EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ASAM FOLAT TERHADAP

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ASAM FOLAT TERHADAP KADAR

NITRIT OKSIDA DAN PROFIL LIPID PADA PASIEN

DIABETES MELITUS TIPE 2

Thesis

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh:

Resna Murti Wibowo

S501002024

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014


commit to user

ii


commit to user

iii

MOTTO

“Demi masa, sesungguhnya manusia dalam keadaan merugi, kecuali orang

orang yang beriman dan beramal sholeh yang saling mengingatkan dalam

kebenaran dan kesabaran.”

(QS. Al-‘Asr)

"Barang siapa menunjukan orang supaya berbuat baik, maka orang itu

berpahala sama seperti pahala orang yang mengerjakannya."

(HR. Muslim)

“Orang Tua Adalah harta terbesar, bahagiakan mereka sebaik-baiknya

Istri adalah perhiasan terindah dan termahal, Jagalah dirinya sebaik-baiknya

Anak-anak adalah Investasi terbesar, Peliharalah mereka sebaik-baiknya

Bahagiakanlah Jagalah dan Peliharalah sesuai Ridho Ilahi Rabbi”


commit to user

iv


commit to user

v


commit to user

vi

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat

Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga

penyusunan usulan tesis yang berjudul : Efek pemberian suplementasi asam folat

terhadap kadar nitrit oksida dan profil lipid pada pasien diabetes melitus tipe 2 ini

dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang tinggi kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan Pascasarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat

utama Biomedik.

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS sebagai Direktur Program Pascasarjana UNS

beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan usulan

penelitian tesis ini.

3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai Ketua Program Studi sekaligus tim

penguji Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan

arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.

4. Prof. DR. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM selaku

Pembimbing II dan Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr

Moewardi yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam

penyusunan usulan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam

melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit

Dalam.

5. Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM selaku Pembimbing I dan Staf Pengajar

PPDS I Ilmu penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah

memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis

ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program

pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.


commit to user

vii

6. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang

dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam

penyusunan usulan tesis.

7. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM Ketua

Program Studi PPDS I Interna, yang telah membimbing dan memberikan

pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis

dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu

Penyakit Dalam.

8. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi

beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan

untuk menjalani program pendidikan PPDS interna.

9. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD. Sebagai Seketaris Program Studi

Magister Kedoktran Keluarga minta utama ilmu biomedik yang telah

memberikan masukan dan arahan kepada penulis untuk kesempurnaan tesis

ini.

10. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah

memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani

pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.

11. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi

Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof.

Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman,

dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-

KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi

Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI,

FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana,

dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr.

Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD,

FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono,

dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr.

SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief


commit to user

viii

12. Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri

Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.

SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr.

SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan,

bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa

menyelesaikan penyusunan tesis ini.

13. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas

Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti

bagi peneliti.

14. Diding Heri Prasetyo,dr.Msi yang telah memberikan dukungan dan bantuan

kepada penulis selama penyusunan tesis ini.

15. Ayahanda dan ibunda tercinta Drs. Suroyo Raharjo, MM-MBA dan ibu

Condrowati, Orang tua yang kami hormati dan sayangi Bapak Bambang

Muljono dan Ibu Suzanah, Istriku tercinta Rosdiana Astuti,dr., kedua

pangeran kecilku Rafif Fathan Wibowo dan Regan Daniswara Wibowo,

saudara-saudara ipar dan seluruh keponakan terutama Paman tersayang

Probosuseno, dr. SpPD-Kger,FINASIM, Drs. Agus Margono, M.Kes, dan

bulik Dra. Ratih Rahmawati, yang telah memberikan kasih sayang dan

semangat dengan sabar & tulus dalam penyelesaian proposal tesis ini dan

proses menjalani pendidikan PPDS I Interna.

16. Teman seperjuangan Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan

dukungan dan bantuan kepada penulis selama menjalani pendidikan.

17. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah

membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan

penelitian ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini

masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat

mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.

Surakarta, Desember 2014

Penyusun


commit to user

ix

Resna Murti Wibowo, 2014. Efek Pemberian Suplementasi Asam Folat Terhadap

Kadar Nitrit Oksida dan Profil Lipid pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2. TESIS.

PembimbingI : Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Pembimbing II : Prof. Dr. dr.

H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Studi Kedokteran

Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta

ABSTRAK

Latar Belakang

Pasien DM tipe 2 berisiko kejadian aterosklerosis, dengan gangguan

produksi NO, menjadikan risiko hipertensi dan dislipidemia yang berperan

meningkatkan risiko kardiovaskular. Asam folat mampu memperbaiki fungsi

‘uncouple’ dari eNOS, dan meningkatkan kadar NO. Asam Folat memperbaiki

kejadian dislipidemia, dengan menghambat bentukan kolesterol akibat

hiperhomosisteinemia mengaktifkan jalur piruvat-HMG CoA.

Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian

asam folat terhadap kadar Nitrit Oksida dan profil lipid pada pasien DM tipe 2.

Metode Penelitian

Penelitian ini adalah eksperimental Randomized Double blind Control Trial.

Subjek penelitian yang mengikuti hingga selesai 26 pasien DM tipe 2 (13 asam

folat ;13 placebo). Kadar NO serum menggunakan ELISA. Kadar kolesterol total,

LDL-C, HDL-C, dan Trigliserida menggunakan serum enzimatik. Analisis

statistik menggunakan mann whitney test, t test, wilcoxon, product moment

pearson dengan signifikansi p<0.05.

Hasil Penelitian

Pemberian asam folat memperbaiki kolesterol total (-16,08±23,85;p= 0,032)

dan LDL-C (-19,85 ± 14,42; p=0,001), tetapi tidak memperbaiki kadar NO (-

0,56±3,43;p=0,569), kadar HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) dan Trigliserida

(19,69±34,85;p=0,064). Pada placebo tidak memperbaiki kadar NO (p= 0,047),

kolesterol (p=0,211), LDL-C (p=0,681), HDL-C (p=0,660), Trigliserida (p=

0,609). Pemberian asam folat dengan plasebo berbeda terhadap kadar kolesterol

(6,54±17,85:-16,08±23,85; p=0,011) dan LDL-C ; (2,62±22.36 ; -19.85±14.42;

p=0.004), tidak berbeda pada NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46

±3,69:-1,69±4,29;p=0,183), dan Trigliserida (11,38±78,18:9,69±34,85; p=0,183).

Ada hubungan antara NO dengan trigliserida (p=0,005), tetapi tidak ada hubungan

antara NO dengan kolesterol (p=0,063), LDL-C (p=0,713), dan HDL-C (p=0,076)

Kesimpulan

Suplementasi Asam folat memperbaiki kadar kolesterol total dan LDL-C

secara bermakna, Sedangkan NO, HDL-C dan Trigliserida tidak bermakna.

Terdapat hubungan bermakna antara kadar NO dengan trigliserida, sedangkan

antar NO dengan kolesterol, LDL-C, HDL-C tidak bermakna.

Kata kunci: asam folat, NO, profil lipid, kolesterol total, LDL-C, HDL-C,

Trigliserida


commit to user

x

Resna Murti Wibowo, 2014. Effect of Folic Acid Supplementation on Nitric Oxide

Levels and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus THESIS.

Supervisor I: Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Supervisor II: Prof. Dr dr. H. A.

Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Study of Medical Family,

Post-graduate Program of SebelasMaret University Surakarta.

ABSTRACT

Background

Patients with type 2 diabetes incidence risk of atherosclerosis, impaired

NO production, making the risk of hypertension and dyslipidemia, which served

to increase cardiovascular risk. Folic acid is able to improve the function of

'uncouple' of eNOS, and increase the levels of NO. Folic Acid improve

dyslipidemia events, by inhibiting the formation of cholesterol due to

hyperhomocysteinemia activating pyruvate-HMG CoA pathway.

Objectives

This study aims to prove and determine the effect of folic acid on the levels

of nitric oxide and lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus.

Methods

This study was a randomized double-blind experimental Control Trial.

Subjects completed the study were followed up 26 patients with type 2 diabetes

(13 folic acid; 13 placebo). NO levels in serum using ELISA. Total cholesterol,

LDL-C, HDL-C, and triglycerides using enzymatic serum. Statistical analysis

using the Mann Whitney test, t test, Wilcoxon, Pearson product moment with

significance p <0.05.

Results

Administration of folic acid can repair total cholesterol (-16.08±23.85;

p=0.032) and LDL-C (-19.85 ± 14.42;p=0.001), but did not repair on the levels of

NO (-0,56±3,43;p=0,569;p=0.569), HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) and

triglycerides (19,69±34,85;p=0,064). In placebo obtained worsening NO

(p=0.047), and no repair cholesterol levels (p=0.211), LDL-C (p=0.681), HDL-C

(p=0.660), triglycerides (p = 0.609). Differences administration of folic acid with

placebo significantly different on cholesterol levels (6.54 ± 17.85: -16.08 ± 23.85;

p = 0.011) and LDL-C; (2.62 ± 22:36; -19.85 ± 14:42; p = 0.004), but no

significant difference in NO NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46

±3,69:-1,69±4,29; p=0,183), and triglycerides (11,38±78,18:9,69±34,85;

p=0,183). There is a relationship between NO with triglycerides (p = 0.005), but

there was no correlation between NO and cholesterol (p=0.063), LDL-C

(p=0.713), and HDL-C (p=0.076)

Conclusion

Folic acid supplementation improve total cholesterol and LDL-C

convincingly, while NO, HDL-C and triglycerides are not meaningful. There is a

significant correlation between the levels of NO with triglycerides, whereas inter

NO cholesterol, LDL-C, HDL-C was not significant.

Keywords: folic acid, NO, lipid profile, total cholesterol, LDL-C, HDL-C,

Triglycerides


commit to user

xi

DAFTAR ISI

BAB 1. PENDAHULUAN…………………………………………………. 1

A. Latar Belakang…………………………………………………... 1

B. Rumusan Masalah……………………………………………….. 3

C. Tujuan Penelitian………………………………………………... 4

1. Tujuan umum………………………………………………..... 4

2 Tujuan khusus.....……………………………………………….. 4

D. Manfaat Penelitian………………………………………………... 4

1. Manfaat teoritis……………………………………………........ 4

2. Manfaat terapan………………………………………………. 5

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA DAN KERANGKA KONSEP.................. 6

A. Kajian Teori..................................................................................... 6

1. Diabetes Melitus........................................................................ 6

a. Definisi................................................................................. 6

b. Prevalensi............................................................................. 6

c. Klasifikasi..............................................................................

d. Risiko diabetes melitus tipe 2................................................

2. Etiopatogenesis Resistensi Insulin pada Diabetes

Melitus....................................................................................

7

8

11

a.. Stress oksidatif................................................................ 12

b. Empat jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia..........

1). Jalur polyol..................................................................

2). Jalur AGE...................................................................

3). Jalur protein kinase C (PKC).......................................

4). Jalur hexosamine.........................................................

c. Jalur Radikal Bebas pada Resistensi Insulin.....................

1). Sumber radikal bebas..................................................

2). Reaktive oksidatif spesies (ROS)................................

3). Efek negatif radikal bebas...........................................

17

18

19

21

22

23

24

25

27


commit to user

xii

3. Antioksidan...............................................................................

a. Definisi...................................................................................

b. Klasifikasi antioksidan...........................................................

c. Peran antioksidan pada diabetes mellitus................................

4. Asam Folat...................................................................................

a. Definisi dan struktur asam folat..............................................

b. Farmakokinetik asam folat.....................................................

c. Mekanisme kerja asam folat...................................................

d. Mekanisme asam folat dalam HMG CoA...............................

e. Kebutuhan dan Dosis pemberian asam folat dan efek

samping asam folat.................................................................

5. Nitrit Oksida..............................................................................

6. Metabolisme Lemak pada Diabetes Melitus dan Risiko

Aterosklerosis............................................................................

B. Penelitian yang Relevan...................................................................

C. kerangka konseptual dan hipotesis…………………..……………

1. Kerangka Konseptual..................................................................

2. Hipotesis Penelitian……………………………………………

BAB 3. METODE PENELITIAN…………………………………………..

A. Tempat dan Waktu Penelitian …………………………………….

1. Tempat Penelitian …………………………………….............

2. Waktu Penelitian……………………………………………….

B. Jenis Penelitian ……………………………………………………

C. Populasi dan Sampel………………………………………………

1. Populasi sasaran……………………………………………….

2. Populasi sumber……………………………………………….

3. Sampel…………………………………………………………

D. Besar Sampel………………………………………………………

E. Identifikasi Variabel……………………………………………….

1. Variabel tergantung…………………………………………….

2. Variabel bebas………………………………………………….

28

28

29

29

32

32

33

33

37

41

42

44

48

49

49

52

53

53

53

53

53

53

53

54

53

55

56

56

56

xii


commit to user

xiii

F. Definisi Operasional……………………………………………….

I. Cara Kerja…………………………………………………………

1. Perlakuan……………………………………………………….

2. Monitoring……………………………………………………..

3. Tindakan bila ada efek samping………………………………..

4. Teknik pengambilan darah dan penanganan spesimen…….….

5. Teknik pemeriksaan NO………………………..………………

6. Pemeriksaan kolesterol total………………..………………….

7. Teknik pemeriksaan HDL kolesterol……………..……………

8. Teknik pemeriksaan LDL kolesterol……………………………

9. Teknik pemeriksaan Trigliserida………………………………..

J. Teknik Analisis Data………………………………………………

K. Alur Penelitian…………………………………………………..

56

58

58

58

59

59

60

61

61

62

62

63

64

BAB 4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN................................. 65

A. Hasil Penelitian............................................................................... 65

1. Karakteristik Subyek Penelitian............................................... 65

2. Pengujian Variabel Utama....................................................... 70

B. Pembahasan.................................................................................... 79

1. Pendekatan Prinsip Ontologi..................................................... 79

2. Pendekatan Prinsip Epistomologi............................................. 82

a. Efek Pemberian Asam Folat Terhadap Kadar Nitrit

Oksida pada Pasien DM Tipe 2...........................................

82

b. Efek Pemberian Asam folat Terhadap Kadar Profil lipid

pada pasien DM Tipe 2…………………………………..

84

c. Korelasi Kadar Nitrit Oksida dan Kadar Profil Lipid

Terhadap Suplementasi Asam Folat pada Pasien DM Tipe

2……………………………………………………….....

86

3. Pendekatan Prinsip Axiology.................................................... 87

4. Keterbatasan Penelitian........................................................... 87

xiii


commit to user

xiv

BAB 5. SIMPULAN DAN SARAN.............................................................. 88

A. Kesimpulan........................................................... ......................... 88

B. Saran............................................................................................... 88

DAFTAR PUSTAKA..................................................................................... 90

LAMPIRAN


commit to user

xv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Efek aterogenik pada diabetes ............................................ 9

Gambar 2.2 Resistensi insulin dan produk ROS mitokondria.................. 12

Gambar 2.3 Terjadinya resistensi insulin................................................ 13

Gambar 2.4 Produksi ROS terinduksi hiperglikemia pada rantai

transpor elektron mitokondria...............................................

15

Gambar 2.5 Jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia...................... 17

Gambar 2.6 Hiperglikemia meningkatkan flux melalui jalur polyol...... 18

Gambar 2.7 AGEs………………………………………………………. 20

Gambar 2.8. Hiperglikemia yang menyebabkan aktifasi jalur protein

Kinase C................................................................................

21

Gambar 2.9 Jalur hexosamin................................................................... 23

Gambar 2.10 Reaksi fenton dalam produk radikal hidroksil.................... 25

Gambar 2.11 Reaksi heber weiss.............................................................. 25

Gambar 2.12 Sistem oksigen reaktif........................................................... 26

Gambar 2.13 Imunopatogenesis................................................................. 30

Gambar 2.14 Antioksidan menghambat Nf-KB dan IKK.......................... 31

Gambar 2.15 Antioksidan menghambat oksidasi LDL.............................. 32

Gambar 2.16 Gugus rantai asam folat..................................................... 32

Gambar 2.17 Siklus metabolik folat.......................................................... 33

Gambar 2.18 Peran asam folat.................................................................. 35

Gambar 2.19 Skema representasi dari sintesis ”incoupling” nitrit oksida

(NO) dari konsumsi NADPH................................................

36

Gambar 2.20 Metabolisme asam lemak esensial.................................... 37

Gambar 2.21 Metabolisme cystein dan methionine................................ 38

Gambar 2.22 Siklus citrat / TCA............................................................. 39

Gambar 2.23 Mevalonat pathway............................................................. 40

Gambar 2.24 Metabolisme lipoprotein pada diabetes melitus dan

resistensi insulin……………………………………………

43


commit to user

xvi

Gambar 2.25 Dinamika lipid di dalam sel adiposa.............

........................

44

Gambar 2.26 Kejadian aterosklerosis akibat hiperlipidemia...................... 46

Gambar 4.1 Jadwal penelitian.................................................................. 55

Gambar 4.2 Alur penelitian..................................................................... 62


commit to user

xvii

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Klasifikasi Diabetes melitus................................................. 7

Tabel 2 Radikal Bebas Biologis........................................................ 25

Tabel 3 Definisi Operasional.............................................................. 56

Tabel 4 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan

Kelompok Perlakuan………………………………………..

67

Tabel 5 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok

Perlakuan……………………………………………………

68

Tabel 6 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada

Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan………………

69

Tabel 7 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan

Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol……………….

71

Tabel 8 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan

Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan……………..

72

Tabel 9 Perbandingan Delta-NO, Delta-KOL, Delta-LDL, Delta-

HDL dan Delta-TRIG pada Kelompok Kontrol dan

Kelompok Perlakuan………………………………………..

77

Tabel 10 Hasil Analisis Korelasi antara kadar NO dengan Profil

Lipid (KOL, LDL, HDL dan TRIG)………………………

78

Documents

EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ASAM FOLAT TERHADAP