Efectividad del tratamiento con atorvastatina en pacientes

Facultad de Medicina - UNT

PROYECTO DE INVESTIGACION - UNT 2020

1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE MEDICINA

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIDAD PROFESIONAL

PROYECTO DE INVESTIGACION

Efectividad del tratamiento con atorvastatina en pacientes con hígado

graso no alcohólico.

PARA OPTAR EL TÍTULO DE SEGUNDA ESPECIALIDAD PROFESIONAL DE:

ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA

AUTOR:

Castro Carranza, Katia Paola

ASESOR:

Dr. Gonzalez Moreno, Juan Manuel

TRUJILLO-PERÚ

2020

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación - UNT

Esta obra ha sido publicada bajo licencia Creative Commons. Compatir bajo la misma licencia versión internacional. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/



2

RESUMEN

El hígado graso no alcohólico (NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) es un problema

mayor de salud pública a nivel mundial, considerándose como un reflejo de una enfermedad

sistémica y además como el componente hepático del síndrome metabólico. Aún no se

dispone de una terapia farmacológica eficaz para esta entidad. Las estatinas son un grupo de

fármacos que inhiben la HMG-CoA-reductasa con efectos pleiotrópicos comprobados hace

décadas, siendo la atorvastatina un medicamento que se ha usado en forma experimental en

pacientes con NAFLD, comprobándose su efecto benéfico, pues reduce fibrosis y

complicaciones cardiovasculares, disminuye niveles de transaminasas, disminuye riesgo de

carcinoma hepatocelular y además funciona como antiinflamatorio en este tipo de pacientes.

Su dosificación en dosis bajas a moderadas (20-40 mg diarios) en NAFLD parece ser segura

y se postula que atorvastatina tiene un perfil de seguridad predominantemente más

hepatoprotector que hepatotóxico. Problema: ¿Es la atorvastatina un fármaco eficaz en el

tratamiento del hígado graso no alcohólico? Objetivo: Demostrar la eficacia de la

atorvastatina en el tratamiento del hígado graso no alcohólico.

Palabras Claves:

Hígado graso no alcohólico, estatinas, atorvastatina.





3

ABSTRACT

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) is a major

public health problem worldwide, considered as a reflection of a systemic disease and also

as the hepatic component of metabolic syndrome. An effective drug therapy for this entity is

not yet available. Statins are a group of drugs that inhibit HMG-CoA-reductase with

pleiotropic effects proven decades ago, being atorvastatin a drug that has been used

experimentally in patients with NAFLD, proving its beneficial effect, as it reduces fibrosis

and cardiovascular complications , decreases transaminase levels, reduces the risk of

hepatocellular carcinoma and also works as an anti-inflammatory in this type of patients. Its

dosing in low to moderate doses (20-40 mg daily) in NAFLD appears to be safe and

atorvastatin is postulated to have a predominantly hepatoprotective rather than hepatotoxic

safety profile. Problem: Is atorvastatin an effective drug in the treatment of nonalcoholic

fatty liver? Objective: To demonstrate the efficacy of atorvastatin in the treatment of non-

alcoholic fatty liver.

Keywords:

Non alcoholic fatty liver, statins, atorv




PROYECTO DE INVESTIGACION

I. GENERALIDADES

1. TÍTULO: Efectividad del tratamiento con atorvastatina en pacientes con hígado graso no

alcohólico.

2. PERSONAL INVESTIGADOR:

Autor: Katia Paola Castro Carranza, médico residente de segundo año de Medicina Interna,

hospital Víctor Lazarte Echegaray, Trujillo.

Asesor: Juan Gonzáles Moreno, médico asistente del servicio de Medicina del Hospital Víctor

Lazarte Echegaray, Trujillo.

3. TIPO DE INVESTIGACIÓN: ensayo clínico, experimental, analítico.

4. RÉGIMEN DE INVESTIGACIÓN: libre.

5. DEPARTAMENTO Y SECCIÓN ACADÉMICA AL QUE PERTENECE EL

PROYECTO:

Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Trujillo

6. INSTITUCIÓN DONDE SE REALIZARÁ EL PROYECTO: Hospital Víctor Lazarte

Echegaray, Trujillo.

7. DURACIÓN TOTAL DEL PROYECTO: 9 meses.

8. FECHA PROBABLE DE INICIO Y TÉRMINO:

FECHA DE INICIO: 01 de enero 2019.

FECHA DE TÉRMINO: 30 de setiembre del 2019

9. CRONOGRAMA DEL PROYECTO:

ACTIVIDADES

PERSONAS

RESPONSABLES

TIEMPO (EN MESES)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 Preparación

del proyecto

Investigador y

asesor

x




10. HORAS DEDICADAS AL PROYECTO:

Autor: 8 horas semanales.

Asesor: 2 horas semanales.

11. RECURSOS DISPONIBLES:

Recursos humanos:

RECURSOS HUMANOS

ACTIVIDADES

PARTICIPATIVAS

HORAS SEMANALES

Investigador 1, 2, 3, 4, 5 8

Asesor 1, 5 2

Estadístico 3, 4 2

Infraestructura: instalaciones de consulta externa y hospitalización del Servicio de

Medicina Interna del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo.

Material y equipo:

DE INFORMÁTICA DE ESCRITORIO

Laptop acer C45 Papel Bond A-4 80 g

Impresora HP Deskjet GT 5820 Lapiceros

Memoria USB Kington 16 gigabytes Lápices

Cartucho de tinta para impresora HP Correctores

Paquete estadístico SPSS versión 18.0 Borradores

Engrapadora

Servicios: encuadernación, movilidad local, impresiones, mecanografiado, estadística.

2 Recolección

de datos

Investigador x x x x x x

3 Procesamiento

de datos

Investigador x

4 Análisis de

datos

Investigador y

estadístico

x

5 Elaboración

informe final

Investigador y

asesor

x




12. PRESUPUESTO:

NATURALEZA

DEL GASTO

DESCRIPCIÓN

CANTIDAD

PRECIO

UNITARIO

(SOLES)

PRECIO

TOTAL

(SOLES)

BIENES

1.4.4.002 Papel Bond A4

80 g

4 paquetes

estándar

12 48

1.4.4.002 Lapiceros 10 1 10

1.4.4.002 Correctores 2 3 6

1.4.4.002 Resaltadores 5 2 10

1.4.4.002 Memoria USB

16 gigas

1 40 40

1.4.4.002 Archivadores 5 5 25

1.4.4.002 Grapas 1 caja 3 3

1.4.4.002 Perforador 1 5 5

SERVICIOS

1.5.3.003 Movilidad 200 1 200

1.5.6.030 Internet datos 100 2 200

1.5.6.014 Empastados 10 12 120

1.5.6.004 Fotocopias 300 0.10 30

1.5.6.023 Asesoría por

Estadístico

2 250 500

TOTAL: S/. 1247

13. FINANCIAMIENTO: con fuentes propias y hospitalarias.

II. PLAN DE INVESTIGACIÓN:

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:

1.1. DESCRIPCIÓN DE LA REALIDAD PROBLEMÁTICA:

El hígado graso no alcohólico (NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) es un

problema mayor de salud pública a nivel mundial, inclusive es la causa más común de

hepatopatía crónica en el mundo occidental, considerándose como un reflejo de una




enfermedad sistémica y además como el componente hepático del síndrome metabólico,

siendo NAFLD una de las complicaciones más comunes en esta entidad.1

La organización estructural microscópica del hígado se compone de hepatocitos que

descansan sobre células del sistema reticuloendotelial y están separadas por los sinusoides

hepáticos, en virtud a ello posee además múltiples funciones que lo hacen un órgano vital:

reservorio venoso, filtro inmunitario, metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas,

función excretora y secretora, almacén de vitaminas, síntesis de factores de coagulación,

en otros. En la disposición de los hepatocitos de acuerdo a la zona del acino hepático en la

que se encuentran, los hepatocitos de la zona 1, expuestos a mayor cantidad de oxígeno y

nutrientes, son más activos en la gluconeogénesis y en el metabolismo oxidativo de la

energía, así como en la síntesis de urea. Los hepatocitos de la zona 3 son más activos en la

glucólisis y lipogénesis, requiriendo menos oxígeno. En la patogenia de NAFLD están

vinculados varios factores como obesidad, sedentarismo, factores genéticos y resistencia a

la insulina, siendo la raza latina como la nuestra una población con alta incidencia de

NAFLD.2, 3

La resistencia a la insulina desempeña un papel clave en el desarrollo de NAFLD, siendo

este un sello distintivo del síndrome metabólico y resulta de una compleja interacción entre

mediadores inflamatorios circulantes, órganos y tejidos, antecedentes genéticos y algunos

factores condicionantes como el estilo de vida. Los ácidos grasos libres (que representan la

principal fuente de grasa hepática en los pacientes con NAFLD) provienen sobre todo de

la lipólisis del tejido adiposo. Durante el ayuno representan la principal fuente de energía

para los tejidos con excepción del cerebro y sus niveles disminuyen después de la ingesta

de alimentos debido a la acción antilipolítica de la insulina; por lo tanto, en presencia de

resistencia a la insulina los niveles de ácidos grasos libres permanecen altos. Los ácidos

grasos libres son absorbidos en varios órganos y si no se oxidan, se acumulan en depósitos

intracitoplasmáticos donde algunos lípidos como el diacilglicerol promueven la

lipotoxicidad celular y la disfunción mitocondrial. Las altas concentraciones de ácidos

grasos libres también promueven más resistencia a la insulina e inflamación de bajo grado.

Los ácidos grasos saturados inducen estrés del retículo endoplásmico y causan disfunción

celular y apoptosis.1, 2, 3

El diagnóstico de NAFLD se hace en un paciente sin antecedentes de alcoholismo mediante

estudios de imagen (ecografía, THEM, resonancia magnética) pudiendo hacerse uso de los




scores y biomarcadores ante carencia de pruebas de imagen, pues el estudio de biopsia, si

bien es cierto es la prueba de oro, es invasivo y puede generar complicaciones sobre un

hígado lesionado.4, 5, 6, 7

El NAFLD puede progresar a una entidad llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH),

la cual es una forma muy agresiva que puede conllevar con cirrosis hepática, carcinoma

hepatocelular y daño cardiovascular progresivo, hecho que hace vital el manejo adecuado

y temprano a todo paciente con NAFLD.8, 9

El tratamiento actual del NAFLD es mediante modificación del estilo de vida, que incluye

reducción del peso y dieta saludable, siendo una terapia segura en la mayoría de los

pacientes, sin embargo, aún no se dispone de una terapia farmacológica eficaz para esta

entidad, esto debido a la falta de conocimientos precisos acerca de la patogenia exacta de

NAFLD.10, 11

Se han probado con poca efectividad fármacos para NAFLD, entre los cuales se hallan

pioglitazone y vitamina E (aprobados en NASH), liraglutida, pentoxifilina, por lo que es

muy importante contar con una opción farmacológica para poder frenar o enlentecer el

avance inexorable a una fibrosis hepática irreversible.12, 13, 14

Las estatinas son un grupo de fármacos que inhiben la HMG-CoA-reductasa con efectos

pleiotrópicos comprobados hace décadas, siendo la atorvastatina un medicamento que se

ha usado en forma experimental en pacientes con NAFLD, comprobándose su efecto

benéfico, pues reduce fibrosis y complicaciones cardiovasculares, disminuye niveles de

transaminasas, disminuye riesgo de carcinoma hepatocelular y además funciona como

antiinflamatorio en este tipo de pacientes. Su dosificación en dosis bajas a moderadas (20-

40 mg diarios) en NAFLD parece ser segura y se postula que atorvastatina tiene un perfil

de seguridad predominantemente más hepatoprotector que hepatotóxico.15, 16, 17, 18

Sin embargo, la eficacia y el perfil de seguridad de atorvastatina aún no se ha demostrado

en forma concluyente y las directrices internacionales parecen menospreciar los beneficios

que generan las estatinas en NAFLD y no incluyen este grupo de fármacos en su manejo

farmacológico.19, 20

Por todo lo anterior se concluye que las estatinas merecen ser tomadas en cuenta en NAFLD

y tener un lugar más privilegiado en su tratamiento estandarizado, por ende, se requieren

más estudios prospectivos bien diseñados para este propósito.21

Ante la existencia de este vacío en la literatura acerca del tratamiento de NAFLD con




estatinas se decide realizar este proyecto de investigación en el servicio de medicina del

Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo-Perú.

1.2.DELIMITACIONES:

Pacientes de 20 a 70 años con diagnóstico definitivo hígado graso no alcohólico (NAFLD)

por imagenología, atendidos en consultorios externos u hospitalización del servicio de

Medicina del Hospital Víctor Lazarte Echegaray, entre el 01 de febrero y 31 de julio del

2019.

1.3.DEFINICIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN:

PROBLEMA PRINCIPAL:

¿Es la atorvastatina un fármaco eficaz en el tratamiento del hígado graso no

alcohólico?

PROBLEMAS ESPECÍFICOS:

¿Cuáles son las reacciones adversas de atorvastatina en pacientes con NAFLD?

¿Cuál es la adherencia al tratamiento de atorvastatina en pacientes con NAFLD?

FORMULACIÓN DEL PROBLEMA:

La atorvastatina es un fármaco eficaz en el tratamiento del hígado graso no

alcohólico.

FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD:

El servicio de Medicina del Hospital Víctor Lazarte Echegaray ha autorizado el

proyecto de investigación a ejecutarse entre el 01 de febrero y 30 de setiembre

del 2019 (9 meses).

LIMITACIONES:

Se hará un estudio ecográfico y sérico al inicio y al final del tratamiento (0 y 6

meses).

No se realizará estudio anatomopatológico para demostrar o ver mejoría de NAFLD

en este trabajo.




2. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN:

OBJETIVO GENERAL:

Demostrar la eficacia de la atorvastatina en el tratamiento del hígado graso no

alcohólico.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Determinar las reacciones adversas de atorvastatina en pacientes con NAFLD.

Determinar la adherencia al tratamiento de atorvastatina en pacientes con

NAFLD

JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA:

La demostración definitiva de la eficacia de la atorvastatina en pacientes con

diagnóstico de hígado graso no alcohólico supone un avance en su pronóstico

y mejora de la calidad de vida en este tipo de pacientes, siendo una opción

válida y más que razonable en un paciente con NAFLD sin mejoría de su

cuadro con la terapia estandarizada, o bien un fármaco de primera línea una

vez hecho el diagnóstico.

3. MARCO TEÓRICO:

ANTECEDENTES RELACIONADOS CON LA INVESTIGACIÓN:

En el estudio PIVENS publicado en 2010 se aleatorizaron 247 pacientes con NAFLD sin

presencia de diabetes a tres grupos. El primero recibió pioglitazone 30 mg diarios (80

pacientes), el segundo vitamina E 800 UI diarias (84 pacientes) y el tercero placebo (83

pacientes) por 96 semanas. Se observó que la terapia con vitamina E comparada con

placebo mostró mejoría de la esteatohepatitis (43% contra 19%) con diferencia

estadísticamente significativa. La pioglitazone también mostró mejoría histológica, aun

cuando no cumplió con el objetivo primario del estudio. Se detectó además una disminución

de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) en ambos grupos de estudio; sin

embargo, no hubo mejoría del grado de fibrosis con vitamina E o pioglitazone. Es importante

mencionar que el uso de pioglitazone se asoció a aumento de peso.22

Vasilios G. Athyros y col. revelan que uso de estatinas, aunque se considera seguro por las

directrices, tiene un uso muy limitado. El 10% de los pacientes con NAFLD y alto riesgo




de complicaciones cardiovasculares son tratados con estatinas en centros terciarios en los

Estados Unidos. Hay datos de varios estudios en animales, 5 análisis post hoc de estudios

prospectivos de supervivencia a largo plazo, y 5 estudios en pacientes con NASH

comprobados con biopsia: todos estos estudios informan mejora bioquímica e histológica

de NAFLD/NASH con estatinas. Los fármacos que actualmente se encuentran en ensayos

clínicos, entre ellas las estatinas, parecen tener potencial para ralentizar la evolución de

NAFLD y para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el hígado y las

enfermedades cardiovasculares, pero llevará tiempo antes de que estén listos para ser

utilizados en la práctica clínica diaria, mientras tanto, se recomienda el uso de estatinas en

personas con NAFLD/NASH con alto riesgo de complicaciones, solas o en combinación.23

Konstantinos P. Imprialos y col. informan que las estatinas ofrecen una reducción

significativa en el riesgo de morbilidad cardiovascular y la mortalidad, sin embargo, esta

clase de fármacos se ha implicado en una posible toxicidad para el hígado, por lo que ha

sido considerado como un "fármaco prohibido" en pacientes con aumento de enzimas

hepáticas. Los estudios han demostrado que las estatinas podrían ofrecer beneficios clínicos

en el contexto de hepatitis virales, progresión de la cirrosis y carcinoma hepatocelular. Pero

algo más importante aún: se demostró que esta clase de drogas mejoran la histología

hepática (tanto en estudios de imagen como de biopsia) y alteraciones funcionales, todo esto

en NAFLD y NASH. Además, dos grandes estudios de supervivencia han demostrado una

reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares con el uso de estatinas en pacientes con

niveles elevados de transaminasas al inicio del estudio. Sin embargo, las directrices

internacionales actuales parecen descuidar estos hallazgos y no incluyen las estatinas en el

algoritmo de manejo de pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico o

esteatohepatitis.24

Meredith A Sigler y col. hicieron una revisión de la literatura acerca de estatinas y su rol

en NAFLD, siendo su meta discutir los resultados hallados: el papel de las estatinas para

el tratamiento de NAFLD sigue siendo desconocida. Un total de 12 ensayos cumplieron

con los criterios de inclusión. Se encontró que las estatinas disminuyen la prevalencia de

NAFLD, también se encontró que las estatinas son beneficiosas para tratar la dislipidemia

y mejorar la función hepática, los resultados histológicos del hígado en pacientes con

NAFLD fueron controvertidos. Un ensayo encontró una reducción en la incidencia de

carcinoma hepatocelular asociado con el uso de estatinas. Por ende, la terapia con




estatinas parece ser segura para el uso en pacientes con NAFLD. Varios ensayos han

validado el uso de estatinas para el tratamiento de la dislipidemia; sin embargo, sigue sin

conocerse si las estatinas deben usarse para tratar específicamente NAFLD.25

Pablo Corral hace una revisión sobre la acción de las estatinas sobre el tejido hepático: Las

estatinas poseen un perfil de seguridad muy amplio y una eficacia difícilmente comparable.

Los efectos adversos descriptos con estos compuestos han

sido minuciosamente investigados, describiéndose desde cuadros miopáticos hasta

aumento en el riesgo de generar diabetes. Si bien la hepatotoxicidad por estatinas ha sido

ampliamente descripta y analizada, el transcurso del tiempo ha demostrado un cambio claro

en este concepto, llevando a plantear no sólo la falta de relación entre estos efectos adversos

y las estatinas, sino el potencial efecto hepatoprotector en diferentes escenarios, es decir:

las estatinas son más hepatoprotectoras que hepatotóxicas.26

El comportamiento de NAFLD en latinoamérica ha sido reportada en la mayoría de los

países de la región, observándose una prevalencia similar a reportes de otros continentes,

haciendo hincapié en iniciar un tratamiento oportuno y eficaz en este tipo de pacientes con

el manejo estandarizado. Aguilar S. y col. hallaron un 25% de la población adulta mexicana

con NAFLD padecían de síndrome metabólico27, por otro lado, Álvarez S. y col. estudiaron

110 pacientes con síndrome metabólico de un estado mexicano y mediante estudio

anatomopatológico se halló que 5 de estos padecían de NAFLD28. Beltrán G. y col. hicieron

una revisión de las guías de práctica clínica para NAFLD en Colombia, donde concluyen

que no se recomienda usar estatinas en estos pacientes (punto considerado como débil en

contra), sin embargo, su uso está permitido ante existencia concomitante de dislipidemia

en esta clase de pacientes.29 Lanuza F. y col. hicieron una revisión del tratamiento de

NAFLD en un hospital chileno, donde mencionan la terapia clásica, relegando a las

estatinas como un fármaco que podría usarse para manejo de obesidad en estos pacientes.30

Coronel EM y col. realizaron una revisión de la terapia por NAFLD en instituciones de

salud en Cuenca, Ecuador, mencionando que las estatinas mejoran niveles de transaminasas

y alteraciones ecográficas pero su evidencia aún no está comprobada.31

En nuestro país se han reportado trabajos acerca de prevalencia y características clínicas,

laboratoriales y anatomopatológicas en pacientes con NAFLD: Tagle y col realizaron un

trabajo prospectivo y hallaron una prevalencia del 44% de NAFLD mediante biopsia

hepática de un grupo de pacientes con obesidad en un hospital limeño.32 Miranda MG




realizó un trabajo en el hospital Guillermo Almenara en 2014-2015, donde comparó

diferencias entre pacientes controlados y no controlados con diabetes mellitus asociado a

NAFLD: el nivel de triglicéridos y la dosis baja de metformina en los pacientes no

controlados fueron las 2 diferencias más resaltantes.33 Por otro lado, Alegría MP y col

realizaron un estudio retrospectivo donde describieron características clínicas y

laboratoriales en pacientes con NAFLD del hospital nacional Arzobispo Loayza durante

2010-2012, sin mencionar algún punto acerca del tratamiento. 34

No se halló trabajos de investigación sobre eficacia de atorvastatina en pacientes con

NAFLD en nuestra localidad ni en nuestro país, dando mucha más importancia en la

ejecución de este trabajo en nuestro hospital.

BASES TEÓRICAS:

La resistencia a la insulina desempeña un papel clave en el desarrollo del hígado graso, éste

es un sello distintivo del síndrome metabólico y resulta de una compleja interacción entre

mediadores inflamatorios circulantes, órganos y tejidos, antecedentes genéticos y algunos

factores condicionantes como el estilo de vida (dieta y actividad física). Una dieta con alto

contenido calórico, con exceso de grasas saturadas, carbohidratos refinados o alta en

fructosa se ha asociado a obesidad y más recientemente a NAFLD; incluso se han descrito

numerosos modificadores genéticos de la enfermedad, siendo el mejor caracterizado el

PNPLA3 y la raza, principalmente hispanoamericanos. Los ácidos grasos libres representan

la principal fuente de grasa hepática en los pacientes con NAFLD, provienen sobre todo de

la lipólisis del tejido adiposo. Durante el ayuno representan la principal fuente de energía

para los tejidos con excepción del cerebro y sus niveles disminuyen después de la ingesta

de alimentos debido a la acción “anti-lipólisis” de la insulina; por lo tanto, en presencia de

resistencia a la insulina los niveles de ácidos grasos libres permanecen altos.35, 36, 37

Los ácidos grasos libres son absorbidos en varios órganos y si no se oxidan, se acumulan

en depósitos intracitoplasmáticos donde algunos lípidos como el diacilglicerol promueven

la lipotoxicidad celular y la disfunción mitocondrial. Las altas concentraciones de ácidos

grasos libres también promueven más resistencia a la insulina e inflamación de bajo grado.

Los ácidos grasos saturados inducen estrés del retículo endoplásmico y causan disfunción

celular y apoptosis.38, 39

La adiponectina es una citocina producida principalmente por los adipocitos. Ésta tiene




mecanismo protector al regular el metabolismo de los lípidos y la glucosa, asimismo inhibe

el efecto inflamatorio del NF-κβ y TNF-α producido por los macrófagos. Se dice que su

producción es inversamente proporcional a la resistencia a la insulina, siendo baja en

pacientes obesos y con resistencia a la insulina establecida. La leptina es una citocina

secretada por el tejido adiposo con un importante papel en la regulación del peso corporal.

En humanos se ha asociado a la cantidad de tejido adiposo subcutáneo y visceral. Altos

niveles de leptina se asocian a una secreción reducida de insulina, al incremento en la

gluconeogénesis y al consumo reducido de glucosa que finalmente causa hiperglucemia y

resistencia a la insulina. También niveles altos de leptina se han asociado fuertemente a

NAFLD.40

Se ha descrito que las estatinas disminuyen la expresión hepática de perilipina 5 (Plin5), una

proteína que desempeña un papel crítico en la regulación de la acumulación de lípidos y

lipólisis en el hígado. Sin embargo, la función y regulación del mecanismo de Plin5 aún no

ha sido bien establecido en el tratamiento de NAFLD con estatinas. El glucagón estimuló

la fosforilación de Plin5 Los resultados indicaron que la atorvastatina promovió la lipólisis

y redujo la acumulación de triglicéridos en el hígado al aumentar la fosforilación de Plin5.

Este nuevo mecanismo de los efectos hipolipemiantes de la atorvastatina podría

proporcionar una nueva estrategia. para el tratamiento NAFLD.41, 42

Las estatinas en general influyen positivamente en el endotelio evitando su disfunción y este

efecto también se observa en lo sinusoides intrahepáticos, además muestran un efecto

antiinflamatorio ante el daño causado por endotoxinas. angiotensina II o hipovolemia. Las

estatinas Inhiben la señalización que convella a la cirrótica hepática e hipertensión portal,

que resulta en un efecto protector contra isquemia y la trombosis de la vena porta. 43, 44.

DEFINICIÓN DE TÉRMINOS:

NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease): alteración tisular que consiste en

acumulación de tejido graso > 5% del tejido hepático en un paciente sin antecedente

de alcoholismo, cuyo diagnóstico definitivo se hace por histopatología o por

imagenología + scores de fibrosis.5, 16

Grados ecográficos de NAFLD: clasificación que usa porcentaje de esteatosis

hepática para graduar ecográficamente en 4 tipos.6, 16

Alcoholismo: consumo diario de bebidas alcohólicas durante un tiempo mínimo de




10 años (ver anexo 1).26

Atorvastatina: fármaco de tipo estatina que inhibe en forma selectiva y competitiva

la HMG-CoA reductasa, evitando así síntesis de esteroles, teniendo como indicación

principal en la diabetes mellitus e hiperlipemia.18

Calculador NAFLD score index: score que calcula presencia de fibrosis avanzada en

pacientes con NAFLD usando AST, ALT, índice de masa corporal, edad, albúmina

sérica y recuento de plaquetas.5, 6

4. HIPÓTESIS DE LA INVESTIGACIÓN:

HIPÓTESIS GENERAL:

Ha: La atorvastatina es eficaz en el tratamiento del hígado graso no

alcohólico.

Ho: La atorvastatina no es eficaz en el tratamiento del hígado graso no

alcohólico.

HIPÓTESIS ESPECÍFICAS:

La atorvastatina posee escasas reacciones adversas en el tratamiento del NAFLD.

La atorvastatina presenta alta adherencia en el tratamiento de NAFLD.

5. VARIABLES E INDICADORES:

IDENTIFICACIÓN DE VARIABLES:

Variable independiente: tratamiento con atorvastatina.

Variable dependiente: hígado graso no alcohólico (NAFLD).

DEFINICIÓN OPERACIONAL DE VARIABLES:

Grados ecográficos de NAFLD:

Grado 0: no esteatosis hepática.

Grado 1: esteatosis < 33%




Grado 2: esteatosis 33-66%

Grado 3: esteatosis > 66%

Score NAFLD index:

Valor < -1.455: ausencia de fibrosis significativa.

Valor -1.455 – 0.675: valor indeterminado.

Valor > 0.675: presencia de fibrosis significativa.

OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES:

VARIABLE

TIPO DE

VARIABLE

SEGÚN

NATURALE

ZA

TIPO DE

VARIABL

E SEGÚN

RELACIÓ

N

DEFINICION

OPERATIVA

ESCAL

A DE

MEDIC

IÓN

CATEGORÍA Y

VALORES

Grados

ecográfico

s de

NAFLD

Cuantitativa

Independiente

Porcentaje de

esteatosis

hepática según

ecografía

De

interval

o

- Grado 0: no

esteatosis

- Grado 1: esteatosis <

33%

- Grado 2: esteatosis

33-66%

- Grado 3: esteatosis >

66%

Score

NAFLD

Index

Cuantitativa

Independiente

Score que

predice grado de

fibrosis

avanzada en un

paciente con

NAFLD

De

interval

o

< -1.455: ausencia

de fibrosis

significativa.

-1.455 – 0.675:

indeterminado.

> 0.675: presencia de

fibrosis significativa.

6. DISEÑO METODOLÓGICO:

TIPO Y NIVEL DE INVESTIGACIÓN:

TIPO DE INVESTIGACIÓN: observacional prospectivo longitudinal.

NIVEL DE INVESTIGACIÓN: correlacional.




UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA:

UNIVERSO: pacientes con diagnóstico de NAFLD atendidos en consultorios

externos y hospitalización del Servicio de Medicina del hospital Víctor Lazarte

Echegaray de Trujillo, durante el año 2018.

POBLACIÓN: pacientes con diagnóstico de NAFLD atendidos en consultorios

externos y hospitalización del servicio de Medicina del hospital Víctor Lazarte

Echegaray, Trujillo, entre el 01 de febrero y el 31 de julio del 2019.

MUESTRA: se usó la fórmula para cálculo de muestra en una población conocida:

Resultado: n = 69

pacientes. Donde:

n: total de muestra para el estudio.

N: total de pacientes con diagnóstico de NAFLD atendidos en consultorios

externos y hospitalización durante el año 2018: 96 pacientes.

Za: 1.96 (confiabilidad del 95%).

p: proporción esperada de respuesta (80% =

0.8). q: proporción no esperada (1 – p = 0.2).

d error estadístico o precisión del estudio (5% = 0.05).

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA:

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

- Pacientes con edad entre los 20 y 70 años sin antecedentes de alcoholismo

con diagnóstico de hígado graso no alcohólico (por imagenología y score

NAFLD index > 0.675), o estudio anatomopatológico.

- Pacientes con perfil hepático basal que muestre valores por encima de la

normalidad de transaminasas y además relación AST/ALT <1.




CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

- Pacientes que estén siendo tratados con estatinas para otras enfermedades.

- Pacientes mujeres que estén bajo tratamiento de anticoncepción

farmacológica.

- Pacientes bajo tratamiento activo a base de fármacos con metabolismo

hepático (azoles, anticonvulsivantes, IMAO, opioides, benzodiacepinas,

macrólidos, etcétera).

- Pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5.

- Pacientes con antecedente de alcoholismo.

- Pacientes con índice de masa corporal (IMC) mayor de 40 Kg/m2.

- Pacientes con enfermedades malabsortivas, inflamatorias o sometidos a

resección parcial del tubo digestivo.

- Pacientes menores de 20 o mayores de 70 años.

- Pacientes que no deseen ser parte del proyecto de investigación.

TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN:

TÉCNICAS: para recolectar la información requerida en el estudio se usará una ficha

de recolección (ANEXO 1).

INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN: Se reclutarán pacientes con diagnóstico

definitivo de NAFLD que acepten ser parte del estudio y firmen un consentimiento

informado: a un grupo se le dará atorvastatina (40 mg diarios) y al otro grupo no. El

tratamiento será por 6 meses. A todos los participantes se le hará estudio ecográfico y score

NAFLD index al inicio y al final del estudio (0 y 6 meses) para medir porcentaje de

esteatosis y grado de fibrosis hepática respectivamente. Para medir el grado de esteatosis

hepática se usará la clasificación ecográfica estandarizada que evalúa 4 grados de esteatosis.

Para medir el grado de fibrosis hepática que presenta un paciente con NAFLD se practicará

el score NAFLD index.

ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE DATOS: el plan de análisis incluirá una base de

datos de acuerdo a la matriz de codificación de las variables. Cada variable tendrá un código

numérico. Se procesará la información en una base de datos que relacione 2 variables




cuantitativas.

ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES: para el presente estudio se solicitará un permiso

escrito y una opinión al comité de Ética, de desarrollo académico y el permiso institucional

del hospital Víctor Lazarte Echegaray para iniciar el proyecto de investigación.

7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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ANEXO 1

TÍTULO: EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO CON ATORVASTATINA EN PACIENTES CON

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO EN EL HOSPITAL VÍCTOR LAZARTE ECHEGARAY

Nombre: Sexo: M F

Edad: N° Historia Clínica: T.E. NAFLD:

Enfermedades asociadas:

1.

2.

3.

4.

5.

Tratamiento farmacológico actual:

1.

2.

3.

4.

5.

¿Ha consumido usted bebidas alcohólicas diariamente durante un mínimo de 10 años, por cuánto

tiempo? NO SI (tiempo aproximado):

A continuación decida si el paciente se tratará o no con atorvastatina

PACIENTE CON NAFDL TRATADO CON ATORVASTATINA (40 mg/día) DURANTE 12 MESES

Fecha de inicio de tratamiento con 40 mg/día de atorvastatina:

Grado de esteatosis hepática según ecografía al inicio de tto: 0 I II III

FIB-4 al inicio del tratamiento:

Fecha de término de tratamiento:

Grado de esteatosis hepática según ecografía al término de tto: 0 I II III

FIB-4 al término de tratamiento:

PACIENTE CON NAFDL SIN TRATAMIENTO CON ATORVASTATINA

Fecha y grado de esteatosis hepática de la ecografía:

FIB-4 al inicio:

Fecha y grado de esteatosis hepática de la ecografía a los 12 meses:

FIB-4 a los 12 meses:




SOLICITO PERMISO PARA INICIAR

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Sr. Presidente del Comité de Ética del Hospital Víctor Lazarte Echegaray:

Yo, Paola Castro Carranza, con DNI 46237816, médico residente de Medicina Interna de 2° año del

Hospital Víctor Lazarte Echegaray ante usted me presenta y expongo:

Que, para iniciar la ejecución de mi proyecto de investigación titulado “Efectividad del tratamiento con

atorvastatina en pacientes con hígado graso no alcohólico” es necesario la aprobación del comité que

usted preside. La ejecución del trabajo se realizará en el Servicio de Medicina del HVLE y consistirá en

dar 1 tableta de 40 mg de Atorvastatina diario en pacientes con hígado graso no alcohólico con estricto

seguimiento.

Es justicia que espero alcanzar.

Se adjunta el proyecto de investigación.

Agradeciendo sus buenas maneras y buenos principios, me despido de usted.

Atentamente:

Katia Paola Castro Carranza.

Trujillo, 2 de mayo del 2019

--------------------------------------

Katia Paola Castro Carranza




HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Fecha:………………………………………………lugar………………………………………………..

Yo,…………………………………………………………………………..con

DNI……………………….

he mantenido comunicación con la Dra. Paola Castro Carranza, y al padecer de hígado graso no

alcohólico el tratamiento propuesto es Atorvastatina: 1 pastilla de 40 mg una vez al día por 6 meses, al

cabo del cual se me hará estudio para verificar mejoría de mi enfermedad con relación al inicio de

tratamiento.

Mi persona es libre de abandonar el tratamiento cuando lo crea conveniente.

Firma del paciente:………………………………………….

Firma del médico:……………………………………………







Universidad Nacional de Trujillo Fundada por el Libertador Don Simón Bolívar el 10 de Mayo de 1824

FACULTAD DE MEDICINA Inaugurada el 29 de Diciembre de 1957

JR. SALAVERRY Nº 545 TELF. 044-232391 FAX. 044-232131 E-MAIL: decanatomedicina@ gmail.com

TRUJILLO - PERU

Trujillo, 13 de mayo 2019 RESOLUCIÓN Nº 006-2019-UNT-FAC.MED/D.

Vista la solicitud presentada por el señor (Srta.) M.C. CASTRO CARRANZA KATIA PAOLA, alumno (a) del

Programa de Segunda Especialidad, solicitando nombramiento de jurado para el dictamen y recepción del

Proyecto de Investigación Titulado “EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO DEL HIGADO GRASO NO

ALCOHOLICO CON ATORVASTATINA EN PACIENTES DEL HOSPITAL VICTOR LAZARTE ECHEGARAY “

CONSIDERANDO: QUE, ART.34º REGLAMENTO DE TRABAJOS DE INVESTIGACIÓN dice que el Presidente del Jurado convocará a sesión de instalación del jurado hasta tres días después del nombramiento QUE, el Jurado dispondrá de quince días calendarios para emitir su dictamen a partir de la fecha de la recepción de su nombramiento (ART.32º REGLAMENTO DE TRABAJOS DE INVESTIGACIÓN) Dado cuenta en la fecha con el ejemplar del Proyecto de Investigación estando a lo estipulado en el Reglamento Nacional del Residentado Medico, aprobado con Decreto Supremo N° 007-2017-SA y el Reglamento de Trabajos de Investigación de la Facultad de Medicina que se acompaña para OPTAR EL TITULO

PROFESIONAL DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA. El Decanato en uso de las atribuciones conferidas, en virtud al Art. 70°, inc 70.3 de la Ley Universitaria 30220 y al Art. 40°, inc. o) del Estatuto Universitario vigente. RESUELVE: Designar al Jurado, el que estará conformado por:

Dr. JUAN JOSÉ RÍOS MAURICIO Presidente Dr. JUAN CORREA ALDAVE Miembro Dr. JUAN CARLOS SALAS VILLASANTE Miembro

Facultándosele señalar día y hora de acuerdo al Nuevo Reglamento de Trabajos de Investigación de la Facultad de Medicina , aprobado por Resolución de Consejo Universitario N° 689-2019/UNT, de fecha 21 de noviembre de 2019. Regístrese, comuníquese y cúmplase

Pilar yepes




Universidad Nacional de Trujillo Fundada por el Libertador Don Simón Bolívar el 10 de Mayo de 1824

FACULTAD DE MEDICINA Inaugurada el 29 de Diciembre de 1957

JR. SALAVERRY Nº 545 TELF. 044-474842 E-MAIL: decanatomedicina@ gmail.com TRUJILLO - PERU

CONSTANCIA

El Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Trujillo, que suscribe,

hace constar:

Que (él) la M.C. CASTRO CARRANZA KATIA PAOLA, alumno (a) del Programa

de Segunda Especialidad Profesional, cumplió en Presentar su Proyecto de Investigación

EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

CON ATORVASTATINA EN PACIENTES DEL HOSPITAL VICTOR LAZARTE

ECHEGARAY, el cual fue evaluado por el Comité de Investigación y aprobado el 20 de mayo del

2019, por la Dirección de Investigación de la Facultad de Medicina, para obtener el Título de

Segunda Especialidad Profesional de Especialista en MEDICINA INTERNA.

Se expide la presente a solicitud del interesado.

Trujillo, 3 de agosto 2020

Pilar Yepes









Documents

Efectividad del tratamiento con atorvastatina en pacientes