Efeito da domperidona no Efeito da domperidona no intervalo QT em recém-intervalo QT em recém-

nascidosnascidos(Effect of domperidone on QT Interval in Neonates)(Effect of domperidone on QT Interval in Neonates)

Djamal Djeddi, Guy Kongolo, Charlotte Lefaix, Julie Djamal Djeddi, Guy Kongolo, Charlotte Lefaix, Julie Mounard, André LékéMounard, André Léké

J Pediatr (a ser publicado em agosto de 2008; disponível J Pediatr (a ser publicado em agosto de 2008; disponível online em 27 de junho de 2008)online em 27 de junho de 2008)

Apresentação: Estevão Lima Xavier, Fernanda Vieira RibeiroApresentação: Estevão Lima Xavier, Fernanda Vieira RibeiroVirginia Soares Rodrigues PereiraVirginia Soares Rodrigues PereiraCoordenação: Paulo R. MargottoCoordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br www.paulomargotto.com.br

27-6-2008

Ddos Virgínia, Fernanda e Estevão- Escola Superior de Ciências da Saúde

IntroduçãoIntrodução

Domperidona:Domperidona:– Procinético prescrito para desordens Procinético prescrito para desordens

gastrintestinais, principalmente refluxo gastrintestinais, principalmente refluxo gastroesofágico (RGE);gastroesofágico (RGE);

– Tem sido amplamente usada como substituto Tem sido amplamente usada como substituto da cisaprida ( indução de arritmias da cisaprida ( indução de arritmias ventriculares e prolongamento do intervalo ventriculares e prolongamento do intervalo QT);QT);

IntroduçãoIntrodução

Intervalo QT:Intervalo QT:– Corresponde à repolarização ventricular;Corresponde à repolarização ventricular;– Depende da freqüência cardíaca e deve ser Depende da freqüência cardíaca e deve ser

corrigido após medida do intervalo R-R;corrigido após medida do intervalo R-R;– Repercussões do prolongamento de QT: Repercussões do prolongamento de QT:

Taquicardia ventricularTaquicardia ventricularTorsade de pointesTorsade de pointesFibrilação ventricular fatalFibrilação ventricular fatal

Objetivos do estudoObjetivos do estudo

Determinar se a domperidona está Determinar se a domperidona está associada com o prolongamento do QT;associada com o prolongamento do QT;

Determinar se o prolongamento excede os Determinar se o prolongamento excede os limites fisiológicos ou pode induzir arritmia limites fisiológicos ou pode induzir arritmia ventricular (Torsade de Pointes);ventricular (Torsade de Pointes);

Identificar fatores que podem influenciar o Identificar fatores que podem influenciar o efeito da domperidona sobre o intervalo efeito da domperidona sobre o intervalo QT.QT.

MétodosMétodos

Coorte realizada com RN e lactentes Coorte realizada com RN e lactentes admitidos na unidade de neonatologia do admitidos na unidade de neonatologia do Hospital Universitário de Amiens – França;Hospital Universitário de Amiens – França;

Período: maio de 2005 a maio de 2006;Período: maio de 2005 a maio de 2006; Casuística = 31Casuística = 31 Critérios de inclusão:Critérios de inclusão:

Lactentes que usaram domperidona, Lactentes que usaram domperidona, independentes da sua indicação;independentes da sua indicação;

MétodosMétodos Critérios de exclusão:Critérios de exclusão:

Pacientes com QT prolongado congênito;Pacientes com QT prolongado congênito;Presença de arritmias ou alterações de condução;Presença de arritmias ou alterações de condução;Uso de medicamentos que prolongam o QT ou Uso de medicamentos que prolongam o QT ou

inibem o citocromo P450-3A4;inibem o citocromo P450-3A4;Alterações metabólicas preexistentes que prolongam Alterações metabólicas preexistentes que prolongam

o QT (hipocalemia, hipocalcemia, creatinina > 1 o QT (hipocalemia, hipocalcemia, creatinina > 1 mg/dl)mg/dl)

Foi realizado ECG antes e depois do tratamento Foi realizado ECG antes e depois do tratamento com domperidona;com domperidona;

Foram dosados níveis séricos de potássio, cálcio, Foram dosados níveis séricos de potássio, cálcio, fósforo, magnésio e proteínas;fósforo, magnésio e proteínas;

MétodosMétodos

Não houve modificação na dieta própria Não houve modificação na dieta própria para a idade;para a idade;

Foram definidos 3 grupos, considerando:Foram definidos 3 grupos, considerando:– Idade gestacional (IG);Idade gestacional (IG);– Maturação hepática do citocromo P-450;Maturação hepática do citocromo P-450;– Maturação renal e filtração glomerular;Maturação renal e filtração glomerular;

MétodosMétodos

Grupo A: IG Grupo A: IG ≥ ≥ 37 semanas37 semanas Grupo B: 32 sem. Grupo B: 32 sem. ≤ ≤ IG IG < < 37 sem.37 sem. Grupo C: IG< 32 semanasGrupo C: IG< 32 semanas

MétodosMétodos

O intervalo QT foi mensurado de acordo O intervalo QT foi mensurado de acordo com o método de Surawicz na derivação com o método de Surawicz na derivação DII;DII;

O QT foi corrigido pela freqüência O QT foi corrigido pela freqüência cardíaca através da fórmula de Bazett;cardíaca através da fórmula de Bazett;

Intervalo de QTc > 450mseg foi Intervalo de QTc > 450mseg foi considerado patológico em lactentes > considerado patológico em lactentes > 6meses;6meses;– Qdo o intervalo QTc no 2º ECG foi > Qdo o intervalo QTc no 2º ECG foi >

450mseg o tratamento foi interrompido e 450mseg o tratamento foi interrompido e realizado ECG de controle em 48hrealizado ECG de controle em 48h

MétodosMétodos

Estatística: Estatística: – As variáveis quantitativas foram comparadas As variáveis quantitativas foram comparadas

entre os grupos por análise de variância;entre os grupos por análise de variância;– Foi considerado significativo P < 0,05;Foi considerado significativo P < 0,05;– Foi utilizado programa Statistica software Foi utilizado programa Statistica software

version 7.0version 7.0

ResultadosResultados

A domperidona foi indicada para tratamento A domperidona foi indicada para tratamento de refluxo gastroesofágico em todos os de refluxo gastroesofágico em todos os casos;casos;

Forma de administração: VO (suspensão Forma de administração: VO (suspensão 1mg/ml) divididas em 3 ou 4 doses, 15-20 1mg/ml) divididas em 3 ou 4 doses, 15-20 min antes da dieta;min antes da dieta;

Média da dosagem: 1,3 Média da dosagem: 1,3 ± ± 0,7 mg/kg/dia;0,7 mg/kg/dia; 2 lactentes receberam acidentalmente 2 lactentes receberam acidentalmente

doses maiores, sem repercussões;doses maiores, sem repercussões;

ResultadosResultados

1º ECG: realizado algumas horas antes da 1º ECG: realizado algumas horas antes da 1ª dose da domperidona;1ª dose da domperidona;

2º ECG: realizado em 2,5 ± 1,5 dias após 2º ECG: realizado em 2,5 ± 1,5 dias após início do tratamento (média de 2 dias);início do tratamento (média de 2 dias);

Somente um lactente necessitou de mais Somente um lactente necessitou de mais de 2 ECG para assegurar normalização de 2 ECG para assegurar normalização do intervalo QT que estava prolongado, do intervalo QT que estava prolongado, sendo o tratamento interrompido sendo o tratamento interrompido imediatamente;imediatamente;

ResultadosResultados O intervalo QTc (mseg) mostrou-se O intervalo QTc (mseg) mostrou-se

prolongado durante o uso da domperidona prolongado durante o uso da domperidona (P<0,01):(P<0,01):Pré-tratamento: 373,2 ± 4,8;Pré-tratamento: 373,2 ± 4,8;Durante tratamento: 387,2 ± 5,1Durante tratamento: 387,2 ± 5,1

Houve diferença significativa no valor do Houve diferença significativa no valor do intervalo QTc entre os grupos de IG (P<0,05):intervalo QTc entre os grupos de IG (P<0,05): Grupo A: 364, 8 Grupo A: 364, 8 ± ± 6,86,8 Grupo B: 398 Grupo B: 398 ± ± 9,39,3 Grupo C: 377,9 Grupo C: 377,9 ± ± 7,47,4

Resultados Resultados

Análise univariada mostrou que o uso da Análise univariada mostrou que o uso da domperidona e o prolongamento do QT domperidona e o prolongamento do QT estão correlacionados com IG, peso ao estão correlacionados com IG, peso ao nascer e potássio sérico;nascer e potássio sérico;

O efeito do fósforo sérico mostrou uma O efeito do fósforo sérico mostrou uma significância limítrofe ( P=0,05);significância limítrofe ( P=0,05);

ResultadosResultados

Em análise multivariada, após ajuste para Em análise multivariada, após ajuste para a idade gestacional, o potássio sérico foi o a idade gestacional, o potássio sérico foi o único fator independente associado ao único fator independente associado ao prolongamento do QT durante o uso da prolongamento do QT durante o uso da domperidona (P<0,01);domperidona (P<0,01);

O peso ao nascer não entrou na análise O peso ao nascer não entrou na análise multivariada devido à forte correlação com multivariada devido à forte correlação com a IG.a IG.

DiscussãoDiscussão

Estudo evidenciou Estudo evidenciou ΔΔQTc pelo uso da QTc pelo uso da domperidona VO, acima da domperidona VO, acima da ΔΔ fisiológica fisiológica habitualmente observada até o 4º mês habitualmente observada até o 4º mês (bloqueio canais de K(bloqueio canais de K++))

Estudos sugerem que uma Estudos sugerem que uma ΔΔQTc QTc > 60 > 60 mseg mseg ↑ potencial de ↑ potencial de risco Torsade de risco Torsade de Pointes. Pointes.

29% 29% ΔΔQTc QTc > 30mseg> 30mseg0% 0% ΔΔQTc QTc > 60 mseg> 60 mseg

ΔΔ : :

variaçãovariação

DiscussãoDiscussão

DiscussãoDiscussão

Não houve casos de Torsade de Pointes, Não houve casos de Torsade de Pointes, o que pode dever-se tanto à menor o que pode dever-se tanto à menor ΔΔQTc QTc quanto quanto à pequena casuística dessa à pequena casuística dessa coorte.coorte.

A concentração plasmática da A concentração plasmática da domperidona é a mesma após a 1ª dose e domperidona é a mesma após a 1ª dose e após 2 semanas de tratamento.após 2 semanas de tratamento.

O ECG tardio não traz benefícios e O ECG tardio não traz benefícios e portanto um ECG nas 1ªportanto um ECG nas 1ªss 48hs de 48hs de tratamento mostra-se suficiente.tratamento mostra-se suficiente.

ConclusãoConclusão

Nível sérico de KNível sérico de K++ elevado é fator elevado é fator significante e independente na elevação significante e independente na elevação do QTc (do QTc (↑ potencial de membrana).↑ potencial de membrana).

Domperidona VO teve impacto Domperidona VO teve impacto significativo sobre o QTc nos RN com IG > significativo sobre o QTc nos RN com IG > 32 sem, mas não sobre os prematuros 32 sem, mas não sobre os prematuros extremos com IG ≤ 32 sem sendo uma extremos com IG ≤ 32 sem sendo uma droga segura no tratamento do RGE droga segura no tratamento do RGE nesses prematuros. nesses prematuros.

Consultem, aqui e agora!Consultem, aqui e agora!

O eletrocardiograma e a Síndrome do QT LongoAutor(es): Fernando Bisinoto Maluf, Marco Antônio Rios Lima, Sueli R. Falcão

     

Efeito do omeprazol no refluxo gastroesofágico ácido e acidez gástrica em recém-nascidos prematuros com refluxo ácido patológico Autor(es): Omari TI et al. Apresentação: Andréia Reis Pereira, Eliones Dantas Pinto e Paulo R. Margotto

     

Cisaprida : Visão da frequência do uso e eventos adversos em recém-nascidos prematuros.Autor(es): Robert M. Wards; James A Lenons; Richard A Molteni

     

Ddos Virgínia, Estevão e Fernanda; Dr. Paulo R. Margotto