive glukoze. Naime,

krave koje oboljevaju od ketoze u većini sluĉajeva imaju sniţenu koncentraciju insulina u krvi i

hipoglikemiju u odnosu na zdrave ţivotinje, što moţe da ukaţe na prilagoĊavanje organizma na

smanjeno snabdevanje glukozom. TakoĊe, kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije, kod kojih je

utvrĊena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre, koncentracija insulina je znaĉajno niţa u

odnosu na zdrave krave. Autori smatraju da je hipoinsulinemija prisutna u peripartalnom periodu

u skladu sa negativnim bilansom energije i da podstiĉe razvoj masne jetre, pošto tada nastupa

intenzivna lipoliza u masnom tkivu, što dovodi do oslobaĊanja velikih koliĉina slobodnih masnih

kiselina u cirkulaciju, a kao posledica toga se povećava ketogeneza i lipogeneza u jetri.

Insulinu sliĉan faktor rasta I (IGF-I) – Faktor rasta sliĉan insulinu (IGF-I) sintetiše se u

jetri pod uticajem somatotropina i ova stimulacija predstavlja temelj osovine STH - IGF-I. Period

rane laktacije kod krava karakteriše dugotrajni negativni energetski bilans i za to vreme jetra

postaje neosetljiva na delovanje STH, što uzrokuje izraţeno smanjenje koncentracije IGF-I u

cirkulaciji. Pad koncentracije IGF-I u cirkulaciji zapoĉinje dve nedelje pred partus, kada

istovremeno nastaje sniţenje koncentracije insulina. U isto vreme koncentracija hormona rasta u

krvi menja se suprotno insulinu i IGF-I. Pojava da hormon rasta u to vreme ne moţe da stimuliše

sintezu i sekreciju IGF-I u jetri naziva se "rezistencija na STH". Poznato je takoĊe da se broj

receptora za STH u jetri nalazi u pozitivnoj korelaciji sa koncentracijom IGF-I u krvnoj plazmi i

nivoom ishrane i ĉini se da je koncentracija ovih receptora jedan od vaţnih regulatornih

mehanizama koji odreĊuju aktivnost osovine STH - IGF-I. Insulin je glavni regulator sekrecije

IGF-I u jetri. Infuzija insulina u toku perioda negativnog energetskog bilansa kod krava na

poĉetku laktacije uzrokuje vrlo izraţen porast koncentracije IGF-I u krvnoj plazmi, koji prati

povećanje broja receptora za STH i iRNK za IGF-I u jetri. Izgleda da insulin direktno utiĉe na

ekspresiju gena za IGF-I u jetri. Istovremeno je smanjena sinteza IGF-I vezujućeg proteina-2

(IGFBP-2), dok je statistiĉki znaĉajno povišena koncentracija IGFBP-3, ĉime se produţava

poluţivot IGF-I u cirkulaciji. Ukoliko bi se modifikovao model na taj naĉin da on odraţava stanje

adaptacije energetskog metabolizma u postpartalnom periodu, onda bi se kao kljuĉni faktor

281

mogla da izdvoji hipoinsulinemija, koja ima kao posledicu smanjenje broja receptora za hormon

rasta i ekspresiju gena za IGF-I u jetri. Posledica tog stanja jeste sniţenje koncentracije IGF-I i

porast STH u krvnoj plazmi, što u kombinaciji sa povećanim brojem receptora za hormon rasta u

masnom tkivu uzrokuje lipomobilizaciju i veće preusmeravanje energije prema mleĉnoj ţlezdi.

Odnos insulinemije, STH i IGF-I u periodu negativnog bilansa energije prikazan je u slici 30.

Glukagon – Hormoni koji imaju najveći uticaj na regulisanje glikemije u uslovima

homeostaze su insulin i glukagon. Glukagon predstavlja antagonist insulinu i utiĉe na spreĉavanje

pojavljivanja hipoglikemije. Koncentracija glukagona u krvi ugojenih krava u vreme partusa je

niska, i dalje se sniţava kod ketonemije. Glukagon ima lipolitiĉko i ketogeno dejstvo u više vrsta

nepreţivara, ali ovi efekti ne moraju da se manifestuju kod preţivara. Ispitivanje in vitro

masnog tkiva ovaca i tovne junadi, pokazalo je da glukagon nema lipolitiĉki efekat.

Parenteralnom aplikacijom glukagona (14 dana) u toku indukcije masne jetre za vreme

puerperijuma (14 do 42 dana posle partusa) kod mleĉnih krava nastaju sledeće promene:

glikemija se povećava za 142 posto u odnosu na glikemiju kod kontrolnih jedinki; koliĉina

triglicerida u jetri se sniţava za 71 posto; koliĉina glikogena u jetri u poĉetku se smanjuje (sa 1

posto u vremenu šestog dana posle partusa, na 0,5 posto posle dva dana tretmana glukagonom),

da bi do kraja tretmana porasla na 3,7 posto u odnosu na 1,6 posto kod kontrolnih jedinki;

koncentracija β-hidroksi-butirata i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi se smanjuje pod

uticajem glukagona. Kratkotrajna (3,5 ĉasova) infuzija glukagona kod krava u sredini laktacije

uzrokuje smanjenje ekspresije enzima fosfoenol-piruvat karboksikinaze (PEPCK) (sadrţaj iRNK

za PEPCK se sniţava), koji ima jednu od kljuĉnih uloga u procesu glukoneogeneze. Ovakav

nalaz je u suprotnosti sa poznatom ulogom glukagona ili cikliĉnog adenozin-mono-fosfata

(cAMP) kao aktivatora transkripcije enzima PEPCK , ali verovatno moţe da se protumaĉi

istovremenim vrlo izraţenim porastom koncentracije endogenog insulina za vreme infuzije

glukagona. Ispitivanjem in vitro je ustanovljeno da je kod ţivotinja insulin snaţan inhibitor

transkripcije gena za PEPCK . Postoji reciproĉni odnos izmeĊu stepena ekspresije gena za

PEPCK i koncentracije insulina u krvnoj plazmi krava u laktaciji. Šta više, i pored infuzije

farmakoloških doza glukagona ekspresija gena za PEPCK je sniţena, što ukazuje na

dominantnu ulogu insulina kao inhibitora transkripcije PEPCK gena. Posle kratkotrajne infuzije

glukagona povećava ekspresija gena za enzim piruvat-karboksilazu (PC), koji je još jedan od

kljuĉnih enzima u procesu glukoneogeneze. Porast ekspresije ovog enzima, sliĉno povećanju

ekspresije gena za PEPCK, ustanovljen je u toku gladovanja i dijabetesa. Ovaj nalaz ukazuje da

glukagon ili cAMP stimuliše ekspresiju gena za PC (povećava koliĉinu iRNK za PC), a da pri

tome insulin ne utiĉe znaĉajno na ovaj proces. MeĊutim za definitivan zakljuĉak o ovom

mehanizmu uticaja glukagona na proces glukoneogeneze još uvek je rano.

Glukagon moţe da deluje stimulativno na proces glukoneogeneze na više naĉina:

glukagon utiĉe na povećanje preuzimanja amino-kiselina iz krvi od strane jetre; glukagon deluje

na povećanje stepena oksidacije slobodnih masnih kiselina u jetri i izolovanim

hepatocitima, utiĉući time na povećanje koncentracije intracelularnog acetil-KoA koji aktivira

enzim PC; aktivnost enzima PC se povećava pod uticajem glukagona.

Navedeni uticaji glukagona dovode do povećanja koliĉine oksal-acetata, koji predstavlja

supstrat za delovanje enzima PEPCK, što u jetri uzrokuje porast njegove aktivnosti i stepena

glukoneogeneze. Kod enzima PEPCK treba još jednom da se naglasi da je primarno

regulisanje njegove aktivnosti na nivou ekspresije iRNK gena. Na taj naĉin, smanjenje ekspresije

gena za PEPCK u uslovima infuzije glukagona, koja dovodi do porasta glikemije i insulinemije,

282

odraţava postojanje osetljivog hormonalnog regulatornog mehanizma, ĉiji je cilj da se uravnoteţi

povećanje glukogenolize i glukoneogeneze u takvom stanju organizma. Treba napomenuti da

kortizol pojaĉava dejstvo glukagona na proces glukoneogeneze u hepatocitima kod mleĉnih krava

(permisivni efekat).

Glukokortikosteroidi – Kod goveda je kortizol glavni glukokortikosteroid koji se sintetiše

u kori nadbubrega. Nivo kortizola u cirkulaciji za vreme graviditeta je relativno nizak, sve do

pred sam partus kada nastaje izraţen porast njegove koncentracije u krvi. Kod goveda je moguće

da se obavi hormonalna indukcija laktacije kod junica pre puberteta, aplikovanjem kombinacije

estrogena, progesterona i sintetskih glukokortikosteroida. Kortizol je potreban za diferentovanje

tubulo-alveolarnog sistema u mleĉnoj ţlezdi. Injekcija glukokortikosteroida kod krava koje nisu u

laktaciji moţe da zapoĉne sekreciju mleka, ali je koliĉina izluĉenog mleka veća ukoliko je viši

nivo prolaktina. Porast koncentracije kortizola koji nastaje pred partus, meĊutim, nije

pravovremen sa stanovišta definicije homeoreze, odnosno nastaje prekasno da bi moglo da se

govori o znaĉajnom uticaju kortizola na preraspodelu telesnih rezervi u periodu rane laktacije.

Ispitan je uticaj proizvodnje mleka i metaboliĉkog statusa krava na funkciju osovine hipotalamus-

hipofiza-kora nadbubrega (HPA osovina) u postpartalnom periodu i ustanovljeno je da su visoka

mleĉnost i izraţeni negativni energetski bilans povezani sa: 1) povišenom reaktivnošću hipofize,

što se manifestuje višom osnovnom (bazalnom) koncentracijom adrenokortikotropnog hormona

(ACTH) i povišenom sekrecijom ACTH posle aplikacije kortikotropnog-releasing faktora

(CRF) i 2) smanjenom aktivnošću kore nadbubrega, ispoljenom u vidu manjeg stepena sekrecije

kortizola nakon aplikacije egzogenog ACTH.

Jedan od mogućih naĉina uticaja kortizola na regulisanje energetskog metabolizma u toku

peripartalnog perioda jeste preko tkivnog hormona leptina. Ispitivanja in vitro su pokazala da

leptin smanjuje sekreciju kortikosteroida pod uticajem ACTH, bez uticaja na proliferaciju ćelija.

U periodu pred partus, zabeleţena je znaĉajna pozitivna korelacija izmeĊu koncentracije leptina i

kortizola u krvnoj plazmi ovaca. Adrenelektomija kod fetusa ovaca spreĉava ontogenetski porast

koncentracije leptina u krvnoj plami. Kortizol kod primata, kao i terapija sintetskim

glukokortikosteroidima deluje sinergetski sa insulinom i direktno stimuliše sintezu leptina u

adipocitima. MeĊutim, izgleda da kortizol nema direktnu ulogu u povišenju koncentracije leptina

u serumu kod gojaznih ljudi. U masnom tkivu enzim 116-hidroksisteroid dehidrogenaza modulira

koncentraciju glukokortikosteroida tako što ih reaktivira iz neaktivnih metabolita, što moţe da

bude znaĉajan faktor u regulisanju sinteze i luĉenja leptina. Kod goveda su adipociti takoĊe

osetljivi (ali verovatno manje nego kod ljudi) na stimulativni uticaj glukokortikosteroida u

produkciji leptina. Terapija deksametazonom izaziva porast koncentracije leptina u krvnoj plazmi

u trajanju od 24 do 48 ĉasova. Nasuprot tome, kod krava koje nisu u laktaciji aplikovanje

deksametazona (44 mg/kg/dan) u trajanju od 10 dana dovodi do povišenja koncentracije glukoze i

insulina, sniţenja nivoa IGF-I i IGF-II, ali nema uticaja na koncentraciju leptina u krvnoj plazmi.

MeĊutim, postoje razlike u mogućnosti odgovora na tretman deksametazonom u zavisnosti da li

su krave u ranoj laktaciji ili periodu zasušenja. Jednokratna aplikacija deksametazona (60

mg/kg/dan) kod krava u postpartalnom periodu vrlo brzo uzrokuje sniţenje koncentracije ACTH i

kortizola i izaziva umereno povišenje koncentracije insulina i leptina. Ovi rezultati ukazuju da se

uloga kortizola kao homeoretskog hormona u metaboliĉkoj adaptaciji tokom peripartalnog

perioda još uvek ne moţe sasvim jasno da utvrdi, ali da će istraţivanja meĊusobne zavisnosti

leptina, HPA osovine kao i osovine STH - IGF-I u budućnosti dati jasnije dokaze o njegovom

dejstvu na energetski metabolizam krava u peripartalnom periodu.

283

Osnovna fiziološka uloga kortizola je u regulaciji metabolizma organskih materija. Kod

preţivara kortizol ima vaţnu ulogu u regulisanju procesa glukoneogeneze i deponovanju

glikogena u jetri, kako kod normalno hranjenih tako i gladnih ţivotinja. Na metabolizam masti

kortizol ima preteţno kataboliĉku ulogu. Visoke koncentracije ACTH, odnosno kortizola u krvi

stimulišu razlaganje masti u masnom tkivu. Kao posledica toga nastaje hiperlipidemija,

hiperholesterolemija i povećanje koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi. I kod krava je

dokazano da pri davanju ACTH ili glukokortikosteroida dolazi do povećanja koncentracije

slobodnih masnih kiselina u krvi. Smatra se da ovi hormoni direktno ili indirektno pospešuju

oslobaĊanje masnih kiselina iz masnog tkiva.

Osim toga, glukokortikosteroidi smanjuju ulazak i iskorišćavanje glukoze u masnom tkivu

i tako smanjuju stvaranje glicerola. Pošto je glicerol potreban za ponovnu esterifikaciju masnih

kiselina, smanjenje koliĉine glicerola rezultira mobilizacijom masnih kiselina iz masnog tkiva i

povećanjem njihove koncentracije u krvi. Ipak, najznaĉajnije delovanje glukokortikosteroida na

metabolizam masti se ogleda u stimulisanju lipolitiĉkog delovanja kateholamina i hormona rasta

(permisivno delovanje). Zapravo lipolitiĉka aktivnosti ovih hormona je daleko slabija ako

istrovremeno nisu prisutni i glukokortikosteroidi u dovoljnim koliĉinama. O tome govori i

ĉinjenica da u odsustvu glukokortikosteroida ni jedan hormon ne prouzrokuje znaĉajnije

intenziviranje lipolize.

Suprotno ovome, glukokortikosteroidi povećavaju lipogenetsko delovanje insulina kada

se insulin nalazi u povećanim koncentracijama u krvi, mada ovi hormoni ispoljavaju

antagonistiĉki efekat na iskorišćavanje glukoze u masnom tkivu. Kod stanja hipoinsulinizma

kortizol stimuliše lipolizu i dovodi do hiperlipidemije i ketonemije.

Kod goveda je utvrĊeno da kortizol inhibiše proces glukolize i tako smanjuje lipogenezu

u jetri. TakoĊe, smatra se da glukokortikosteroidi imaju direktan lipolitiĉki uĉinak na

metabolizam masti u jetri, jer ovi hormoni dovode do oslobaĊanja masnih kiselina iz izolovanih

hepatocita. U skladu s tim je i podatak, da hormon rasta, ACTH i kortizol koĉe sintezu masti u

jetri. Moţe se reći, da uĉinak ACTH i glukokortikosteroida podrazumeva stimulativno delovanje

na mobilizaciju masti u masnom tkivu i istovremeno spreĉava aktivnosti dehidrogenaze masnih

kiselina u hepatocitima.

Kod mleĉnih krava za vreme graviditeta i laktacije glukokortikosteroidi imaju vrlo

znaĉajnu ulogu. Naime, svojom izraţenom glukoneogenetskom funkcijom obezbeĊuju pravilno

snabdevanje ploda i mleĉne ţlezde potrebnim koliĉinama glukoze, a svojom lipolitiĉkom ulogom

obezbeĊuju dovoljnu koliĉinu energetskih prekurzora za razvoj ploda i produkciju mleka.

Sama ĉinjenica da visoke koncentracije kortizola pojaĉavaju lipolitiĉka dejstva drugih

hormona, ukazuje da visoke koncentracije kortizola u vreme teljenja mogu uticati na povećanu

lipolizu, koja se manifestuje lipomobilizacijom i nakupljanjem masti u ćelijama jetre.

Graviditet i laktacija ne utiĉu na dnevna kolebanja koncentracije hormona u krvi, mada je

utvrĊeno da je dnevna koncentracija kortizola veća kod gravidnih ţivotinja.

Koprowski i Tucker (1973) su pokazali da je koncentracija kortizola u krvi kod visoko-

produktivnih mleĉnih krava niţa u poslednja tri meseca graviditeta, da bi se tako nizak nivo

odrţao i u prvom mesecu laktacije, a onda, kako laktacija napreduje koncentracija kortizola u

krvi se postepeno vraća na prvobitno više vrednosti. Do povećane koncentracije kortizola u krvi

dolazi nekoliko dana pre i na sam dan partusa, što se smatra posledicom stresa u tom periodu,

odnosno prilagoĊavanja neuro-endokrinog sistema krava nastupajućoj visokoj proizvodnji mleka.

Posle teljenja, koncentracija kortizola u krvi je niţa kod mleĉnih krava, a posebno kod onih koje

imaju niske nivoe tireoidnih hormona u krvi.

284

Kod visoko-produktivnih mleĉnih krava utvrĊene su znaĉajno niţe vrednosti nivoa

kortizola u krvi 30. dana laktacije u odnosu na nisko-produktivne, kao i u odnosu na krave koje

nisu u laktaciji. Autori smatraju da visoki zahtevi za energijom i nastali negativni bilans energije

na poĉetku laktacije jesu faktori koji prouzrokuju nastajanje hipokortizolinemije kod krava sa

visokom proizvodnjom mleka. To potvrĊuje i ĉinjenica da 90. dana laktacije, kada je

uravnoteţen pa i pozitivan bilans energije, znaĉajno se povećava koncentracija kortizola u krvi.

Više autora je utvrdilo da visoko-produktivne mleĉne krave koje oboljevaju od ketoze, na

poĉetku laktacije imaju niţe vrednosti kortizola u krvi u odnosu na zdrave ţivotinje. Zbog toga se

opravdano pretpostavlja da je neadekvatna funkcija kore nadbubreţne ţlezde u uslovima velikih

metaboliĉkih opterećenja u ranoj laktaciji jedan od osnovnih preduslova za nastanak ketoze.

TakoĊe, postoje podaci u literaturi koji govore da su kod krava na poĉetku laktacije, kod

kojih je utvrĊena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre prisutne znaĉajno niţe vrednosti

nivoa kortizola u krvi, kako u odnosu na prepartalne vrednosti, tako i u odnosu na zdrave

ţivotinje u purperijumu.

Hormon rasta – Nivo somatotropina (STH, hormon rasta) u krvnoj plazmi krava takoĊe se

povećava krajem graviditeta, sa maksimalnom koncentracijom u toku partusa, posle ĉega dolazi

do njegovog sniţenja. Za vreme laktacije nivo somatotropina je umereno povišen i smatra se da

je kod preţivara mnogo vaţnije njegovo delovanje od dejstva prolaktina na luĉenje mleka.

Hormon rasta ispunjava većinu prethodno navedenih uslova da bi bio svrstan u grupu

homeoretskih hormona. Njegova povišena sekrecija zapoĉinje pre nego se odigraju velike

promene u metabolizmu, ima dejstvo na veliki broj tkiva i modifikuje odgovor na homeostatsko

regulisanje. Posebno je znaĉajna ĉinjenica da, po svoj prilici, više promena u metabolizmu krava

u laktaciji tretiranih somatotropinom nastaje zbog izmene osetljivosti perifernih tkiva na insulin i

kateholamine. Sliĉno stanje je kod mleĉnih krava u toku peripartalnog perioda. Kao primer moţe

da se navede da in vivo tretman hormonom rasta smanjuje stepen lipogeneze i inhibira kljuĉne

enzime koji uĉestvuju u tom procesu u masnom tkivu.

Znaĉajnu ulogu u tom procesu moţe da ima spreĉavanje uticaja insulina na aktiviranje

glavnog regulatornog enzima, acetil-KoA karboksilaze. Tako se u masnom tkivu smanjuje stepen

lipogeneze tokom peripartalnog perioda, što je posledica antiinsulinskog delovanja povišenog

nivoa hormona rasta, praćenog sniţenom koncentracijom insulina.

Egzogena aplikacija hormona rasta takoĊe ima izraţen uticaj na porast osetljivosti masnog

tkiva prema adrenergiĉnim sredstvima, koji dovodi do povećanja stepena lipolize u masnom

tkivu, i sliĉno se dešava tokom postpartalnog perioda kod krava. Dugotrajni tretman

somatotropnim hormonom kod krava u toku laktacije izaziva vrlo znaĉajan porast osetljivosti na

lipolitiĉke supstancije, ali ne nastaje promena osetljivosti prema adrenalinu, što moţe da se

zakljuĉi na osnovu promene koncentracije slobodnih masnih kiselina i glicerola u odnosu na dozu

aplikovanog epinefrina. Pod uticajem hormona rasta u kulturi ćelija masnog tkiva ovaca u roku

od 48 ĉasova dolazi do izraţaja maksimalni lipolitiĉki efekat izoproterenola, i povećava se broj β-

adrenergiĉnih receptora. Hormon rasta takoĊe moţe da utiĉe na porast odgovora masnog tkiva

prema adrenergiĉnim agonistima tako što smanjuje antilipolitiĉki uticaj adenozina. Tretman

somatotropnim hormonom ili aplikovanje oslobaĊajućeg faktora za ovaj hormon (somatotropni

oslobaĊajući hormon, STH-RH) utiĉe na promene metabolizma u jetri, sliĉno promenama koje se

odigravaju u peripartalnom periodu. Tretman somatotropinom kod mleĉnih krava uzrokuje

povećanje glukoneogeneze u jetri in vivo i in vitro , verovatno zahvaljujući umanjenju efekta

insulina koji inhibira ovaj proces. Pored toga, tretman sa STH-RH (realising-hormon za

somatotropin) smanjuje potrošnju amino azota i proizvodnju ureje u jetri, što se slaţe sa nalazima

285

promene metabolizma amino-kiselina u jetri pacova u ranoj laktaciji. TakoĊe, kod tovnih junadi

se pod uticajem hormona rasta povećava stepen sinteze proteina u jetri. Tretman hormonom rasta

kod bikova u toku rasta omogućava pozitivan bilans azota i sinteze proteina, posebno u mišićnom

tkivu zadnjih ekstremiteta. Jasno je da se ovakav odgovor ne moţe da oĉekuje u peripartalnom

periodu kod mleĉnih krava. Za sada moţe da se pretpostavi da je kod odraslih visoko-mleĉnih

krava kapacitet mišićnog tkiva za anaboliĉki odgovor prema hormonu rasta mnogo manji u

odnosu na tkivo mleĉne ţlezde, koje u to vreme ima prioritet u metabolizmu. Smanjena

osetljivost mišićnog tkiva moţe da se dovede u vezu sa smanjenjem broja receptora za IGF-I koje

nastaje u toku rasta, što je ustanovljeno kod svinja. Od ne manjeg znaĉaja moţe da bude

povećana sekrecija kortizola u peripartalnom periodu, koje bi, uz smanjeno luĉenje insulina,

negativno uticalo na preuzimanje i potrošnju amino-kiselina iz cirkulacije i sintezu proteina u

mišićima.

Prolaktin – Koncentracija prolaktina u krvnoj plazmi se znaĉajno povećava u periodu

neposredno pred partus i moţe da modifikuje homeostatski odgovor masnog i drugih tkiva

organizma. Kod pacova u laktaciji prolaktin reciproĉno deluje na masno tkivo i mleĉnu ţlezdu,

izazivajući u prvom inhibiciju, a u drugom stimulaciju dejstva insulina. Prolaktin takoĊe moţe da

utiĉe na raspodelu amino-kiselina izmeĊu jetre i ekstrahepatiĉnih tkiva prispelih iz digestivnog

trakta. Ispitivanja in vitro su potvrdila da je za poĉetak sekrecije proteina mleka neophodno

zajedniĉko delovanje prolaktina, insulina i kortizola. Kod goveda je ustanovljeno da blokiranje

prepartalnog porasta koncentracije prolaktina primenom bromokriptina nastaje znaĉajno

smanjivanje proizvodnje mleka, a aplikovanjem egzogenog prolaktina ovaj efekat se moţe

poništiti. MeĊutim, takoĊe je ustanovljeno da kod goveda koncentracija prolaktina veoma malo

korelira sa proizvodnjom mleka i aplikacija prolaktina nema znaĉajnijeg uticaja na mleĉnost

krava. Štaviše, niska spoljašnja temperatura i bromokriptin smanjuju sekreciju prolaktina, ali to

nema uticaja na mleĉnost kod krava. S druge strane, stimulacija papila vimena kod krava u ranoj

laktaciji uzrokuje akutno oslobaĊanje prolaktina, ali se ovaj odgovor smanjuje u kasnijim fazama

laktacije. Po svemu sudeći, prolaktin moţe da ostvari svoje homeoretsko dejstvo (ukoliko moţe

da se govori o takvom efektu) preko povećanja broja sopstvenih receptora u tkivu mleĉne ţlezde,

tako i da relativno niska koncentracija prolaktina u duţem vremenskom periodu deluje na vime

kod krava i obezbeĊuje maksimalnu laktaciju. Problem jeste u periodu rane laktacije, kada se pod

uticajem prolaktina u mleĉnoj ţlezdi povećava biosinteza masti i laktoze, pa se u sluĉaju

inhibicije prepartalnog porasta koncentracije prolaktina, luĉenje mleka u toku rane laktacije

znaĉajno moţe da smanji (za 11,4 kg/dan) u odnosu na kontrolne jedinke. Zanimljiva je moguća

veza izmeĊu duţine fotoperioda i sekrecije mleka. Naime, produţenje fotoperioda sa 8 na 16

h/dan kod goveda moţe da povisi nekoliko puta koncentraciju prolaktina u krvi i utiĉe na porast

mleĉnosti za 6 do 10 posto, ali nema sigurnih dokaza da je prolaktin odgovoran za ovu reakciju

na izmenu fotoperioda. Novija istraţivanjasu su ukazala, da se u toku duţeg fotoperioda

povećava sekrecija IGF-I, koji moţe da ima stimulativno dejstvo na sintezu mleka. Na osnovu

svega do sada navedenog, moţe da se govori o homeoretskoj ulozi prolaktina kod goveda i

verovatno je ona znaĉajnija za sam poĉetak laktacije nego u kasnijem periodu, kada je ona

potpuno uspostavljena i odigrava se svojim maksimalnim kapacitetom.

Leptin – Leptin je nedavno identifikovan citokinu-sliĉan proizvod ab gena, koji proizvode

uglavnom adipociti smešteni u belom masnom tkivu. Nivoi lipida u krvi odraţavaju uglavnom

sadrţaj triglicerida subkutanih i visceralnih depoa, kao i trenutni balans energije. Kod mleĉnih

krava, najniţi nivoi leptina u krvi su izmereni u ranim nedeljama laktacije, kada su krave u

negativnom energetskom bilansu i kada njihova telesna kondicija slabi. Ispitujući promene u

286

koncentraciji leptina tokom peripartalnog perioda (35 dana pre partusa do 56 dana posle partusa).

Koncentracija leptina u krvnoj plazmi u toku graviditeta se ne menja znaĉajno, ali se poĉetkom

laktacije javlja sniţenje za 50%. Sniţenje koncentracije leptina zapoĉinje još u prepartalnom

periodu, već sa dve nedelje pred partus i posle partusa njegova koncentracija ostaje niska još 8

nedelja. Ovi rezultati ukazuju da sa nastupanjem energetskog deficita koji nastaje u peripartalnom

periodu i kod krava nastaje smanjenje koncentracije leptina u krvnoj plazmi. MeĊutim, niska

koncentracija leptina u krvnoj plazmi se odrţava i posle normalizovanja energetskog deficita kod

krava, a faktor koji verovatno najviše doprinosi takvom stanju je praţnjenje depoa masti. Na

sekreciju leptina utiĉu i ostali hormoni koji su znaĉajni za metaboliĉku adaptaciju laktacije kod

krava. Insulin utiĉe na povećanje ekspresije iRNK za leptin, kako in vivo tako i in vitro u

masnom tkivu kod glodara i ljudi. Period dugotrajnog negativnog energetskog bilansa karakteriše

takoĊe povećanje koncentracije hormona rasta u krvnoj plazmi, kao i pojavljivanje rezistencije na

njegovo dejstvo u jetri, što uzrokuje sniţenje koncentracije IGF-I u krvnoj plazmi. Hormon rasta

umanjuje sposobnost insulina i deksametazona da stimulišu sintezu leptina u ćelijama masnog

tkiva kod goveda u in vitro uslovima, ali kod pacova STH i IGF-I nemaju takav efekat. S

druge strane, ustanovljeno je da prolaktin stimuliše sintezu leptina kod pacova, a poznato je,

takoĊe, da koncentracija prolaktina kod krava raste u vreme neposredno pred partus. MeĊutim,

uticaj prolaktina na sintezu leptina kod goveda nije se posebno izuĉavao. Mada se koncentracija

leptina u krvnoj plazmi kod krava tokom peripartalnog perioda smanjuje, još uvek je otvoreno

pitanje, da li je pad njegove koncentracije za 50% moţda nedovoljan da znaĉajno utiĉe na apetit i

unošenje hrane kod krava, sudeći po blagoj inhibiciji apetita koju nalazimo u sluĉaju egzogene

aplikacije leptina zdravim ţivotinjama. Mnogo vaţnija uloga niske koncentracije leptina, jeste u

koordinaciji adaptacije neuro-endokrinog sistema, koja je usmerena na preraspodelu energije u

organizmu prema onoj njegovoj funkciji koja u datom trenutku ima prioritet, što kod visoko-

mleĉnih krava u postpartalnom periodu predstavlja laktacija. U isto vreme, funkcije organizma

poput reprodukcije ili imuniteta nalaze se u podreĊenom poloţaju, a sniţena koncentracija leptina

moţe da ima uticaj na ovakvo stanje, što ukazuju istraţivanja kod ţivotinja u toku gladovanja.

287

5.5.PATOFIZIOLOGIJA GASTROINTESTINALNOG SISTEMA

Poremećaj apetita

Poremećaj apetita javlja se kao odsustvo apetita ili inapetenca i kao povećan apetiti ili

polifagija.

Inpetenca se dešava kao posledica delovanja biološki aktivnih molekula koji deluju

centralno i periferno na centar za glad odnosno na metaboliĉke tokove koji utiĉi na metabolizam

masti i ugljenih hidrata. OslobaĊanje upalnih medijatora, kao što su interleukini ili TNF, kao i

promene u luĉenju steroida, hormona rasta i tireoidnih hormona mogu da dovedu do inapetence i

poslediĉno anreksije. Proinflamatorni medijatori aktiviraju centrar za sitost. Inapetenca kod

malignih bolesti takoĊe ima inflamatornu osnovu. Razgradnja depoa masti i glikogena kod

poremećaja endokrinog sistema ili metaboliĉkog stresa dovodi do oslobaĊanja masti i šećera u

corkulaciju ĉime se smanjuje osećaj gladi.

Polifagija nastaje kada postoji povećan osećaj gladi. On moţe nastati kao primarni

prilikom oštećenja centra za sitost u CNSu (infekcije, tumori) ili kod delovanja nekih lekova

(antihistaminici, glukokortikoidi, benzodiazepini). TakoĊe postoje i sekundarni uzroci kao što su

dugotrajna povećana fiziĉka aktivnost, hipertireoidizam, akromegalija, gubitak energetskih

materija kod infekcija ili malapsorpcija i smanjen unos hrane kod poremećaja ţvakanja, gutanja I

boelsti ezofagusa. Kao posledica polifagije moţe se javiti gojaznost sa poremećajem

metabolizma ugljenih hidrata i masti.

Poremećaj ţvakanja hrane, sekrecije pljuvaĉke i gutanja

Poremećaj ţvakanja hrane se dešava kao posledica stomatitisi, faringitisa, aktinomikoze

jezika i glositisa. Posebno je znaĉajno napomenuti da se poremećaj u ţvakanju dešava kod

postojanja lezija u CNSu, kao posledica autoimunih (myasthenia gravis) ili infektivni bolesti

(klostridioza). Kod ovih ţivotinja zalogaj zaostaje ustima, ţvakanje je dugotrajno i bolno, a

salivacija je povećana.

Povećano luĉenje sekrecije pljuvaĉke nastaje kod poremećaja gutanja i ţvakanja, ali i kod

razliĉitih infektivnih bolesti i trovanja. Pored povećane sekrecije pljuvaĉke moţe doći i do

smanjenja luĉenja pljuvaĉke, koje ima najozbiljnije posledice kod šreţivara, zbog znaĉaja

pljuvaĉke u odrţavanju pH predţeludaca i recirkulaciji materija. Potpuna asalivacija naziva se

kserostomia.

Poremećaj gutanja nastaje kao posledica poremećaja u ţvakanju, kod paralize

n.glasopharyngeusa i kod smanjenog tonusa gornjeg jednjaĉkog sfingtera. Ovi poremećaji se

288

jednom reĉju nazivaju orofaringealnom disfagijom i odlikuju se brzim vraćanjem zalogaja po

gutanju. Pored navedenog postoji i jednjaĉka disfagija, koja nastaje kao posledica poremećaja u

prohodnosti jednjaka ili usled poremećaja muskulature i inervacije u jednjaku. Opstrukcija

jednjaka nastaje kao posledica prisustva stranog tela u jednjaku, što se dešava pri halapljivom

uzimanju hrane. Neleĉeno stanje dovodi do inflamacije i rupture jednjaka. Moţese desiti da

jednjak na jednom svom delu bude suţen, a da se iznad suţenja stvaraju proširenja ili

divertikulmi. Ovakvo stanje dovodi do zamora mišića jednjaka i razvoja dilatacije. Upala

jednjaka ili ezofagitis moţe nastati kao posledica unosa korozivnih i kasutiĉnih sredstava ili kao

posledica refluksa kiselog sadrţaja iz ţeluca. Na mestu upale moţe se funkcionnalno tkivo

menjati oţiljnim kada nastaju stricture jednjaka. Hiatus hernija, moţe biti uzrok poremećaja

funkcije jednjaka, a to je stanje kada ţeludac kroz dijafragmu ulazi u toraks. Pored ovih

poremećaja moţe se javiti i poremećaj peristatlntike u jednjaku, najĉešće kod postojanja

megaezofagusa, stanja u kom je efofagusz znaĉajno dilatiran celom svojom duţinom. On moţe

biti uroĊen ili steĉen (npr.kod miastenije). Megaezofagus daje sliku regurgitacije, otoka vrata I

upala respiratornog sistema.

Slika 114. Megaezofagus – konture jednjaka obeleţene strelicama

Poremećaj funkcije ţeluca

Patofiziologija luĉenja ţeludaĉnog soka – Poremećaj u luĉenju ţeludaĉnog soka javlja se

kao hipersekrecija, hiposekrecija i izostanak ĉuĉenja ţeludaĉnog soka (ahilia). Hipersekrecija

postoji kao posledica povećanog luĉenja gastrina (gastritis, insuficijencija bubrega i jetre uz

smanjen katabolizam gastrina, tumori G ćelija koji pojaĉano stvaraju gastrin), povećane

koncentracije korikosteroida (stress, parenteralna aplikacija) i povećane koncentracije histamina

(alergijske reakcije). Hiposekrecija predstavlja smanjenje zapremine izluĉenog ţeludaĉnog soka u

vreme kada su ţlezde sluznice ţeluca stimulisane na njegovo maksimalno stvaranje. Praćena je

smanjenjem luĉenja pepsinogena i hipohlorhidrijom, odnosno hipoaciditetom ţeludaĉnog

sadrţaja. Ovaj poremćaj se javlja kod hroniĉnog atrofiĉnog gastritisa. Lokalna koagulaciona

nekroza koja se prostire kroz mukozu ţeluca naziva se ulcer, a ako se prostire kroz dublje slojeve

ţeluca onda je u pitanju perforirajući ulkus ĉijom perforacijom moţe zapoĉeti septiĉni proces.

289

Slika 115. Nastanak ulcera ţeludca

Patofiziologija poremećaja motorike ţeluca – Poremećaj motorike ţeluca javlja se kao

hipermotilitet ţeluca, hipomotilitet ţeluca i pojava retrogradnog transporta (refluks i povraćanje).

Hipermotilitet ţeluca najĉešće nastaje kao posledica davanja lekova kao što je klopramid

koji stimulišu njegov motilitet.

Hipomotilitet ţeluca je mnogo znaĉajniji problem i on nastaje kao posledica delovanja

razliĉitih faktora i to: metaboliĉki (hiperkalcemija, hipokalemija, hipotireoza, dijabetes), davanje

antiholinergiĉkih ekova kao što su opijati i beta-agonisti, zatim prisustvo jakokg abdominalnog

bola i drugo. Potpuni gubitak tonusa ţelica naziva se atonija ţeluca. Kod atonije nema

mogućnosti praţnjenja ţeluca. TakoĊe je moguće da se zid ţeluca jako rastegne, kada nastaje

dilatacija ţeluca. Dilatacija ţeluca uz promenu pritiska u ţelucu i okolini dovodi do abdominalnih

bolova. TakoĊe, anatomska povezanost ţeluca sa okolinom preko dugih ligamenata omogućuju

torziju ţeluca, kada će se dodatno vršiti pritisak na v.cava caudalis i v.portae, što dovodi do

kongestije abdominalnih organa, a bubrezi mogu lako ući u ishemiju. Dodatna dilatacija i

proĊirenje ţeluca vrši pritisak na pluća i srce, što dovodi ţivotinju u stanje šoka. Ovom

poremećaju su predisponirani spi sa dugim abdomenom kao i konji zbog specifiĉne graĊe ţeluca

koji je u bliku latiniĉnog slova U.

Slika 116. Torzija i dilatacija ţeluca

290

Povraćanje je vid retrogradnog transporta iz ţeluca preko jednjaka ka usnom otvoru.

Pored navedenog u razliĉitim oboljenjima moţe doći do povraćanja pankreasnog soka koji ulazi u

ţelucu. Povraćanje moţe nastati direktnim ili indirektnim razdraţenjem centra za povraćanje.

Povraćanju predhodni muĉnina (nausea). Da bi se obavilo povraćanje moraju se aktivirati

abdominalni mišići, respiratodni mišići uz nevoljni jak udisaj, potom nastaju antiperistaltiĉki

pokreti, otvaranje pilorusa, zatvaranje glotisa i izbacivanje sadrţaja kroz usta, dok kod konja

sadrţaj najĉešće biva izbaĉen kroz nos. Konj je ţivotinja koja teško povraća i ĉesto ovakva

naprezanja mogu dovesti do rupture ţeluca. Metaboliĉke posledice povraćanja su gubitak

ţeĉidaĉnog soka i vodonikovog jona uz nastanak metaboliĉke alkaloze, gubitak vode, Na i K što

dovodi do dehidratacije, pa raste apsorpcija Na iz bubrega. Kod reapsorpcije Na sekretuje se jon

K i H, pa je moguće da se ukoliko alkaloza traje duţe umesto jona K više sekretuje jon H kada se

javlja paradoksalna acidurija. Ukoliko je došlo do povraćanja crevnog sadrţaja, što se kod pasa

dešava kod opstrukcije creva moţe se razviti i acidoza usled naglašenog gubitka bikarbonata u

odnosu na gubitak vodonikovih jona.

Pored povraćanja retrogradni tranport se javlja u vidu refluksa sadrţaja u jednjak, a

moguć je i sindrom povraćanja ţuĉi. Ovim poremećajima predhode poremećaji u tonusu kardije i

pilorusa ili dugotrajni upalni procesi u ţelucu u vidu gastritisa, kada se javljaju erozije na sluznici

i druga oštećenja.

Slika 117. Patofiziologija povraćanja

291

Poremećaj funkcije creva

Sindrom malapsorpcije creva – predstavlja sindrom loše apsorpcije hranljivih materija iz

creva. Ovaj process nastaje kao posledica povećanog luĉenja HCl iz ţeludaĉnog soka koji

inaktiviše enzyme varenja u crevima menjajući pH, usled prisustva inflamatornih rekacija u

crevima kada dolazi do nagomilavanja imunoloških ćelija i zadebljanja zida creva, usled

oboljenja kardiovaskularnog sistema kada se javlja staza krvi u venama i transudacija teĉnosti

bogate proteinima kroz lumen creva, zatim direktnu ulogu u nastanku malapsorpcije ima upala

pankreasa i poremećaji bilijarnog trakta ĉiji enzimi odnosno ţuĉne soli uĉestvuju direktno u

varenju hranljivim materija, takoĊe opstrukcija limfnih puteva dovodi do malapsorpcije,

eneropatije sa bujanjem bakterija kada postoji nedostatak IgA i poslediĉne je spreĉeno varenje

masti. Malapsorpcija moţe biti idiopatksa. Ona se ĉesto javlja i kod smanjenja korisne površine

creva, usled gubitka ćelija i resica i njihove reparacije. Posledice malapsorpcije su razliĉite:

gubitak teţine, smanjenje mišićne mase, edemi, usporen rast, dijareja, meteorizam creva,

steatoreka, deficit liposolubilnih i hidrosolubilnih vitamina, poremećaj metabolizma B vitamina

sa anemijom, dermatitisom, poremećajem vida, poremećaj metabolizma Ca i P sa tetanijom,

skonost ka krvarenju usled izostanka vitamina K i smanjene sinteze faktora koagulacije krvi.

Postoji veliki broj dijagnostiĉkih metoda za dijagnostiku malapsorcpije o kojima moţete proĉitati

u okviru našeg Praktikuma.

Slika 118. Veza izmeĊu malapsorpcije i dijareje

Dijareje – Dijareje predstavljaju ĉeste pastozne ili vodenaste stolice , koji se javljaju kao

posledica promena u crevima ili usled sistemskih bolesti. One mogu biti inflamatorne prirode

(usled infekcija, alergija, trovanja) ili neinflamatorne prirode (kod poremećaja u motilitetu creva i

oboljenja jetre ili pankreasa). Mogu poticati iz tankog ili debelog creva. Dijareje iz tankog creva

su obilnije sa znaĉajnijim gubitnkom hranljivih materija, dok su dijareje iz debelih creva bolnije,

sa izraţenijim tenezmima uz dominantan gubitak vode. Koliĉina fecesa je veća kod dijareja iz

tankog creva, ali je frekvenca praţnjenja brţa kod dijareja debelog creva.

Sa patofiziološkog aspekta dijareje se dele na: osmotske, sekretorne, eksudativne i dijareje

usled povećanog motiliteta creva. Mnoge dijareje su mešovitog tipa.

292

Osmotske dijareje nastaju kada se u lumenu creva nagomila veliki broj molekula koji su

osmotksi aktivni i koji se teško resorbuju, pa dolazi do sakupljanja teĉnosti iz krvotoka u lumen

creva, kad araste zapremina himusa i dolazi do dijareje. Na ovom principu delujeu veliki broj

laksansa. Osmotske dijareje nastaju i kada nema dovoljnog razlaganja ili apsorpcije materija iz

himusa, odnosno kod sindroma malapsorpcije.

Sekretorne dijareje su dijareje koje nastaju kada doĊe do infekcije sa enteropatogenim

bakterijama (E.coli, Salmonella, Clostridium difficile i dr.), koje luĉe enterotoksine stimulišući

otvaranje hloridnih kanala kroz koje se sekretuje hlor i voda, povećavajući zapreminu himusa i

dovodeći do proliva.

Eksudativne dijareje su dijareje usled povećane propustljivosti, a nazivaju se još i

inflamatorne. Kod delovanja razliĉitih bakterija, virusa i protozoa, kao i kod trovanja teškim

metalima dolazi do nastanka lezia u crevima kada su ona povećano porpustljiva za vodu i

elektrolite.

Dijareje kao posledica poremećaja motiliteta nastaju usled ubrzanog motiliteta (kod

zapaljenja, povećanja zapremine himusa usled povećane sekrecije ili smanjene apsorcpije vode i

jona) ili usled usporenog motiliteta (kod dugotrajnih zapaljenskih procesa, oštećenja mišića u

amiloidozi ili usled neuropatija kod dijabetesa).

Posledice dijareje su: dehidracija usled gubitka vode, gubitak elektrolita (Na, K, Cl) i

HCO3 jona uz razvoj metaboliĉke acidoze.

Slika 119. Tipovi dijareje i mehanizmi

Konstipacija i opstipacija i meteorizam creva – Konstipacija je usporeno kretanje himusa

kroz debela creva, kada se javja oteţana defekacija (dishezija), a ako postoji potpuna

nemogućnost defekacije govorimo o opstipaciji. Ona moţe nastati kod neuromuskularnih

poremećaja u crevima, kao i kod ishrane grubom hrane, nedovoljnog unosa vode, dehidracije i sl.

293

Kao posledica se javljaju koliĉni bolovi, a mogu se javiti i znaci intoksikacije usled raspadanja

himusa. Uzroci mogu biti I razliĉiti kamenovi u digestivnom lumenu (zoo- i fitobezoari)

Meteorizam creva predstavlja povećano nakupljanje gasova u crevima prilikom ishrane

mladom travom, a najĉešće se javlja kod konja. Kombinovani uticaj enterospazma i nakupljanja

gasova dovodi do poremećaja u crevima, kada se javljaju kolike i jaka nadutost abdomena.

Neprohodnost creva (ileus) – Neprohodnost creva nastaje usled delovanja razliĉitih

etioloških faktora. Paralitiĉki/adinamiĉki ileus nastaje kao posledica paralize crevne muskulature,

što se dešava usled povećanja tonusa simpatikusa (stresni i bolni stimulusi), kod inflamacije ili

hipokaliemije. Spastiĉni ileus nastaje kao posledica grĉa crevne muskulature kod naprezanja i

povraćanja. Kompresioni ileus podrazumeva zatvaranje crevnog lumena usled pritiska na crevni

zid od strane tumora ili kod uvećanja unutrašnjih organa. Opturacioni/okluzioni ileusa nastaje

usled zatvaranja lumena creva neĉim to je u lumenu creva npr. konkramenti. Posebna vrsta ileusa

su strangulacioni ileusi koji nastaju kao posledica torzije creva, invaginacije creva (uvlaĉenje

kranijalnog dela creva u dilatirani kaudalni deo creva), inkarceracije creva (ukljeĉtenje creva u

otvor kile), volvulus creva (vezivanje creva u ĉvor) i sliĉno. Sa kliniĉkog aspekta znaĉajno je

pomenuti da se torzija kolona najĉešće javlja kod konja, kada se dorzalni kolon spušta ispod

ventralnog. Torzija i dilatacija cekuma nastaje najĉešće kod goveda.

Bez obzira na tip ileusa postoji zajedniĉki patogeneza koja je vrlo srodna (pogledaj sliku

ispod) i sastoji se od sledećih elemenata: ispred mesta opstrukcije se ubrzava peristaltika i tu se

povećava zapremina himusa, kada dolazi do distenzije creva, prerastanja bakterijske flore,

povećanog ulaska teĉnosti u lumen creva i povećane reapsorpcije bakterijskih toksina, kada se

moţe razviti endotoksemija i sepsa, sa poslediĉnim uginućem ţivotinje. Moţe se razviti i

povraćanje, un nastanak alkaloze, a potom i acidoze. Ovo su akutni poremećaji koji se brzo

moraju rešiti najĉešće hirurškim putem, jer u usprotnom dovode do brzog uginuća ţivotinje u

roku od nekoliko dana.

Slika 120. Patogeneza opstrukcije creva (Trailović)

294

Poremećaj funkcije predţeludaca preţivara

Patofiziologija kisele indigestije buraga - U ranoj laktaciji postoji potreba da se kravama

nadomesti odreĊena koliĉina energije koja je potrebna da bi se smanjio energetski deficit i

ispratila nadolazeća proizvodnja mleka. Ovo se postiţe postepenim povećavanjem udela

koncentrovanog hraniva u ukupnom obroku krava. Davanje zrnevlja koje je bogato skrobom

uzrokuje pad pH vrednosti u buragu, što za posledicu ima poremećaje u varenju i motornoj

aktivnosti predţeludaca. Ovaj problem se dešava kako u ranoj laktaciji tako i tokom perioda kada

krava proizvodi maksimalnu koliĉinu mleka. U periodu pred teljenje opada udeo koncentrata u

obroku, pa se smanjuju buraţne papile. Ove papile rastu posle partusa sa porastom uĉešća

koncentrta. Ukoliko je proizvodnja niţih masnih kiselina velika, a pipele se nisu dovoljno razvile

doći će do zakišeljavanja buraga, jer nema dovoljne apsorpcije niţih masnih kiselina. Pad pH

vrednosti buraga menja mikrofloru kada dolazi do porasta koncentracije mleĉne kiseline, koja

dalje znaĉajno smanjuje vrednost pH u buragu. Pad pH vrednosti na ispod 5,5 dovodi do

znaĉajnih poremećaja u unosu hrane i preţivanju, što dalje negativno utiĉe na zdravlje buraga.

Tada se povećava apsorpcija niţih masnih kiselina iz buraga. Ukoliko pH padne ispod 5 razvija

se mikroflora koja će dovesti do daljeg dramatiĉnijeg pada pH vrednosti. U ovim okolnostima

raste koncentracija laktata u krvi, koja dostiţe maksimum u okviru jednog dana posle unosa većih

koliĉina lako svarljivih ugljenih hidrata. Ovo dovodi do sistemske metaboliĉke acidoze. TakoĊe,

voda ulazi u burag zbog osmolarnosti, pa se dešava dehidratacija organizma. Ukoliko je pH

vrednost buraga ispod 5,5 smatra se da se radi o akutnoj kiseloj indigestiji. Subakutna kisela

indigestija naziva se još i subkliniĉka. Kao petogenetska osnova ovog oboljenja navodi se

povećano stvaranje niţih masnih kiselina u buragu, 2-3 sata posle obroka koji je bogat ugljenim

hidratima. Vrednost pH buraţnog sadrţaja se vraća u normalu tokom narednih 8-10 sati. Sa

patofiziološkog aspekta treba razumeti da u okviru subakutne acidoze buraga postoji povećana

produkcija organskih kiselina u buragu ili njena smanjena apsorpcija, ali da je koncentracija

laktata (mleĉne kiseline) niska a isparljivih masnih kiselina visoka, dok kod akutne acidoze

postoji znaĉajno veći udeo laktata u ukupnoj koncentraciji masnih kiselina, uz znaĉajan pad

uĉešća isparljivih masnih kiselina. Ovo oboljenje je praćeno komplikacijama kao što su: ruminitis

i parakeratoza buraga, sindrom proizvodnje mleka sa niskim sadrţajem masti, cerebrokortikalna

nekroza, laminitis i demineralizacija kostiju.

Ruminitis i parakeratoza buraga nastaju kao posledica zapaljenja sluznice buraga usled

sniţene pH vrednost, a infekcija sa Fusobacterium necrophorum dodatno oštećuje sluznicu.

Prodor bakterija u krvotok moţe dovesti do apscesa na jetri, plućima, srĉanim zaliscima,

bubrezima i zglobovima.

Sindrom proizvodnje mleka sa niskim sadrţajem masti nastaju kao posledica toga što

smanjena pH vrednost u buraţnom sadrţaju remeti normalan proces zasićenja dvogubih veza u

molekulima nezasićenih kiselina. Tada se dešava i inhibiranje sinteze masnih kiselina de novo u

mleĉnoj ţlezdi. U mleĉnoj ţlezdi preţivara se de novo iz acetata i bata-hidroksibutirata sintetišu

niţe i srednjelanĉane masne kiseline, dok dugolanĉane masne kiseline mleka potiĉu od

triglicerida (hilomikroni i VLDL) i slobodnih masnih kiselina iz krvi, koje nastaju kao rezultat

lipolize u masnom tkivu.

Kod mladih krava se dešava i nekroza kore velikog mozga, koji se manifestuje gubitkom

vida, opistotonusom i grĉevima. Ovoj komplikaciji pogoduje nedostatak aktivne forme tiamina

(B1 vitamina) u sadrţaju buraga, koja se naziva tiamin pirofosfat (TPP). TPP je koenzim enzima

koji uĉestvuje u procesima karboksilacije i dekarboksilacije u metaboliĉkim procesima. On ulazi

295

u sastav multienzimskog sistema piruvat dehidrogenaze, koja dekarboksiliše piruvat, pri ĉemu

nastaje acetil-KoA. Moţdano tkivo koristi glukozu za energetske potrebe razlaţući je do piruvata,

a potom do acetil-KoA koji se razlaţe u Krebsovom ciklusu. U kiseloj indigestiji razvijaju se

gram-pozitivne bakterije (Bacilus thiaminolyticus, Clostridium sporogenes) koje proizvode enzim

tiaminaza I, koji dovodi do deficita tiamina.

Jedna od mogućih komplikacija je i demineralizacija kostiju koja nastaje kao posledica

narušavanja acido-baznog sistema u krvotoku. Koštano tkivo ima kapacitet da puferizuje jone

vodonika, kada se tom prilikom oslobaĊaju velike koliĉine kalcijuma i fosfata iz kostiju, ali se

tom prilikom ne dešava aktivacija osteoklasta. TakoĊe se moţe u uslovima visoke koncentracije

vodonikovih jona vršiti aktivacija osteoklasta, kada se oslobaĊa velika koliĉina kalcijuma uz

inhibiciju osteoblasta da formiraju kosti.

Aseptiĉni podermatitis nastaje najĉešće u uslovima intenzivne ishrane junadi u tovu i

krava u laktaciji, koncentrovanim hranivima koja sadrţe velike koliĉine lako svarljivih ugljenih

hidrata. Kao posledica unošenja velike koliĉine visoko-energetskih hraniva, pogotovo u prvoj fazi

laktacije nastaje poremećaj varenja hrane i povećava se kiselost sadrţaja buraga. Zbog acidoze

buraga pojaĉano se raspadaju bakterije sa poslediĉnom resorpcijom, njihovih endotoksina.

Njihovu resorpciju u punoj meri olakšavaju morfološke promene kutane sluzokoţe. Kod acidoze

redovno nastaje, zapaljenje sluzokoţe buraga sa degenersativnim promenama koje u velikoj meri

olakšavaju i ubrzavaju resorpciju endotoksina. Mnogi istraţivaĉi smataraju da su endotoksini

kljuĉni etiološki ĉinilac koji povezuje navedene greške u ishrani, acidozu buraga i pojedine

sistemske bolesti. Izvor endotokisna su gram-negativne bakterije. Kada u lumen predţeludaca

dospeju veće koliĉine lako svarljivih ugljenih hidrata, pod uticajem amilolitiĉkih bakterija se

razlaţu, uz oslobaĊanje velike koliĉine organskih kiselina, od kojih je najvaţnija mleĉna kiselina.

Obaranjem pH vrednosti buragovog sadrţaja, ova kiselina uzrokuje pojaĉano raspadanje tela

gram negativnih bakterija i oslobaĊanje endotokisina. Istovremneno narušava se permebilitet

kutane sluzokoţe buraga, što još više olakšava resorpciju prisutnih endotokisna u sadrţaju.

Endoteksemija je tako reći redovan pratilac acidoze buraga, ali nije sa sigurnošću dokazana uloga

endotokisna u etiopatogenezi aseptiĉnog podermatitisa. Za sada se još uvek misli da je histamin

najvaţniji medijator u patogenezi laminitisa. U uslovima acidoze u sadrţaju buraga se intenzivira

proces dekarboksilacije amino-kislina, tako da se iz hisitidina stvara velika koliĉine histamina. Sa

smanjenjem pH vrednosti sadrţaja smanjuje se aktivnost histaminaze u zidu buraga. Zbog toga

mnogo veće koliĉine histamina dospevaju u jetru, a odatle u sistemsku cirkulaciju. Poremerćaji u

cirkulaciji izazvani delovanjem histamina potvrdjuju još ranije iznetu hipotezu o intoksikaciji

histaminom kod acidoze buraga.

Povoljan efekat preparata antihistaminika u najranijoj fazi bolesti potvrĊuje znaĉaj

histamina u etiologiji laminitisa goveda. Veoma rano pre nego što se pojave prvi simptomi

bolesti, koncentracija histamina u krvi ţivotinja je niska, da bi u kasnijem toku bolesti bila

povišena. Objašnjenje moţe da bude jednostavno. Opšte je poznato da histamin svoje delovanje

postiţe tek posle vezivanja za specifiĉne receptore do potune njihove saturacije, i samo u toj fazi

njegova koncentracija u krvi je niska. U subakutnoj i hroniĉnoj formi bolesti visoka je

koncentracija histamina u krvi.

U svim dosadašnjim razmatranjima etilogije i patogeneze laminitisa, kao jedan od vaţnih

predisponirajućih ĉinilaca, pogotovo na poĉetku bolesti, pominju se anatomske karakteristike

krvnih puteva korijuma koji je stešnjen izmeĊu falangealne kosti i roţine papaka. U tako

ispunjenom prostoru ne postoji mogućnost širenja u sluĉaju izlaska teĉnosti u intersticijum, a to je

jedan od najranijih poremećaja koji nastaje kao posledica delovanja histamina na vaskularne

296

elemente korijuma papaka. Pojaĉana transudacija a kasnije i eksudacija, uzrokuju povećanje

tkivnog pritiska koji još više oteţava cirkualciju krvi u laminama i prouzrokuje njihovu ishemiju.

Ovo je sasvim razumljivo ako se ima u vidu neelestiĉnost roţine koja, jednostavno reĉeno ne

moţe da se širi pod pritiskom nastalog otoka korijuma papaka. U ovoj fazi, laminitis prati

temperiranost i bolnost obolelog papka i visok stepen šepavosti od samog poĉetka bolesti.

Listovi korijuma papaka kojih ima oko 1300 u svakom papku, uski su i veoma neţne graĊe.

Dobro su snabdeveni krvlju i u njima ima dosta arterio-venskih anastomoza. U tkivu korijuma se

rasprostire bogata mreţa nervnih pleksusa, jer kako je poznato papci nisu samo mehaniĉka

potpora telu, već predstavlaju specifiĉan taktilni organ (uĉestvuju u odrţavanju ravnoteţe i

kretanju). Drugi ĉinoci koji su pomenuti kao što su telesna masa, stanje uhranjenosti, nasledne i

steĉene anomalije mogu da odigraju odreĊenu ulogu u patogenezi lamninitisa. Poremerćaji u

cirkulaciji, ishemija i hipoksija prouzrokuju degenerastivne promene korijuma i oštećenje lamina.

Kada proces poprimi hroniĉan tok, moţeda nastane promena poloţaja falangealne kosti,

deformacija papaka i probijanje vrha kosti kroz tabanski deo papka. To su mehaniĉka oštećenja

usled pritiska lamine korijuma, poremnećaja u cirkulaciji i nastalih nekrotiĉnih procesa. U vezi sa

ovim su mnogobrojne promene koje nastaju kasnije kao što su zadebljanje tabanskog dela papaka

(dupli taban) krvarenja u tabanskom delu, ponekad pojava podliva krvi. U nekim sluĉajevima

promene u boji tabanskog dela karakterišu ovaj proces.Uoĉavaju se bleda polja ĉesto prošarana

hiperemiĉnom podruĉjima ili mnogobrojim hemoragijama. Promene u mikrocirkulaciji dovode

do insuficijencije suspenzornog aparata trećeg prsta, zbog ĉega papĉana kost tone u tabanski

korijm. Ovaj kompleks oboljenja je ĉešće dijagnostikovan kod mlaĊih krava. Kao što je

napomenuto ranije biomehaniĉki faktori mogu igrati znaĉajnu ulogu u nastanku i razvoju ove

grupe oboljenja. Jedan od razloga veće prevalencije kod mlaĊih grla mogla bi da bude i slabija

razvijenost, ali i razlika u zastupljenosti masnih kiselina u jastuĉićima papaka. Tako je kod

mlaĊih krava, a naroĉito kod junica, u masnim jastuĉićima papka prisutna veća koliĉina

arahidonske kiseline, koja je oznaĉena kao prekursor u sintezi prostaglandina, koji igraju vaţnu

ulogu u nastanku inflamacije.

Patofiziologija bazne indigestije buraga – Bazna indigestija nastaje kao posledica

prekomernog unosa proteina hranom ili kod unošenja uree kao izvora neproteinskog azota, kada

mikroorganizmi ne mogu da izmeaboliĉu navedene materije pa se stvara velika koliĉina

amonijaka koja se ne moţe izmetabolisati. Vrlo ĉesto se alkalna indigestija prilikom uzimanja

pokvarene hrane u kojoj su prenamnoţene bakterije E.Coli i Proteus vulgaris. Amonijum jon se

brzo apsorbuje. Moţe nastati poliurija, recidivirajuća timpanija, smanjena motorika predţeludaca

i znaci meteorizma. U uslovima alkaloze opada apsorpcija magnezijuma, što moţe dovesti do

tetanije. Moţe se razviti i metaboliĉka alkaloza.

297

Slika 121. Patogeneza acidoze buraga

Slika 122. Metabolizam uree kod preţivara

298

Dislokacija sirišta kod krava - Dislokacija sirišta nastaje kao posedica delovanja razliĉitih

etioloških faktora koji mogu da naruše motilitet sirišta ili da utiĉu na produkciju gasova u njemu.

Povećano stvaranje gasova nastaje kao posledica razvoja mikroorganizmama prilikom

dospevanja buraţnog sadrţaja koji podiţe pH vrednost u sirištu i omogućuje razvoj bakterija.

Ovo oboljenje najĉešće nastaje u periodu posle teljenja i tokom prve trećine laktacije, a kao

znaĉajni etiološki faktori navode se: krupan plod i blizanaĉka trudnoća, preobilna ishrana,

gojaznost kod krava, ketoza i hipokalcemija. Kod krava kod kojih će doći do dislokacije sirišta,

jednu do dve nedelje pre nastanka problema raste koncentracija BHB ali i insulina, dok na

nekoliko dana pred nastanak problema nastaje smanjen unos hrane i smanjena produkcija mleka.

Negativni energetski bilans predstavlja znaĉajan faktor u nastanku dislokacije sirišta, ali se to pre

svega odnosi na duţinu trajanja negativnog energetskog bilansa i njen intenzitet. Infuzijom niţih

masnih kiselina u sirište, koje su sliĉne niţim masnim kiselinama koje se proizvode u buragu

dolazi do smanjenja motiliteta sirišta krava, pa je faktor ishrane od velikog znaĉaja. Dislokacija

sirišta se leĉi hirurški. Tokom dislokacije sirišta se dešavaju sve one promene u organizmu koje

se dešavaju prilikom opstrukcije digestivnih organa. MeĊutim, veliki problem je što tokom

dislokacije moţe zbog delovanja mehaniĉke sile da doĊe do nekrotiziranja pankreasa, kada

ţivotinja mora biti iskljuĉena iz proizvodnje.

Nadun buraga – U procesu varenja unešena hrana se pasira u buraţnim kesama, uz

konstantnu produkciju gasova. Kretanje hrane i gasova kroz burag prikazana je na slici. Nadun

nastaje kao posledica povećanog stvaranja i/ili smanjenog odavanja gasova iz buraga. Najĉešći

uzrok ovome je penušavo vrenje, kada se u organizam unesu veće koliĉine lako svarljive hrane

koja lako fermentira i daje veliku koliĉinu gasova, a kod unosa velike koliĉine luceke i dateline

stvara se pena zbog povećanog površinskog napona. Kako gas ne moţe da se izdvoji, a mehurići

pene se šire, to se veoma brzo razvija nadun. Stvaranje pene dodatno remeti podrigivanje te još

više utiĉe na smanjeno odavanje gasova iz buraga. Ovi simptomi se mogu javiti i kod

neizbalansiranog obroka kada se unosi dosta zrnaste hrane, koja menja bakterijsku floru dovodeći

do povećane produkcije gasova. Kod naduna usled povećanja pritiska u buragu dolazi do atonije

uz oteţano podrigivanje I njegov potpuni izostanak, a ţivoinja uzima manje hrane.

Slika 123. Kretanje hrane i gasova kroz burag

299

Poremećaj funkcije predţeludaca usled oštećenja n.vagusa – naziva se još i vagusna

indigestija. Ona nastaje kada ţivotinja proguta ţicu, esker ili drugo strano telo, koje odlazi u

mreţavac, gde zbog potpune kontrakcije mreţavca probija njegov zid i prolazi kroz dijafragmu ili

jetru, dovodeći do upale peritoneuma. Distenzioni i bolni procesi oštećuju funkcionisanje

n.vagusa što dodatno uvodi burag u probleme sa hipotonijom, atonijom i poremećenom

kontrktilnošću.

Patofiziologija poremećaja pankreasa

Akutni pankreatitis – Akutni pancreatitis predstavlja upalu pankreasa koja nastaje kao

posledica sinergistiĉkog delovanja više etioloških faktora. Prisustvo tumora, kamenaca, trovanja

lekovima, promene na sluznici duodenuma na mestu gde se izliva pankreasni kanal u tanko

crevo, zatim edem i drugi uzroci zatvaranja pankreasnog kanala mogu biti predisponirajući

faktori za nastanak pankreatitisa. Smatra se da je glavni etiološki pokretaĉ ulazak digestivnih

enzima u tkivo ţlezde. Tada se javlja fuzija lizozomalnih i sekretornih granula, što dovodi do

otpuštanja velike koliĉine enzima koji oštećuju ćelijsku membranu ćelija pankreasa, dovodeći do

delovanja lipaza, proteaza i amilaza, što dovodi do destrukcije krvnih sudova, a pancreas ulazi u

process autodigestije. Povećana aktivnost pankreasne lipaze ukazuje na oboljenja pankreasa, a

ona se odreĊuje zajedno sa amilazom. Ovi enzimi nemaju dijagnostiĉki znaĉaj kod maĉaka.

Slika 124. Etiopatogeneza akutnog pankreatitisa

300

Insuficijencija pankreasa – Insuficijencija egzokrinog pankreasa nastaje kao posledica

smanjene sinteze pankreasnih enzima tripsina, amilaze i lipase. Kao posledica insuficijencija

pankreasa dolazi do poremećaja u varenju ugljenih hidrada, masti i proteina, sa nastankom

malapsorptivnog sindroma, dijarejom koja potiĉe iz tankog creva, a javlja se i steatoreja – masna

stolica. Zbog netipiĉnih simptoma koji su maskirani drugim simptomima ovaj poremećaj je

najĉešće hroniĉan i tek kod izraţenog mršavljenja i kaheksije i posle razliĉitih bezuspešnih

dijagnostiĉki i terapijskih procedura posumnja se da se radi primarno o pankreasu.

Patofiziologija poremećaja jetre

Jetra je jedan od najvećih i metaboliĉki najaktivnih organa u organizmu. Ona ima

izuzetno veliki broj funkcija. Jetra ima ulogu u metabolizmu ugljenih hidrata (glikogeneza,

glukogenoliza, glikoliza, glukoneogeneza), masti (varenje masti, oksidacija masti, transport

masti, ketogeneza) i protein (proizvodnja albumina i drugih protein npr. proteina akutne faze i

protein znaĉajnih za koagulaciju krvi). Jetra ima veliku ulogu u provcesu detoksikacije i

metabolizmu lekova, jer se u njoj odvija proces oksidacije, redukcije, hidroksilacije,

sulfoksidacije, dezaminacije i metilacije reaktivnih grupa unetih supstancija. Jetra ima logu u

metabolisanju hormona, pa insuficijencija jetre produţava vek hormonima što moţe izazvati I ne

male endocrine poremećaje. Poznato je da kod krava sa masnom jetrom u ranoj laktaciji ĉešće

dolazi do reproduktivnih poremećaja i produţenog perioda od teljenaj do prvog estrus zbog

slabije razgradnje progesterone. Zato se kod ţivotinja sa insuficijentnom jetrom mora voditi

raĉuna o dozi i vremenu trajanja terapije za svaki lek posebno. Posebno je znaĉajna uloga jetre u

detoksikaciji organizma od amonijaka, a ukoliko navedeni sistem zataji dešavaju se ozbijne

posledice sa oštećenjem CNS-a. Posebno znaĉajna uloga jetre je u metabolizmu bilirubina i ţuĉi,

pa se ovaj kompleks poremeaja primarno opisuje u okviru patofiziologije jetre.

Ţutica (icterus) i holestaza

Ţuĉne boje nastaju razlaganjem hemoglobin nakon njegovog oslobaĊanja iz ostarelih

crvenih krvnih zrnaca ili kada ova iz bilo kog razloga budu u većoj meri razgraĊena. Iz raspalih

eritrocita oslobaĊa se hemoglobin koji prelazi u krvnu plazmu, gde biva prihvaćen od strane

haptoglobina. Jedan molekul haptoglobina vezuje za sebe dva molekula hemoglobina i tako

vezan hemoglobin cirkuliše u krvotoku dok ga iz krvi ne prihvate ćelije RES-a, jetre, slezine i

koštane srţi. U ovim ćelijama nastaje dalja transformacija hemoglobina. Prvo dolazi do

denaturacije globina, koji se potom odvaja od hema. Globin se nakon toga moţe iskoristiti

razgradnjom do aminokiselina. Potom sledi oksidacija jedne metinske veze, ĉime se otvara

porfirinska struktura. Tako nastaje otvorena lanĉana struktura koja nosi naziv biliverdin-gvoţĊe.

U drugoj fazi, gvoţĊe se odvaja od ovog spoja i odlazi u pul gvoţĊa, koji sluţi za ponovno

iskorišćavanje gvoţĊa u procesu eritropoeze. Dalja razgradnja porfirinskog lanca odigrava se u

mikrozomima RES-a pomoću enzimskog sistema hem-oksigenaze. U ćelijama RES-a nastaje

ţuĉni pigment zelene boje – biliverdin, koji se potom, pod uticajem biliverdin-reduktaze redukuje

u ţuti pigment – bilirubin. Bilirubin napušta ćelije RES-a i pošto je slabo rastvorljiv u plazmi i

vodi, vezan za albumine krvne plazme dospeva do jetre

301

Dalji metabolizam bilirubina odigrava se primarno u jetri i moţe se podeliti u tri faze:

prihvatanje bilirubina od strane hepatocita; konjugacija bilirubina u glatkom endoplazmatiĉnom

retikulumu i izluĉivanje konjugovanog bilirubina u ţuĉ.

Bilirubin krvnog seruma se javlja u tri oblika: nekonjugovani (indirektni) – reverzibilno

vezan za albumin; konjugovani (direktni) – vezan za glukuronsku kiselinu; delta bilirubin –

konjugovani bilirubin koji je ireverzibilno, kovalentno vezan za albumin.

Na površini hepatocita bilirubin se odvaja od albumina i putem prenosilaca, smeštenih u

ćelijskoj opni hepatocita, unosi se u ćeliju. U ćelijama jetre dolazi do konjugacije bilirubina sa

glukuronskom kiselinom, putem enzima UDP-glukoronil transferaza. Konjugacija se vrši zato

što je slobodan bilirubin, ukoliko je pH manji od 8,0, praktiĉno nerastvorljiv u vodi, pa se ne bi

mogao izluĉiti ni preko ţuĉi, ni preko mokraće. Delta bilirubin ne prolazi kroz membranu

glomerula, s obzirom na to da je vezan za proteine, pa izaziva bilirubinemiju bez bilirubinurije. U

tankim crevima bilirubin se redukuje u urobilinogen koji se delimiĉno resorbuje. Urobilinogen

koji se nije resorbovao u crevima prelazi u urobilin i sterkobilin, koji su normalni pigmenti

fecesa. Jedino konjugovani bilirubin prolazi glomerule i pojavljuje se u urinu.

Slika 125. Šematski prikaz nastanka i metabolizam bilirubina

302

Visoka koncentracija bilirubina u krvi dovodi do njegovog odlaganja u tkiva koja se boje

ţuto (naroĉito koţa, masno i vezivno tkivo, konjuktive, intima krvnih sudova i srĉani zalisci –

podruĉja bogata elastinom), a što se naziva ţutica – ikterus (lat. icterus).

Hiperbilirubinemija predstavlja stanje povišene koncentracije bilirubina. Uzroci nastanka

hiperbilirubinemije su sledeći: Intravaskularna hemoliza (prehepatiĉni ikterus): Hiperprodukcija

bilirubina dovodi do hemolize, naroĉito intravaskularne hemolize. Ovo nadjaĉava jetrin kapacitet

da odstrani bilirubin iz plazme i da luĉi konjugovani bilirubin u ţuĉ. Ekstravaskularna hemoliza

(prehepatiĉni ikterus): Destrukcija oštećenih crvenih krvnih zrnaca prilikom ekstravaskularne

hemolize takoĊe moţe povećati koncentraciju bilirubina prisutnog u jetri. Teške bolesti jetre

(hepatiĉni ikterus): Smanjena produkcija, konjugacija ili luĉenje bilirubina iz hepatocita kao

rezultat teške, difuzne bolesti jetre, bilo akutne ili hroniĉne. Bilijarne opstrukcije (posthepatiĉni

ikterus): Smanjeno oticanje ţuĉi (lat. cholestasis = holestaza) koje se javlja kao posedica

opstrukcije ţuĉnih kanalića (ekstrahepatiĉna holestaza) ili abnormalnosti u toku ţuĉi unutar

kanalića (intrahepatiĉna holestaza).

Hiperbilirubinemije se dele po nekoliko osnova:

1. Po etiopatogenezi

a) Opstruktivni

b) Hepatocelularni

c) Hemolitiĉki

2. Podela po intenzitetu

a) Subikterus

b) Blag ikterus

c) Srednje teţak ikterus

d) Teţak ikterus

3. Po tipu bilirubina koji je povišen, postoje

a) Nekonjugovana

b) Konjugovana hiperbilirubinemija

4. Po mehanizmu nastanka

a) Povećano stvaranje bilirubina

b) Poremećaji prenosa i konjugacije u hepatocitima

c) Poremećaji luĉenja bilirubina u ţuĉ

d) Poremećaji evakuacije bilirubina

5. Po lokalizaciji patološkog procesa u odnosu na jetru

a) Prehepatiĉne

b) Hepatiĉne (Hepatocelularne)

c) Posthepatiĉne (Regurgitacione ili opstruktivne) hiperbilirubinemije

6. Po genezi – Kombinovani ikterusi (Neonatalni ikterus).

303

Nekonjugovane hiperbilirubinemije

Hemolitiĉka bolest novoroĊenĉeta nastaje zbog inkompatibilnosti, kada je majka Rh – a

plod Rh +. Zbog hiperhemolize koja je izazvana kod novoroĊenĉeta antitelima koja su preko

placente iz krvotoka majke prešle u krvotok fetusa, povećan je nekonjugovani bilirubin, ĉija

koncentracija moţe da dostigne veoma visoke vrednosti. Ako je bilirubin veći od 300μmol/l,

albuminski nosaĉ će se zasititi i pošto je nekonjugovani bilirubin lipofilan, a hematoencefalna

barijera kod novoroĊenĉeta nezrela, bilirubin će se naći u vidu kristala bilirubina. Nastaće jedarni

ikterus (kernikterus) i bilirubinska encefalopatija. Poremećaj je u prethodnom periodu nosio naziv

fetalna eritroblastoza jer zbog hiperhemolize koštana srţ u perifernu krv ubacuje i eritroblaste.

Šant hiperbilirubinemije ili infektivna nastaju u talasemijskom sindromu, pernicioznoj

anemiji, sideroahrestiĉnoj anemiji, eritropoeznoj porfiriji, trovanju olovom, gde je vek eritrocita

normalan, ali je ugradnja hema u eritrocite usporena. Od onog dela hema koji se nikada ne ugradi

u hemoglobin eritrocita nastaje više bilirubina pa se javlja hiperbilirubinemija.

Fiziološka ţutica novoroĊenĉadi (neonatalna izoeritroliza) - U razvoju ovog oblika vaţnu

ulogu ima hiperbilirubinemija koja nastaje kao posledica policitemije, skraćenog ţivotnog veka

eritrocita i ubrzane hemolize, nedovoljne razvijenosti glatkog endoplazmatskog retikuluma

hepatocita i nedovoljno razvijen mehanizam preuzimanja bilirubina u jetri. Nakon roĊenja, višak

eritrocita se brzo raspada i oslobaĊa se bilirubin ĉija koncentracija kod štenaca dostiţe dvostruko

veću vrednost u odnosu na odrasle pse. Proizvodnja bilirubina zatim poĉinje da opada i dostiţe

fiziološke vrednosti 10-14 dana nakon roĊenja. Kod novoroĊnih beba se javlja najranije u toku 2.

dana po roĊenju, najizraţenija je 3. ili 4. dana i smanjuje se postepeno i nestaje do 7. dana. U

genezi uĉestvuje više mehanizama: raspad većeg broja eritrocita, slabije preuzimanje bilirubina

zbog manjih koliĉina ligandina, smanjena aktivnost uridil-difosfat-glukuronil transferaze i

povećane enterohepatiĉne cirkulacije.

Laktacijska ţutica - Dojenje kod za to sklonih novoroĊenĉadi povećava uĉestalost

pojavljivanja ţutice jer se u periodu laktacije mlekom luĉi jedan metabolit pregnandiola koji

inhibira enzim UDPGT u endoplazmatskom retikulumu. Laktacijska ţutica se javlja kasnije i

traje duţe od fiziološke ţutice.

Konjugovane hiperbilirubinemije

Povećanje konjugovanog bilirubina moţe nastati zbog oteţane ekskrecije (holestaze) u samoj

jetri tj. u intrahepatiĉnim ili u ekstrahepatiĉnim ţuĉnim putevima. Pošto je hidrosolubilan,

konjugovani bilirubin kada se naĊe u većoj koliĉini u krvi, izluĉuje se putem bubrega. U ovakvim

sluĉajevima, u crevima će biti manje bilirubina, manje će se stvarati urobilinogena i zbog toga će

stolica biti hipoholiĉna ili kod potpune holestaze, ĉak holiĉna. U urinu će biti smanjena koliĉina

urobilinogena.

Intrahepatiĉna holestaza nalazi se u holestaznom hepatitisu i primarnoj bilijarnoj cirozi.

Proces zahvata portne prostore i komprimuje ţuĉne kapilare. Kod domaćih ţivotinja

intrahepatiĉna holestaza se javlja kod raznih oštećenja (hepatotoksini, virusne i bakterijske

infekcije, ishemija).

Ekstrahepatiĉna holestaza (naziva se još i ekstrahepatiĉni opstruktivni ikterus) nastaje zbog

opstrukcije ili kompresije ductus choledochus-a. Mogući uzroci su ţuĉni kamenac, karcinom

glave pankreasa, oţiljak ductus choledochus-a, pritisak tumorskih masa na ductus choledochus,

304

itd. Dolazi do regurgitacije svih sastojaka ţuĉi, koji će se putem kapilarne mreţe jetre tj.

sinusoida naći u velikoj cirkulaciji.

Slika 126. Šematski prikaz holestaze

Ikterus

Hemolitički (prehepatični) ikterus je rezultat prekomerne hemolize eritrocita u

curkulatornom sistemu. U krvnom serumu se povećava koncentracija nekonjugovanog bilirubina.

U mokraći je prisutna povećana koncentracija urobilinogena i urobilina, a u fecesu, koji ima

tamnu boju, nalaze se visoke koncentracije sterkobilina. 1

Kod pasa sa teškom hemolitiĉkom

ţuticom, usled ishemije, javlja se centroloburalna nekroza jetre koja izaziva holestazu, tako da se

zbog toga povećava koncentracija konjugovanog bilirubina u krvi i mokraći. Najvaţnije bolesti

kod kojih se javlja ovaj tip ikterusa su piroplazmoza, anaplazmoza, infektivna anemija kopitara,

kao i leptospiroza, kod koje je glavni mehanizam pojave ţutice hepatotoksiĉni, a samo neki

sojevi luĉe hemolizin. Sliĉna destrukcija eritrocita postoji i kod infekcija sa hemolitiĉkim

streptokokama, klostridijama, ali ove bolesti vrlo brzo dovode do uginuća, tako da nema vremena

da se razvije ikterus. Neki hemolitiĉki otrovi takoĊe izazivaju hemolizu eritrocita (ricin, saponin,

hroniĉno trovanje bakrom i olovom).

Hepatocelularni ikterus (intrahepatiĉni, toksiĉni) nastaje delovanjem toksina ili nekih

virusnih infekcija na hepatocite gde izazivaju hidropsnu ili masnu degeneraciju, a zatim i

nekrozu. Ovo je jedan od najĉešćih oblika ikterusa kod domaćih ţivotinja. U krvi se mogu naći

povećane koncentracije konjugovanog i nekonjugovanog bilirubina.

U patogenezi ovog oblika ikterusa uĉestvuje nekoliko mehanizama: smanjeno prihvatanje

bilirubina, oteţana konjugacija bilirubina i poremećaj u sekreciji ţuĉi.

Kod hepatocelularnog ikterusa dolazi i do retencije ţuĉni u ţuĉnim kapilarima i

kanalićima, zbog njihovog suţenja nabubrelim hepatocitima ili zbog opstrukcije nekrotizovanim

305

hepatocitima i ćelijama ţuĉnih kanalića. Zbog holestaze koja nastaje, u krvi se nalaze

konjugovani bilirubin i ţuĉni protein (delta bilirubin). Tokom oporavka od holestaze, u krvi će

biti prisutne povećane koncentracije serumskog bilirubina i ţuĉnog proteina, ali bez

bilirubinemije.

U mokraći se mogu naći bilirubin glukuronat i povećan nivo urobilinogena i urobilina.

Povećan urinarni urobilinogen se javlja u sluĉaju smanjenja ili potpunog gubitka aktivnosti UDP-

glukuronil transferaze.

Opstruktivni, posthepatični ikterus se najĉešće javlja kao posledica holelitijaze, prisustva

parazita, mada i razvoj nekih neoplazmi moţe izazvati zaĉepljenje ţuĉovoda. Kao posledica feces

je bled, a nivo konjugovanog bilirubina se povećava zbog reapsorpcije iz jetre, pa se izluĉuje

urinom dajući mu tamnomrku boju. Duţe trajanje ovakvog stanja dovodi do oštećenja mnogih

organa, naroĉito jetre. Opstruktivni ikterus moţe biti: intrahepatiĉni opstruktivni ikterus – nastaje

kao rezultat suţavanja ili potpunog zatvaranja ţuĉnih odvodnih kanala u jetri; kao i

ekstrahepatiĉni opstruktivni ikterus – nastaje kao rezultat suţavanja ili potpunog zatvaranja

ţuĉnih kanala van jetre. Pored hiperbilirubinemije prisutna je i bilirubinurija, jer konjugovani

bilirubin prolazi kroz membranu glomerula bubrega i izluĉuje se urinom. U krvi je prisutna i

visoka aktivnost alkalne fosfataze i γ-glutamil transferaze. Povećana serumska koncentracija soli

ţuĉnih kiselina izaziva bradikardiju i snaţan svrab. Kako je zbog opstrukcije izluĉivanje ţuĉi u

duodenum oteţano i smanjeno, redukovano je i stvaranje obojenih bilina, zbog ĉega izmet dobija

svetlu boju (aholiĉni izmet). Nedostatak ţuĉnih kiselina u tankim crevima onemogućava

normalno razlaganje i apsorpciju masti, usled ĉega je u fecesu prisutna veća koliĉina nesvarene

masti (lat. steatorrhoea).

306

Slika 127. Prehepatiĉni ikteus

307

Slika 128.Hepatiĉni ikterus

308

Slika 129. Posthepatiĉni ikterus

309

Komplikacije kod insuficijencije i bolesti jetre

Hepatiĉna encefalopatija - Hepatiĉna encefalopatija nastaje kao posledica komunikacije

izmeĊu portalnog i sistemskog krvnotoka preko većeg broja šantova, kada jetra ne moţa da izvrši

svoju funckiju deotksikacije i toksini zaobilazeći jetru odlaze direktno u sistemski krvotok. Zato

se ovaj poremećaj naziva i porto-sistemska encefaopatija. Amonijak koji se u povećanoj

koncentraciji nalazi u krvotoku prolazi hemato-encefalnu barijeru smanjujući antioksidativni

kapacitet ćelija mozga (astrocita) i dovodeći do povećanog stvaranja NO slobodnih radikala.

Tada se menja funkcija mitohondrija i prestaje sinteza ATP-a, pa je odrţavanje zapremine ćelija

izmenjeno i nastaje edem ćelija mozga. Delovanje razliĉitih toksiĉnih amina (glutamin) koji ulaze

u krvotok takoĊe izaziva hepatiĉnu encefalopatiju.

Ascites i portna hipertenzija - Ascites je nakupljanje teĉnosti u abdominalnoj duplji.

Primarni razlog razvoja ascitesa je poremećaj ravnoteţe izmeĊu intravaskularnog (v. porte) i

intersticijalnog prostora (teĉnost u peritonealnoj duplji). Osnovni ĉinioci poremecaja

hidrostatskog i onkotskog pritiska su portna hipertenzija i hipoalbuminemija. Ascites najĉešće

nastaje u sluĉajevima istovremenog razvoja hipoalbuminemije i portne hipertenzije. Portna

hipertenzija nastaje zbog povećanog vaskularnog otpora proticanju krvi kroz portnu venu i

ogranke. Hepatiĉka portna hipertenzija je izazvana intrahepatiĉkim poremećajima koji ometaju

cirkulaciju u sinusoidima - najĉešće kao posledica difuzne fibroze jetre, hroniĉnog hepatitisa,

lipidoze, tromboze vena unutar jetre, zastoja ţuĉi, neoplazmi itd. Prehepatiĉka portna hipertenzija

je izazvana poremećajima portnog krvotoka pre sinusoida. Moţe da nastane usled kompresije ili

tromboze portne vene i njenih ogranaka, kao i usled arterijsko-venskih malformacija.

Posthepatiĉka portna hipertenzija nastaje kao posledica poremećaja u predelu vene hepatike,

kaudalne šuplje vene ili srca. Tako, na primer, do sekundarnih smetnji u portnoj cirkulaciji moţe

da doĊe kod insuficijencije srca, kon-striktornog perikarditisa, tamponade srca, opstrukcije vene

kave kaudalis tumorima ili trombima ili tromboze hepatiĉne vene.

Osnovi kliniĉke patologije jetre

Kliniĉka patologija jetre podrazumeva set laboratorijskih pokazatelja koji direktno ili

indirektno, a svakako meĊusobnoj kombinaciji ukazuju na prisustvo disfunkcije i oboljenja jetre.

Patofiziološka dijagnostika poremećaja funkcije hepatocita biće detaljno opisana na veţbama, a

ovde će biti nabrojani laboraotijski pokazatelji u funkciji sindroma poremećaja jetre.

310

Sindrom Laboratorijski pokazatelji

Sindrom zapaljenske reakcije Leukogram – leukocitoza ili leukopenija

Sedimentacija krvi

Koncentracija gama globulina

Proteini akutne faze

Svi nalazi su nespecifiĉni

Sindrom bilijarne retencije Koncentracija ukupnog i direktnog bilirubina u

krvi

Koncentracija urobilinogena u krvi

Koncentracija ţuĉnih boja u mokraći i fecesu

Koncentracija holesterola u krvi

Serumska aktivnost AP i GGT

Test ekskrecije bromsulfaleina

Sindrom insuficijencije

hepatocita

Koncentracija albumina u krvi

Koncentracija amonijaka u krvi

Koncentracija proteinskih faktora koagulacije

krvi

Protrombinsko vreme

Test ekskrecije bromsulfaleina

Koncentracija holesterola i ţuĉnih kiselina u

krvi

Sindrom nekroze hepatocita Aktivnost enzima jetre u krvnom serumu:

Alanin aminotransferaza (ALT)

Aspartat aminotransferaza (AST)

Izocitrat dehidrogenza (ICD)

Sorbitol dehidrogenaza (SDH)

Ornitin-karbamil transferaza (OCT)

Laktat dehidrogenaza (LDH)

Alkalna fosfataza (AP)

Holinesteraza

Tabela 23. Laboratorijska dijagnostika poremećaja funkcije jetre

311

5.6.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA NERVNOG SISTEMA

Nervni sistem predstavlja sloţen sistem koji se sastoji od autonomnog i centralnog

nervnog sistema. Patofiziologija poremećaja nervnog sistema je izuzetno sloţena, jer se zasniva

na morfološkim vezama koje postoje izmeĊu ćelija u samom mozgu i vezama izmeĊu moga i

perifernih nerava. Postojanje senzitivnih i motornih neurona i ĉinjenica da postoje i voljne i

nevoljne radnje koje organizam izvodi a koje su pod kontrolom nervnog sistema dodatno

komplikuje patofiziološki pogled na nervni sistem.

Poremećaje nervnog sistema mogu izazvati razliĉiti spoljašnji ili unutrašnji faktori.

Delovaje visoke temperature ili elektriĉne struje direktno utiĉe na rad nervnog sistema. Razliĉite

infekcije, poremećaji cirkulacije u mozgu, metabolopatije i autoimuni poremećaji igraju znaĉajnu

ulogu u nastanku oboljenja nervnog sistema.

Poremećaji nervnog sistema se dele na psihiĉke poremećaje i neurloške poremećaje. Na

osnovu tipa poremećaja razlikujemo: 1) negativna ili paralitiĉka oštećenja – što je najĉešći tip

poemećaja koji postoji kod opterećenja perifernog nerva, usled ĉega dolazi do motorne i senzorne

paralize podruĉja koji nerv inerviše; 2) pozitivna ili iritacijska oštećenja su ona oštećenja koja

postoje kod povećane razdraţljivosti nervnog sistema, za šta je primer epilepsija; 3) šok ili

dijašiza je stanje kada postoji lokalno oštećenje mozga i moţdanog tkiva, što se dešava kod

ishemije mozga, a za posledicu ima poremećaj metabolizma u mozgu; 4) pojava izmicanja, kada

dolazi do oštećenja viših nervnih centara kao na primer kod Parkinsonove bolesti ljudi, 5)

sekundarna oštećenja podrazumevaju oštećenja koja nastaju u funkcionisanju organa koje

inerviše odreĊeni nerv; 6) znakovi laţne lokalizacije kada dolazi do poremećaja udaljenog mesta

od mesta stvarnog oštećenja.

U ovom poglavlju biće opisani samo baziĉni principi najĉešćihporemećaja nervnog sistam

u veterianrskoj medicini. Kako poremećaj nevnog sistema ima uvek jasnu kliniĉku sliku u vidu

motornih ili senzitivnih poremećaja, u ovom poglavlju se nećmo baviti kliniĉkim sindromima,

izrazima i njihovim opisom, što će studenti detaljno izuĉavati u okviru kliniĉkih predmeta.

Reakcija neurona na oštećenje, demijelinizacija i regeneracija

Nervno vlakno moţe biti oštećeno tako da se desi selektivni gubitak mijelinske ovojnice

ili moţe doći do oštećenja i ovojnice i aksona. Kada se desi oštećenje aksona u distalnom delu se

odigrava proces koji se naziva Wallerianova degeneracija. Ova degeneracija nastaje kao

posledica propadanja distalnog odvojenog dela nerva i dešava se u perifernom i centralnom

nernom sistemu. Promene u distalnom delu nisu trenutne već nastaju posle nekoliko dana ili

nekoliko meseci, jer i proksimalni i distalni deo luĉe mateije koje se prenosi aksonskim

312

transportom. Zbog togaa dolazi do bubrenja odvojenih delova aksona, a što je povreda bliţa

sinaptiĉkom završetku to je nastanak funkcionalnih poremećaja intenzivniji. Ova degeneracija se

naziva anterogradna transneuronska degeneracija. U mnogim neurodegeneativnim bolestima gde

dolazi do oštećenja aksonskog transporta dešava se degradacija sliĉna-Wallerianovoj, ali ne

postoji presecanje neurona. Tek nekoliko dana po presecanju nerva u telu nerva dolazi do

bubrenja jedra i perifernog pomeranja. Degeneracija od mesta preseka ka telu neurona naziva se

retrogradna.

Demijelinizacija je proces oštećenja mijelinskog omotaĉa, koji se najĉešće dešava kod

ishemijskog oštećenja nevnog sistema, kod postojanja dijabetiĉne neuropatije, aliergijskih

neuritisa i drugo.

Na osnovu navedenog oboljenaj se mogu podeliti na bolesti gde dolazi do Wallerianove

degeneracije i bolesti kod koje dolazi do demijelinizacije (encefalomijelitis, leukodistrofije).

Regeneracija perifernih nerava je reverzibilan proces, što nije sluĉaj sa centralnim

nervnim sistemom. Neuroni mogu da regenerišu periferne aksone i da dovedu do obnavljanja

funkcionalne veze sa ciljnim ćelijama. Prilikom oštećenja makrofagi pomaţu degeneraciju

distalnih delova oštećenog nerva, ali pomaţu i proces regeneracije luĉeći materije (IL-1) koje su

potrebne za regeneraciju i umnošavanje Švanovih ćelija. Na taj naĉin se pospešuje proces

pravilne regeneracije.

Slika 130. Reakcija nerva na oštećenje

Poremećaji motornih i senzitivnih funkcija

Poremećaji motornih i senzitivnih funkcija predstavljaju sveobuhvatnu podelu poremećaja

funkcionisanja nervnog sistema. Nihova patogeneza zavisi od lokalizacije na kojoj je poremećaj

nastao. Globalno govoreći ovi poremećaji se mogu podeliti na: poremećaje nervnog prenosa,

neuromišićne poremećaje i senzorne nervne poremećaje.

Poremećaji nervnog prenosa nastaje kao posldica oštećenja nervnih vlakana. U sluĉaju

demijelinizacije doći će do znaĉajno brţeg prenošenja nervnog impulsa, pa neke funkcije postaju

nekoordinisane. Sa druge strane jaka demijelinizacija dovodi i do blokade prenosa nervnog

313

impulsa. Multipla skletoza je oboljenje centralne demijelinizaacije bele mase mozga. Pored

poremećaja u transportu impusla moţe postojati problem i u funkcionisanju transmitera bilo da se

radi o hipoaktivnom ili hiperaktivnom neurotransmiterskom sistemu. Tipiĉan primer je

parkinsonizam gde dolazi do hipofunkcije dopaminergiĉkog sistema, što za posledicu ima

hipefunckiju holinergiĉkih neurona. Poremećaj mogu nstati i na nivou receptora i sinapsi.

Poremećaji u prenosu na sinapsama nastaju kao posledica delovanja nekog od ĉetiri mehanizma:

1) slaba sinteza acetilholina (kod nekih retkih trovanja); 2) normalna sinteza ali nedovoljno

oslobaĊanje acetil-holina u sinapse (delovanje botulinum toksina); 3) postojanje supstanci koje se

za isti receptor takmiĉe sa acetilholinom i 4) dugo zadrţavanje acetliholina na motornoj ploĉi

zbog neadekvatnog enzimskog razlaganja (kod davanja supstanci sa antiholinesteraznom

aktivnošću kao što je neostigmin ili ezerin). U okviru sinapsi receptorska funkcija moţe biti

oštećenja, pa se zna da ukoliko se iz veštaĉki napravljenih membrana iskljuĉe lipidi postojaće i

dalje moć ezivanja acetilholina, ali se njegova aktivnost gubi. Miastenija gravis je oboljenje koje

nastaje kao posedica poremećaja u neuro-mišićnoj sinapsi i u predhodnim poglavljima j opisana.

Poremećaji neuromuskularne spojnice se oznaĉaaju kao neuropatije.

Poremećaj senzibiliteta mogu se javiti u formi poremećaja površinskog senzibiliteta

(dodir, bol, soećaj toplog i hladnog); poremećaja dubokog senibiliteta (poloţaj, mišićna

ztegnutost, vibracije) i poremećaj visceralnog senzibiliteta. Poremećaji senzibiliteta mogu biti: a)

iritacijski (pozitivni) kada dominira osećaj trnjenja, zadebljalosti, odrvenjenosti, a terminalno se

javlja denervacijska preosetljivost i b) deficitni (negativni) kada kada se javlja smanjena

osetljivost, dok potpuni prestanak osetljivosti nazivamo anestezija. Neuropatije i neuritisi mogu

izazvati poremećaje senzibiliteta. Poremećaji senzibiliteta mogu nastati i kod degeneracije i

edema mozga, pa je karakteristiĉko da kod konja kod sa edemom mozga usled hepatiĉne

encefalopatije postoji nereagovanje na spoljnju sredinu, konj drţi zalogaj u ustima zaboravljajući

da ga progura i stalno traţi podlogu koju pritiska glavom.

Poremećaj ĉula predstavljaju posebne vidove poremećaja senzitivnog nervnog sistema.

Bol

Bol je neprijatan senzorni i emocionalni doţivljaj. On nastaje kao posledica nadraţaja

nococeptora, tj.perifernih receptora za bol (nociceptorna bol), ali moţe nstati i kao posledica

poremećaja nervnog sistema ( neuropatska bol). Bol nastaje kao posledica oštećenja tkiva koja je

nastala delovanjem ishemije, oksidativnim oštećenjem i drugim lokalnim uslovima. Bol moţe biti

izazvana i kod pojaĉane simpatiĉke aktivnosti, kao posledica ishemije tkiva. Ova vrsta bola se

sreće kod refleksne simpatiĉke distrofije kod oštećenja perifernih nerava na distalnom delu

ekstremiteta. Poĉetku zahvaćeni prostor je oteĉen i crven, da bi vremenom postao bled i hladan.

Pored bola u perifernim oganima, sa aspekta kliniĉke medicine neophodno je napomenuti

da postoji tri osnovna tipa bola kod unutrašnjih organa: 1) visceralna bol – nastaje kao posledica

nadraţaja nervnih završetaka u visceralnim organima i manifestuje se u vidu kolika, kada

najĉešće postoji prenadraţenost simpatikusa sa tahikardijom, ali se vremenom moţe razviti i

prenadraţenost parasimpatikusa sa bradikardijom i muĉninom; 2) parijetalni bol koji nastaje kod

zapaljenja seroznih omotaĉa unutrašnjih organa i javlaj se kod pleuritisa, perikarditisa i

peritonitisa; 3) projektovana bol – je bol koja se projektuje na neko udaljeno mesto na površini

tela sa obolelog organa, pa je znaĉajno poznavati topografku anatomiju i opšti metod pregleda

palpacijom.

314

Prilikom bola dolazi i do promena u ponašanju i poloţaju tela kod ţivotinja koje nam

ukazuju na postojanje bolnog procesa. Karakteristiĉan je npr.pseći ses kod kojna sa dilatacijom

ţelica. TakoĊe se kod laminitisa konja moţe zapaziti da konj zbog bola stalno prebacuje svoje

teţište sa jedne na drugu nogu. Oštećenja nerava dovode do hromosti kod ţivotinja. Pored

navedenog poznata je proba koţneg nabora na grebenu kod goveda sa traumatskim

retikuloperitonitisom, kada ţivotinaj reaguje bolom, a isto se dešava i kod palpacije-presije. Ovo

su samo neki od primera koji postoje, a promene u ponašanju biće iznete u okvru dijagnotike

internih bolesti.

Epilepsija

Epilepsija je ĉest kliniĉki problem kod pasa. To je paroksizimalni poremećaj CNS-a, koji

nastaje kao posledica preteranog praţnjenja grupe CNS-a, koji se javljaju u formi napada. Napadi

nastaju kao posledica zahvatanja pre svega motoriĉke nervne aktivnosti.

Epilepsija nastaje zbog ĉinjenice da membrane nekih neurona poseduju sposobnost

spontanog ekscesivnog praţnjenja, da moţe doći do gubitka postsinaptiĉkog kontrolnog

inhibicionog mehanizma, kao i postojanje ekscitacijskog sinaptiĉkog poveivanja sa drugim

neuronskim populacijama. Proces epileptiogeneze moţe biti pokrenut delovanjem razliĉitih

faktora kao što je hipoglikemija, hipomagnezemija, hipokalcemija, deficit vitamina B grupe,

febra, genski poremećaji, endokrini poremećaji i poremećaji nervnog sistema.

Osnovna promena u nastanku epileptogenog fokusa je transformacija zdravih neurona u

epileptiĉne neurone. Epileptiĉno izmenjen neuron pokazuje specifiĉan fenomen »paroksizmalnog

depolarizacionog pomaka« (PDP): naglo povećanje apsolutne vrednosti potencijala mirovanja

iznad pragovne vrednosti u trajanju 150 ms i duţe. Ova nagla promena membranskog potencijala

praćena je visokofrekventnim salvama akcionih potencijala. Sinhrona pojava PDP u velikom

broju neurona manifestuje se u EEG-u šiljkom. Paroksizmalni depolarizacioni pomak (PDP)

nastaje kao posledica poremećaja: balansa izmedju koncentracije ekscitatornih (glutamat i

asparat) i inhibitornih (GABA) neurotransmitera , kao posledica poremećaja na nivou voltaţno

zavisnih jonskih kanala (povećanog provodjenja za Na+ i Ca

+ +, uz smanjenu propustljivost K

+)

. Membrana tela epileptiĉnih neurona je i u normalnim uslovima propustljiva za jone Na+ i stoga

samonadraţiva. Joni Na+ spontanim ulaskom depolarizuju neuron u predelu tela i stvaraju

ekscitatorne postsinaptiĉke potencijale koji se zahvaljujući dugom trajanju i velikoj površini tela

neurona prostorno i vremenski sabiraju i formiraju paroksizmalni depolarizujući pomak. Dobijeni

akcioni potencijali putuju asinhrono duţ bliskih i udaljenih aksona i prenose se haotiĉno na ostale

neurone. Da bi se razvio epileptiĉni napad neophodna je njihova sinhronizacija. Dva osnovna

mehanizma sinaptiĉke sinhronizacije su: smanjenje ili gubitak sinaptiĉke inhibicije (GABA-

ergiĉki mehanizmi) ili pojaĉanje sinaptiĉke ekscitacije (glutamatergiĉki mehanizmi).

Epileptioformni napadi se javljaju u vidu toniĉno kloniĉnih grĉeva, brzi pokrei ţvakanja,

oĉnih kapaka, a napadi se ogu javiti i kao atoniĉni.

315

Slika 131. Elektroencefalogram psa sa epilepsijom

Patofiziologija i kliniĉki znaĉaj likvora

Likvor ili cerebrospinalna teĉnost predstavlja produkt ćelija horioidnog pleksusa i u

manjoj meri ependimskih ćelija koje oblaţu moţdane komore. Likvor obezbeĊuje mehaniĉku

zaštitu mozga, jer ima funkciju amortizacije, vrši kontrolisanje hemijske homeostaze u mozgu i

reguliše intacerebralni pritisak. Zbog ĉijenice da cirkuliše kroz kaudalni protok od moţdanih

šupljina ka kiĉmenom kanalu i da prolazi kroz brojne anatoske strukture, kao i zbog ĉinjenice da

je relativno lako dostupan dijagnotiĉki materijal poznavanje promena u sastavu likvora je veoma

znaĉajna.

Kod razliĉitih bolesti CNS-a dolazi do promene u pritisku, izgledu i sastavu likvora.

Pritisak likvora – Meri se spinalnim manometrom posle punkcije. Zavisi od poloţaja tela.

Kod pasa je fiziološki izmeĊu 5 i 12 mm Hg. Kod ljudi pritisak varira od 0,5-1,5 kPa, dok se

vrednosti preko 2kPa smatraju povišenim. Povišen pritisak likvora nastaje kod povećanje

zapremine mozga i njegovih ovojnica, lezija, apscesa, tumora, hematoma, opstrukcije u

cirkulaciji krvi ili likvora.

Boja likvora – Likvor je bistra i bezbojna teĉnost. On se zamuti ako ila više od 500 ćelija

u 1 μL likvora ili kod povećane koncentracije proteina. Crvena boja likvora uz primese ţute

ukazuje na krvarenje. Ako je krvarenje posledica patološkog procesa likvor će biti iste boje u tri

uzete epruvete, a ako je arteficijalnog kod tri sukcesivno uzete epruvete likvor će biti sve svetliji.

Ţućkasta boja naziva se ksantohromija i ukazuje na subarahnoidalno krvarenje, ako se iskljuĉi

hiperbilirubinemja kod ţivotnje.

Ćelije u likvoru – Povećan broj ćelijskih elemenata u likvoru se zove pleocitoza i ona

moţe biti: laka 5-50 ćelija u mikrolitru, srednja 50-200 ćelija i teška preko 200 ćelija. U

neinflamatornim poremećajima broj ćelija moţe biti normalan do znaĉajno povišen sa

dominacijom mononukleara, dok kod razliĉitih upalnih procesa najĉešće imamo mešoviti nalaz

ćelija ĉesto uz dominaciju eozinofila. Teška pleocitoza ukazuje najĉešće na jake akutne

meningoencefalitise. Interesantno je napomenuti da kod degenerativnih lezikja u mozgu daju

316

normalan broj ćelija u likvoru. Neoplazme i nekrotiĉne pomene pokazuju mogu dati sliku

normalng broja ćelija kao i sliku teške pleocitoze.

Koncentracija proteina u likvoru – Kod pasa i maĉaka normalna koncentracija proteina u

likvoru je manja od 25mg/dl (0,25g/l), a moţe biti više prilikom uzimanja likvora lumbalnom

punkcijom. Povećanje koncentracije likvora nastaje kao posledica disbalansa izmeĊu aktivnog

transporta i pinocitoze albumina na mestu nastanka likvora, tako da kod postojanja razliĉitih

patoloških procesa raste koncentracija proteina u likvoru. Povećana koncentracija proteina sreće

se u razliĉitim patološkim procesima, a treba voditi raĉuna da ako se u likvoru naĊe krv, na

svakih 750 eritrocita treba oduzeti oko 0,01g belanĉevina. Koncentracija protina u likvoru je

normalna do blako ovišena kod neinflamatornih promena, regeneracija I nekrotiĉih lezika. Sa

druge strane kod neoplazmi koncentracija proteina u likvoru moţe ići od normalne do izuzetno

povišene.

Glukoza u likvoru – Kliniĉki je znaĉajan pad koncentracije glukoze u likvoru, koji se

javlja usled: bakterijskog i gljiviĉnog meningitisa, kod difuzne meningealne neoplazije i dr.

Povećan broj ćelija likvora povećano troši glukozu. Treba npomenuti da je koncentrcija glukoze

u likvoru 60-80% koncentracije glukoze u krvi, pa uz odreĊivanje koncentracije glukoze u

likvoru treba odrediti i koncentaciju glukoze u krvi.

Ostali metaboliti u likvoru - Sniţenje koncentracije GABA-e dijagnostikuje se kod pasa

sa epilepsijom. Promena u nivou laktata i piruvata govori o mitohondrijalnoj smrti, a odnos

laktat/piruvat govori o redoks potencijalu mozga. Glutamat je povišen kod razliĉitih oboljenja

mozga, a treba ga razmotriti kod kompresivnih lezija (prmene intervertebralnih diskova, diskus-

hernija i dr.). Promene u serotoninu, dopaminu i norepinefrinu mogu se zapaziti kod ţivotinja sa

bihejvioralnim izmenama. Moţe se odrediti i koncentracija malondialdehida (MDA) koji ukazuje

na stepen lipidne peroksidacije u CNS-u. Mogu se odreĊivati i ostali metaboliti.

Edem mozga i povećani intrakranijalni pritisak

Moţdani edem predtavlja uvećanje tkivnog volumena mozga. Postoje tri tipa moţdanog

edema: interstecijalni, vazogeni i citotoksiĉni. Intesticijalni moţdani edem odlikuje se

povećanjem jona Na i vode u perivetrikularnoj beloj masi (primer je nekomunikacioni

hidrocefalus). Vazogeni edem nastaje kada postoji poremećena funkcije krvno-moţdane barijere

usled postojanja tumora, kod ishemije, hemoragije ili ostojanja meningitisa i drugih infektivnih

procesa. Ova vrsta edema zahvata primarno belu masu i moţe da dislocira moţdane hemisfere.

Citotoksiĉni edem nastaje u: hipoosmolarnim stanjima kada se remeti funkcija Na-K ATP-aze,

joni Na se akumuliraju u ćelijama, a za njima dolazi i voda. Razliĉita oboljenja mogu dovesti do

ovog stanja to su ishemija mozga, hemoragija, intoksikacija vodom, moţdana trauma i dr. Kod

citotoksiĉnog edema voda ulazi iz krvi preko endotelnih ćelija i astrocita u moţdane strukture

(putem receptora akvaporina, AQP4), dok kod vazogenog edema voda prati gradient

hidrostatskog pritiska kroz moţdane šupljine, a voda ne ulazi preko akvaporina.

Kod moţdanog edema dolazi do pada protoka krvi kroz mozak, kada se razvija ćelijska

hipoksija i smanjuje se produkcija energije odnosno ATP-a. Ćelijski edem moţe da dovede do

rupture ćelijskih membrana i izlivanja sadrţaja u ekstracelularni prostor, što oštećuje susedne

ćelije. Kod citotoksiĉnog edema dolazi do prmena u presinaptiĉkim i postsinaptiĉkim nastavcima,

kda u presinaptiĉke neuone pojaĉano ulaze joni kalcijuma, a ova membranska promena dovodi do

hiperreaktivnosti neurona, koja potom zapada u eletrkĉnu tišinu. Zbog toga tokom edema mozga

postoje konvulzije, a potom stupor i koma.

317

Slika 132. Kretanje vode kod citotoksiĉnog i vazogenog edema

Kao posledica povećanja zapremine moţdanog tkiva moţe doći do povećanja

intrakranijalnog pritiska. To se najĉešće dešava kod pojaĉanog dotoka odnosno smanjenog

odlaska krvi iz mozga, kod vazodilatacije ili opstrkcije krvnih sudova. Pored ovoga do povećanog

intrakranijalnog pritiska dolazi i usled povećanja zapremine likvora, usled poremećaja u protoku

likvora. Odnos promene u volumenu krvi, tkiva ili likvora i promene u pritisku naziva se

kompliansa. Osnovni problem kod povišenja intrakranijalnog pritiska je pad cerebralnog

perfuzionog pritiska, uz hipoksiju i degeneraciju nervnih ćelija. Jaka ishemija dovodi do

odgovora vazomotornog centra kada dolazi do znaĉajnog povišenja krvnog pritiska, što za

posledicu ima reflesnu bradikardiju, koja je ĉest simptom kod povećanja intrakranijalnog pritiska.

318

6.INDEKS POJMOVA PO OBLASTIMA

319

6.1.INDEKS POJMOVA PO OBLASTIMA

8 Predmet prouĉavanja i definicija patološke fiziologije

Predmet prouĉavanja i definicija patološke fiziologije

Pekinška deklaracija o mestu patofiziologije u medicinskom kurikulumu

9 Opšte reakcije organizma

9.1 Definicija i pojam zdravlja bolesti, etiologije i patogeneze

Definicija i pojam zdravlja i bolesti

Etiologija i patogeneza

Etiološki faktori

Delovanje etioloških faktora

Arnd Šulcov zakon

Tok i ishod bolesti

9.2 Opšta reakcija ćelija na povredu i ćelijska smrt

Nekroza

Apoptoza

Autofagna smrt

Funkcionalni defekti

Morfološki defekti

9.3 Patofiziologija inflamacije

Kardinalni znaci inflamacije

Faze u inflamatornom odgovoru

Promene u hemodinamici

Povećana propustljivost krvnih sudova

Transendotelna migracija i hemotaksa

Zapaljenski eksudat

Fagocitoza

Hemijski medijatori inflamacije

Lokalne, tkivne i sistemske promene

Ishodi inflamacije

320

9.4 Patofiziologija groznice

Vrste febre

Metaboliĉke posledice febre

Toplotni stress krava

Stadijumi groznice

Tipovi groznice i temperaturna kriva

9.5 Patofiziologija šoka

Vrste šoka – hipovolemijski, distributivni,opstruktivni

Predkolapsna faza

Distributivna faza

Septiĉni šok

9.6 Patofiziologia stresne reakcija

Faze reakcije

Hipotalamo-pituitarno-adrenalna osa

Metaboliĉka adaptacija

Imunološka adaptacija

10 Poremećaji metabolizma

10.1 Patofiziologija poremećaja metabolizma vode i natrijuma

Hemodinamski mehanizmi regulacije

Osmotski mehanizmi regulacije

Dehidratacija

Hiperhidracija

10.2 Patofiziologija edema

Sterlingova ravnoteţa

Srĉani edem

Edem u bolestima bubrega

Plućni edem

Transudat i eksudat

Akutni abromen

10.3 Patofiziologija poremećaja acidobazne ravnoteţe

Regulacija izohidrije i puferski sistemi

Acidoza metaboliĉka i respiratorna

Alkaloza metaboliĉka i repsiratorna

Mešoviti poremećaji acidobazne ravnoteţe

Posledice poremećaja acidobazne ravnoteţe

Laboratorijski parametri acidobaznih poremećaja

10.4 Patofiziologija poremećaja metabolizma minerala

DCAD – hranidbeni katjonsko-anjonski balans

Hipokalcemija

Hipomagnezemija

321

Tetanija

Puerperalna pareza

Hiponatrmija

Hipernatremija

Hipokalemija

Hipertakalemija

Deficit gvoţĊa kod novoroĊenih jedinki

Deficit bakra

Deficit joda

Poremeĉaj metabolizma selena

Poremećaj metabolizma cinka

Poremećaj bilansa kobalta i vitamina B12

Poremećaj bilansa fluora

Poremećaj bilansa hroma

10.5 Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata

Hipoglikemija

Hiperglikemija

Diabetes mellitus tip I

Diabetes mellitus tip II

Glukozurija

Glukogenoze

10.6 Patofiziologija poremećaja metabolizma masti

Sindrom malapsorpcije masti

Transportni oblici lipida u krvi

Poremećaji koncentracije lipoproteina u krvi

Lipogeneza, lipoliza i mobilizacija masti

Gojaznost

10.7 Patofiziologija poremećaja metabolizma protein

Hipoproteinemija i hiperproteinemija

Disproteinemije

Ciklus sinteze ureje i njegovi poremećaji

Poremećaji intermedijarnog metabolizma aminokiselina

10.8 Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata,masti i proteina kod preţivara

Adaptacija na negativni energetski bilans

Hipoglikemija

Ketoza

Masna jetra

Insulinska rezistencija

11 Hematološki i imunološki poremećaji

11.1 Patofiziologija poremećaja hematopoeze

Matiĉni odeljak hematopoeze

322

Pluripotentne matiĉne ćelije

Mikrosredina hematopoeze

Eritropoeza

Eritropoetin

Retikulociti

Efikasnost eritropoeze

Morfološke karakteristike eritrocita

Ehinociti

Akantociti

Šistociti

Drepanociti

Dakriociti

Makrociti

Mikrociti

Pojkilocitoza

Anizocitoza

11.2 Patofiziologija poremećaja crvene krvne loze

Anemije

Klasifikacija anemija

Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita

Aplastiĉne anemije

Anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju

Anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline

Anemije usled trovanja olovom

Anemije usled smanjene sinteze hemoglobina

Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţĊa

Anemije koje prate hroniĉne bolesti

Hemolitiĉke anemije

Intravaskularna i ekstravaskularna hemoliza

Eritrocitne hemolizne anemije

Ekstraeritrocitne hemolizne anemije

Anemije van klasifikacije

Akutne posthemoragiĉne anemije

Hroniĉne posthemoragijske anemije

Policitemija

11.3 Patofiziologija poremećaja bele krvne loze

Poreklo ćelija

Neutrofilija i neutropenija

Kvalitativni poremećaji neutrofila

Eozinofilija i eozinopenija

Bazofilni granulociti i mastocit

Monocitno-makrofagni sistem

Monocitoza i monocitopenija

Limfocitoza i limfocitopenija

Etiologija i patogeneza leukoza

323

Leukoza goveda

Leukoza ţivine

Leukoza maĉaka

11.4 Patofiziologija poremećaja hemostaznog sistema

Hemostaza

Supresija hemostaze endotelnim ćelijama

Formiranje primarnog ugruška

Sklonosti ka krvarenju–hemoragiĉne dijateze

Promene u zidovima krvnih sudova

Kvalitativni i kvantitativni poremećaji trombocita

Trombocitoze

Kvalitativni poremećaji funkcije trombocita

Fon Vilebrandova bolest

Poremećaji koagulacije

Tromboza

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

11.5 Patofiziologija poremećaja imunskog sistema

Primarne imunodeficijencije

Nedostatak komplementa

Morfološki i funkcionalni poremećaji leukocita i makrofaga

Poremećaji funkcije B ćelija i sinteze antitela

Sekundarne imunodeficijencije

Reakcije imunske preosetljivosti

Reakcija preosetljivosti tipa I

Reakcija preosetljivosti tipa II

Reakcija preosetljivosti tipa III

Reakcija preosetljivosti tipa IV

Anafilaktiĉki šok

Serumska bolest

Tuberkulinizacija

Autoimune bolesti

Sistemski lupus eritematozus

Reumatoidni artritis

Inhalatorne bolesti

Atopija

12 Poremećaji organskih sistema

12.1 Patofizioogija poremećaja respiratornog sistema

Plućni volumeni i kapaciteti

Alveolarna ventilacija

Rergulacija i kontrola ventilacije

Poremećaji alveolarne ventilacije

Bolesti pluća

Opstruktivne bolesti pluća

324

Restriktivne bolesti pluća

Edem pluća

Poremećaji ritma disanja i nepravilno disanje

12.2 Patofiziologija poremećaja kardiovaskularnog sistema

Poremećaji u stvaranju impulsa u srcu

Poremećaja u sprovoĊenju impulsa u srcu

Poremećaji funkcije srca usled oboljenja miokarda

Poremećaji funkcije srca usled oboljenja endokarda

Poremećaji funkcije srca usled oboljenja perikarda

Poremećaji arterijskog i venskog pulsa

Poremećaji srĉanih tonova

Tahikardija

Bradikardija

Atrioventrikularni blok

Ekstrasistola

Srĉana slabost

Srĉano opterećenje

Perikarditis

Vrste pulsa

Pozitivan venski puls

Srĉani šumovi

12.3 Patofiziologija poremećaja urinarnog sistema

Glomerulske bolesti bubrega

Tubulske i intersticijalne bolesti bubrega

Akutna bubreţna insuficijencija

Hroniĉna bubreţna insuficijencija i uremija

Prerenalna, renalna i postrenalna insuficijencija

Poremećaji koliĉine i sastava mokraće

Anurija

Poliurija

Specifiĉna teţina mokraće

Poremećaji funkcionisanja distalnog urinarnog sistema

Simptomi donjeg urinarnog trakta

Mokraćni sindrom

Buvreţni kamenci

Mokraćni kristali i cilindri

12.4 Patofiziologija poremećaja endokrinog sistema

Poremećaj sinteze i sekrecije hormona

Poremećaji transporta i perifernog iskorišćavanja hormona

Poremećaj katabolizma hormona

Pojava ektopiĉne sekrecije hormona

Jatrogeni poremećaji

Primarne, sekundarne i tercijarne endokrinopatije

Poremećaji funkcije hipofize

325

Poremećaji funkcije adenohipofize

Poremećaji funkcije neurohipofize

Poremećaji funkcije štitne ţlezde

Patofiziologija paratireoidne ţlezde

Poremećaji funkcije nadbubreţne ţlezde

Poremećaji funkcije kore nadbubrega

Poremećaji funkcije srţi nadbubrega

Poremećaji funkcije endokrinog pankreasa

Poremećaji funkcije polnih ţlezda

Poremećaji funkcije muških polnih ţlezda

Poremećaji funkcije ţenskih polnih ţlezda

Patofiziologija uklanjanja jajnika i testisa

Akromegalija

Kušingova bolest ili sekundarni hiperadrenokorticizam

Juvenilni panhipopituitarizam

Diabetes insipidus

Tireoprivna hipotireoza

Struma

Hipoklacemija mleĉnih krava

Kušingov sindrom

Adisonova bolest

Feohromocitom

Hipogonadizam

Kriptorhizam

pubertas praecox

Insulinom

Glukagonom

Gastrinom

Diabetes mellitus

12.5 Patofiziologija poremećaja digestivnog sistema

Poremećaji apetita

Inapetenca i anoreksija

Polifagija

Poremećaji unosa i ţvakanja hrane

Poremećaji gutanja

Orofaringealna disfagija

Ezofagealna disfagija

Megaezofagus

Poremećaji sekrecije pljuvaĉke

Poremećaji funkcije ţeluca

Poremećaji luĉenja ţeludaĉnog soka

Poremećaj motorike ţeluca

Poremećaj u prohodnosti ţeluca

Gastritis

Ulkusna bolest

Poremećaji tankog i debelog creva

326

Sindrom malapsorpcije

Dijareja

Ileus

Prerastanje bakterijske flore

Meteorizam

Poremećaji varenja kod preţivara

Alimentrne indigestije

Kisela indigestija

Bazna indigestija

Traumatske indigestije

Vagusna indigestija

Dislokacija sirišta

Nadun buraga

Akutni pankreatitis

Insuficijencija egzokrinog pankreasa

Insuficijencija jetre

Holestaza

Ikterus (ţutica)

Prehepatiĉni, hepatiĉni i posthepatiĉni ikterus

Hemolizni ikterus

Kernikterus

Opstruktivni ikterus

Konjugovan i nekonjugovani bilirubin

Kliniĉka patologija jetre

Sindrom bilijarne retencije

Sindrom nekroze hepatocita

Sindrom insuficijencije hepatocita

12.6 Patofiziologija poremećaja nervnog sistema

Vrste oštećenja

Paralitiĉka oštećenja

Iritacijska oštećenja

Izmicanje

Sekundarna oštećenja

Laţna lokalizacija

Wallerianova degeneracija

Poremećaj motornihi i senzitivnih funkcija

Poremećaj sinapsi

Bol

Epilepsija

Stvaranje likvora

Glukoza u likvoru

Proteini u likvoru

Pleocitoza

Edem mozga

Povećan intrakranijalni pritisak

Kompliansa

327

7.LITERATURA

328

7.1.LITERATURA

1. Abbas A.K., Lichtman A.H.: Osnovna imunologija. DataStatus, 2009.

2. Balint B., Trkuljić M., Todorović M.: osnovni principi hemoterapije. Institut za

transfuziologiju VMA i Ĉigoja štampa, Beograd, 2010.

3. Bata A., Dimitrijević K., Stojanović B.: Odabrana poglavlja iz opšte patološke fiziologije.

Nauĉna knjiga, Beograd, 1963.

4. Beleslin B. i sar.: Specijalna patološka fiziologija. DataStatus, 2008.

5. Beleslin B.B., Jovanović B.J., Nedeljkov V.B.: Opšta patološka fiziologija. DataStatus,

2007.

6. Belić B., Cincović M.R.: Praktikum iz patološke fiziologije. Departman za veterinarsku

medicinu - Poljoprivredni fakultet, Novi Sad, 2012.

7. Belić B., Cincović M.R.: Radna sveska sa priruĉnikom za polaganje ispita iz patološke

fiziologije. Departman za veterinarsku medicinu - Poljoprivredni fakultet, Novi Sad,

2012.

8. Boţić T.: Patološka fiziologija domaćih ţivotinja. Fakultet veterinarske medicine,

Beograd, 2012.

9. Cincović M.R.: Toplotni stres krava – fiziologija i patofiziologija. Zaduţbina Andrejević,

2010.

10. Dunlop R.H., Malbret C-H.: Veterinary Pathophysiology. Wiley, 2004.

11. Đoković R.D., Cincović M.R., Belić B.M.: Fiziologija i patofiziologija metabolizma

krava u peripartalnom periodu. Departman za veterianrsku medicinu - Poljoprivredni

fakultet, Novi Sad, 2014.

12. ĐurĊević Đ.P.: Patološka fiziologija domaćih ţivotinja. Nauĉna knjiga, Beograd, 1990.

13. Gamulin S., Marušić M., Kovaĉ Z. i sar: Patofiziologija. MEdicinska naklada Zagreb,

2011.

14. Hajsig D., Pinter Lj., Naglić T., Antolović R.: Veterinarska kliniĉka imunologija.

Veterianrski fakultet, Hrvatsko mikrobiološko drustvo, Zagreb, 2012.

15. Hodţić A., Hamamdţić M.: Endokrinologija domaćih ţivotinja. Veterinarski fakultet,

Sarajevo, 2012.

16. Hristov S.V., Bešlin R.M.: Stres domaćih ţivotinja. Poljoprivredni fakultet Zemun,

Beograd, 1991.

17. Kneţević M., Jovanović M.: Opšta patologija. Fakultet veterinarske medicine, Beograd,

1999.

18. Kulauzov M. (urednik): Specijalna patološka fiziologija. Ortomedics, 2011.

19. Majkić-Singh N.: Medicinska biohemija. Farmaceutski fakultet, Beograd, 1994.

329

20. Maliĉević Ţ. i sar.: Osnovi opšte patološke fiziologije. Panevropski univerzitet Apeiron,

Banja Luka, 2009.

21. McGavin M.D., Zachary J.F.: Pathologic Basis of Veterinary Disease. Ames, Iowa, 2004.

22. Mihailović M.B., Jovanović I.B.: Biohemija. Fakultet veterinarske medicine Beograd,

2008.

23. Naglić T., Hajsig D., Veterinarska imunologija. Školska knjiga, Zagreb, 1993.

24. Nemec Svete A., Frangeţ R.: Kliniĉna biokemija v veterinarski medicine. Veterinarska

fakulteta, Ljubljana, 2013.

25. Radić S.B., Pavlović S.V.: Opšta patološka fiziologija. Medicinski fakultet, Niš, 1995.

26. Reece W.O.: Dukes physiology of domestic animals. Cornell University press, 2004.

27. Robinson W.F., Huxtable C.R.R.: Clinicopathologic principles for veterinary medicine.

University of Cambridge, 2003.

28. Sirbelnagl S., Lang F.: Color atlas of Pathophisiology. Thieme, Stuttgart-NewYork, 2010.

29. Stefanović S.: Specijalna kliniĉka fiziologija. Medicinska knjiga Beograd-Zagreb, 1980.

30. Stojić V.R.: Veterinarska fiziologija. Fakultet veterinarske medicine, Beograd, 2010.

31. Stošić Z., Borota R.: Osnovi kliniĉke patofiziologije. Medicinski fakultet, Novi Sad,

2012.

32. Tadţer I. i sar.: Opšta patološka fiziologija. Medicinksa knjiga, Beograd-Zagreb, 1985.

33. Tadţer I. i sar.: Specijalna patološka fiziologija. Medicinksa knjiga, Beograd-Zagreb,

1985.

34. Theml H., Diem H., Haferlach T.: Color atlas of Hematology. Thieme, Stuttgart-

NewYork, 2004.

35. Trailović D.R.: Gastroenterologija pasa i maĉaka. Fakultet veterinarske medicine,

Beogfrad, 1999.

36. Trbojević B.: Kliniĉka patofiziologija. Zavod za udţbenika i nastavna sredstva, Beograd,

2000.

37. Ţivanĉević-Simonović S.: Opšta patološka fiziologija. Medicinski fakultet, Kragujevac,

2006.

330

BIOGRAFIJE AUTORA

Dr Branislava M. Belić je vanredni profesor na na Departmanu za veterinarsku medicinu

Poljoprivrednog fakulteta u Novom Sadu, uţa nauĉna oblast Patologija. RoĊena 09.04.1956.

godine u Sremskim Karlovcima. Posle završetka Medicinskog fakulteta specijalizirala

hematologiju i transfuziologiju. Doktorsku disertaciju odbranila na modelu hiperbariĉnog stresa

kod miševa. Autor je ili koautor preko 320 radova i saopštenja, nekoliko monografija, jednog

praktikuma i jedne radne sveske. Bila mentor 5 master radova, 3 doktorske disertacije, a preko

20 puta uĉestvovala na komisijama za ocenu i odbranu teza. Uĉestvovala ili rukovodila na preko

10 projekata domaćeg i meĊunarodnog karaktera. Obavlja više društvenih funkcija: ĉlan odbora

za zdravstvo i obrazovanje i podpredsednik je skupštine AP Vojvodine. Trenutno je šef Katedre za

veterinarsku medicinu. Izvodi nastavu na integrisanim i doktorskim studijama veterinarske

medicine u Novom Sadu. Ĉlan je komisije za polaganje ispita iz oblasti hematologije i

transfuziologije na Medicinskom fakultetu Vojnomedicinske akademije. Nosilac većeg broja

priznanja za svoj rad.

Dr Marko R. Cincović je docent na Departmanu za veterinarsku medicinu Poljoprivrednog

fakulteta u Novom Sadu, uţa nauĉna oblast Patologija. RoĊen 07.09.1984. godine u Priboju.

Integrisane studije veterinarske medicine u Novom Sadu završio sa proseĉnom ocenom 9,23,

doktorske 10,00 i specijalistiĉke akademske na Fakultetu veterinarske medicine u Beogradu sa

ocenom 9,89. Kao student osvajao nagrade za izraĊene nauĉne temate od strane Poljoprivrednog

fakulteta i Univerziteta u Novom Sadu. Bio stipendista Ministarstva nauke R.Srbije. Objavio kao

autor ili koautor preko 210 radova i saopštenja. Objavio do sada jedan udţbenik, jednu

monografiju, praktikum, radnu svesku i tehnološko rešenje, kao i druge didaktiĉke materijale.

Uĉestvovao na dva republiĉka i jednom pokrajinskom projektu. Lokalni kooridnator je jednog

TEMPUS projekta i koordinator jednog multilateralnog projekta. Mentor dva master rada, dve

doktorske disertacije i dva nagraĊena studentska rada. Izvodi nastavu na integrisanim i

doktorskim studijama veterinarske medicine u Novom Sadu.

331

IZVOD IZ RECENZIJE

Udţbenik PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA namenjen je studentima veterinarske medicine koji na trećoj

godini studija slušaju navedeni predmet. Autori udţbenika su nastavnici na navedenom predmetu. Obim

udţbenika odgovara ukupnom fondu sati nastave, uzimajući u obzir da je standard za broj strana po ĉasu

5-10. Korišćene ilustracije i tabele nedvosmisleno prate tekst i ilustruju osnovne mehanizme nastanka

bolesti. Rukopis je zasnovan na savremenim i dobro utemeljenim znanjima iz oblasti kojoj pripada. Ovaj

rukopis u potpunosti pokriva sve sadrţaje koji se prema planu i programu izuĉavaju na premetu Patološka

fiziologija. Sadrţaj udţbenika odgovara kurikulumu iz Predmeta patološka fiziologija. Udţbenik

PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA napisan je prema kurikulumu istoimenog predmeta, pisan jasnim i

razumljivim stilom i predstavlja izuzetno štivo za studente, pa ga stoga preporuĉujemo za izdavanje kao

OSNOVNI UDŢBENIK.

Prof.dr Slavča Hristov Zoohigijena i veterianrstvo

Institut za zootehniku,

Poljoprivredni fakutlet Zemun, Beograd

Knjiga je napisana jasnim, udţbeniĉkim stilom, koji ne dovodi do nedoumica kod studenata. Udţbenik

sadrţi pet velikih celina: Predmet prouĉavanja i definicija patološke fiziologije, Opšte reakcije

organizma, Poremećaji metabolizma, Hematološki i imunološki poremećaji, Poremećaji organskih

sistema, a pored ovih pet oblasti postoji još i oblast pod nazivom Indeks pojmova i Literatura. U okviru

svake oblasti postoje poglavlja koja opisuju patofiziologiju poremećaja pojedinih sistema u oragnizmu.

Knjiga je kompatibilna sa pomoćnim udţbenicima – priruĉnikom i praktikumom za navedeni predmet koji

je izašao iz pera istih autora. Udţbenik PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA napisan je prema kurikulumu

istoimenog predmeta, pisan jasnim i razumljivim stilom i predstavlja izuzetno štivo za studente, pa ga

stoga preporuĉujemo za izdavanje kao OSNOVNI UDŢBENIK.

Doc.dr Ivana Davidov Patologija,

Departman za veterinarsku medicinu,

Poljoprivredni fakutlet Novi Sad

Udţbenik je napisan na oko 300 strana kucanog teksta, sadrţi 132 slike i 23 tabele. Autori udţbenika su

nastavnici na navedenom predmetu. Sadrţaj udţbenika odgovara kurikulumu iz predmeta Patološka

fiziologija. Knjiga je kompatibilna sa metodologijom koja postoji u udţbenicima iz Veterinarske

fiziologije, što je od velikog znaĉaja jer taj predmet predstavlja fundament za izuĉavanje patološke

fiziologije. Udţbenik PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA napisan je prema kurikulumu istoimenog predmeta,

pisan jasnim i razumljivim stilom i predstavlja izuzetno štivo za studente, pa ga stoga preporuĉujemo za

izdavanje kao OSNOVNI UDŢBENIK.

Doc.dr Zdenko Kanački

Anatomija, histologija i fiziologija ţivotinja,

Departman za veterinarsku medicinu,

Poljoprivredni fakutlet Novi Sad