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书书书
基金项目 卫生部行业基金:201002006;卫生部临床重点学科建设项目:201043902作者单位 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 武汉,430030通讯作者 罗小平,Email:xpluo@tjh.tjmu.edu.cn
·论著·
DOI:10.3969/j.issn.16735501.2012.03.013
伴染色体核型异常的毛发鼻指(趾)综合征1例并文献复习
黄 姗 吴 薇 张文迪 黄 薇 梁 雁 罗小平
摘要 目的 探讨毛发鼻指(趾)综合征(TRPSs)主要临床特征和基因突变特点,提高对该病的认识。方法 对1
例TRPSs女性患儿临床特征、实验室检查、影像学检查及家系染色体核型进行分析,提取其家系外周血白细胞基因组
DNA,PCR扩增TRPS1基因全部编码区序列后测序分析,并复习相关文献。结果 患儿头皮毛发稀疏、细软,眉毛外侧稀
疏,耳大竖立,梨状鼻,人中长而扁平,上唇薄;指间关节弯曲粗大,双手X线片发现锥形骨骺;染色体核型分析示:46,XX,t
(2q-;8q+),其弟及其父母染色体核型均正常;家系外周血基因突变分析结果为阴性。结论 TRPSs的诊断以临床特征和
影像学表现为主要依据。外周血TRPS1基因突变分析结果为阴性,结合患儿染色体核型分析结果,推测可能存在 TRPS1
基因突变以外的其他致病因素。
关键词 毛发鼻指(趾)综合征; TRPS1基因; 染色体核型; X线片
AnalysisofafamilialcaseoftrichorhinophalangealsyndromewithabnormalchromosomeandliteraturereviewHUANGShan,WUWei,ZHANGWendi,HUANGWei,LIANGYan,LUOXiaoping(DepartmentofPediatrics,TongjiHospital,
TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)
CorrespondingAuthor:LUOXiaoping,Email:xpluo@tjh.tjmu.edu.cn
Abstract Objective Toexploreclinicalcharacteristics,genemutationandresearchprogressoftrichorhinophalangeal
syndrome(TRPSs)inordertoimprovetherecognitionofthisdisease.Methods Clinicalsignsandlaboratoryexaminationswere
documentedfromafemalepatientandimagestudieswereconducted.Furthermore,thekaryotypeofherfamilywasanalysed,and
genomicDNAintheperipheralbloodleucocytesfromthepedigreewasextracted,theentirecodingregionofTRPS1genewas
amplifiedwithpolymerasechainreaction(PCR),andsequenceddirectly.Therelatedliteratureswerereviewed.Results The
patientpresentedwithcharacteristicfacialabnormalitiessuchassparsescalphair,laterallysparseeyebrows,protrudingears,
bulbouspearshapednose,elongatedandflatphiltrum,andthinupperlip;brachydactylywithswollenandbroadenedfingersand
Xrayofthehandsshowedconeshapedepiphysesofthephalanges;thepatient′skaryotypewas46,XX,t(2q-;8q+).The
resultsofherparentsandbrother′skaryotypewerenormal.TRPS1genemutationanalysisalsoshowednegativeresults.
Conclusions ThediagnosisofTRPSsshouldbemadeonthebasisofsuggestiveclinicalfeaturesandradiologicalfindings.
FurtherstudyisneededtofindoutwhetherotherfactorscontributetoTRPStoexplaintheabsenceofmutationinthefemalepatient.
Keywords Trichorhinophalangealsyndrome; TRPS1gene; Karyotype; Xray
毛 发鼻指 (趾)综 合 征 (trichorhinophalangeal
syndrome,TRPSs)是一种以头皮毛发、颅面和骨骼发育异常
为特征的罕见遗传病,属常染色体显性遗传[1],少数为散
发。目前国内仅报道6例,且未见伴染色体核型异常报告。
国外该病伴染色体核型异常常见于TRPSⅡ型,TRPSⅠ型
伴染色体核型异常的报道极少。现对1例伴2号、8号染
色体长臂结构异常的 TRPSⅠ型家系进行分析并复习文
献,对TRPSs主要临床特征、基因突变特点进行总结,提高
对该病的认识。
1 病例报道
1.1 临床资料 女,9岁4个月。因“生后头皮毛发极稀
·122·中国循证儿科杂志 2012年5月第7卷第3期
疏,双侧中节手指关节弯曲、粗大近3年”于2011年10月
21日来华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科就诊。
患儿自生后头皮毛发极稀疏、细软、色泽黄,且生长极
缓慢。多次就医但诊断不明,未治疗。3年前发现双侧3,4
中节手指关节弯曲、粗大,不伴疼痛等不适,亦不影响活动,
最近手指关节弯曲、粗大更明显。精神食欲好,大小便正
常,智商94,学习成绩中下等。父母非近亲结婚,其弟及其
父母无类似临床表型,家族中亦无类似病史(图1)。
体格检查:患儿头皮毛发稀疏、细软、色泽黄,眉毛外侧
亦稀疏,睫毛细短,耳大竖立,梨状鼻,人中长而扁平,上唇
薄;牙齿咬合不正(上下臼齿咬合正常,但前排牙齿排列不
整齐),不伴多牙,无小颌畸形,短颈及皮肤松弛;双手指短
粗,双侧3,4中节指骨指间关节弯曲、粗大不伴疼痛,指甲
短而宽、薄(图2),双侧脚趾亦短稍粗。未发现关节过伸等
异常。身高128.3cm(P10~P25),体重 24.5kg,双乳 B1
期,无阴毛、腋毛,全身皮肤毳毛存在。
图1 TRPSⅠ型患儿家系图谱
Fig1 PedigreeoftheTRPSⅠ patient
Notes Thearrowindicatestheaffectedgirl
图2 TRPSⅠ型患儿体格检查所见
Fig2 Thetypicalfeaturesoftrichorhinophalangealsyndrome
Notes A,B,C:Thetypicalfeaturesoftrichorhinophalangealsyndromeincludedsparsescalphair,laterallysparseeyebrows,bulbouspear
shapednose,elongatedandflatphiltrum,thinupperlip,andprotrudingears;D:shortandbroadnails,clinodactylyofthethirdandfourthfingers
1.2 辅助检查 血、尿常规,血生化,甲状腺、性腺、肾上腺
功能,抗链球菌溶血素 O,类风湿因子,ESR,血、尿电解质
均正常;子宫卵巢 B超未见异常;双手腕部正位 X线片显
示:双侧第五掌骨短,双侧近端拇指干骺端及2~5中间指
骨干骺端提前融合且其基底部变宽,双侧2,3,5近端指骨
干骺端呈锥形(图3);双侧上、下肢正侧位X线片未见多发
性、外生性骨软骨瘤等异常;髋部正侧位 X线片未见髋关
节发育不良等明显异常;骨质正常,未见骨质疏松等异常改
变;外周血淋巴细胞染色体G显带及C显带分析结果:2号
和8号染色体长臂结构异常[46,XX,t(2q-;8q+)](图
4)。其弟及其父母染色体核型均正常。其弟双手腕部正
位X线片未见明显异常。
1.3 TRPS1基因突变分析及结果 在征得患儿家系成员
知情同意的基础上,使用天根公司提供的血液基因组 DNA
提取试剂盒,采用蛋白酶 K法提取患儿、其弟及其父母外
周血白细胞基因组 DNA。PCR扩增 TRPS1基因编码区6
个外显子及其剪接区,根据TRPS1基因序列,应用引物设
图3 TRPSⅠ型患儿双手指X线片所见Fig3 Xrayoftrichorhinophalangealsyndromewithshort
andstubbyhandsNotes Xrayofthehandsshowedshortmetacarpalsofthefifthfinger,
coneshapedepiphysesoftheproximalinterphalangealjointofmiddle
phalanxofthesecond,thirdandfifthfingers
计Primer5.0软件针对TRPS1基因全部编码区设计特异性
引物(表1)。PCR反应条件:94℃预变性3min,94℃变性
30s,48~56℃退火30s,72℃延伸45s共35个循环,最后
·222· ChinJEvidBasedPediatr May2012,Vol7,No3
图4 TRPSⅠ型患儿染色体核型:46,XX,t(2q-;8q+)
Fig4 Chromosomekaryotypeofthegirl:46,XX,t(2q-;8q+)
表1 PCR扩增TRPS1基因引物
Tab1 PrimersforPCRamplificationofTRPS1gene
Region PrimersequenceT1)
/℃Size2)
/bp
Exon2 F:5′TTATGGTCATTAGGGTTG3′
R:5′TAGCGAGTCGTAAGTTAGA3′ 50 591
Exon31 F:5′AATGAGCCAGTCTTGG3′
R:5′CTCTGTAGCCTTTGGTG3′ 48 706
Exon32 F:5′GTTGGCTTTCTCATCTCC3′
R:5′ACTGGGACCTTGGTTT3′ 54 688
Exon41 F:5′TGATGTGGAATACTTGGC3′
R:5′TTATCCTCGGCTCCCT3′ 50 724
Exon42 F:5′AGACAATGACCAAGACAGA3′
R:5′ATATTCCTCCCGACCC3′ 50 613
Exon5 F:5′AGAACGCTGTCTTTGC3′
R:5′GTGTTCCTCCTTTTGC3′ 48 702
Exon6 F:5′CCTCATTATGGGCAGTG3′
R:5′CAGGGAATGGGACTT3′ 48 337
Exon71 F:5′CCTATCCCTGCTTTGA3′
R:5′GTGTTTCGCAGGTCTC3′ 48 557
Exon72 F:5′CCAGCCTAAGTAAATACGA3′
R:5′CCTTCGTTTTCTCCTTGGA3′ 56 564
Exon73 F:5′GGAATCCGCACTACTTG3′
R:5′AAGGCAGGCTCTATGA3′ 52 590
Notes 1)annealingtemperature;2)ampliconsize
72℃延伸5min。PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳初步鉴
定扩增条带是否为目的条带,结果显示 TRPS1基因全部编
码区外显子均可通过 PCR扩增出目的特异性条带。使用
美国ABI公司生产的3730XL自动测序仪按双脱氧末端终
止法进行测序,测序引物与PCR引物相同。测序结果运用
DNABaser软件进行分析,并通过与美国国立生物技术信
息中心(NCBI)中 TRPS1(GenBankNM_014112.2)标准基
因组进行比对,检测是否有核苷酸位点突变。双向测序患
儿家系TRPS1基因全部编码区序列,未发现突变位点。
1.4 诊断 基因测序未发现 TRPS1基因突变位点,但根
据患儿典型面容及双手腕部正位X线片示2,3,5近端指骨
锥形干骺端,且患儿不伴多发性、外生性骨软骨瘤和严重智
力迟缓,无身材矮小及严重短指可确诊为TRPSⅠ型。
2 讨论
TRPSs由Giedion于1966年首次报告[2],其主要临床
特征为:头皮毛发稀疏、细软且生长缓慢,眉毛外侧稀疏,耳
大竖立,梨状鼻,人中长而扁平,上唇薄,部分中节指(趾)
关节弯曲、粗大,指(趾)骨有锥形骨骺改变(多在2岁后发
现)[3]。根据临床表型及基因型可分为 3型:TRPSⅠ型
(OMIM#190350)主要致病基因为 TRPS1,位于染色体
8q24.1[4];TRPSⅡ型(OMIM#150230)又称LangerGiedion
综合征,致病基因为TRPS1和EXT1,定位于染色体8q24.
·322·中国循证儿科杂志 2012年5月第7卷第3期
11-8q24.13[5,6],大部分 TRPSⅡ型与8号染色体长臂部
分片段缺失有关[6~8];TRPSⅢ型(OMIM#190351)亦称为
SugioKajii综合征,主要致病基因为 TRPS1[9]。除上述临
床特征外,TRPSⅠ型可伴身材矮小;TRPSⅡ型常伴多发
性、外生性骨软骨瘤及智力发育迟缓,易与 TRPSⅠ型和Ⅲ型区分;TRPSⅢ型与Ⅰ型临床表型相似,但 TRPSⅢ型症
状更严重,常伴严重短指(趾)及身材矮小[5,9~11]。Lüdecke
等[9]对51例染色体核型正常的 TRPSⅠ和Ⅲ型患者进行
TRPS1基因突变分析,发现86%患者存在 TRPS1基因突
变,主要突变类型为无义突变,少数为错义突变或 TRPS1
基因缺失,故TRPS1是 TRPSⅠ和Ⅲ型的主要致病基因。
TRPSⅠ型基因突变多发现于 TRPS1外显子 4,5,7,而
TRPS1外显子6错义突变多致TRPSⅢ型[9,10,12,13]。
Momeni等[4]于2000年首次证实 TRPSⅠ型与 TRPS1
基因有关。TRPS1基因全长260505bp,含7个外显子,开
放阅读框(ORF)始于外显子 3。TRPS1蛋白(锌指蛋白
GC79)属于GATA家族脊椎动物核转录因子,含9个锌指
结构区域,其中包括1个 GATA样锌指结构和2个 C末端
锌指纹蛋白样锌指结构,锌指结构区域对 TRPS1蛋白功能
有重要作用。TRPSⅢ型的临床表型更为严重,与 TRPS1
基因外显子6基因突变影响锌指区域结构致 TRPS1蛋白
失活有关[10]。
TRPS1基因表达有组织特异性,对软骨、关节、毛囊、鼻
区和肾的发育有重要调节作用。Suemoto等[14]发现 TRPS1
基因失活的小鼠出现软骨发育不良,且 TRPS1基因通过与
信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)启动子区GATA位点结
合调节Stat3的表达,调节软骨细胞的增殖与肥大软骨细胞
的凋亡。研究发现TRPS1-/-小鼠有严重毛囊发育不良及
生长迟缓。TRPS1-/-小鼠过表达PTHrP,且PTHrP可抑制
增殖软骨细胞向肥大软骨细胞的分化,故 TRPS1对维持生
长板软骨细胞组织的完整性有重要作用[15]。Malik等[16]
报道TRPS1△gt/△gt小鼠背部毛发小囊密度较野生型降低
50%左右。TRPSⅠ型患者毛发在光学显微镜示毛发直径
明显变细,发尖呈锥形,头皮活检示毛囊数量减少,横断面
活检可见真皮乳头发育不良[17]。陈琢等[18]报道1例TRPS
Ⅱ型患者毛发电镜扫描发现毛小皮严重损伤,毛小皮细胞
边缘不齐,部分折叠,模糊不清,毛干出现裂隙、空洞或断裂
呈断指状。
TRPS1基因是TRPSs的主要致病基因,TRPSⅠ型报道
最多(有 100余例)。已发现 50余种 TRPS1基因突
变[13,19],但并非所有 TRPSⅠ和Ⅲ型患者均可检测到
TRPS1基因突变[9,13]。TRPSⅠ型染色体异常极少见,国内
尚未见伴染色体核型异常改变报道。国外 TRPSⅠ型伴8
号染色体长臂结构异常仅报道13例(表2)[20~30],且若8
号染色体长臂缺失片段长,TRPSⅠ型亦会出现智力发育迟
缓,目前仅报道2例[22,25]。TRPSs的诊断以临床表型及影
像学检查为主,遗传学分析有助于不典型病例的诊
断[10,13]。本例患儿呈现典型特殊面容且双手腕部正位 X
线片示 2,3,5近端指骨干骺端呈锥形。目前身高正常
(P10~P25),智力发育一般,未发现多发性、外生性骨软骨
瘤,进一步染色体核型分析发现患儿2号及8号染色体长
臂结构异常,2号染色体长臂断端插入8号染色体长臂可
能性大。本例虽未检测到TRPS1基因突变,但结合其临床
表现及影像学检查结果,TRPSⅠ型诊断成立。
TRPSs临床少见,头皮毛发极稀少且生长缓慢是最常
见的就诊原因。该病可伴随内分泌紊乱、肾脏改变、膀胱输
尿管反流和心脏发育异常,故需加强对该病的认识,密切随
访,以免临床误诊和漏诊。目前TRPSs无特殊治疗措施,
表2 文献报道TRPSⅠ型伴染色体核型异常患者Tab2 AbnormalchromosomekaryotypesinTRPSⅠ patients
Reference Karyotype Intelligence Age/years
Thiscase1) 46,XX,t(2q-;8q+) Normal 9.3
Fryns[20] 46,XY,del(8)(q24.12) Normal 12
Goldblatt[21] 46,XX,del(8)(8q23) Normal 20
Yamamoto[22] 46,XY,del(8)(pter→q23.3::q24.13→qter) Retarded 13
Naritomi[23] 46,XX,del(8)(q23.3q24.13) Normal 36
46,XX,-8,+der(8),invins(8;8)(p23.1;q24.13q23.3) Normal 1.4
Haan[24] 46,XY,dirins(8)(q24.11q13.3q21.13) Normal 3
Hamers[25] 46,XY,del(8)(pter→q23.3::q24.13→qter) Retarded 19
Marchau[26] 46,XX,t(8;18)(q24.11;q23) Normal 33
46,XY,t(8;18)(q24.11;q23) Normal 27
Hou[27] 46,XY,t(8;9)(q24.11;q33.2) Normal 5.5
Brandt[28] 46,XX,isht(7;13;8)(p21;q21;q24.1),del(8)(q24.1q24.1) Normal 8
Sasaki[29] 46,XX,inv(8)(q13.1q24.11) Normal 11
Notes Nardmann[30]alsoreportedonecasewithabnormalchromosomekaryotype,butwedidnotfindthedescriptionofthekaryotypeinthearticle.
1)ourTRPSⅠ caseinthepresentstudy
·422· ChinJEvidBasedPediatr May2012,Vol7,No3
临床以对症处理为主,当发现多发性、外生性骨软骨瘤时,
可行手术切除,如伴身材矮小,可考虑使用生长激素治
疗[31]。
外周血TRPS1基因突变分析结果为阴性,结合患儿染
色体核型分析结果[46,XX,t(2q-;8q+)],提示可能存在
TRPS1基因突变以外的其他致病因素。本研究后期未能获
取患儿血样行高分辨显带染色体分析或荧光原位杂交
(FISH)分析确定具体染色体结构异常区域。
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(收稿日期:20120402 修回日期:20120415)(本文编辑:张崇凡)
·522·中国循证儿科杂志 2012年5月第7卷第3期