塩酸モザバプタンフィズリン錠 30mg...塩酸モザバプタンフィズリン錠30mg に関する資料本資料に記載された情報に係る権利及び内容に

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1.4 特許状況

1

1.4 特許状況

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

1


1.5.1 起原又は発見の経緯

1.5.1.1 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の病態及び疫学的な情報

アルギニンバソプレシン（以下，バソプレシンと略）は，視床下部の視索上核及び室傍核の大

神経内分泌細胞で生成され，種々の分泌刺激により下垂体後葉から血中に分泌される。バソプレ

シンは，その作用の一つとして抗利尿作用を持つことから，抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone，

以下，ADHと略）とも呼ばれる。

バソプレシンの生理的分泌調節機構は，血漿浸透圧の変動による浸透圧調節系と循環血液量や

血圧の変動による容量・血圧調節系に大きく分けられるが1，生体内において最も繊細にバソプレ

シン分泌を調節しているのは，浸透圧調節系である。

浸透圧調節系では，体液の浸透圧を一定の範囲に保つため，血漿浸透圧の変動に応じてバソプ

レシンの分泌促進あるいは抑制がおこる。すなわち，血漿浸透圧が上昇した場合には，下垂体後

葉からのバソプレシン分泌が促進され，腎集合管での水再吸収が亢進する。一方，血漿浸透圧が

低下した場合には，バソプレシン分泌が抑制され，腎集合管での水再吸収が抑制されることによ

り過剰な水分が排泄される。このようなバソプレシンの分泌促進あるいは抑制による体内水分量

の調節機構は，血漿浸透圧の 1%程度の増減を感知して働き，その結果生体内の水分や浸透圧が狭

い生理的範囲内で維持されている。この浸透圧調節系において，腎集合管での水再吸収亢進及び

抑制は，バソプレシン V2-受容体（以下，V2-受容体と略）を介して行われている。

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，以

下，SIADHと略）は，バソプレシンが生理的分泌調節機構から逸脱して不適切に分泌されている

病態である。ただし，血漿浸透圧との相対関係においてバソプレシンが不適切に分泌されている

状態であり，血漿中バソプレシン濃度が必ずしも正常値以上の高値を示すわけでない（図 1.5-1）。

なお，SIADHは，上述の生理的調節機構により分泌亢進あるいは抑制される内因性バソプレシン

（下垂体後葉由来のバソプレシン）による場合だけでなく，悪性腫瘍から異所性に産生されるバ

ソプレシンによる場合（異所性 ADH産生腫瘍による SIADH，以下，異所性 ADH症候群と略）も

含まれる。

不適切に分泌されたバソプレシンは，V2-受容体を介し腎集合管での水再吸収を促進することに

より，腎臓からの水分の排泄を抑制して水分貯留を起こし，その結果，希釈性低ナトリウム血症

を来たす。


2

図 1.5-1 血漿浸透圧と血漿 ADH濃度の関係文献2より改変

SIADHの診断基準として，Bartterら3は，1) 低浸透圧血症を伴う低ナトリウム血症，2) 尿中ナ

トリウム排泄の持続，3) 脱水がない，4) 尿がある程度濃縮されている，5) 腎機能が正常，6) 副

腎機能が正常，を挙げ，更に浮腫がないこと，飲水制限により症状が改善することも診断上参考

となるとしている。また，他の原因による低ナトリウム血症と SIADHを鑑別するため，水負荷試

験も有用である。水負荷試験は，体重 1 kgあたり 15～20 mLの水を経口負荷し，4時間後まで 30

分ごとに採尿を，1時間ごとに採血を行う。SIADH以外では 4時間の尿量は負荷水分量の 80%以

上となり，血漿 ADH濃度が 1 pg/mL以下に低下するのに対し，SIADHでは尿量が 50%以下にと

どまり，血漿 ADH濃度の低下もみられない。

平成 14 年には，厚生労働省厚生科学研究補助金特定疾患対策研究事業間脳下垂体機能障害に

関する調査研究班により，各項目の具体的な数値を規定した「バソプレシン分泌過剰症（SIADH）

の診断の手引き」が提示されている4（表 1.5-1）。

0

5

10

15

260 270 280 290 300 310

血漿浸透圧（mOsm/kg)

血漿

AD

H濃度（

pg/m

L)

測定感度

SIADH領域正常範囲

尿崩症領域

0

5

10

15

260 270 280 290 300 310

血漿浸透圧（mOsm/kg)

血漿

AD

H濃度（

pg/m

L)

測定感度

SIADH領域正常範囲

尿崩症領域


3

表 1.5-1 バソプレシン分泌過剰症（SIADH）の診断の手引き

I. 主症候

1. 特異的ではないが，倦怠感，食欲低下，意識障害などの低ナトリウム血症症状がある｡

2. 脱水の所見を認めない｡

II. 検査所見

1. 低ナトリウム血症：血清ナトリウム濃度は 135 mEq/Lを下回る｡

2. 血漿バソプレシン値：血清ナトリウムが 135 mEq/L未満で，血漿バソプレシン値が測

定感度以上である｡

3. 低浸透圧血症：血漿浸透圧は 270 mOsm/kgを下回る｡

4. 高張尿：尿浸透圧は，300 mOsm/kgを上回る｡

5. ナトリウム利尿の持続：尿中ナトリウム濃度は 20 mEq/L以上である｡

6. 腎機能正常：血清クレアチニンは 1.2 mg/dL以下である｡

7. 副腎皮質機能正常：血清コルチゾールは 6 µg/dL以上である｡

III. 参考所見

1. 原疾患（表 1.5-2）の診断が確定していることが診断上の参考となる｡

2. 血漿レニン活性は 5 ng/mL/h以下であることが多い｡

3. 血清尿酸値は 5 mg/dL以下であることが多い｡

4. 水分摂取を制限すると脱水が進行することなく低ナトリウム血症が改善する｡

5. 尿中アクアポリン-2排泄は 300 fmol/mgクレアチニン以上であることが多い（基準値

100～200 fmol/mgクレアチニン）。

[診断基準]

確実例 Ⅱで 1～7の所見があり，かつ脱水の所見を認めないもの。

[鑑別診断]低ナトリウム血症をきたす次のものを除外する。

1. 細胞外液量の過剰な低ナトリウム血症：心不全，肝硬変の腹水貯留時，ネフローゼ症

候群

2. ナトリウム漏出が著明な低ナトリウム血症：腎性ナトリウム喪失，下痢，嘔吐

SIADH の原因は，バソプレシンを異所性に産生する異所性 ADH 産生腫瘍による場合と中枢神

経系疾患，肺疾患あるいは薬剤により下垂体後葉由来のバソプレシン分泌が亢進する場合とに大

別される（表 1.5-2）。


4

表 1.5-2 SIADHの原疾患 4

1. 中枢神経系疾患

髄膜炎，外傷，くも膜下出血，脳腫瘍，Guillain-Barre症候群，脳炎

2. 肺疾患

肺炎，肺癌（ADH異所性産生腫瘍を除く），肺結核，肺アスペルギルス症，肺膿瘍，

気管支喘息，陽圧呼吸

3. ADH異所性産生腫瘍

肺小細胞癌，膵癌

4. 薬剤

ビンクリスチン，クロフィブレート，アミトリプチン，イミプラミン

表 1.5-3 SIADHの重症度分類5

重症度血清ナトリウム濃度 (mEq/L) 意識障害筋肉痙攣全身状態

軽症 125～134 なしなし異常なし～倦怠感，食欲低下

中等症 115～124

刺激なしで覚醒するが清明で

ない（JCS I-1）～刺激なしで覚醒するが，名前，生年月日が言

えない（JCS I-3）

四肢筋のこわばり

～筋繊維痙攣

頭痛～悪心

重症～114 刺激すると覚醒する（JCS II）～刺激しても覚醒しない（JCS III）

全身痙攣高度の倦怠感，頭

痛，嘔吐など

JCS：Japan Coma Scale

SIADHに随伴する症状は，低ナトリウム血症に伴う脳細胞内の水分増加による脳浮腫に起因す

る中枢神経症状であり，その程度は血清ナトリウム濃度の低下の程度と相関する（表 1.5-3）。血

清ナトリウム濃度が 125 mEq/L程度までは無症状のことが多いが，それ以下ではしだいに中枢神

経症状が生じ，100 mEq/L 以下では死に至る。慢性に持続する低ナトリウム血症では，脳細胞内

の浸透圧物質がしだいに減少して低浸透圧環境に適応するため，脳浮腫は軽減し比較的症状は軽

い。しかし，血清ナトリウム濃度が急激に低下した場合には，浸透圧物質の反応が追いつかず，

脳浮腫が進行して症状が悪化する。

SIADH についての疫学調査は，平成 11 年度の厚生省特定疾患間脳下垂体機能障害調査研究班

と特定疾患治療研究事業未対象疾患の疫学像を把握するための調査研究班による全国疫学調査6

として実施された。本疫学調査は，全国の内科（内分泌代謝・神経），泌尿器科，脳神経外科，

小児科及び産婦人科から病床規模に応じて所定の割合で抽出した計 5,054 診療科に対し，間脳下

垂体機能障害調査研究班による SIADHの診断基準に合致する患者数のアンケート調査を行い，回

収した 3,216 診療科の回答に基づき集計されたものである。回収された 3,216 診療科での SIADH

患者の報告数は 469人であり，推計患者数は 1,700人（95％信頼区間：1,400～2,100人）と報告さ


5

れた。

上記の報告は，原疾患を問わない SIADH であり，原疾患別の疫学調査の報告はない。そこで，

異所性 ADH産生腫瘍の大部分が肺小細胞癌であることより，肺癌罹患数，肺癌中の肺小細胞癌の

比率，肺小細胞癌における SIADHの発症率から，異所性 ADH症候群の患者数を推計した。

わが国における 1999年の肺癌罹患数は，63,317人（男性 45,091人，女性 18,226人）と推計さ

れており7，肺癌に占める肺小細胞癌の比率は，男性で 17%，女性で 13%と報告されている8

。こ

れらより，肺小細胞癌患者数は，10,035人（男性 7,665人，女性 2,369人）と推計される。一方，

肺小細胞癌における SIADHの発症率については，国内において 4.5％（112例中 5例）9，海外に

おいて 5.6%（432 例中 24 例）10，7.2%（250 例中 18 例）11

，11.4%（350 例中 40 例）12，14.2%

（226例中 32例）13といくつかの報告がある。

以上より，肺小細胞癌による SIADH患者数は，452～1,425人（10,035人×4.5～14.2％）と推計

された。

1.5.1.2 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群に対する既存の治療法及びその問題点

SIADHの治療目的は，低ナトリウム血症を是正し，脳浮腫の発生を防ぎ，中枢神経症状を改善

させることである。そのためには，原疾患を治療することによって低ナトリウム血症を引き起こ

す原因を除去することが第一義的であるが，原因を除去できない場合や原因を特定できない場合

もあり，SIADHによる低ナトリウム血症の治療が困難となっている。このような背景から，SIADH

の治療とは，一般的に低ナトリウム血症の是正により脳浮腫の発生を防ぎ，中枢神経症状を改善

させることのみを指す。

治療方法は，1) 水分制限療法，2) バソプレシンの分泌抑制，3) バソプレシンの腎作用抑制の

3 つに大別される。単なるナトリウムの補給は，尿中ナトリウム排泄が増加するのみで，低ナト

リウム血症の是正には有効ではない。

水分制限療法は，飲水，輸液及び食事中の水分を含めた 1日の水分摂取量を体重 1 kg当たり 15

～20 mLに制限する治療法で 4，原疾患を問わずすべての SIADHに有効であるため最も一般的な

治療法である。しかしながら，治療上の理由により実際には十分な水分制限ができない場合もあ

り，また，飲水量の制限は口渇を我慢しなければならないことも，その実施を困難としている一

因となっている。

血清ナトリウム濃度が急激に低下し，中枢神経症状が重篤な場合には，速効性の治療が必要と

なる。この場合，フロセミドの静脈内投与により過剰な水分を除去し，尿中に失われたナトリウ

ムを高張食塩水で補充することにより，血清ナトリウム濃度を上昇させる治療法が行われる。し

かし，急激な血清ナトリウム濃度の上昇は不可逆的な中枢神経障害である橋中心髄鞘崩壊症を来

たす恐れがあり14,15,16

，重症となると永続的な意識障害や死を招く恐れがあることから，治療にあ

たっては細心の注意を要する。ただし，その予防のための適正な補正速度に関しては，10

mEq/L/24h未満17，12 mEq/L/24hあるいは 18 mEq/L/48h未満18

，25 mEq/L/48h未満19といくつかの

報告があり，未だ統一された見解はない。

現在，SIADHを効能・効果とする薬剤はないが，内因性のバソプレシン分泌を抑制するフェニ

トイン，V2-受容体以降のセカンドメッセンジャーを阻害するデメクロサイクリン（一般名：塩酸

デメチルクロルテトラサイクリン），炭酸リチウム等による治療の報告がある。


6

フェニトインは，下垂体からのバソプレシン分泌を抑制すると考えられている20。したがって，

その適用は，中枢神経系疾患，肺疾患などにみられる内因性のバソプレシン分泌亢進によるSIADH

に限定される。

デメクロサイクリンは，腎集合管における cAMPの生成抑制とその作用を阻害すると考えられ

ている21。本剤の効果は可逆的で用量依存性はあるが，効果発現までには数日を要する。副作用

として皮膚の光線過敏症などがある他，抗生物質であるため耐性菌発現の問題がある。

炭酸リチウムの作用機序は，デメクロサイクリンと同じと考えられている。しかし，消化器系，

循環器系，甲状腺及び中枢神経系の副作用があり，安全性と効果の面でデメクロサイクリンに劣

ると考えられている22。

このように，これらの薬剤による SIADH治療の報告があるものの，いずれも SIADHに対する

治療薬とはなり得ず，SIADH治療における現在の第一選択は，Bartterらが SIADHを報告した 1967

年当時と変わらず，未だ水分制限療法となっている。

これまでにも，過剰な水分のみを除去することにより低ナトリウム血症の是正が期待できる薬

剤として，V2-受容体拮抗薬の開発が続けられてきた。しかしながら，初期に開発されたペプチド

性拮抗薬は，ラット等では V2-受容体拮抗作用を示したが，ヒトにおいては逆に抗利尿作用（V2

アゴニスト作用）を示し23,24，治療薬として開発されることはなかった。

大塚製薬株式会社では，電解質排泄の増加を伴わず過剰な水分のみを排泄する利尿薬，いわゆ

る「水利尿薬」の開発を目指し，19 年に V2-受容体への結合を選択的かつ競合的に阻害する非

ペプチド性 V2-受容体拮抗薬，塩酸モザバプタンを合成した（図 1.5-2）。

CH3

O

NH

O

N

N

CH3

CH3

H

・HCl

及び鏡像異性体

図 1.5-2 塩酸モザバプタン（OPC-31260）の構造式

1.5.2 開発の経緯

塩酸モザバプタンの非臨床試験は，19 年より開始された。第Ⅰ相試験の開始前（19 年

月）までに，各種薬効薬理試験及び一般薬理試験，各種薬物動態試験，各種毒性試験（ラット及

びイヌの単回経口投与及び 13 週反復経口投与毒性試験，ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験，

標準的な in vitro及び in vivo遺伝毒性試験）が実施された。これら非臨床試験の成績より，塩酸モ

ザバプタンが期待する作用を示し，安全性も確認され，水利尿薬としての開発の可能性が示唆さ

れたことから，臨床試験へ移行した。

毒性試験は，以後，ラット及びウサギの器官形成期投与試験，ラットの周産期及び授乳期投与

試験，マウス優性致死試験，抗原性試験，モザバプタンの光学異性体及び主要代謝物あるいはそ

の光学異性体のラット単回投与毒性試験及び in vitro有糸分裂阻止試験等を実施した。なお，本薬


7

の開発過程において，長期投与を必要とする各種浮腫性疾患への適用が検討されたためラットの

26 週間反復経口投与毒性試験，イヌの 52 週間反復経口投与毒性試験，マウス及びラットのがん

原性試験を実施した。本申請にあたっては，がん原性試験は遺伝毒性試験で有糸分裂阻止作用に

起因する染色体の数的異常誘発性がみられたことを考慮して評価資料としたが，他の試験は参考

資料とした。

塩酸モザバプタンの臨床開発は，その作用より体内の過剰な水分のみを排泄することが期待さ

れたことから，1) 各種浮腫性疾患に対する治療薬（既存の塩類排泄型利尿薬において問題となる

血清電解質異常を来たすことなく浮腫を軽減させる効果あるいは低ナトリウム血症の改善効果を

有する薬剤）としての開発，2) SIADHにおける低ナトリウム血症に対する治療薬としての開発と

いう二つの方針で進められた。

各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験としては，単回経口投与（129-B*-006P 試験及び

129-B*-007P試験；いずれも治験計画番号，以下同様）及び 7日間反復経口投与（129-C*-004P試

験）による検討を行った。その結果，電解質排泄の増加を伴わない尿量の増加が認められたもの

の，反復投与により検討した用量（30 mg 1日 1回）での浮腫の軽減効果は，既存の利尿薬に比べ

十分なものではなかった。

そこで，既存の塩類排泄型利尿薬を投与中の低ナトリウム血症を呈する各種浮腫性疾患に対象

を絞り，血清ナトリウム濃度の上昇を主要評価項目とした臨床試験（129-D*-001P試験）を開始し

たが，選択基準に合致する対象患者が少なく，症例を集積する事が困難であった。

以上のように，各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験において，浮腫の軽減効果を示すことが

できず，また，低ナトリウム血症の改善効果も示すことができなかったことから，各種浮腫性疾

患を対象とした臨床開発は断念した。

SIADH を対象とした臨床試験としては，単回経口投与（129-B*-005P 試験）及び 7 日間反復経

口投与（129-C*-001P試験及び 129-C*-003P試験）による検討を行った。異所性 ADH症候群を対

象とした反復経口投与試験（129-C*-001P 試験）及び SIADH を対象とした反復経口投与試験

（129-C*-003P試験）の結果，低ナトリウム血症の改善が認められ，また，これに伴う中枢神経症

状の改善も認められた。

以上の結果に基づき，塩酸モザバプタンの臨床開発は，SIADHのみを対象とすることとし，2001

年（平成 13 年）3 月 29 日に希少疾病用医薬品の指定申請を行い，2001 年（平成 13 年）8 月 24

日に「バソプレシン分泌不適切症候群における低ナトリウム血症の改善」を予定効能・効果とす

る希少疾病用医薬品の指定を受けた（指定番号（13薬）第 155号）。

この希少疾病用医薬品の指定申請に際し，本薬が SIADH以外の疾患に対して適用外使用される

可能性が懸念されたため，具体的な適用外使用防止策（添付文書（案））とともに承認された効

能・効果の範囲内での適正使用に努めることについてのを 20 年（平成年）月日に

厚生省医薬安全局審査管理課（現厚生労働省医薬食品局審査管理課）に提出した。

本申請に先立ち，独立行政法人医薬品医療機器総合機構との申請前相談において，

の妥当性

*：新薬承認情報提供時に置き換えた


8

について相談を行った。

その結果，

との助言を受けた。

この助言を受け，申請資料の整備を行い，本剤の申請効能・効果を，「異所性抗利尿ホルモン

産生腫瘍によるバソプレシン分泌不適切症候群における低ナトリウム血症の改善（既存治療で効

果不十分な場合に限る）」に変更し，承認申請を行うこととした。

なお，塩酸モザバプタンは，19 年月より注射剤での開発も行われ，経口剤と同様に各種浮

腫性疾患及び SIADHを対象とした第Ⅱ相の段階にあるが，注射剤を用いた異所性 ADH症候群を

対象とした反復静脈内投与試験（129-C*-002I試験）における死亡例の発現を鑑み，注射剤の開発

は中断している。

また，モザバプタンは，ベンゾアゼピン骨格の 5位に不斉炭素を有しており，R(+)-モザバプタ

ン，S(-)-モザバプタンの光学異性体が存在する。S(-)-モザバプタンは，R(+)-モザバプタンに比較

して V2-受容体に対しヒトで約 40倍，ラットで約 23倍，イヌで約 20倍高い親和性を示した。

一方，モザバプタンの光学異性体（S(-)-モザバプタン及び R(+)-モザバプタン）を覚醒ラットに

経口投与すると，いずれの光学異性体も水利尿作用を示し，光学異性体間で利尿活性に差は認め

られなかった。モザバプタンには，水利尿作用を有する活性代謝物が多く存在することから，in vivo

においては各光学異性体から生成する代謝物が水利尿作用に寄与することで同程度の利尿作用を

示すと推察された。以上のようにモザバプタンの光学異性体を比較すると，ラットにおける経口

投与で水利尿活性には差が認められないこと，また，ラットにおける単回投与毒性試験で両者の

毒性発現に明らかな差は認められないことから，モザバプタンを光学分割して開発する意義は薄

いと考え，ラセミ体で開発を行った。

以下に，非臨床及び臨床試験の内容を含めた開発の経緯を示す。

1.5.2.1 品質及び非臨床試験の開発の経緯

(1) 品質に関する試験

塩酸モザバプタンについて化学構造の確認及び物理的化学的性質の解明を行った。また，原薬

及び製剤（30 mg 錠）について，規格及び試験方法を設定し，安定性試験を実施した。長期保存

試験において，原薬及び製剤は 3年間安定であることを確認した。

(2) 薬理試験

(a) 効力を裏付ける試験

ラット腎臓膜標本を用いた V2-受容体への結合親和性並びに覚醒ラットにおける利尿作用を指

標としたスクリーニングの結果，19 年に塩酸モザバプタンを開発化合物として選択した。

塩酸モザバプタンは，ラット V2-受容体に対して高い親和性を示すとともに，覚醒ラット，イヌ



9

及びカニクイザルにおいて経口投与により用量依存的な水利尿作用を示した。また，従来のペプ

チド性の V2-受容体拮抗薬と異なり，内因性 V2-受容体アゴニスト活性は認められなかった。これ

らの成績から，塩酸モザバプタンは非ペプチド性の V2-受容体拮抗薬であり，経口投与により電解

質排泄の増加を伴わない水排泄の増加（水利尿作用）を示すことが確認された25。

19 年からは，ヒトバソプレシン受容体（V2-，V1a-及び V1b-受容体）を安定発現させた HeLa

細胞を用いて，ヒトバソプレシン受容体拮抗作用について検討した。塩酸モザバプタンは，ヒト

V2-受容体に対して高い親和性を示し，V2-受容体の細胞内情報伝達物質である cAMP 産生量を指

標とした試験の結果，ヒト V2-受容体に対する拮抗薬であることが確認された。一方，ヒト V1a-

受容体に対する親和性は V2-受容体に比較して約 1/8と弱く，V1b-受容体に対してはほとんど親和

性を示さないことから，塩酸モザバプタンは選択的なヒト V2-受容体拮抗薬であると考えられた。

また，ヒト V2-受容体に対しては，主要代謝物の中でM1及びM2に塩酸モザバプタンよりも高い

親和性が，M3，M4及びM5に同程度の親和性が認められ，いずれも V2-受容体に対して拮抗作用

を示すことが確認された。

SIADHモデルに対する作用は，1993年に Fujisawa等26により最初に報告され，塩酸モザバプタ

ン 5 mg/kgの反復経口投与により，液体食の摂餌と V2-受容体刺激により作製した SIADHモデル

ラットの低ナトリウム血症の改善が示された。更に，希少疾病用医薬品に指定された 2001年より

SIADH モデルでの再評価を実施した結果，塩酸モザバプタンは固定用量による反復経口投与（1

～10 mg/kg）並びに漸増法による反復経口投与（2～10 mg/kg）により，用量依存的に血漿ナトリ

ウム濃度を上昇させることが確認された。

以上の効力を裏付ける試験より，塩酸モザバプタンは，バソプレシンの V2-受容体への結合を阻

害することにより腎集合管における水の再吸収を抑制し，体内から過剰な水分を除去し低ナトリ

ウム血症を是正するものと考えられた。

(b) 安全性薬理試験（一般薬理試験）

塩酸モザバプタンの一般薬理試験として，中枢神経系，末梢神経系，呼吸及び心血管系，胃腸

管系に及ぼす影響をマウス，ラット，モルモット，ウサギ，ネコ及びイヌを用い，経口及び静脈

内投与などにより検討した。また，主要代謝物の一般薬理試験として，中枢神経系，呼吸及び心

血管系に及ぼす影響をマウス及びイヌを用い，静脈内投与により検討した。

塩酸モザバプタンで比較的低用量からみられたものは，30 mg/kg p.o.でみられたマウスにおける

ストリキニーネ誘発痙攣の増強作用及び 1 mg/kg i.v.以上でみられた麻酔イヌにおける心血管系の

変化（心拍数の一過性の増加，血圧の一過性の下降，大腿動脈血流量の一過性の増加とそれに続

く減少）であった。

塩酸モザバプタン 30 mg/kg をマウスに経口投与した時のモザバプタンの Cmaxは，覚醒ラット

及びイヌにおいて尿量増加，尿浸透圧下降を示した用量におけるモザバプタンの Cmaxに比べ十分

高いこと，無麻酔イヌでは薬効用量を越える 200 mg/kg p.o.までの用量で，呼吸及び心血管系に影

響はみられていないこと，主要代謝物の一般薬理試験では親化合物でみられたストリキニーネ誘

発痙攣の増強作用はみられていないことなどより，塩酸モザバプタンの臨床投与量では，一般薬

理試験でみられた変化に関連する作用は現れないものと考えられた。


10

(3) 薬物動態試験

マウス，ラット，イヌ及びウサギを用い，14C-標識及び非標識塩酸モザバプタンを用いて体内

動態の検討を行った。

塩酸モザバプタンは経口投与後速やかに消化管より吸収され，用量の増加に伴った血漿中濃度

の上昇が認められた。吸収率は約 80％（ラット）と推察され，主排泄経路は胆汁排泄を介した糞

中排泄と考えられた（ラット及びイヌ）。

ラットに14C-塩酸モザバプタンを単回経口投与した時の組織内放射能濃度は，中枢神経系及び

骨以外の組織で血漿よりも高く分布した。妊娠ラットに14C-塩酸モザバプタンを経口投与した時，

胎児移行性が認められ，母動物の血液と同等あるいは高い分布を示した。また，乳汁移行性も認

められた。

血漿蛋白結合率は，in vitroで 86％以上，in vivoで 77％以上であり（ラット及びイヌ），ヒトで

は 96％以上であった（in vitro）。結合蛋白は，主に血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白であった。

ラット，イヌ，ウサギにおける経口投与時の代謝物として，21種の代謝物が同定あるいは推定

された。モザバプタンの代謝に関与したヒトチトクローム P450 分子種は，主に CYP3A4 及び

CYP2C8であった。

(4) 毒性試験

塩酸モザバプタンの毒性試験は，19 年より開始された。第Ⅰ相試験の開始前（19 年月）

までに，ラット及びイヌの単回経口投与毒性試験，ラット及びイヌの 13週間反復経口投与毒性試

験，遺伝毒性試験（in vitro DNA修復試験，復帰変異試験，染色体異常試験，ラット小核試験），

ラットでの妊娠前及び妊娠初期投与試験を実施した。遺伝毒性試験の結果，有糸分裂阻止あるい

は染色体不分離に起因すると考えられる染色体の数的異常あるいは小核が誘発されたが，染色体

の構造異常及び遺伝子変異は誘発されなかった。染色体不分離は，塩酸モザバプタンが微小管蛋

白の動態を可逆的に抑制することで引き起こされている閾値のある毒性作用であり，臨床用量よ

りも高い用量で生ずることから，臨床試験において当該毒性作用が発現する可能性は低いと考え

られ，臨床試験へ移行した。以後，女性患者も対象とする第Ⅱ相試験開始（19 年月）までに，

ラットの器官形成期投与試験及びウサギの器官形成期投与予備試験を，承認申請までにウサギの

器官形成期投与試験，ラットの周産期及び授乳期投与試験，in vitro遺伝子変異試験，マウス優性

致死試験，抗原性試験，モザバプタンの光学異性体及びヒト主要代謝物あるいはその光学異性体

のラット単回投与毒性試験及び in vitro有糸分裂阻止試験を実施した。本薬の開発過程において，

長期投与を必要とする各種浮腫性疾患への適用が検討されたためラットの 26 週間反復経口投与

毒性試験，イヌの 52 週間反復経口投与毒性試験，マウス及びラットのがん原性試験を実施した。

本申請においては，遺伝毒性試験で有糸分裂阻止作用に起因する染色体の数的異常誘発性がみら

れたことを考慮して，がん原性試験については評価資料とし，他の試験は参考資料とした。

単回経口投与毒性試験：ラットにおける概略の致死量は雄で 1000～1500 mg/kg，雌では 500～

1000 mg/kgであった。一方，イヌでは最大投与量の 2000 mg/kgを越える量であった。

13週間反復経口投与毒性試験：ラットの 30 mg/kg以上の雄と 100 mg/kgの雌で肝細胞に脂肪滴

増加が，100 mg/kgではコレステロール，リン脂質，アルカリホスファターゼ増加がみられた。100


11

mg/kg では，電子顕微鏡観察において胆管上皮細胞及び腎臓の近位尿細管上皮細胞にミエリン様

構造物もみられ，無毒性量は雄で 10 mg/kg，雌で 30 mg/kgと判断された。一方，イヌでは，75 mg/kg

以上で嘔吐，肝臓に胆汁栓，コレステロール及びリン脂質の増加が，200 mg/kgでは流涎，体重及

び摂餌量減少，限局性の肝細胞壊死，アルカリホスファターゼ及びトリグリセライドの増加が認

められた。更に 75 mg/kg以上ではミエリン様構造物がリンパ系組織にみられ，200 mg/kgでは本

薬の有糸分裂阻止作用に関連して，白血球数減少，骨髄顆粒球系細胞比率の低下，皮膚菲薄化，

リンパ系及び生殖器系臓器の萎縮性変化がみられ，無毒性量は雌雄とも 20 mg/kgと判断された。

遺伝毒性試験：有糸分裂阻止あるいは染色体不分離に起因すると考えられる染色体の数的異常

が in vitro試験でみられ，in vivo試験では小核あるいは優性致死が誘発された。塩酸モザバプタン

は 1 µg/mL以上で有糸分裂を阻止したが，0.5 µg/mL以下では示さなかった。主要代謝物及びその

光学異性体で阻止作用を示すものもあったが，その程度は塩酸モザバプタン及びその光学異性体

と同等か，より弱かった。

がん原性試験：マウスにおいて肝細胞腺腫の発生率増加がみられたが，好発する自然発生腫瘍

に促進的な影響を与えるような間接作用によるものと推察された。本腫瘍の発生率の増加は最高

用量 100 mg/kg の雄のみであり，同腫瘍はヒトへの外挿性が低いことから，本変化はヒトでの腫

瘍発生の可能性を示唆するものではないと考えられた。ラットにおけるがん原性試験では，いず

れの臓器についても腫瘍発生率の増加はみられなかった。

生殖発生毒性試験：ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験で，雌雄親動物の生殖能力に影響は

みられなかった｡ラットの器官形成期投与試験では，100 mg/kgでは胎児に影響は認められなかっ

たが，母動物毒性（低体重及び低摂餌量）の顕著な 200 mg/kg においてのみ，胚・胎児死亡，胎

児の奇形及び発育遅延がみられた｡ラットの周産期及び授乳期投与試験では 100 mg/kgにおいて出

生児の低体重以外の影響は認められなかった｡ウサギ器官形成期投与試験では，20 mg/kg 以上で

胚・胎児死亡のわずかな増加がみられたが，奇形等形態の異常は，40 mg/kgでも認められなかっ

た。

抗原性試験及びその他の毒性試験：抗原性試験，光学異性体及び代謝物の単回投与毒性試験で，

特記すべき所見はなかった。

以上，塩酸モザバプタンの一連の毒性試験においてみられた，一般毒性，遺伝毒性，生殖発生

毒性は，いずれも臨床推奨用量の 30 mgに比べて高い用量で発現しており，ヒトへの外挿性の低

い腫瘍以外にはがん原性試験において腫瘍発生率増加はみられず，また，抗原性も認められなか

ったことより，今回，申請する用法及び用量での異所性 ADH産生腫瘍による SIADH患者に対す

る臨床使用のための安全性は確保されているものと考えられた。

1.5.2.2 臨床試験の開発の経緯

(1) 第Ⅰ相（19 年月～19 年月）

本邦において，健康成人男子を対象として 1) 3～200 mg の絶食下単回経口投与による検討

（129-A*-003試験），2) 100 mgの単回経口投与時における食事の影響の検討（129-B*-001試験），

3) 30 mg 1日 1回又は 15 mg 1日 2回 7日間反復経口投与による検討（129-B*-004試験）の 3試験

を実施した。単回経口投与試験における投与量は，13週間反復投与毒性試験において，最も感受



12

性の高かった雄ラットの無毒性量 10 mg/kg/日の 1/60量である 10 mg（体重 60 kgで換算）に更に

安全係数の 1/3を乗じた 3 mgを初回投与量とし，以下段階的に増量することとした。

単回経口投与試験の結果，薬理作用に起因すると考えられる口渇の発現が 60 mg以上の用量で

認められたものの安全性に特に問題は認められず，200 mgまで忍容性があると考えられた。薬力

学的作用に関しては，低浸透圧尿の排泄増加（水利尿作用）が示唆された。100 mgの単回経口投

与時に，安全性及び水利尿作用に対する食事の影響は認められなかった。また，反復経口投与試

験の結果，30 mg 1日 1回投与では水利尿作用がみられたのに対し，15 mg 1日 2回投与では明ら

かな作用が認められなかった。なお，これらの試験では薬物動態の検討も行ったが，薬物濃度測

定時のクロマトグラム紛失により品質保証ができなくなったため，本申請の資料では，これらの

3試験での薬物動態の成績を割愛した。

この他，19 年月～月に 60 mg 1日 1回 7日間反復経口投与による検討（129-C*-005P試験）

を実施した。

(2) 第Ⅱ相（19 年月～20 年月）

(a) SIADHを対象とした単回経口投与試験（19 年月～月）

19 年月より，SIADHを対象とした非盲検早期第Ⅱ相試験（129-B*-005P試験）を実施した。

用量は，第Ⅰ相試験において忍容性が確認された 3～200 mgの範囲内から，各治験担当医師が患

者の状態に応じて適宜選択することとした。

ただし，実施された 7例のうち 3例が，適切に同意を取得されていない症例であったことから，

本試験は GCP適合の申請資料には含めないこととし，参考資料として添付した。なお，本試験は，

単回投与後，経時的に採血及び採尿を行い，SIADH患者における塩酸モザバプタンの作用態度の

検討を主な目的とするものであった。

(b) 異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（19 年月～19 年月）

19 年月より，異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）を

実施した。用量は，健康成人男子を対象とした単回経口投与試験（129-A*-003 試験）及び 7 日間

反復経口投与試験（129-B*-004試験）の結果から，1日用量を 30 mgに設定し 1日 1回朝に 7日間

反復経口投与することとした。また，投与期間は最短 3日間でもよいこととした。

その結果，17 例が登録され，観察期で中止した 1 例を除く 16 例に本剤が投与された。本剤投

与後に血清ナトリウム濃度の上昇が認められ，これに伴い低ナトリウム血症に随伴する臨床症状

（食欲低下，嘔気・嘔吐，頭痛，中枢神経性症状）の改善も認められた。安全性に関し，16例中

11例に 35件の有害事象が，6例に 15件の副作用が認められ，このうち 1例が副作用（食欲減退，

夜間頻尿，倦怠感，口渇，血中尿素増加）のため試験を中止した。重篤な副作用はなかった。

(c) SIADHを対象とした反復経口投与試験（19 年月～19 年月）

19 年月より SIADH を対象とした反復経口投与試験（129-C*-003P 試験）を実施した。用

量は，129-C*-001P試験と同様に 30 mg 1日 1回とし，投与期間は 7日間とした。

12例が登録され，いずれも異所性 ADH症候群以外の SIADHであった。このうち，5例に選択



13

基準からの逸脱があったため，7 例を有効性評価対象とした。この 7 例においても，血清ナトリ

ウム濃度の上昇が認められ，これに伴う中枢神経症状の改善が認められた。安全性に関し，12例

中 9例に 25件の有害事象が，5例に 8件の副作用が認められ，このうち 1例が副作用（口周囲浮

腫）のため試験を中止した。重篤な副作用はなかった。

(d) 反復経口投与試験症例に対するレトロスペクティブ調査（20 年月～20 年月）

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）及び SIADHを対象とし

た反復経口投与試験（129-C*-003P試験）において，塩酸モザバプタン 30mgを 1日 1回 7日間反

復経口投与した結果，血清ナトリウム濃度の上昇が認められ，これに伴う中枢神経症状の改善も

認められた。ただし，これらの臨床試験は，塩酸モザバプタン投与前後を比較して有効性を検討

した単用量非対照試験であった。

この試験成績に対し，希少疾病用医薬品の指定申請に先立ち面談した厚生省医薬安全局審査管

理課（現厚生労働省医薬食品局審査管理課）との面談において，「血清ナトリウム濃度の上昇は

認められるが，この治療効果が既存療法（水制限）によるものなのか，塩酸モザバプタンによる

ものなのかは明示されていない」との指摘があった。

この指摘に対し，申請者は，これらの臨床試験では塩酸モザバプタン投与前の観察期間が 1～2

日間と短かったため，投与前後を比較した試験結果に試験開始前の既存療法がどの程度影響して

いるのかについて明示することができないと判断した。

一方，比較対照をおいた新たな臨床試験の実施可能性について，専門医の意見を聴取した結果，

以下の意見が得られた。

• SIADHは患者数が少ないため，症例登録が困難であり，また，塩酸モザバプタンによる治

療が可能な期間も短いと考えられる。

• 水制限療法は，患者の状態に応じて制限の程度が異なり，また，患者の状態によっては実

施できないことも多く，水制限について規定することが困難と考えられる。

• SIADHは種々の原疾患により発症するため，少数例では様々な背景の患者での比較となる

可能性がある。

以上より，比較試験を実施し塩酸モザバプタンの有効性を客観的に評価することの代案として，

反復経口投与試験（129-C*-003P試験及び 129-C*-001P試験）での症例を対象としたレトロスペク

ティブ調査（129-F*-RS調査）を立案した。

本調査は，反復経口投与試験における塩酸モザバプタン投与前及び終了後の血清ナトリウム濃

度の推移，水分制限の程度などをレトロスペクティブに調査し，塩酸モザバプタン投与中のそれ

らと対比することにより，血清ナトリウム濃度の上昇が塩酸モザバプタン投与によるものである

か否かを確認することを目的としたものであった。

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）における有効性評価対

象 16例中調査に対する同意が得られなかった 2例を除く 14例について調査を実施し，その結果

を検討した。本調査によって試験期間中にみられた血清ナトリウム濃度の上昇が塩酸モザバプタ

ンによるものか否かを確認することには限界があると考えざるを得なかったが，調査実施症例 14

例中試験期間中に血清ナトリウム濃度の上昇がみられた 13 例のうち，12 例における血清ナトリ



14

ウム濃度の上昇は，塩酸モザバプタン投与による可能性が高いと考えられた。

また，SIADHを対象とした反復経口投与試験（129-C*-003P試験）の対象患者では，12例中 11

例について調査を実施し，有効性評価対象 7例中 7例についての調査結果を参考のために検討し

た。これら 7 例でみられた血清ナトリウム濃度の上昇についても，塩酸モザバプタン投与による

可能性が高いと考えられた。

(e) 生物薬剤学に関する試験及び臨床薬理試験（19 年月～20 年月）

生物薬剤学に関する試験として，20 年月～20 年月に最終製剤（30 mg錠）における食

事の影響の検討（129-G*-001 試験），20 年月～月に治験用製剤の生物学的同等性試験

（129-H*-004試験）を実施した。

臨床薬理試験として，19 年月～月に14C-塩酸モザバプタン単回経口投与時の薬物動態の

検討（013873 試験：英国人），19 年月～月にフロセミド併用時の薬力学的作用の検討

（129-E*-001P試験），20 年月～月に最終製剤（30 mg錠）を用いた単回経口投与時の薬物

動態の検討（129-H*-002試験），20 年月～月に最終製剤（30 mg錠）を用いた反復経口投

与時の薬物動態の検討（129-H*-003 試験），20 年月～20 年月に薬物相互作用試験

（129-H*-005試験及び 129-H*-006試験）を実施した。

(f) 各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験（19 年月～20 年月）

各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験として，19 年月から単回経口投与試験（129-B*-006P

試験及び 129-B*-007P試験）を，19 年月から反復経口投与試験（129-C*-004P試験）を実施

した。その結果，各種浮腫性疾患患者においても電解質排泄の増加を伴わない尿量の増加が認め

られた。ただし，反復投与により検討した用量（30 mg 1日 1回）での浮腫の軽減効果は，既存の

利尿薬に比べ十分なものではなかった。

そこで，既存の塩類排泄型利尿薬を投与中の低ナトリウム血症を呈する各種浮腫性疾患に対象

を絞り，血清ナトリウム濃度の上昇を主要評価項目とした臨床試験（129-D*-001P 試験）を 19

年月から実施した。

しかしながら，選択基準に合致する対象患者が少なく，症例を集積する事が困難であったこと

から，目標症例数 120例のところ 29例が実施された時点で，本試験を中止し，各種浮腫性疾患を

対象とした臨床開発も中止した。

なお，これらの各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験については，本申請効能とは異なる疾患

を対象としたものであることより，本申請においては各試験の報告書を参考資料として添付した。

1.5.2.3 規制当局の助言及びその対応

2001年 8月 24日に希少疾病用医薬品の指定を受けた後，20 年月日（第一回），20

年月日（第二回）及び 20 年月日（第三回）に，医薬品副作用被害救済・研究振興調

査機構調査指導部指導課（現医薬品医療機器総合機構研究振興部希少疾病用医薬品等開発振興

課，以下機構と略）と相談を行った。更に，20 年月日に申請前相談として，独立行政法

人医薬品医療機器総合機構に対する治験相談を行った。これら計四回の相談記録の写しを第 5 部



15

に添付した。

1.5.2.3.1 医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構調査指導部指導課との相談

(1) 使用成績の収集について

。

。

1.5.2.3.2 独立行政法人医薬品医療機器総合機構との申請前相談

(1) 本剤の申請効能・効果について


16

。

塩酸モザバプタンの開発の経緯図を図 1.5-3に示す。

図 1.5-3 塩酸モザバプタンの開発の経緯図


17


18

1.5.3 塩酸モザバプタンの特徴及び有用性

1.5.3.1 非臨床試験成績からみた特徴及び有用性

塩酸モザバプタンは，非ペプチド性バソプレシン V2-受容体拮抗薬であり，既存の塩類排泄型

利尿薬と異なり，経口投与により電解質排泄を伴わない水利尿作用を示す。

(1) バソプレシン V2-受容体に高い親和性を示し，V2-受容体拮抗作用を示す。

塩酸モザバプタンは，受容体結合実験において，ラット，イヌ及びヒト V2-受容体に対して高

い親和性を示した（第 2部 2.6.3.2，報告書番号 010274，010282，015444）。また，ヒト V2-受容

体発現 HeLa細胞において，単独では細胞内 cAMP量を増加させず，バソプレシンにより産生さ

れる細胞内 cAMP量を濃度依存的に抑制し，V2-受容体拮抗作用を示した（第 2部 2.6.3.2，報告書

番号 010274）。同様の V2-受容体拮抗作用は，主要代謝物である M1～M5でも認められた（第 2

部 2.6.3.2，報告書番号 010274）。

(2) 塩類排泄型利尿薬と異なり選択的に水を排泄する水利尿作用を示す。

塩酸モザバプタンはラット，イヌ及びカニクイザルにおいて，経口投与で用量依存的に尿量を

増加させ，尿浸透圧を低下させた（第 2部 2.6.3.2，報告書番号 014110，016356，007399）。この

時，既存の塩類排泄型利尿薬（フロセミド）と異なり尿中電解質排泄にほとんど影響せず自由水

クリアランスを増加させたことから，塩酸モザバプタンの利尿作用は選択的に水を排泄する水利

尿作用と特徴付けられた。

図 1.5-4 覚醒イヌにおける尿量，尿浸透圧，尿中ナトリウム排泄及び自由水クリアラ

ンスに対する作用（投与後 6時間での評価）平均値±標準誤差，n=8，**:p<0.01（コントロール群との比較）検定：乱塊法を用いた分散分析後，Dunnett検定＜資料番号 4.2.1.1-07：図 4.2-1，4.2-2，4.3-1より抜粋＞

尿量

（m

L/kg）

尿量

（m

L/kg）

尿浸透圧

（m

Osm

/kg）

尿浸透圧

（m

Osm

/kg）

尿中

Na排泄

（m

Eq/k

g）自由水クリアランス

（m

L/kg

/min）

自由水クリアランス

（m

L/kg

/min）

コントロール塩酸モザバプタン（mg/kg）

コントロールフロセミド（mg/kg）

020406080

100

****

0200400600800

10001200

******

3 10 30-0.050.000.050.100.150.20

**

**

020406080

100

****

0200400600800

10001200

****

尿中

Na排泄

（m

Eq/k

g）

0

2

4

6**

**

0

2

4

6

-0.050.000.050.100.150.20

1 3

尿量

（m

L/kg）

尿量

（m

L/kg）

尿浸透圧

（m

Osm

/kg）

尿浸透圧

（m

Osm

/kg）

尿中

Na排泄

（m

Eq/k

g）自由水クリアランス

（m

L/kg

/min）

自由水クリアランス

（m

L/kg

/min）

コントロール塩酸モザバプタン（mg/kg）

コントロールフロセミド（mg/kg）

020406080

100

****

020406080

100

****

0200400600800

10001200

******

0200400600800

10001200

******

3 10 30-0.050.000.050.100.150.20

**

**

-0.050.000.050.100.150.20

**

**

020406080

100

****

020406080

100

****

0200400600800

10001200

****

200400600800

10001200

****

尿中

Na排泄

（m

Eq/k

g）

0

2

4

6**

**

0

2

4

6**

**

0

2

4

6

0

2

4

6

-0.050.000.050.100.150.20

1 3-0.050.000.050.100.150.20

1 3


19

(3) SIADHモデルにおいて低ナトリウム血症の改善を示す。

塩酸モザバプタンは，液体食の摂餌と V2-受容体刺激により作製した SIADHモデルラットにお

いて，用量依存的に血漿ナトリウム濃度を上昇させるとともに，低ナトリウム血症に伴う臓器水

分含量（脳及び心臓）の増加を抑制した（第 2部 2.6.3.2，報告書番号 014511，015098）。

1.5.3.2 臨床試験成績からみた特徴及び有用性

(1) 電解質排泄の増加を伴わない水利尿薬である。

健康成人男子を対象とした単回経口投与試験及び反復経口投与試験において，塩酸モザバプタ

ンによる尿量の増加及び尿浸透圧の低下が認められ，尿中電解質排泄量の増加はみられなかった。

また，SIADH患者を対象とした反復経口投与試験においても尿量の増加及び尿浸透圧の低下が認

められ，ヒトにおいても水利尿作用を示した。

(2) 異所性 ADH産生腫瘍による SIADHにおける低ナトリウム血症の改善を示した。

異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験において，塩酸モザバプタンによる血清ナ

トリウム濃度の上昇が認められ，これに伴う中枢神経症状の改善も認められた（図 1.5-5）。

図 1.5-5 異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験における血清ナトリウム

濃度推移

＜資料番号 5.3.5.2-01：図 8.4-1＞

(14)(15)(14)(15)(11)(6) (16)

110

115

120

125

130

135

140

145

150Mean±SE( ) ：例数

血清Na濃度（mEq/L）

OPC-31260投与（30mg/日）

観察期治療期

３日目０時間

４日目０時間

５日目０時間

６日目０時間

７日目０時間

１日目０時間

後観察

-２日目０時間

２日目０時間

-1日目０時間

１日目０時間

塩酸モザバプタン投与（30mg/日）

(14)(15)(14)(15)(11)(6) (16)

110

115

120

125

130

135

140

145

150Mean±SE( ) ：例数

血清Na濃度（mEq/L）

OPC-31260投与（30mg/日）

観察期治療期

３日目０時間

４日目０時間

５日目０時間

６日目０時間

７日目０時間

１日目０時間

後観察

-２日目０時間

２日目０時間

-1日目０時間

１日目０時間

塩酸モザバプタン投与（30mg/日）


20

1.5.3.3 塩酸モザバプタンの治療上の位置付け

1.5.1.2（5頁）に記述したように，フェニトイン，デメクロサイクリン，炭酸リチウム等による

SIADH治療の報告があるものの，いずれも SIADHに対する治療薬とはなり得ず，SIADH治療に

おける現在の第一選択は，Bartterらが SIADHを報告した 1967年当時と変わらず，未だ水分制限

療法となっている。水分制限療法は，飲水，輸液及び食事中の水分を含めた 1日の水分摂取量を

体重 1 kg当たり 15～20 mLに制限する治療法で，原疾患を問わずすべての SIADHに有効である

ため基礎的治療とも位置付けられる最も一般的な治療法である。しかしながら，治療上の理由に

より実際には十分な水分制限ができない場合が多い。

一方，異所性 ADH 産生腫瘍の大部分を占める肺小細胞癌は，抗癌剤に高い感受性を示すとさ

れている。肺小細胞癌に対する代表的な化学療法は，PE療法（シスプラチン，エトポシド併用），

IP 療法（イリノテカン，シスプラチン併用）であるが，シスプラチンによる腎毒性予防のため，

これらの化学療法を施行する際には，低張輸液の併用が必須となる。このため，異所性 ADH 産

生腫瘍による SIADH が発症している場合には，低張輸液による低ナトリウム血症の悪化あるい

は表在化を予防するため，化学療法施行に先立ち血清ナトリウム濃度の補正が必要となる。

塩酸モザバプタンは，その薬理学的特徴から，過剰な水分のみを排泄し，SIADHにおける低ナ

トリウム血症を改善することが期待できる。

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）では，体重 1 kgあたり

の水分摂取量（飲水量と輸液量の合計）が 20 mL以下の症例が 6例，20 mLを越える症例が 9例，

飲水量が記録されず水分摂取量が不明の症例が 1例あったが，いずれの患者においても水分摂取

量を一定とした状態で，血清ナトリウム濃度の上昇が認められた。この血清ナトリウム濃度の上

昇は塩酸モザバプタン投与開始翌日よりみられ，4日目（3回目投与 24時間後）と後観察 1日目

（7回目投与 24時間後）の血清ナトリウム濃度は同程度の値を示した。更に，血清ナトリウム濃

度の上昇に伴う中枢神経症状の改善も認められ，食欲低下は 8例中 5例，嘔気・嘔吐は 5例中 5

例，頭痛は 5例中 5例，中枢神経性症状は 4例中 4例で症状の消失あるいは軽快が認められた。

これらの成績より，水分制限によっても低ナトリウム血症が是正されない患者あるいは十分な

水分制限が実施できない患者において，塩酸モザバプタン 30 mg 1日 1回の反復経口投与により

異所性 ADH産生腫瘍による SIADHにおける低ナトリウム血症を速やかに改善させ，これに伴い

中枢神経症状を改善させることが期待できるものと考えられた。

以上の塩酸モザバプタンの治療上の位置付けを踏まえ，以下の効能・効果，用法・用量にて製

造承認申請を行うものである。

効能・効果：異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍によるバソプレシン分泌不適切症候群における低

ナトリウム血症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

用法・用量：通常，成人には塩酸モザバプタンとして 30mgを 1日 1回食後に経口投与する。

なお，低ナトリウム血症は，種々の要因により発症するが，塩酸モザバプタンの有効性及び安

全性は，異所性 ADH産生腫瘍による SIADHのみで評価されたものであるため，適正使用の観点



21

から，本剤の投与に際しては，SIADHの治療に十分な知識と経験を有する医師のもとで，異所性

ADH産生腫瘍による SIADHと診断された患者のみに投与を行うように注意を喚起することとし

た。

一方，低ナトリウム血症の治療において，急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，不可逆的

な中枢神経障害である橋中心髄鞘崩壊症を来たす恐れのあることが知られている14,15,16

。その予

防のための適正な補正速度に関しては，10 mEq/L/24h未満 17，12 mEq/L/24hあるいは 18 mEq/L/48h

未満18，25 mEq/L/48h未満 19

といくつかの報告があり，未だ統一された見解はない。異所性 ADH

症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）及び SIADHを対象とした反復経口投

与試験（129-C*-003P試験）において，塩酸モザバプタン 1回目投与後 24時間で血清ナトリウム

濃度が 10 mEq/L以上上昇した症例が 5例あり，最大 12 mEq/Lの上昇であったが，これらの症例

においても中枢神経系の障害を示唆する所見はみられなかった。しかしながら，SIADHモデルラ

ットを用いた反復経口投与試験において，塩酸モザバプタン 10 mg/kg 群では，前日に比較して

投与開始翌日に血清ナトリウム濃度が 30 mEq/L 以上上昇し，橋中心髄鞘崩壊症によると思われ

る死亡がみられた。したがって，塩酸モザバプタン投与時にも，急激な血清ナトリウム濃度の上

昇による橋中心髄鞘崩壊症発症に，十分な注意が必要であることから，重要な基本的注意に以下

のように記載することとした。

【重要な基本的注意】

(1) 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるので，患

者を入院させ，医師の監視下におき，次の点に注意すること。（〔警告〕（3）の項参照）

① 本剤の投与は，血清ナトリウム濃度，尿量及び臨床症状等，患者の状態を観察しながら

行うこと｡特に，本剤投与開始日には，投与 4～6時間後並びに 8～12時間後に血清ナト

リウム濃度を測定すること。［健康成人に本剤を単回投与した時の血清ナトリウム濃度

は，本薬投与 4～6時間後に最大値を示した。］

② 必要に応じ，飲水量あるいは輸液（5％ブドウ糖液）を増量させ，血清ナトリウム濃度

の上昇が 10 mEq/L/24hrを超えないようにすること。



22

引用文献

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antagonist OPC-31260 in SIADH rats. Kidney Int. 1993 ; 44 : 19-23.

1.6 外国における使用状況

1

1.6 外国における使用状況

塩酸モザバプタンは，いずれの国においても，発売，承認取得及び承認申請されていない（2006

年 3月現在）。

1.7 同種同効品一覧表

1

1.7 同種同効品一覧表

現在のところ，本剤と同じ作用機序を有する経口投与可能な非ペプチド性バソプレシン V2-

受容体拮抗薬は市販されていない。また，「異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモ

ン不適合分泌症候群における低ナトリウム血症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）」

を効能・効果とする同効薬も市販されていない。

1

TM

2006年 6月作成

添付文書 (案)

日本標準商品分類番号

87 2139 V2-受容体拮抗剤

劇薬，指定医薬品，処方せん医薬品注意－医師等の処方せんにより使用す

ること貯法：室温保存使用期限：製造後 3年

(外箱に表示)

フィズリン錠 30mg 塩酸モザバプタン錠

Physuline® tablets 30mg

承認番号薬価収載販売開始

〔警告〕

（1）本剤の投与は，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion

of antidiuretic hormone：SIADH）の治療に十分な知識と経験を有する医師のもと，異

所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による SIADHと診断された患者にのみ行うこと。（《効

能・効果に関連する使用上の注意》（1）の項参照）

（2）本剤による治療は対症療法であり，水分制限を試みた上で，必要と判断された場合に

のみ行うこと。（《効能・効果に関連する使用上の注意》（2）の項参照）

（3）本剤投与時は，急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すお

それがあるので，血清ナトリウム濃度の推移等を注意深く観察し，急激な血清ナトリ

ウム濃度の上昇がみられた場合には必要な処置をとること。（「２．重要な基本的注

意（1）」の項参照）

（4）本剤により生殖細胞に染色体異常を誘発する可能性が報告されているので，妊娠する

可能性のある婦人に投与する場合には，避妊をさせること。（「6．妊婦，産婦，授

乳婦等への投与（2）」の項参照）

〔禁忌（次の患者には投与しないこと）〕

（1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

（2）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「６．妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の

項参照）

2

〔組成・性状〕１．組成

有効成分 1錠中に塩酸モザバプタン 30mgを含有

添加物乳糖，トウモロコシデンプン，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロ

ース，ステアリン酸マグネシウム，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，

マクロゴール 6000，タルク，酸化チタン

２．製剤の性状

本剤は白色のフィルムコート錠である。

外形直径

(mm) 厚さ

(mm)重さ

(mg)識別コード

6.1 2.9 約 87 OG51

〔効能・効果〕

異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群における低ナトリウ

ム血症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

《効能・効果に関連する使用上の注意》

(1) 本剤の適用は，異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群と

診断された患者に限定すること｡診断にあたっては，最新の「厚生労働省厚生科学研究補

助金特定疾患対策研究事業間脳下垂体機能障害調査研究班バソプレシン分泌過剰症

（SIADH）の診断の手引き」を参照すること。（〔警告〕（1），「参考」の項参照）

(2) 本剤の投与は，可能な限りの水分制限を実施しても効果不十分な患者に限定すること。な

お，本剤投与中も水分制限を継続すること。（〔警告〕（2）の項参照）

〔用法・用量〕

通常，成人には塩酸モザバプタンとして 30mgを 1日 1回食後に経口投与する。

《用法・用量に関連する使用上の注意》

(1) 投与開始 3日間で有効性が認められた場合に限り，引き続き 7日間まで継続投与すること

ができる。［7日間を超えた投与，再発後の再投与及び減量投与の有効性及び安全性は検

討されていない。］

(2) 悪心，嘔気・嘔吐等のため，食事を摂取せずに本剤を投与する場合，食後投与に比べ血中

濃度が上昇し，作用が強くあらわれるおそれがある。（〔薬物動態〕の項参照）

(3) 夜間の排尿を避けるため，朝食後又は昼食後に投与することが望ましい。

〔使用上の注意〕

１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 肝機能障害のある患者［未変化体及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある。］

OG 51

3

(2) 腎機能障害のある患者［未変化体及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある。ま

た，本剤の投与により，高カリウム血症が発現するおそれがある。］

(3) 高カリウム血症の患者［本剤の投与により，高カリウム血症が増悪するおそれがある。］

(4) 低血圧症あるいは循環不全のある患者［循環血漿量の減少により，低血圧症あるいは循環

不全が増悪するおそれがある］

(5) 食事の摂取が困難な患者［食後投与に比べ空腹時では，血中濃度が上昇し，作用が強くあ

らわれるおそれがある。］

(6) 高齢者（「５．高齢者への投与」の項参照）

２．重要な基本的注意

(1) 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるので，患

者を入院させ，医師の監視下におき，次の点に注意すること。（〔警告〕（3）の項参照）

① 本剤の投与は，血清ナトリウム濃度，尿量及び臨床症状等，患者の状態を観察しながら

行うこと｡特に，本剤投与開始日には，投与 4～6時間後並びに 8～12時間後に血清ナト

リウム濃度を測定すること。［健康成人男子に本剤を単回投与した時の血清ナトリウム

濃度は，本剤投与 4～6時間後に最大値を示した。］

② 必要に応じ，飲水量あるいは輸液（5％ブドウ糖液）を増量させ，血清ナトリウム濃度の

上昇が 10 mEq/L/24hrを超えないようにすること。

(2) 本剤投与中は水分制限を実施するため，脱水症状があらわれるおそれがあるので，血圧，

脈拍数，尿量，血清ナトリウム濃度等を頻回にチェックし，脱水症状の発現に注意するこ

と。

(3) 本剤による血圧低下のおそれがあり，また，作用機序は不明であるが，血圧上昇のおそれ

もあるので，本剤投与中は血圧の変動に注意すること。

(4) 本剤による高カリウム血症発症あるいは増悪のおそれがあるので，本剤投与中は血清カリ

ウム値に注意すること。

(5) 患者又はそれに代わる適切な者に対して，本剤の有効性及び安全性は少数例の抗利尿ホル

モン不適合分泌症候群の患者のみで評価されたものであることを十分説明し，文書による

同意を得ること。（〔臨床成績〕の項参照）

３．相互作用

本剤は，主として肝代謝酵素 CYP3A4と CYP2C8で代謝される。

CYP3A4 阻害剤との併用により本剤の代謝が阻害され未変化体及び活性代謝物の血中濃度が

上昇する可能性がある。更に，CYP3A4で代謝される薬剤の代謝を阻害しその血中濃度を上昇

させる可能性もある。しかし，他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との組み合わせについて

検討されているわけではないので，他剤による治療中に新たに本剤を併用，又は本剤による治

療中に新たに他の薬剤を併用する場合には，患者の状態を十分観察し慎重に投与すること。

（〔薬物動態〕の項参照）

4

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

薬物代謝酵素(CYP3A4)を阻害する薬剤イトラコナゾール等

代謝阻害により，本剤の作用

が増強するおそれがある。イトラコナゾールは，本剤の代謝

酵素である CYP3A4を阻害し，未変化体及び活性代謝物の血中濃

度を上昇させる。（〔薬物動態〕

の項参照）薬物代謝酵素(CYP3A4)の基質となる薬剤臭化水素酸デキストロメトル

ファン抗悪性腫瘍薬（塩酸イリノテ

カン，硫酸ビンクリスチン等）鎮痛剤（塩酸オキシコドン，

塩酸ブプレノルフィン，クエ

ン酸フェンタニル，フェンタ

ニル等）等

代謝阻害により，基質となる

薬剤の作用が増強するおそ

れがある。

本剤は，これらの薬剤の CYP3A4による代謝を阻害するおそれが

ある。（〔薬物動態〕の項参照）

ループ利尿薬フロセミド等

利尿作用が増強するおそれ

がある。血圧，脈拍数，尿量，

血清ナトリウム濃度等を頻

回にチェックし，脱水症状の

発現に注意すること。

利尿作用を増強させる。（〔薬物

動態〕の項参照）

４．副作用

国内で実施された抗利尿ホルモン不適合分泌症候群を対象とした臨床試験（異所性抗利尿ホル

モン産生腫瘍以外に起因する 12例を含む）において，安全性解析対象 28例中 11例（39.3%）

に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている｡主な副作用は，口渇 6件（21.4%），AST

（GOT）上昇 2件（7.1%），ALT（GPT）上昇 2件（7.1%），血清カリウム上昇 2件（7.1%）

等であった｡

種類/頻度 5％以上 1～5％未満

肝臓 AST（GOT）上昇，

ALT（GPT）上昇

肝機能異常，γ-GTP 上昇，LDH 上昇，コリンエステラ

ーゼ減少

消化器口渇食欲減退

腎臓 BUN上昇

泌尿器頻尿

電解質血清カリウム上昇血清カルシウム減少

その他倦怠感，総蛋白減少，口周囲浮腫

５．高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しており，また，脱水症状を起こしやすいとされているため，

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

5

６．妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験で催奇形作用（ラ

ット）及び胚致死作用（ラット及びウサギ）が報告されている。また，妊娠ラットで胎盤通

過が報告されている。］

(2) 妊娠する可能性のある婦人には，避妊をさせること。［動物実験（雌マウス）で卵子の減数

分裂期に投与したとき，妊娠動物及び着床数あたりの生存児数の低下が認められ生殖細胞に

染色体異常を誘発する可能性が報告されている。］

(3) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁移行が

報告されている。］

７．小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験

がない。）

８．その他の注意

異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群を対象とした本薬の

注射剤による臨床試験において，死亡が 2例報告された。このうち，1例は死因不明であり，

播種性血管内凝固症候群（DIC）を発現し死亡した他の 1 例は本薬の注射剤との関連性が否

定されなかった。

〔薬物動態〕

１．血漿中濃度

(1) 単回投与

健康成人男子に本剤 30mg（30mg錠×1錠）を食後単回経口投与した時の血漿中濃度推移と薬

物動態パラメータを図 1及び表 1に示す。

図 1 健康成人男子に塩酸モザバプタン 30 mg錠 1錠を食後単回経口投与した時の未

変化体及び主要活性代謝物の血漿中濃度推移（10例）

0.01

0.1

1

10

100

1000

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72投与後時間 (時間)

血漿中濃度 (

ng/m

L)

未変化体 M3M1 M4M2 M5

6

表 1 健康成人男子に塩酸モザバプタン 30mg錠 1錠を食後単回経口投与した時の未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータ

化合物 tmax (hr)

Cmax (ng/mL)

AUC∞ (ng･hr/mL)

t1/2 (hr)

未変化体 1.0±0.5 4.5±1.9 8.96±4.72 2.06±0.96

M1 1.5±0.7 10.7±4.4 34.29±14.12 2.39±1.41

M2 1.6±0.7 21.1±12.5 155.5±85.4 7.22±2.05

M3 1.6±0.7 8.5±6.1 53.5±45.0 5.72±2.21

M4 1.5±0.7 11.5±3.7 114.2±39.5 14.07±1.39

M5 1.4±0.7 13.2±6.4 53.90±25.30 5.15±0.71 平均値±標準偏差

(2) 反復投与

健康成人男子に本剤 30mgを食後反復経口投与した時，未変化体及び主要活性代謝物の血漿中

濃度は，反復投与 5日目には定常状態に達し，未変化体及び主要活性代謝物のCmax及びAUC24hr

について算出した累積係数は，それぞれ 0.83～1.03及び 1.06～1.36であった。

(3) 食事の影響

健康成人男子に本剤 30mgを単回経口投与した時，食後投与に比べ空腹時では，未変化体と活

性代謝物の合計の Cmax及び AUC48hrはそれぞれ 41％及び 16％増加した。

２．蛋白結合率

未変化体のヒト血漿蛋白結合率は 95.9～98.2％，主要代謝物のヒト血清蛋白結合率は 83.7％以

上であった（in vitro，限外ろ過）。

３．代謝酵素

未変化体及びその代謝物は，ヒト肝ミクロゾームチトクローム P450 の分子種のうち，主とし

て CYP3A4と CYP2C8により代謝される（in vitro）。

４．排泄（参考：外国人による成績）

健康成人男子に，14C-塩酸モザバプタン 60mg水溶液を絶食下に単回経口投与した時，投与後 7

日までに尿中に 45.6％，糞便中に 49.7％が排泄された。

５．相互作用

・健康成人男子に，イトラコナゾール 100mgを 7日間反復経口投与後，塩酸モザバプタン 30mg

とイトラコナゾール 200mg を併用したところ，未変化体及び主要活性代謝物の Cmax 及び

AUC∞が，イトラコナゾール併用により増加した（表 2）。ただし，薬力学的作用には，明ら

かな影響を認めなかった。

7

表 2 未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態に及ぼすイトラコナゾール併用の影響（塩酸モザバプタン単独投与時に対するイトラコナゾール併用時

の比）

化合物 Cmax AUC∞

未変化体 1.47 1.84

M1 2.63 4.94

M2 0.80 1.60

M3 1.07 3.14

M4 1.29 3.33

M5 2.43 4.37 （健康成人男子 24例）

・健康成人男子を対象に塩酸モザバプタン 30mgを反復経口投与し，臭化水素酸デキストロメト

ルファンの CYP3A4及び CYP2D6による代謝に及ぼす影響を検討した。臭化水素酸デキスト

ロメトルファンの CYP2D6 による代謝には塩酸モザバプタンの影響は認められなかったが，

CYP3A4 による代謝は塩酸モザバプタンにより阻害された（臭化水素酸デキストロメトルフ

ァン単独投与時に比べ塩酸モザバプタン併用時には，尿中 3-methoxymorphinan/

dextromethorphan比が 0.51倍となった）。

・健康成人男子を対象に塩酸モザバプタン 30mgの単独投与時及びフロセミド 20mgとの併用投

与時の循環血漿量に及ぼす影響を検討した。循環血漿量の投与前からの変化率は，塩酸モザ

バプタン単独投与時に投与後 2 時間，4 時間でそれぞれ-1.2％，-3.9％であったのに対し，フ

ロセミド併用時には，投与後 2 時間，4 時間でそれぞれ-10.6％，-11.4％であり，フロセミド

との併用による作用の増強がみられた。

〔臨床成績〕異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の患者16例を対象と

した非盲検非対照試験（1日1回7日間）において，塩酸モザバプタン 30mg 投与により血清ナ

トリウム濃度の上昇が認められた。血清ナトリウム濃度の上昇は，塩酸モザバプタン投与開始

翌日より見られ，4日目（3回目投与24時間後）と8日目（7回目投与24時間後）は同程度の値を

示した（表3）。また，塩酸モザバプタン投与前に食欲低下，嘔気・嘔吐，頭痛，傾眠等の低

ナトリウム血症に随伴する臨床症状を認めた患者8例のうち，7例でいずれかの臨床症状の改善

又は消失が認められた。

8

表 3 塩酸モザバプタン 30mg 1日 1回反復経口投与時の血清ナトリウム濃度推移

時期例数平均値標準偏差最小値中央値最大値

投与直前 16 122.8 6.7 107 123.0 132

1回目投与 24時間後 15 129.1 5.7 117 130.0 138

2回目投与 24時間後 14 129.9 5.4 119 132.0 137

3回目投与 24時間後 15 131.8 5.9 121 131.0 142

7回目投与 24時間後 14 133.3 8.3 119 133.0 148 単位：mEq/L

〔薬効薬理〕

１．薬理作用

(1) バソプレシン V2-受容体拮抗作用 1）

塩酸モザバプタンは，ヒトバソプレシン V2-受容体発現細胞及びラット，イヌ腎臓膜標本に

おいて，標識バソプレシンの V2-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。塩酸モザバプタ

ンは，ヒトバソプレシン V2-受容体発現細胞において，それ自身では cAMPの産生増加を示

さず，バソプレシンによる cAMPの産生を抑制したことから，バソプレシン V2-受容体拮抗

作用を有していることが示された。また，一部の主要代謝物にもバソプレシン V2-受容体拮

抗作用が認められた。ヒトバソプレシンV2-受容体に対する阻害定数は，未変化体（9.42 ± 0.85

nM），M1（0.88 ± 0.11 nM），M2（1.88 ± 0.30 nM），M3（6.59 ± 0.50 nM），M4（22.5 ± 2.3

nM），M5（24.3 ± 3.0 nM）であった。

(2) 覚醒動物における利尿作用 2）

塩酸モザバプタンは，覚醒ラット及びイヌにおいて，用量依存的に尿量を増加させ，尿浸透

圧を低下させた。覚醒イヌでは，既存の利尿薬であるフロセミドとは異なり，尿中電解質排

泄への影響はみられず，自由水クリアランスの上昇が認められた。

(3) 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群モデル動物における作用 3）

塩酸モザバプタンは，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群モデルラットにおいて，低ナトリウ

ム血症の改善を示した。

２．作用機序

塩酸モザバプタンは，バソプレシン V2-受容体拮抗作用を薬理学的特徴とする薬剤であり，腎

臓集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより，選択的に水を排泄し，電解

質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。

〔有効成分に関する理化学的知見〕

一般名：塩酸モザバプタン［Mozavaptan Hydrochloride (JAN)］

化学名：N-(4-{[(5RS)-5-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-1-yl]carbonyl}phenyl)-

2-methylbenzamide monohydrochloride

9

構造式：

CH3

O

NH

O

N

N

CH3

CH3

H

・HCl


分子式：C27H29N3O2･HCl

分子量：464.00

性状：本品は白色の結晶又は結晶性の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく，酢酸

（100）及びメタノールにやや溶けやすく，水にやや溶けにくく，エタノール（99.5）に

溶けにくく，ヘキサンにほとんど溶けない。本品のメタノール溶液（1→100）は旋光性

を示さない。

〔承認条件〕

治験症例が極めて限られていることから，製造販売後，一定数の症例に係るデータが集積され

るまでの間は，全症例を対象に使用成績調査を実施することにより，本剤使用患者の背景情報

を把握するとともに，本剤の安全性及び有効性等に関するデータを早期に収集し，本剤の適正

使用に必要な措置を講じること。

〔包装〕

フィズリン錠 30mg：7錠（SP）

〔主要文献及び文献請求先〕

1）投稿準備中

2）投稿準備中

3）投稿準備中

文献請求先


信頼性保証本部医薬情報センター

〒101-8535 東京都千代田区神田司町 2-2

大塚製薬神田第 2ビル

電話 050-316-12345

FAX 03-3257-6566

製造販売元


東京都千代田区神田司町 2-9

10

〔参考〕

バソプレシン分泌過剰症（SIADH）の診断の手引き注）より抜粋 I. 主症候 1. 特異的ではないが，倦怠感，食欲低下，意識障害などの低ナトリウム血症症状がある｡ 2. 脱水の所見を認めない｡ II. 検査所見 1. 低ナトリウム血症：血清ナトリウム濃度は 135 mEq/Lを下回る｡ 2. 血漿バソプレシン値：血清ナトリウムが 135 mEq/L未満で，血漿バソプレシン値が測定感度以上である｡

3. 低浸透圧血症：血漿浸透圧は 270 mOsm/kgを下回る｡ 4. 高張尿：尿浸透圧は，300 mOsm/kgを上回る｡ 5. ナトリウム利尿の持続：尿中ナトリウム濃度は 20 mEq/L以上である｡ 6. 腎機能正常：血清クレアチニンは 1.2 mg/dL以下である｡ 7. 副腎皮質機能正常：血清コルチゾールは 6 µg/dL以上である｡ [診断基準] 確実例 Ⅱで 1～7の所見があり，かつ脱水の所見を認めないもの。 [鑑別診断]低ナトリウム血症をきたす次のものを除外する。 1. 細胞外液量の過剰な低ナトリウム血症：心不全，肝硬変の腹水貯留時，ネフローゼ症候群 2. ナトリウム漏出が著明な低ナトリウム血症：腎性ナトリウム喪失，下痢，嘔吐

注）厚生労働省間脳下垂体機能障害に関する調査研究班：平成 13年度総括研究事業報告書 ; 2002 : p30-1

1.8 「効能・効果」，「用法・用量」及び「使用上の注意」設定根拠

1


1.8.1 効能・効果設定根拠

1.8.1.1 効能・効果

異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群における低ナトリ

ウム血症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

1.8.1.2 設定根拠

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，以

下，SIADH と略）の原因は，異所性 ADH 産生腫瘍からのバソプレシン分泌による場合と中枢神

経系疾患，肺疾患などにより下垂体後葉由来のバソプレシン分泌が亢進する場合との二つに大別

される。異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）では，異所性 ADH

産生腫瘍による SIADHを対象とした。

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）の結果，塩酸モザバプ

タン投与による低ナトリウム血症の改善が認められた（表 1.8-1）。更に，血清ナトリウム濃度の

上昇に伴う中枢神経症状の改善も認められ，食欲低下は 8例中 5例，嘔気・嘔吐は 5例中 5例，

頭痛は5例中5例，中枢神経性症状は4例中4例で症状の消失あるいは軽快が認められた（表 1.8-2）

（2.7.3.3.2 参照）。

表 1.8-1 血清ナトリウム濃度の推移（129-C*-001P試験）

治療期 1日目 0時間からの変化量時期

1) 例数平均値標準偏差

標準

誤差最小値中央値最大値

例数平均値標準

偏差

標準誤差最小値中央値最大値

観察期-2日目 0時間 6 122.5 5.0 2.0 115 122.0 128 観察期-1日目 0時間 11 122.0 5.5 1.7 113 123.0 129

治療期 1日目 0時間 16 122.8 6.7 1.7 107 123.0 132

治療期 2日目 0時間 15 129.1 5.7 1.5 117 130.0 138 15 6.3 3.8 1.0 -3 7.0 11

治療期 3日目 0時間 14 129.9 5.4 1.4 119 132.0 137 14 7.1 5.2 1.4 -5 8.5 14

治療期 4日目 0時間 15 131.8 5.9 1.5 121 131.0 142 15 9.0 6.2 1.6 -5 9.0 18

後観察 1日目 0時間 14 133.3 8.3 2.2 119 133.0 148 14 10.9 8.2 2.2 -5 10.0 23

単位：mEq/L1)： 3日間投与例の後観察 1日目 0時間は，治療期 4日目 0時間として集計し，後観察 1日目 0時間には加えていない。＜第 2部 2.7.3.2.1：表 2.7.3-4＞



2

表 1.8-2 低ナトリウム血症に随伴する臨床症状の推移（129-C*-001P試験）

塩酸モザバプタン投与前に「有」塩酸モザバプタン投与前に「無」

合計有→消失有→軽快有→不変有→増悪合計無→無無→発現

食欲低下 8 3 2 3 0 7 6 11) 嘔気・嘔吐 5 5 0 0 0 10 10 0 頭痛 5 5 0 0 0 10 9 12)

中枢神経性症状 4 4 0 0 0 11 10 13) 1)：治療期 1～3日目に症状が発現し，3日間投与で試験を中止した（症例番号 0005*）。 2)：治療期（7日間）のうちの 5日目及び 7日目に症状が発現した（症例番号 0009*）。 3)：治療期（7日間）のうち 5日目に症状が発現した（症例番号 0009*）。＜第 2部 2.7.3.3.2：表 2.7.3-14より抜粋＞

なお，異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）では，治験期間

中（観察期-1日目～後観察 1日目）の水分摂取量（飲水量と輸液量の合計）の中央値について，

体重 1 kgあたり 20 mL以下の症例が 6例，20mLを越える症例が 9例，飲水量が記録されず水分

摂取量が不明の症例が 1 例あったが，いずれの患者においても水分摂取量を一定とした状態で血

清ナトリウム濃度の上昇が認められた。

以上の臨床試験成績から，水分制限によっても低ナトリウム血症が是正されない患者において，

塩酸モザバプタンは，異所性 ADH産生腫瘍による SIADHにおける低ナトリウム血症を速やかに

改善させ，これに伴い中枢神経症状を改善させることが期待できるものと考え，上記の効能・効

果を設定した。

なお，低ナトリウム血症は，種々の要因により発症するが，塩酸モザバプタンの有効性及び安

全性は，異所性 ADH産生腫瘍による SIADHのみで評価されたものであること，また，本剤の適

用となる患者は，水分制限によっても低ナトリウム血症が是正されない患者であることから，「警

告」及び「効能・効果に関連する使用上の注意」に，以下のように記載することとした。

【警告】

(1) 本剤の投与は，抗利尿ホルモン不適切分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion of

antidiuretic hormone：SIADH）の治療に十分な知識と経験を有する医師のもと，異所性抗利尿

ホルモン産生腫瘍による SIADHと診断された患者にのみ行うこと。（《効能・効果に関連す

る使用上の注意》（1）の項参照）

(2) 本剤による治療は対症療法であり，水分制限を試みた上で，必要と判断された場合にのみ行う

こと。（《効能・効果に関連する使用上の注意》（2）の項参照）

《効能・効果に関連する使用上の注意》

(1) 本剤の適用は，異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群と診断

された患者に限定すること｡診断にあたっては，最新の「厚生労働省厚生科学研究補助金特定



3

疾患対策研究事業間脳下垂体機能障害調査研究班バソプレシン分泌過剰症（SIADH）の診断

の手引き」を参照すること。（〔警告〕（1），「参考」の項参照）

(2) 本剤の投与は，可能な限りの水分制限を実施しても効果不十分な患者に限定すること。なお，

本剤投与中も水分制限を継続すること。（〔警告〕（2）の項参照）

1.8.2 用法・用量設定根拠

1.8.2.1 用法・用量

通常，成人には塩酸モザバプタンとして 30 mgを 1日 1回食後に経口投与する。

1.8.2.2 設定根拠

SIADHは，患者が少数であるため，SIADHを対象として複数用量を用いた用量比較検討を行う

ことが困難であった。そこで，健康成人男子を対象とした臨床薬理試験の成績に基づき，SIADH

を対象とした臨床試験における用法・用量を選択し，この SIADHを対象とした臨床試験成績から，

使用された用法・用量が臨床上適切であると考えられるかどうかを判断し，申請用法・用量を設

定した。SIADHでは，30 mgよりも高用量あるいは低用量での使用経験がないため，それらの用

量の必要性については，複数用量での検討を行った健康成人男子を対象とした臨床薬理試験成績

及び各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験成績を参考に考察した。

(1) 異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）について

(a) 用法・用量について

健康成人男子を対象とした 30 mg 7日間反復経口投与試験の結果，塩酸モザバプタン 30 mgを 1

日 1回 7日間反復経口投与することにより，口渇が発現することなく，水利尿作用を発現させる

との結果が得られ，忍容性も良好であったこと，15 mg 1日 2回 7日間反復経口投与では明らかな

作用がみられなかったことから，異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P

試験）では 30 mg 1日 1回 7日間の反復経口投与とした。

なお，30 mg の反復投与によって十分な効果が得られない場合も想定されたが，治験計画立案

時には健康成人男子での 60 mgの反復経口投与の経験はなかったことより，中間成績に基づき 30

mgが無効あるいは効果不十分と考えられた場合に，60 mgの 3日間反復経口投与による検討を追

加することとしていた。

(b) 有効性について

塩酸モザバプタン 30 mg 1日 1回の反復経口投与により，治療期 1日目 0時間（投与直前）の

122.8±6.7 mEq/Lから，治療期 4日目 0時間に 131.8±5.9 mEq/L，後観察 1日目 0時間（治療期 7

日目 24時間）に 133.3±8.3 mEq/Lと血清ナトリウム濃度の上昇が認められた（表 1.8-1）。血清ナ

トリウム濃度による重症度分類では，有効性評価対象例 16例中 12例で 1段階以上の改善がみら



4

れた。また，塩酸モザバプタン投与前の血清ナトリウム濃度が，低ナトリウム血症による臨床症

状が現れるとされる 125 mEq/L未満であった 10例のうち 8例で 125 mEq/L以上に改善していた。

また，血清ナトリウム濃度の上昇に伴い，低ナトリウム血症に随伴する臨床症状の改善もみら

れ，塩酸モザバプタン投与前に臨床症状がみられた 8例中 7例では，治療期 1日目あるいは 2日

目より臨床症状の消失又は改善がみられた。

以上のように，本剤 30 mg 1日 1回の反復経口投与により，血清ナトリウム濃度の上昇が得ら

れ，これに伴い臨床症状も速やかに改善していることから，60mgによる検討は実施しなかった。

(c) 安全性について

異所性ADH症候群患者 16例に対し塩酸モザバプタン 30 mgが投与された。投与期間の内訳は，

3日間 2例，7日間 14例であった。3日間投与例の 1例は副作用による中止例であった。

有害事象は 11例に 35件発現し，このうち副作用は 6例に 15件発現した。重篤な副作用はなか

った。

副作用の内訳は，口渇が 5例，血中カリウム増加が 2例，倦怠感，アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，血中カルシウム減少，血中乳

酸脱水素酵素増加，血中尿素増加，食欲減退，夜間頻尿が各 1例であった。

食欲減退，夜間頻尿，倦怠感，口渇及び血中尿素増加は同一症例に発現し，3 日間投与後に試

験を中止した。

なお，血清ナトリウム濃度の急激な上昇による橋中心髄鞘崩壊症のリスクに関して，本試験で

みられた血清ナトリウム濃度の上昇は，2日目 0時間（1回目投与 24時間後）で最大 11 mEq/L（投

与前：122 mEq/L→2日目 0時間：133 mEq/L及び投与前：127 mEq/L→2日目 0時間：138 mEq/L），

7日目 24時間で最大 23 mEq/L（投与前：107 mEq/L→7日目 24時間：130 mEq/L）であった。2

日目 0時間で 10 mEq/L以上の上昇がみられた症例は 4例あったが，これらの症例においても中枢

神経系の障害を示唆する所見はみられなかった。

(2) SIADHを対象とした反復経口投与試験（129-C*-003P試験）について【申請効能外】

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）と同様に，健康成人男

子を対象とした 30 mg 7日間反復経口投与試験の結果に基づき，本試験においても用法・用量を

30 mg 1日 1回 7日間の反復経口投与とし，SIADHにおける有効性及び安全性を検討した。対象

となった患者は，いずれも異所性 ADH症候群以外の SIADHであった。

有効性評価対象例 7例の血清ナトリウム濃度の平均値は，投与直前の 124.3±3.9 mEq/Lから，治

療期 4日目 0時間に 132.1±1.3 mEq/L，治療期 7日目 24時間に 132.5±3.3 mEq/Lと上昇が認められ

た。また，塩酸モザバプタン投与前に何らかの臨床症状を認めた 5例のうち 3例において症状が

消失した。

以上のように，異所性 ADH症候群以外の SIADHにおいても，本剤 30 mg 1日 1回の反復経口

投与により，血清ナトリウム濃度の上昇が得られ，これに伴い臨床症状の改善もみられたことか

ら，本試験においても 60mgによる検討は実施しなかった。

安全性について，安全性評価対象例 12例のうち 9例に 25件の有害事象が発現し，このうち副

作用は 5例に 8件発現した。重篤な副作用の発現はなかった。



5

副作用の内訳は，口渇，口周囲浮腫，肝機能異常，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，血中コリンエステラーゼ減少，γ-グルタミルト

ランスフェラーゼ増加，総蛋白減少が各 1 例であった。アラニン・アミノトランスフェラーゼ増

加，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加は，

同一症例に発現し，肝機能異常としても挙げられた。

口周囲浮腫を発現した 1例が 2日間投与後に試験を中止した。

橋中心髄鞘崩壊症のリスクに関して，本試験でみられた血清ナトリウム濃度の上昇は，2日目 0

時間（1回目投与 24時間後）で最大 12 mEq/L（投与前：121 mEq/L→2日目 0時間：133 mEq/L），

7日目 24時間で最大 14 mEq/L（投与前：121 mEq/L→7日目 24時間：135 mEq/L）であった。2

日目 0時間で 12 mEq/Lの上昇がみられた症例においても中枢神経系の障害を示唆する所見はみら

れず，この他に 10 mEq/L以上の上昇がみられた症例はなかった。

(3) 各種浮腫性疾患（申請効能外）を対象とした臨床試験について

各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験として，単回経口投与試験（129-B*-006P 試験及び

129-B*-007P試験）及び反復経口投与試験（129-C*-004P試験及び 129-D*-001P試験）の 4試験を実

施した。単回経口投与試験では 15 mgから 100 mgの範囲の用量で延べ 36例に，反復経口投与試

験では 15 mgから 60 mgの用量で 135例に塩酸モザバプタンが投与された。

各種浮腫性疾患を対象とした単回経口投与試験（129-B*-006P試験）において，塩酸モザバプタ

ン 15～100 mgを単回経口投与した結果，15 mg，30 mg及び 60 mg投与例において，4時間尿で

の尿量増加及び尿浸透圧低下がみられ，その程度は用量の増加に伴い増大したが，100 mg投与例

における作用は明らかなものではなかった（2.7.6.15参照）。

各種浮腫性疾患を対象とした反復経口投与試験（129-C*-004P試験）において，塩酸モザバプタ

ン 30 mgを 1日 1回 7日間反復経口投与した結果，4時間尿の尿量増加傾向及び尿浸透圧低下傾

向がみられた（2.7.6.17参照）。

以上のように，各種浮腫性疾患において，尿量増加及び尿浸透圧低下がみられたものの，各種

浮腫性疾患では SIADH と異なり本剤投与前の血清ナトリウム濃度が低値ではなかったことより，

血清ナトリウム濃度に対する明らかな作用はみられなかった。

低ナトリウム血症を呈する各種浮腫性疾患を対象とした反復経口投与試験（129-D*-001P試験）

において，塩酸モザバプタン 15 mg，30 mgあるいは 60 mgを 1日 1回 7日間反復経口投与した

結果，15 mg，30 mg及び 60 mgのいずれの群においても，血清ナトリウム濃度の上昇は明らかで

はなく，対象例数が少数であるため，用量と血清ナトリウム濃度の上昇に関する結論は得られな

かった（2.7.6.18参照）。

有害事象は，安全性評価対象例延べ 171例中 115例に 329件発現し，このうち副作用は 82例に

148件発現した。重篤な副作用はなかった。

(4) 注射剤での臨床試験について

塩酸モザバプタン注射剤を用いた臨床試験として，SIADH，各種浮腫性疾患又はメニエール病

を対象として 0.009～1.8 mg/kgの範囲の用量を単回静脈内投与する試験及び異所性ADH症候群を

対象として 0.5 mg/kg/日を反復静脈内投与する試験を実施した。このうち，異所性 ADH症候群を



6

対象とした 0.5 mg/kg/日反復静脈内投与試験（129-C*-002I試験）において，投与された 2例中 2

例で死亡が認められた。このうち 1 例の死亡は，塩酸モザバプタンとの関連性が否定されたが，

他の 1例については，関連性が不明とされた。なお，これら 2例の治療経過は，2.7.4.2.2.1(3)に記

載した。

この他，SIADH，各種浮腫性疾患又はメニエール病を対象とした単回静脈内投与試験では，合

計 75例（延べ 124例）に 0.009～1.8 mg/kgの範囲の用量を投与された結果，安全性に重大な問題

はみられなかった。

(5) 用法・用量設定の根拠の妥当性

(a) 30 mgを申請用量とすることが臨床上適切であることについて

異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P 試験）の結果，塩酸モザバプ

タン 30 mg 1日 1回の反復経口投与により，血清ナトリウム濃度の上昇が得られ，これに伴い低

ナトリウム血症に随伴する臨床症状も速やかに改善していることから，異所性 ADH症候群におけ

る低ナトリウム血症に対し，塩酸モザバプタン 30 mg 1日 1回を反復経口投与することは，妥当

であると考えた。

なお，異所性 ADH症候群以外の SIADHにおいても，7例の結果ではあるが，異所性 ADH症候

群と同様に，塩酸モザバプタン 30 mg 1日 1回の反復経口投与により，血清ナトリウム濃度の上

昇がみられている。

SIADHは希少疾患であり，SIADH患者を対象として複数用量を用いた用量比較検討を行うこと

が困難であった。30 mg より高用量及び低用量については，複数用量での検討を行った健康成人

男子を対象とした臨床薬理試験成績及び各種浮腫性疾患を対象とした臨床試験成績より以下のよ

うに考察した。

(i) 高用量（60 mg）での検討について

健康成人男子を対象とした単回経口投与試験（129-A*-003試験）の結果，15 mg以上の用量で塩

酸モザバプタンの水利尿作用による尿量増加及び尿浸透圧低下が認められ，その程度は用量の増

加に伴い増大していた。また，反復経口投与試験（129-B*-004試験及び 129-C*-005P試験）の結果，

30 mg 1日 1回又は 60 mg 1日 1回反復経口投与で尿量増加及び尿浸透圧低下が認められ，30 mg 1

日 1回投与に比べ 60 mg 1日 1回投与ではより強い作用がみられた。

安全性に関し，過度の薬理作用に起因すると考えられる口渇の発現が，単回経口投与試験では

60 mg以上の用量で，反復経口投与試験では 60 mg 1日 1回投与群でのみ認められた。

一方，各種浮腫性疾患を対象とした単回経口投与試験（129-B*-006P試験）の結果，15 mg，30 mg

及び 60 mg投与例において 4時間尿での尿量増加及び尿浸透圧低下がみられ，その程度は用量の

増加に伴い増大した。

これらの結果より，SIADHにおいても，60 mgでは 30 mgに比べ作用が強まると考えられた。

一方，低ナトリウム血症の治療において，血清ナトリウム濃度を急激に上昇させると，橋中心

髄鞘崩壊症といわれる中枢神経系の障害を生じることが知られている1,2,3。ただし，その予防のた



7

めの適正な補正速度に関しては，10 mEq/L/24h未満4，12 mEq/L/24hあるいは 18 mEq/L/48h未満5

，

25 mEq/L/48h未満6といくつかの報告があり，未だ統一された見解はない。

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）及び SIADHを対象とし

た反復経口投与試験（129-C*-003P試験）の結果，30 mg 1日 1回の 7日間反復経口投与により得

られた血清ナトリウム濃度の上昇は，投与 24時間後で最大 12 mEq/L，7日間で最大 23 mEq/Lで

あった。また，投与 24時間後に 10 mEq/L以上上昇した症例が 5例みられた。これら 5例には中

枢神経系の障害を示唆する所見はみられていないが，橋中心髄鞘崩壊症のリスクを考慮し，これ

以上に強力な作用を発現する可能性のある 60 mgでの検討を追加する必要はないと考えた。

(ii) 低用量（15 mg）での検討について

健康成人男子を対象とした単回経口投与試験（129-A*-003試験）では，15 mg以上の用量で塩酸

モザバプタンの水利尿作用による尿量増加及び尿浸透圧低下が認められた。しかし，反復経口投

与試験（129-B*-004試験）では，30 mg 1日 1回投与により尿量増加及び尿浸透圧低下を認めたの

に対し，15mg 1日 2回投与では明らかな作用は認められなかった。15 mg 1日 2回投与によって

明らかな作用は認められなかったことから，15 mg 1日 1回投与では更に作用が弱まると考えられ

る。このように，健康成人男子においては，15 mg で明らかな水利尿作用がみられない場合もあ

ることから，SIADHに対して速やかな血清ナトリウム濃度の上昇を期待するには，15 mgは不十

分な用量である可能性が高いと考えられた。

各種浮腫性疾患を対象とした単回経口投与試験（129-B*-006P試験）の結果，15 mg，30 mg及び

60 mg投与例において，4時間尿での尿量増加及び尿浸透圧低下がみられ，その程度は用量の増加

とともに強くなった。

異所性 ADH症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P試験）では，30 mg 1日 1回の

反復経口投与により，血清ナトリウム濃度の上昇が過大であるとは考えられない範囲で速やかに

得られており，これに伴う臨床症状の改善も速やかなものであった。

以上のように，健康成人男子を対象とした臨床薬理試験あるいは各種浮腫性疾患を対象とした

臨床試験のいずれにおいても，15 mgでの作用は 30 mgでの作用に比べ弱かったことから，SIADH

に対して速やかな血清ナトリウム濃度の上昇を期待するには，15 mg は不十分な用量であると考

えた。

(b) 用法について

(i) 投与回数について

健康成人男子を対象とした 30 mg 7日間反復経口投与試験（129-B*-004試験）において，1日用

量 30 mgを 1日 1回又は 1日 2回（1回 15 mg）で 7日間反復経口投与した。その結果，30 mg 1

日 1回では水利尿作用が認められたのに対し，15 mg 1日 2回では明らかな作用が認められなかっ

た。

この結果に基づき実施した異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P 試

験)において，30 mg 1日 1回の反復経口投与により，安全性に大きな問題のない範囲で適切な血



8

清ナトリウム濃度の上昇が得られていることから，申請用法においても 1日 1回と設定した。

(ii) 食事による影響について

市販予定製剤（塩酸モザバプタン 30 mg錠）における食事の影響を検討した結果，食後投与で

は吸収が低下し，単回経口投与後 4 時間までの薬力学的作用についてもやや減弱した。この結果

に関しては，絶食下投与に比べ食後投与時には，モザバプタン及び代謝物の tmaxが遅延しており，

作用発現が遅延した可能性も考えられた。

異所性 ADH 症候群を対象とした反復経口投与試験（129-C*-001P 試験）においては，投与時期

についてとくに規定しなかったが，16例中 14例が食後に投与され，2例が食前に投与された。こ

の試験においては食事の影響についての情報を得ることはできなかったが，30 mg の食後投与に

より，速やかに期待する臨床効果が得られたと考えられた。健康成人における食事の影響の結果

から，異所性 ADH症候群においても食間等の空腹時に投与することにより作用が増強する可能性

が考えられるが，患者における空腹時投与の経験がほとんどないこと，更に患者における服薬コ

ンプライアンスを考慮し，申請用法用量においては，食後投与と設定した。

(c) 高齢者について

高齢者（65歳以上）と非高齢者（65歳未満）における有効性，安全性及び血漿中薬物濃度につ

いて比較を行った。

有効性に関し，血清ナトリウム濃度の上昇及び臨床症状の改善は高齢者と非高齢者に明らかな

差がみられなかった（2.7.3.3.3参照）。

安全性に関し，高齢者において特に発現頻度の高い有害事象はなかった（2.7.4.2.1.1(4)参照）。

血漿中薬物濃度についても，高齢者と非高齢者に明らかな差はみられなかった（2.7.2.2.5参照）。

しかしながら，高齢者は，一般に脱水症状を起こしやすいとされていることから，安全性に関

する一般的配慮として，「５．高齢者への投与」の項に以下のように記載することとした。

５．高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しており，また，脱水症状を起こしやすいとされているため，

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

以上，異所性 ADH症候群に対し，塩酸モザバプタン 30 mg錠の 1日 1回 7日間反復経口投与に

より有効性が認められ，安全性に問題があるとは考えられなかった。また，30 mg を超える用量

は効果が増強される可能性はあるものの安全性の観点から不要であり，30 mg より少ない用量で

は効果が不十分であろうと考えた。

以上を踏まえ，申請用法・用量を，「通常，成人には塩酸モザバプタンとして 30 mgを 1日 1

回食後に経口投与する。」とする。



9

1.8.3 「使用上の注意」及び設定根拠

本剤の非臨床試験成績，臨床試験成績に基づき，平成 9年 4月 25日薬発第 606号通知「医療用

医薬品添付文書の記載要領について」及び平成 9年 4月 25日薬発第 607号通知「医療用医薬品の

使用上の注意記載要領について」に準拠し，下記のように設定した。

使用上の注意（案）設定の根拠

警告 (1) 本剤の投与は，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome

of inappropriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）の治療に十分な知識と経験を有する医師のもと，異所性抗利尿

ホルモン産生腫瘍による SIADHと診断された患者にのみ行うこと。（《効能・効果に関連する使用上の注意》（1）の項参照）

(2) 本剤による治療は対症療法であり，水分制限を試みた上で，必要と判断された場合にのみ行うこと。（《効能・効果に関

連する使用上の注意》（2）の項参照） (3) 本剤投与時は，急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるので，血清ナトリウム濃

度の推移等を注意深く観察し，急激な血清ナトリウム濃度の

上昇がみられた場合には必要な処置をとること。（「２．重

要な基本的注意（1）」の項参照） (4) 本剤により生殖細胞に染色体異常を誘発する可能性が報告されているので，妊娠する可能性のある婦人に投与する場合

には，避妊をさせること。（「6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与（2）」の項参照）

(1) 異所性 ADH産生腫瘍による SIADH以外の低ナトリウム血症における本剤の

有効性及び安全性は確立していないこ

とから，その診断及び治療に十分な知

識と経験を有する医師により，異所性

ADH産生腫瘍による SIADHと診断された患者に本剤の使用を限定するため

に設定した。 (2) 本剤の薬理作用を考慮し，左記のように設定した。

(3) 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれが

あることから左記のように設定した。

(4) 動物実験（雌マウス）で卵子の減数分裂期に投与したとき，妊娠動物及び着

床数あたりの生存児数の低下が認めら

れ生殖細胞に染色体異常を誘発する可

能性が報告されている。禁忌（次の患者には投与しないこと） (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

（「6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

(1) 安全性に対する一般的な配慮により設定した。

(2) 動物実験で催奇形作用及び胚致死作用が報告されている。また，妊娠ラット

で胎盤通過が報告されている。《効能・効果に関連する使用上の注意》 (1) 本剤の適用は，異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群と診断された患者に限定するこ

と｡診断にあたっては，最新の「厚生労働省厚生科学研究補

助金特定疾患対策研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班バソプレシン分泌過剰症（SIADH)の診断の手引き」を参照すること。（〔警告〕（1），「参考」の項参照）

(2) 本剤の投与は，可能な限りの水分制限を実施しても効果不十分な患者に限定すること。なお，本剤投与中も水分制限を継

続すること。（〔警告〕（2）の項参照）

(1) 異所性 ADH産生腫瘍による SIADH以外の低ナトリウム血症における本剤の

有効性及び安全性は確立していないこ

とから設定した。 (2) 本剤を投与することによる水分制限の緩和あるいは水分制限からの切り替え

についての検討は行っていないことよ

り左記のように設定した。


10

使用上の注意（案）設定の根拠《用法・用量に関連する使用上の注意》 (1) 投与開始 3日間で有効性が認められた場合に限り，引き続き

7日間まで継続投与することができる。［7日間を超えた投与，再発後の再投与及び減量投与の有効性及び安全性は検討

されていない。］ (2) 悪心，嘔気・嘔吐等のため，食事を摂取せずに本剤を投与する場合，食後投与に比べ血中濃度が上昇し，作用が強くあら

われるおそれがある。（〔薬物動態〕の項参照） (3) 夜間の排尿を避けるため，朝食後又は昼食後に投与することが望ましい。

(1) 7日を超える投与の有効性及び安全性は検討していないことから左記のよう

に設定した。 (2) 2.7.1.2.1.1 及び 2.7.2.2.4.3「市販予定製剤（最終製剤）」の記載に基づき設定

した。 (3) 本剤の作用持続時間を考慮し，左記のように設定した。

1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 肝機能障害のある患者[未変化体及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある]

(2) 腎機能障害のある患者［未変化体及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある。また，本薬の投与により，高カリ

ウム血症が発現するおそれがある。］ (3) 高カリウム血症の患者［本剤の投与により，高カリウム血症が増悪するおそれがある。］

(4) 低血圧症あるいは循環不全のある患者［循環血漿量の減少により，低血圧症あるいは循環不全が増悪するおそれがある］

(5) 食事の摂取が困難な患者［食後投与に比べ空腹時では，血中濃度が上昇し，作用が強くあらわれるおそれがある。］

(6) 高齢者（「5．高齢者への投与」の項参照）

(1) 肝機能障害のある患者では，本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそ

れがある｡ (2) 腎機能障害のある患者では，本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇するおそ

れがある。また，一般に腎機能障害は

高カリウム血症が発現しやすい状態で

あることから，左記のように設定した。

(3) 高カリウム血症が増悪するおそれがある。

(4) 本剤の薬理作用を考慮し，左記のように設定した。

(5) 2.7.1.2.1.1 及び 2.7.2.2.4.3「市販予定製剤（最終製剤）」の記載に基づき設定

した。 (6) 高齢者では，一般に脱水を起こし易いとされていることから，左記のように

設定した。 2．重要な基本的注意 (1) 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるので，患者を入院させ，医師の監視下に

おき，次の点に注意すること。（〔警告〕（3）の項参照） ① 本剤の投与は，血清ナトリウム濃度，尿量及び臨床症状等，患者の状態を観察しながら行うこと｡特に，本剤投与開始

日には，投与 4～6時間後並びに 8～12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。［健康成人男子に本剤を単回

投与した時の血清ナトリウム濃度は，本薬投与 4～6時間後に最大値を示した。］

② 必要に応じ，飲水量あるいは輸液（5％ブドウ糖液）を増量させ，血清ナトリウム濃度の上昇が 10 mEq/L/24hrを超えないようにすること。

(2) 本剤投与中は水分制限を実施するため，脱水症状があらわれるおそれがあるので，血圧，脈拍数，尿量，血清ナトリウム

濃度等を頻回にチェックし，脱水症状の発現に注意すること。

(3) 本剤による血圧低下のおそれがあり，また，作用機序は不明であるが，血圧上昇のおそれもあるので，本剤投与中は血圧

の変動に注意すること。 (4) 本剤による高カリウム血症発症あるいは増悪のおそれがあるので，本剤投与中は血清カリウム値に注意すること。

(5) 患者又はそれに代わる適切な者に対して，本剤の有効性及び安全性は少数例の抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の患者の

みで評価されたものであることを十分説明し，文書による同

意を得ること。（〔臨床成績〕の項参照）

(1) 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により，橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれが

あることから左記のように設定した｡ (2) 水利尿作用により，脱水症状があらわれるおそれがあることから左記のよう

に設定した。 (3) 2.7.4.4.1「バイタルサイン及び体重の評価」の記載に基づき設定した。

(4) 2.7.4.2.1.1「比較的よく見られる有害事象」の記載に基づき設定した。

(5) 本剤の有効性及び安全性は，少数例のSIADH患者を対象とした非対照試験で評価されたものであることを患者又は

代諾者に理解させるとともに，医師に

対する適正使用への注意喚起を促すた

めに左記のように設定した。


11

使用上の注意（案）設定の根拠 3．相互作用本剤は，主として肝代謝酵素 CYP3A4と CYP2C8で代謝される。CYP3A4阻害剤との併用により本剤の代謝が阻害され未変化体及び活性代謝物の血中濃度が上昇する可能性がある。更に，CYP3A4で代謝される薬剤の代謝を阻害しその血中濃度を上昇させる可

能性もある。しかし，他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との

組み合わせについて検討されているわけではないので，他剤によ

る治療中に新たに本剤を併用，又は本剤による治療中に新たに他

の薬剤を併用する場合には，患者の状態を十分に観察し慎重に投

与すること。（〔薬物動態〕の項参照）併用注意（併用に注意すること）

2.7.2.2.3.1 「イトラコナゾールとの相互作用」及び 2.7.2.2.3.2 「デキストロメトルファンとの相互作用」の記載に基づき設定し

た。ループ利尿薬との併用により，利尿作用が

増強するおそれがあることから設定した。

4．副作用国内で実施された抗利尿ホルモン不適合分泌症候群を対象とし

た臨床試験（異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍以外に起因する 12例を含む）において，安全性解析対象 28 例中 11 例（39.3%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている｡主な副作用

は，口渇 6 件（21.4%），AST（GOT）上昇 2 件（7.1%），ALT（GPT）上昇 2件（7.1%），血清カリウム上昇 2件（7.1%）等であった｡

種類/頻度 5％以上 1％～5％未満肝臓 AST（GOT）上昇，

ALT（GPT）上昇肝機能異常，γ-GTP上昇，LDH上昇，コリンエステラーゼ減少

消化器口渇食欲減退腎臓 BUN上昇泌尿器頻尿電解質血清カリウム上昇血清カルシウム減少その他倦怠感，総蛋白減少，口周

囲浮腫

2.7.4.2.1.1「比較的よく見られる有害事象」の記載に基づき設定した。

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

薬物代謝酵素

（CYP3A4）を阻害する薬剤イトラコナゾー

ル等

代謝阻害により，本

剤の作用が増強する

おそれがある。

イトラコナゾールは，本

剤の代謝酵素である

CYP3A4を阻害し，未変化体及び活性代謝物の血

中濃度を上昇させる。


薬物代謝酵素

（CYP3A4）の基質となる薬剤臭化水素酸デキ

ストロメトルフ

ァン抗悪性腫瘍薬

（塩酸イリノテ

カン，硫酸ビン

クリスチン等）鎮痛剤（塩酸オ

キシコドン，塩

酸ブプレノルフ

ィン，クエン酸

フェンタニル，

フェンタニル

等）等

代謝阻害により，基

質となる薬剤の作用

が増強するおそれが

ある。

本剤は，これらの薬剤の

CYP3A4による代謝を阻害するおそれがある。


ループ利尿薬フロセミド等

利尿作用が増強する

おそれがある。血圧，

脈拍数，尿量，血清

ナトリウム濃度等を

頻回にチェックし，

脱水症状の発現に注

意すること。

利尿作用を増強させる。



12

使用上の注意（案）設定の根拠 5．高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しており，また，脱水症状を起

こしやすいとされているため，患者の状態を観察しながら慎重に

投与すること。

高齢者において，非高齢者に比べ有害事象

の発現（2.7.4.2.1.1），有効性（2.7.3.3.3）及び血漿中薬物濃度（2.7.2.2.5）に明らかな差は見られなかったものの，一般に脱水症状

を起こしやすいとされていることから，安

全性に関する一般的配慮により設定した｡

6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験で催奇形作用（ラット）及び胚致死作用（ラ

ット及びウサギ）が報告されている。また，妊娠ラットで胎

盤通過が報告されている。］ (2) 妊娠する可能性のある婦人には，避妊をさせること。［動物実験（雌マウス）で卵子の減数分裂期に投与したとき，妊娠

動物及び着床数あたりの生存児数の低下が認められ生殖細

胞に染色体異常を誘発する可能性が報告されている。］ (3) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁移行が報告されている。］

(1) 動物実験で催奇形作用及び胚致死作用が報告されている。また，妊娠ラット

で胎盤通過が報告されている。 (2) 動物実験（雌マウス）で卵子の減数分裂期に投与したとき，妊娠動物及び着

床数あたりの生存児数の低下が認めら

れ生殖細胞に染色体異常を誘発する可

能性が報告されている。 (3) 動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

7．小児等への投与低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確

立していない｡（使用経験がない。）

小児等を対象とした臨床試験を実施してい

ないことから設定した。 8．その他の注意異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分

泌症候群を対象とした本薬の注射剤による臨床試験において，死

亡が 2例報告された。このうち，1例は死因不明であり，播種性血管内凝固症候群（DIC）を発現し死亡した他の 1例は本薬の注射剤との関連性が否定されなかった。

2.7.4.2.1.2 (3)「注射剤による臨床試験」の記載に基づき設定した。


13

引用文献

1 Kleinschmidt-DeMasters BK, Norenberg MD. Rapid correction of hyponatremia causes

demyelination: relation to central pontine myelinolysis. Science. 1981 ; 211 : 1068-70. 2 Norenberg MD, Leslie KO, Robertson AS. Association between rise in serum sodium and central

pontine myelinolysis. Ann. Neurol. 1982 ; 11 : 128-35. 3 Laureno R. Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia. Ann. Neurol.

1983 ; 13 : 232-42. 4 Ellis SJ. Severe hyponatraemia: complications and treatment. QJM. 1995 ; 88 : 905-9. 5 Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP. Neurologic sequelae after treatment of severe

hyponatremia: A multicenter perspective. J Am Soc Nephrol. 1994 ; 4 : 1522-30. 6 Ayus JC, Krothapalli RK, Arieff AI. Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain

damage. N Engl J Med. 1987 ; 317 : 1190-5.

1.9 一般的名称に係る文書

1

1.9 一般的名称に係る文書

〔JAN〕

平成 16年 7月 16日付薬食審査発第 0716001号により通知された。

一般的名称：（日本名）塩酸モザバプタン

（英名） Mozavaptan Hydrochloride

化学名：

（日本名） N-(4-{[(5RS)-5-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピ

ン-1-イル]カルボニル}フェニル)-2-メチルベンズアミド一塩酸塩

（英名） N-(4-{[(5RS)-5-(Dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-1-yl]

carbonyl}phenyl)-2-methylbenzamide monohydrochloride

〔INN〕

mozavaptan（r-INN List 49，WHO Drug Information Vol. 17 No.2, 2003）

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

1


化学名・別名 N-(4-{[(5RS)-5-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル]カル

ボニル}フェニル)-2-メチルベンズアミド（別名モザバプタン），その塩類及びその製剤

構造式

CH3

O

NH

O

N

N

CH3

CH3

H

・HCl


効能・効果異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群における低ナト

リウム血症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

用法・用量通常，成人には塩酸モザバプタンとして 30mgを 1日 1回食後に経口投与する。

劇薬等の指定原体：劇薬，指定医薬品製剤：劇薬，指定医薬品，処方せん医薬品

市販名及び有

効成分･分量原体：塩酸モザバプタン製剤：フィズリン錠 30mg（1錠中塩酸モザバプタン 30mg を含有）単回概略致死量（mg/kg）

ラット

イヌ

経口 ♂: 1000＜，≦1500 ♀: 500＜，≦1000 ♂♀: 2000＜

静脈内 ♂: 25＜，≦50 ♀: 50＜，≦100 ♂♀:25＜，≦50

反復

動物種投与期間

投与経路

投与量 (mg/kg/日)

無毒性量

(mg/kg/日)主な所見

13週経口

10，30，100

♂10，♀30

≧30: 肝細胞脂肪滴(♀: 100 のみ)↑ 100: 流涎, ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ量(♀), ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値(♀)及び赤血球数(♀)↓, 総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ，ﾘﾝ脂質，ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ(♂)，α2,3-ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ及びβ‐ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ, ｶﾙｼｳﾑ(♂)↑, 腎臓重量(♂)↑, 胆管上皮細胞空胞化, 腎集合管上皮細胞 PAS陽性顆粒出現, ﾐｴﾘﾝ様構造物（肝小葉間胆管上皮細胞，腎臓の近位尿細管上皮細胞）

↑

毒性

ラット

26週経口 1，4，30，100

♂♀4 ≧30: 肝細胞脂肪滴 (♀: 100のみ)↑，腎集合管上皮細胞 PAS陽性顆粒出現

100: 流涎，総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ，ﾘﾝ脂質，α1-ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ，ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ(♂)，α2,3-ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ(♂)及びβ‐ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ(♂)↑，肺泡沫細胞↑，ﾐｴﾘﾝ様構造物↑（肝小葉間胆管上皮細胞，腎臓の遠位尿細管及び集合管上

皮），腎集合管上皮細胞ｵｰﾄﾌｧｺﾞｿﾞｰﾑ及び多房性

脂質小体↑


2

動物種投与期間

投与経路

投与量 (mg/kg/日)

無毒性量

(mg/kg/日)主な所見

ラット 4 週静脈内 3，10，30 ♂♀3(10)a≧10: 投与部位の組織変化(血栓性静脈炎，血栓再疎通)

30: 振戦(投与直後)，体重増加抑制，摂餌量(♂)↓，網赤血球比↑，ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ量(♀),ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値(♀)及び赤血球数(♀)↓，血小板数(♀)↑，ｱﾙﾌﾞﾐﾝ↓，α1-, α2,3-, β-ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ↑ないし↑傾向，A/G 比↓，投与部位(尾)の肉眼変化(腫脹，硬結，先端の壊死・脱落)及び組織変化(血管周囲出血，炎症性細胞浸潤，線維化，血管内膜増生による血管内腔

狭窄)，胸腺重量↓ 13週経口

0, 10，20，75, 200

♂♀20

≧75: 嘔吐, 総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ，ﾘﾝ脂質↑, 肝細胞間に胆汁栓, ｱｳｴﾙﾊﾞｯﾊ及びﾏｲｽﾈﾙ神経叢の神経細胞内に小空胞，泡沫状ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞ出現（ﾊﾟｲｴﾙ板，下顎ﾘﾝ

ﾊﾟ節，内側咽頭後ﾘﾝﾊﾟ節，腸間膜ﾘﾝﾊﾟ節及び口蓋

扁桃）, ﾐｴﾘﾝ様構造物(ｱｳｴﾙﾊﾞｯﾊ及びﾏｲｽﾈﾙ神経叢の神経細胞内, ﾊﾟｲｴﾙ板の細網細胞内) 200: 流涎, 摂餌量及び体重↓, 白血球数及び顆粒球系細胞比率↓, ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ, ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ↑, 下顎ﾘﾝﾊﾟ節及び脾臓の萎縮, 皮膚の菲薄化, 精巣萎縮(精細胞↓, 間細胞の腫脹), 胸腺退縮, 骨髄造血細胞↓, 肝細胞限局性壊死

52週経口 0, 8, 25, 75 ♂♀8 ≧25: 肝臓毛細胆管胆汁栓 75: 嘔吐, 粘液便(♂)，総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ, ﾘﾝ脂質，ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ及び GPT(ALT)↑, 肝細胞限局性壊死(♀)，精巣小型化，精細管内の多核巨細胞出現及び乏精細胞，前立腺小型化，前立腺上皮細胞乏分

泌顆粒

毒性

イヌ

4 週静脈内 1，5，15 ♂♀5 15: 投与中に舌なめずり，嘔気，嘔吐，流涎及び振戦，体重増加抑制(♂)，赤血球数(♂)，ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ量 (♂)，ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値(♂)↓

副作用

（臨床検査値

の異常を含

む）

副作用発現率副作用の種類口渇 AST(GOT)上昇 ALT（GPT)上昇血清カリウム上昇肝機能異常 γ-GTP上昇 LDH上昇コリンエステラーゼ減少

食欲減退

11/28＝39.3％件数

6 2 2 2 1 1 1 1 1

副作用の種類

BUN上昇頻尿血清カルシウム減少倦怠感総蛋白減少口周囲浮腫

件数

1 1 1 1 1 1

会社名大塚製薬株式会社原体：製造，製剤：製造 a 投与部位に対する無毒性量は 3mg/kg，全身に対する無毒性量は 10mg/kgである。

第 3部品質に関する文書

1.12 添付資料一覧 1

添付資料一覧

第 3部 3.2 データ又は報告書

CTD における記載場所

添付資料番号

試験報告書名等部 Vol. タブ

3.2.S.1.3-1

塩酸モザバプタンの物理的化学的性質大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～20 年月

－社内報告書報告書番号，20 －

3 1 3

3.2.S.2.3-1

の一般情報，一般特性，特性及び規格の設定根拠大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 65

3.2.S.2.3-2

の一般情報，一般特性，特性及び規格の設定根拠大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 66

3.2.S.3.1-1

塩酸モザバプタンの構造決定大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～20 年月


3 1 10

3.2.S.3.2-1

塩酸モザバプタンの強制劣化試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～20 年月


3 1 12

3.2.S.4.3-1

塩酸モザバプタン類縁物質定量法の分析法バリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～20 年月

－社内報告書報告書番号－

3 1 15

3.2.S.4.3-2

塩酸モザバプタンの分析法バリデーション－粒子径－大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月


3 1 16

3.2.S.4.3-3

塩酸モザバプタンの分析法バリデーション－定量法（液体クロマトグラフ法）大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 17




添付資料番号


3.2.S.4.5-1

塩酸モザバプタンの規格及び試験方法の妥当性大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 19

3.2.S.4.5-2

塩酸モザバプタンの分析法バリデーション－残留溶媒－大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月


3 1 20

3.2.S.5-1

塩酸モザバプタンの分析法バリデーション－定量法（電位差滴定法）－大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月


3 1 22

3.2.S.7.3-1

塩酸モザバプタンの安定性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 26

3.2.P.5.3-1

塩酸モザバプタン錠の分析法バリデーション＜確認試験＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 47

3.2.P.5.3-2

塩酸モザバプタン錠の分析法バリデーション＜溶出試験法＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 48

3.2.P.5.3-3

塩酸モザバプタン錠の分析法バリデーション＜定量法＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 49

3.2.P.5.3-4

塩酸モザバプタン錠の分析法バリデーション＜含量均一性試験＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月


3 1 50

3.2.P.5.3-5

塩酸モザバプタン錠の分析法バリデーション＜類縁物質の定量法＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 51




添付資料番号


3.2.P.5.6-1

塩酸モザバプタン錠の規格及び試験方法の妥当性大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 54

3.2.P.8.3-1

塩酸モザバプタン錠の安定性大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 59

3.2.P.8.3-2

フィジュリン錠の長期安定性試験＜追加資料：36箇月＞大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


3 1 67

第 4部薬理試験


第 4部 4.2.1 薬理試験


添付資料番号


4.2.1.1 効力を裏付ける試験

4.2.1.1-01

OPC-31260，OPC-31260光学異性体，および予想される代謝物のヒトバソプレシン V2-受容体拮抗作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月

－社内報告書報告書番号 010274，19 －

4 1 1

4.2.1.1-02

Binding study of OPC-31260，its optical isomers, and its metabolites against [3H]AVP binding to human vasopressin V1a-receptors 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 2

4.2.1.1-03

Antagonistic action of OPC-31260, its optical isomers, and its metabolites on cloned human vasopressin V1b-receptors -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 3

4.2.1.1-04

OPC-31260，OPC-31260光学異性体，および予想される代謝物のラットバソプレシン受容体拮抗作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 1 4

4.2.1.1-05

Inhibitory effects of OPC-31260, its optical isomers, and its metabolites on [3H]AVP binding to canine vasopressin V1a- and V2-receptors 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 5

4.2.1.1-06

Aquaretic effects of OPC-31260 in comparison with furosemide, hydrochlorothiazide and spironolactone in rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 6

4.2.1.1-07

Aquaretic effects of OPC-31260 in comparison with furosemide in conscious male beagle dogs 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 7




添付資料番号


4.2.1.1-08 （参考資料）

覚醒サルにおける水利尿薬（OPC-31260）と Na 利尿薬（フロセミド）の比較試験. 大塚製薬株式会社


4 1 8

4.2.1.1-09

Aquaretic effects of OPC-31260 by repeated oral dosing in rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 9

4.2.1.1-10 （参考資料）

ラット SIADHモデルにおける低ナトリウム血症及び脳浮腫に対する OPC-31260の効果の検討大塚製薬株式会社


4 1 10

4.2.1.1-11

Therapeutic effects of OPC-31260 on hyponatremia in SIADH rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 11

4.2.1.1-12

Therapeutic effects of titration dosing of OPC-31260 in SIADH rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 12

4.2.1.1-13

Effects of OPC-31260, DDAVP, and d(CH2)5Tyr(Et)VAVP on urine production in conscious brattleboro rats and sprague-dawley rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 13

4.2.1.1-14 （参考資料）

水負荷インドメタシン処理犬におけるOPC-31260の内因性アゴニスト活性の検討大塚製薬株式会社


4 1 14

4.2.1.1-15

Effect of OPC-31260 on the aggregation response of human platelets to AVP 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 1 15

4.2.1.1-16 （参考資料）

麻酔犬における OPC-31260の血行動態，腎機能に及ぼす影響の検討－フロセミドと比較して－大塚製薬株式会社


4 1 16




添付資料番号


4.2.1.1-17

Effects of OPC-129 against radioligand binding to various receptors and channels

試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 17

4.2.1.1-18

Antagonistic action of OPC-31260, its optical isomers, and its metabolites on cloned human oxytocin-receptors -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 18

4.2.1.1-19

Antagonistic action of presumed OPC-31260 metabolites on cloned human vasopressin V2-receptors (No.2) -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 1 19

4.2.1.1-20

Antagonistic action of OPC-31260 metabolites on cloned human vasopressin V2-receptors (No. 4) -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 20

4.2.1.1-21

Antagonistic action of OPC-31260 metabolites on cloned human vasopressin V2-receptors (No. 5) -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 21

4.2.1.1-22

Antagonistic action of identified and presumed OPC-31260’s metabolites on rat vasopressin V1a- and V2-receptors (No. 2) 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 1 22

4.2.1.1-23

Inhibitory effects of OPC-31260 metabolites on [3H]AVP binding to rat vasopressin V1a- and V2-receptors (No. 3) 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 23

4.2.1.1-24

Effects of OPC-31260 metabolites on cAMP production in human vasopressin V2-receptor-expressed HeLa cells 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 24




添付資料番号


4.2.1.1-25

Aquaretic effects and serum concentrations of OPC-31260, its optical isomers, and its metabolites after single intravenous administration in conscious rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 25

4.2.1.1-26

Antagonistic action of presumed OPC-31260 metabolites on human vasopressin V2-receptors (No. 3) -in vitro binding study- 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月

－社内報告書報告書番号 011623, 19 －

4 1 26

4.2.1.1-27

Aquaretic effects of OPC-31260 optical isomers, (R)-(+)-OPC-31260 and (S)-(-)-OPC-31260, in conscious male Sprague-Dawley rats 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 1 27

4.2.1.1-28 （参考資料）

Characterization of a novel aquaretic agent, OPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopressin V2 receptor antagonist 大塚製薬株式会社山村由孝

－Br J Pharmacol; 105: 787-91，1992－

4 1 28

4.2.1.1-29 （参考資料）

覚醒ビーグル犬における Na利尿薬との比較試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007447，19 － 4 1 29

4.2.1.2 副次的薬理試験該当する報告書なし 4.2.1.3 安全性薬理試験（一般薬理試験の報告書を含む）

4.2.1.3-01

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260のマウスの一般症状及び行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 1

4.2.1.3-02

OPC-31260の安全性薬理試験：OPC-31260の無麻酔イヌにおける呼吸及び心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 2 2

4.2.1.3-03

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260の痙攣発現機序に関する検討試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 3




添付資料番号


4.2.1.3-04

OPC-31260の一般薬理試験：fenbufenとの併用による痙攣誘発作用についての検討大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 4

4.2.1.3-05

OPC-31260の一般薬理試験：痙攣発現作用および痙攣増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 5

4.2.1.3-06

OPC-31260の一般薬理試験：体温に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 6

4.2.1.3-07

OPC-31260の一般薬理試験：自発運動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 7

4.2.1.3-08

OPC-31260の一般薬理試験：Hexobarbital睡眠に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 8

4.2.1.3-09

OPC-31260の一般薬理試験：協調運動に対する作用および筋弛緩作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 9

4.2.1.3-10

OPC-31260の一般薬理試験：酢酸 writhing法による鎮痛作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 10

4.2.1.3-11

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260の無麻酔・無拘束ウサギの自発脳波及び睡眠覚醒周期に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 11

4.2.1.3-12

OPC-31260の一般薬理試験：ストリキニーネ誘発痙攣に対するOPC-31260の増強作用の機序についての検討（その 1）大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 12




添付資料番号


4.2.1.3-13

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260のマウスにおける血中濃度推移大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 13

4.2.1.3-14

OPC-31260の一般薬理作用：OPC-31260の神経骨格筋及び交感神経節伝達に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 14

4.2.1.3-15

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260の局所麻酔作用及び局所刺激作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 15

4.2.1.3-16

OPC-31260の一般薬理試験：モルモット摘出回腸のacetylcholine，histamine及び barium収縮反応に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 16

4.2.1.3-17

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260の麻酔イヌにおける呼吸および循環器系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 17

4.2.1.3-18

OPC-31260の一般薬理試験：モルモット摘出心房に対するOPC-31260の作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 18

4.2.1.3-19

OPC-31260の安全性薬理試験：OPC-31260のモルモット摘出乳頭筋標本における活動電位に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 2 19

4.2.1.3-20

OPC-31260の一般薬理試験：OPC-31260の消化管輸送能に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 20




添付資料番号


4.2.1.3-21

OPC-31260の一般薬理作用：OPC-31260の麻酔ラットの胃運動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 21

4.2.1.3-22

OPC-31260の一般薬理作用：OPC-31260の麻酔ラットの腸運動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 22

4.2.1.3-23

OPC-31260の一般薬理作用：幽門結紮ラットの胃液分泌に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 23

4.2.1.3-24

OPC-31260の一般薬理作用：幽門結紮ラットでの OPC-31260の胃液分泌抑制作用について大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 2 24

4.2.1.3-25

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：OPC-31351のマウスにおける一般症状および行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 2 25

4.2.1.3-26

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：OPC-31351のマウスにおけるストリキニーネ誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 2 26

4.2.1.3-27

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：OPC-31351の麻酔イヌにおける呼吸および心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 2 27

4.2.1.3-28



4 2 28

第 4部臨床試験



添付資料番号


4.2.1.3-29



4 3 1

4.2.1.3-30



4 3 2

4.2.1.3-31



4 3 3

4.2.1.3-32



4 3 4

4.2.1.3-33



4 3 5

4.2.1.3-34

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3111のマウスにおける一般症状および行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 6

4.2.1.3-35

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3111のマウスにおける strychnine誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 7

4.2.1.3-36

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3111の麻酔イヌにおける呼吸及び心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 8




添付資料番号


4.2.1.3-37

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3109のマウスにおける一般症状及び行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 9

4.2.1.3-38

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3109のマウスにおけるストリキニーネ誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 10

4.2.1.3-39

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3109の麻酔イヌにおける呼吸及び心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 11

4.2.1.3-40

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3105のマウスにおける一般症状および行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月

－社内報告書報告書番号 014699, 20 －

4 3 12

4.2.1.3-41

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3105のマウスにおける strychnine誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 13

4.2.1.3-42

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：DM-3105の麻酔イヌにおける呼吸および心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 14

4.2.1.3-43

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：SFO-31030のマウスにおける一般症状及び行動に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 15

4.2.1.3-44

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：SFO-31030のマウスにおけるストリキニーネ誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 16




添付資料番号


4.2.1.3-45

OPC-31260の主要代謝産物の安全性薬理試験：SFO-31030の麻酔イヌにおける呼吸及び心血管系に対する作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 17

4.2.1.3-46

OPC-31260の代謝産物 DM-3155のマウスにおけるストリキニーネ誘発痙攣に対する増強作用大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 3 18

4.2.1.3-47 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の痙攣増強作用大塚製薬株式会社


4 3 19

4.2.1.3-48 （参考資料）

OPC-31260の痙攣誘発における作用点の検討大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007982，19 － 4 3 20

4.2.1.3-49 （参考資料）

Strychnine痙攣に対する OPC-31260の増強作用の作用点についての検討大塚製薬株式会社


4 3 21

4.2.1.3-50 （参考資料）

OPC-31260注射剤の一般薬理試験：OPC-31260注射剤の一般症状及び行動に対する作用大塚製薬株式会社


4 3 22

4.2.1.3-51 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の自発運動に対する作用大塚製薬株式会社


4 3 23

4.2.1.3-52 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の麻酔作用および hexobarbital麻酔に対する作用大塚製薬株式会社


4 3 24

4.2.1.3-53 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の酢酸Writhing法での鎮痛作用大塚製薬株式会社


4 3 25




添付資料番号


4.2.1.3-54 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の体温に対する作用大塚製薬株式会社


4 3 26

4.2.1.3-55 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の協調運動に対する作用および筋弛緩作用大塚製薬株式会社


4 3 27

4.2.1.3-56 （参考資料）

OPC-31260の注射剤の一般薬理試験：OPC-31260の注射剤の消化管輸送能に対する作用大塚製薬株式会社


4 3 28

4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験該当する報告書なし

第 4部薬物動態試験


4.2.2 薬物動態試験

CTD における記載場所添付資料

番号試験報告書名等

部 Vol. タブ

4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書

4.2.2.1-01

The preparation of [5-14C]OPC-129

試験実施期間：19 年月～19 年月－社内報告書報告書番号 009464，19 －

4 4 1

4.2.2.1-02

The repurification of [5-14C] OPC-129

試験実施期間：19 年月－社内報告書報告書番号 011430，19 －

4 4 2

4.2.2.1-03

Preparative details of [5-14C]OPC-129


4 4 3

4.2.2.1-04

[14C]OPC-129の合成


4 4 4

4.2.2.1-05

HPLCによるマウス血清中 OPC-31260及び代謝物の定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 5

4.2.2.1-06

LC-ESI-MS/MSを用いたラット，マウス，ウサギ及びイヌ血清中の OPC-31260及び代謝物（OPC-31325，OPC-31351，OPC-31412，SFO-31030，DM-3105，DM-3109，DM-3111及びDM-3155）定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 6

4.2.2.1-07

Method validation of assay for OPC-31260 and its metabolites in rat and dog plasma 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 7

4.2.2.1-08

紫外吸収検出器を用いた HPLCによるラット血清中 OPC-31260光学異性体の定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 8





部 Vol. タブ

4.2.2.1-09

紫外吸収検出器を用いた HPLCによるラット血清中 OPC-31260及び代謝物(OPC-31412，OPC-31351，OPC-31325，DM-3109，DM-3111及び DM-3105)の定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 9

4.2.2.1-10

紫外吸収検出器を用いた HPLCによるラット血清中 DM-3105の定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 10

4.2.2.1-11

Validation of assay method for OPC-31260 and its metabolites in rabbit serum using HPLC 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 11

4.2.2.1-12

LC-ESI-MS/MSを用いたウサギ血清中の OPC-31310定量法のバリデーション大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 12

4.2.2.1-13

The stability test of OPC-31260 and its metabolites in methanol solutions 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 13

4.2.2.1-14

OPC-31260の代謝物(DM-3105，DM-3112，DM-3118，DM-3119，DM-3120，DM-3130，SFO-31030，DM-3153，DM-3155，DM-3157)のメタノール溶液の安定性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 14

4.2.2.1-15

OPC-31260及び代謝物(OPC-31412，OPC-31325，OPC-31351，DM-3109，DM-3111)の各光学異性体のメタノール溶液中での安定性大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 4 15





部 Vol. タブ

4.2.2.2 吸収

4.2.2.2-01

ラットにおける OPC-31260単回経口投与，単回静脈内及び単回腹腔内投与後の血漿中未変化体濃度推移大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 16

4.2.2.2-02

イヌにおける OPC-31260単回，反復経口投与及び単回静脈内投与後の血漿中未変化体濃度推移大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 17

4.2.2.2-03

14C-OPC-31260のラットにおける経口投与後の体内動態大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 18

4.2.2.2-04

雄性ビーグル犬における14C-OPC-31260単回経口投与後の血液

及び血漿中放射能濃度推移，血漿中未変化体濃度推移及び放射

能の尿糞中排泄大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 4 19

4.2.2.3 分布

4.2.2.3-01

The tissue distribution of total radioactivity in the rat following oral administration of [14C]-OPC-129



4 4 20

4.2.2.3-02

[14C]OPC-129のラットにおける薬物動態試験(経口投与)－胎盤通過性，乳汁移行性－



4 4 21

4.2.2.4 代謝

4.2.2.4-01

Identification of metabolites of OPC-31260 in dog, rat and human 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 5 1





部 Vol. タブ

4.2.2.4-02

ラット，マウス，イヌ，ウサギにおける OPC-31260代謝物同定法の予備検討大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 2

4.2.2.4-03

ラット，イヌ及びウサギにおける OPC-129代謝物同定法の予備検討



4 5 3

4.2.2.4-04

OPC-31260代謝の同定，確認，代謝経路検索に使用するウサギ血漿，尿及び胆汁のサンプリング大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 4

4.2.2.4-05

OPC-31260の代謝物の同定試験 1 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 5

4.2.2.4-06

OPC-31260の代謝物の同定試験 2 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 6

4.2.2.4-07

OPC-31260及び代謝物の総放射能に対する割合の測定に使用する 14C-OPC-31260を投与したラット血漿，尿及び糞の採取及び尿糞排泄率の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 7

4.2.2.4-08

OPC-31260及び代謝物の総放射能に対する割合の測定に使用する 14C-OPC-31260を投与した雌ウサギ血漿，尿及び糞の採取及び尿糞排泄率の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 8

4.2.2.4-09

OPC-31260及び代謝物の総放射能に対する割合の測定に使用する 14C-OPC-31260を投与したイヌ血漿，尿及び糞の採取及び尿糞排泄率の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 9





部 Vol. タブ

4.2.2.4-10

ラットに 14C-OPC-31260経口投与後の血漿，尿及び糞中の未変化体及び代謝物の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 10

4.2.2.4-11

ウサギに 14C-OPC-31260経口投与後の血漿，尿及び糞中の未変化体及び代謝物の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 11

4.2.2.4-12

イヌに 14C-OPC-31260経口投与後の血漿，尿及び糞中の未変化体及び代謝物の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 5 12

4.2.2.4-13

ラットにOPC-31260のラセミ体及び光学異性体を単回経口投与後における未変化体及び代謝産物の光学異性体の血漿中濃度推

移大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 5 13

4.2.2.4-14

ビーグル犬にOPC-31260単回経口投与後の未変化体と代謝産物の血漿中濃度及びそれらの光学異性体の比率大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 5 14

4.2.2.4-15

ラット肝におけるOPC-31260の代謝に関与する酵素の誘導測定試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 5 15

4.2.2.5 排泄排泄に関する資料は，添付資料番号 4.2.2.2-02～04，4.2.2.4-07～09 及び第 5 部（添付資料番号 5.3.3.1-04）に添付した。

4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用（非臨床）薬物動態学的薬物相互作用（非臨床）に関する資料は，第 5部（添付資料番号 5.3.2.1-03～05）に添付した。

4.2.2.7 その他の薬物動態試験該当する報告書なし

第 4部毒性試験


4.2.3 毒性試験 CTD における記載場所

添付資料番号


4.2.3.1 単回投与毒性試験

4.2.3.1-01

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける単回経口投与毒性予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005727，19 － 4 6 1

4.2.3.1-02

OPC-31260のラットにおける単回経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 6 2

4.2.3.1-03

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける単回静脈内投与毒性予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005982，19 － 4 6 3

4.2.3.1-04 （参考資料）

OPC-31260のラットにおける単回静脈内投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006134，19 － 4 6 4

4.2.3.1-05 （参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における単回経口投与毒性予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005439，19 － 4 6 5

4.2.3.1-06

OPC-31260のビーグル犬における単回経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 6 6

4.2.3.1-07 （参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における単回静脈内投与毒性予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005990，19 － 4 6 7

4.2.3.1-08 （参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における単回静脈内投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006200，19 － 4 6 8

4.2.3.2 反復投与毒性試験

4.2.3.2-01 (参考資料)

OPC-31260のラットにおける 2週間反復経口投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005635，19 － 4 6 9

4.2.3.2-02 （参考資料）

OPC-31260のラットにおける 4週間反復経口投与毒性予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006154，19 － 4 6 10

4.2.3.2-03

OPC-31260のラットにおける 4週間反復経口投与トキシコキネティクス試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 6 11




添付資料番号


4.2.3.2-04

OPC-31260のラットにおける 13週間反復経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 6 12

4.2.3.2-05 （参考資料）

OPC-31260のラットにおける 26週間反復経口投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 008330，19 － 4 6 13

4.2.3.2-06 （参考資料）

OPC-31260のラットにおける 4週間反復静脈内投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006624，19 － 4 7 1

4.2.3.2-07 （参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における 10日間反復投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 005547，19 － 4 7 2

4.2.3.2-08 （参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における 4週間反復経口投与毒性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006787，19 － 4 7 3

4.2.3.2-09

OPC-31260のビーグル犬における 4週間反復経口投与トキシコキネティクス試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 7 4

4.2.3.2-10

OPC-129のビーグル犬における経口投与による 13週間毒性試験（回復 4週間）



4 7 5

4.2.3.2-11

OPC-129のビーグル犬における経口投与による 13週間毒性試験（回復 4週間）のトキシコキネティクス解析試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 7 6

4.2.3.2-12

（参考資料）

OPC-129のビーグル犬における 52週間反復経口投与毒性試験

－社内報告書報告書番号 009107，19 － 4 7 7

4.2.3.2-13

（参考資料）

OPC-31260のビーグル犬における 4週間反復静脈内投与毒性試験大塚製薬株式会社


4 7 8




添付資料番号


4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In Vitro試験

4.2.3.3.1-01

OPC-31260の微生物による DNA修復試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 1

4.2.3.3.1-02

OPC-31260の微生物による復帰変異試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 2

4.2.3.3.1-03

OPC-31260の in vitro染色体異常試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 3

4.2.3.3.1-04

OPC-129: Mutation at the thymidine kinase (tk) locus of mouse lymphoma L5178Y cells using the MicrotitreR fluctuation technique



4 8 4

4.2.3.3.2 In Vivo試験（トキシコキネティクス評価を含む）

4.2.3.3.2-01

OPC-129の雄マウスへの単回投与による優性致死試験


4 8 5

4.2.3.3.2-02

OPC-129の雌マウスへの単回投与による優性致死試験


4 8 6

4.2.3.3.2-03 （参考資料）

OPC-129の BDF1マウスにおける単回経口投与時の血漿中濃度

測定試験


4 8 7

4.2.3.3.2-04

OPC-31260の BDF1マウスにおける単回経口投与優性致死試験

のためのトキシコキネティクス試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 8 8




添付資料番号


4.2.3.3.2-05

OPC-31260の SDラットにおける単回経口投与骨髄赤血球小核試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 9

4.2.3.3.2-06

OPC-31260の SDラットにおける単回経口投与骨髄赤血球小核試験のトキシコキネティクス解析試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 8 10

4.2.3.3.2-07

OPC-31260のラットにおける単回経口投与骨髄赤血球小核試験‐II‐ 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 11

4.2.3.3.2-08

OPC-31260の Sprague-Dawleyラットにおける単回経口投与小核試験のためのトキシコキネティクス試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 8 12

4.2.3.3.2-09

OPC-31260の SDラットにおける 3日反復経口投与骨髄赤血球小核試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 13

4.2.3.3.2-10

OPC-31260の SDラットにおける 3日反復静脈内投与骨髄赤血球小核試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 8 14

4.2.3.4 がん原性試験（トキシコキネティクス評価を含む） 4.2.3.4.1 長期がん原性試験

4.2.3.4.1-01 （参考資料）

OPC-129のマウスにおける 13週間混餌投与毒性試験（癌原性予備試験）


4 8 15

4.2.3.4.1-02 （参考資料）

OPC-129のマウスにおける癌原性予備試験－13週間混餌投与試験


4 8 16




添付資料番号


4.2.3.4.1-03

OPC-129のマウスにおける癌原性試験


4 9 1

4.2.3.4.1-04

（参考資料）

OPC-129のラットにおける混餌投与時の血漿中濃度測定試験

－社内報告書報告書番号 009390，19 － 4 10 1

4.2.3.4.1-05

（参考資料）

OPC-129のラットにおける 13週間混餌投与毒性試験（癌原性予備試験）


4 10 2

4.2.3.4.1-06

OPC-129のラットにおける癌原性試験


4 10 3

4.2.3.4.2 短期又は中期がん原性試験該当する報告書なし 4.2.3.4.3 その他の試験該当する報告書なし 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

4.2.3.5.1-01

OPC-31260のラットにおける妊娠前及び妊娠初期経口投与試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 10 4

4.2.3.5.1-02

（参考資料）

OPC-129のラットにおける妊娠前および妊娠初期静脈内投与試験


4 10 5

4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験

4.2.3.5.2-01

（参考資料）

妊娠ラットにおける[14C]OPC-31260単回経口投与後の胎児内放射能濃度測定試験大塚製薬株式会社


4 10 6

4.2.3.5.2-02

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける器官形成期経口投与予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006059，19 － 4 10 7

4.2.3.5.2-03

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける器官形成期経口投与予備試験（2）大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006868，19 － 4 10 8




添付資料番号


4.2.3.5.2-04

OPC-31260のラットにおける器官形成期経口投与試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 11 1

4.2.3.5.2-05

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける器官形成期静脈内投与予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006221，19 － 4 11 2

4.2.3.5.2-06

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける器官形成期静脈内投与試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007164，19 － 4 11 3

4.2.3.5.2-07 （参考資料）

雌ウサギにおけるOPC-31260の単回経口投与後の血漿中濃度測定試験大塚製薬株式会社


4 11 4

4.2.3.5.2-08 （参考資料）

妊娠ウサギにおける[14C]OPC-31260単回経口投与後の胎児内放射能濃度測定試験大塚製薬株式会社


4 11 5

4.2.3.5.2-09 （参考資料）

OPC-31260のウサギにおける器官形成期経口投与検討試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006126，19 － 4 12 1

4.2.3.5.2-10 （参考資料）

OPC-31260のウサギにおける器官形成期経口投与予備試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 008260，19 － 4 12 2

4.2.3.5.2-11

OPC-31260のウサギにおける器官形成期経口投与試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 12 3

4.2.3.5.2-12 （参考資料）

妊娠ウサギにおけるOPC-31260経口投与後の血漿中濃度測定試験大塚製薬株式会社


4 12 4

4.2.3.5.2-13

妊娠ウサギにおけるOPC-31260経口投与トキシコキネティクス試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 12 5




添付資料番号


4.2.3.5.2-14 （参考資料）

OPC-31260のウサギにおける器官形成期静脈内投与予備試験（非妊娠及び妊娠）大塚製薬株式会社


4 12 6

4.2.3.5.2-15 （参考資料）

OPC-31260のウサギにおける器官形成期静脈内投与試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007850，19 － 4 12 7

4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験

4.2.3.5.3-01 （参考資料）

OPC-31260のラットにおける周産期及び授乳期経口投与予備試験大塚製薬株式会社


4 13 1

4.2.3.5.3-02

OPC-31260のラットにおける周産期及び授乳期経口投与試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 13 2

4.2.3.5.3-03

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける周産期及び授乳期静脈内投与試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 011226，19 － 4 13 3

4.2.3.5.4 新生児を用いた試験該当する報告書なし 4.2.3.6 局所刺激性試験

4.2.3.6-01

（参考資料）

OPC-31260注射剤の溶血性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006785，19 － 4 13 4

4.2.3.6-02

（参考資料）

OPC-31260注射剤の溶血性追加試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006786，19 － 4 13 5

4.2.3.6-03

（参考資料）

OPC-31260のウサギにおける血管刺激性試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006670，19 － 4 13 6

4.2.3.6-04

（参考資料）

Acute eye irritation study of OPC-31260 in the New Zealand White rabbit 大塚製薬株式会社


4 13 7

4.2.3.6-05

（参考資料）

Acute dermal irritation study of OPC-31260 in the New Zealand White rabbit 大塚製薬株式会社


4 13 8




添付資料番号


4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験

4.2.3.7.1-01

OPC-31260のモルモットにおける抗原性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


4 13 9

4.2.3.7.2 免疫毒性試験該当する報告書なし 4.2.3.7.3 毒性発現の機序に関する試験

4.2.3.7.3-01

（参考資料）

OPC-31260の in vitro tubulin assembly/disassembly assay 大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006911，19 － 4 13 10

4.2.3.7.3-02

（参考資料）

OPC-31260の培養細胞のマイクロチューブルに及ぼす影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 008614，19 － 4 13 11

4.2.3.7.3-03

（参考資料）

OPC-31260の代謝物が培養細胞のマイクロチューブルに及ぼす影響大塚製薬株式会社


4 13 12

4.2.3.7.3-04

（参考資料）

OPC-31260及びその主要代謝物；OPC-31325, OPC-31412, OPC-31310, OPC-31351の CHL細胞における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 13

4.2.3.7.3-05

（参考資料）

OPC-31260の主要代謝物 DM-3109の CHL細胞における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 14

4.2.3.7.3-06

（参考資料）

OPC-31260の主要代謝物DM-3105及びDM-3112の CHL細胞における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 15

4.2.3.7.3-07

（参考資料）

OPC-31260の主要代謝物, DM-3118, DM-3119, DM-3120およびDM-3123の CHL細胞における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 16

4.2.3.7.3-08

（参考資料）

OPC-31260主要代謝物, DM-3111および DM-3130の CHL細胞における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 17




添付資料番号


4.2.3.7.3-09

（参考資料）

OPC-31260および OPC-31325の SDラット末梢血リンパ球における mitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 18

4.2.3.7.3-10

（参考資料）

OPC-31260および OPC-31325のヒト末梢血リンパ球におけるmitotic arrest試験大塚製薬株式会社


4 13 19

4.2.3.7.3-11

OPC-31351, (R)-(+)-OPC-31351, (S)-(-)-OPC-31351: OPC-31260の代謝物及びその光学異性体のヒト末梢血リンパ球における有糸

分裂阻止試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 13 20

4.2.3.7.3-12




4 13 21

4.2.3.7.3-13




4 13 22

4.2.3.7.3-14

DM-3111, (4R, 5R)-(-)-DM-3111, (4S, 5S)-(+)-DM-3111: OPC-31260の代謝物及びその光学異性体のヒト末梢血リンパ球における有糸分裂阻止試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 13 23

4.2.3.7.3-15

DM-3109, (4R, 5S)-(+)-DM-3109, (4S, 5R)-(-)-DM-3109: OPC-31260の代謝物及びその光学異性体のヒト末梢血リンパ球における有糸分裂阻止試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 1




添付資料番号


4.2.3.7.3-16

DM-3105: OPC-31260代謝物のヒト末梢血リンパ球における有糸分裂阻止試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 2

4.2.3.7.3-17

OPC-31260, (R)-(+)-OPC-31260, (S)-(-)-OPC-31260: OPC-31260及びその光学異性体のヒト末梢血リンパ球における有糸分裂阻止

試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 3

4.2.3.7.3-18

SFO-31030: OP-31260代謝物のヒト末梢血リンパ球における有糸分裂阻止試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 4

4.2.3.7.3-19

（参考資料）

ラットの電解質及び脂質に与える OPC-31260の影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007432，19 － 4 14 5

4.2.3.7.3-20

（参考資料）

ラット肝臓 VLDL‐TG分泌に及ぼす OPC-31260の影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 008296，19 － 4 14 6

4.2.3.7.3-21

（参考資料）

ラット ACTHに及ぼす OPC-31260の影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007433，19 － 4 14 7

4.2.3.7.3-22

（参考資料）

OPC-31260のラットにおけるプロトロンビン時間（PT）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）に及ぼす影響大塚製薬株式会社


4 14 8

4.2.3.7.3-23

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける胎児染色体分析試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006373，19 － 4 14 9

4.2.3.7.3-24

（参考資料）

OPC-31260の妊娠ラットにおける分割経口投与試験大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 008054，19 － 4 14 10

4.2.3.7.3-25

（参考資料）

ラット母動物の血中電解質に対する OPC-31260の影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006815，19 － 4 14 11




添付資料番号


4.2.3.7.3-26

（参考資料）

OPC-31260のラットにおける組織学的変化についての検討Ⅰ 大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 006072，19 － 4 14 12

4.2.3.7.3-27

（参考資料）

ビーグル犬におけるOPC-31260の血中遊離脂肪酸に対する影響大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007127，19 － 4 14 13

4.2.3.7.4 依存性試験該当する報告書なし 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験

4.2.3.7.5-01

OPC-31351の雄ラットにおける単回皮下投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 14

4.2.3.7.5-02

DM-3109の雄ラットにおける単回皮下投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 15

4.2.3.7.5-03

DM-3111の雄ラットにおける単回皮下投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 16

4.2.3.7.5-04



4 14 17

4.2.3.7.5-05



4 14 18

4.2.3.7.5-06

ＤＭ-3105の雄ラットにおける単回皮下投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 19

4.2.3.7.5-07

SFO-31030の雄ラットにおける単回皮下投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 20

4.2.3.7.6 不純物の毒性試験該当する報告書なし




添付資料番号


4.2.3.7.7 その他の試験

4.2.3.7.7-01

(S)-(-)-OPC-31260のラットにおける単回経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 21

4.2.3.7.7-02

(R)-(+)-OPC-31260のラットにおける単回経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 22

4.2.3.7.7-03

OPC-31260光学異性体のラットにおける単回経口投与毒性試験大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


4 14 23

4.2.3.7.7 -04

（参考資料）

ラットにおけるOPC-31260とカルボプラチン併用単回静脈内投与毒性試験大塚製薬株式会社


4 14 24

4.2.3.7.7-05

（参考資料）

ラットの肝臓脂肪滴に関する病理背景データ大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007053，19 － 4 14 25

4.3 参考文献 4 15 －



第 5部 5.3 臨床試験報告書


添付資料番号試験報告書名等

部 Vol. タブ

5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書

5.3.1.1-01

OPC-31260最終製剤（30 mg錠）における食事の影響の検討, 健常成人男子を対象とした OPC-31260最終製剤（30 mg錠）の単回投与後の薬物動態及び薬力学的作用（水利尿作用）に対する

食事の影響の検討を目的とする（非盲検交叉法，臨床第Ⅱ相，

臨床薬理試験）

試験実施期間：20 年月～20 年月－治験総括報告書治験計画番号 129-G*-001，20 －

5 1 1

5.3.1.1-02 (参考資料)

OPC-31260注臨床第Ⅰ相試験－急速静脈内単回投与－，健常成人男子を対象とし，OPC-31260を急速静脈内投与（1回投与）したときの安全性，薬物動態，薬力学的作用（水利尿作用）及

び忍容性の検討を目的とする試験，薬物動態解析結果報告書－薬物動態解析報告書治験計画番号 129-A*-001，20 －

5 1 2

5.3.1.2 比較 BA試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書

5.3.1.2-01

OPC-31260の生物学的同等性試験，健康成人男子を対象としたOPC-31260 30 mg錠及び 6%散剤の非盲検交叉法による生物学的同等性試験

試験実施期間：20 年月～月－治験総括報告書治験計画番号 129-H*-004，20 －

5 1 3

5.3.1.3 In Vitro-In Vivoの関連を検討した試験報告書該当する報告書なし 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告書

5.3.1.4-01 (参考資料)

ヒト血漿，尿中における OPC-31260及びその代謝物の定量法大塚製薬株式会社

－社内報告書報告書番号 007067，19 － 5 1 4

5.3.1.4-02 (参考資料)

ヒト血漿中 OPC-129及びその代謝物（OPC-31412，31325，31351，31310）の濃度測定に関する検討（高感度）


5 1 5

5.3.1.4-03

LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション


－社内報告書試験番号，20 －

5 1 6






部 Vol. タブ

5.3.1.4-04

LC/MS/MSによるヒト血漿中OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション（保存安定性試験）



5 1 7

5.3.1.4-05

LC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション



5 1 8

5.3.1.4-06

LC/MS/MSによるヒト尿中OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション（保存安定性試験）



5 2 1

5.3.1.4-07

LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション



5 2 2

5.3.1.4-08

LC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定法バリデーション



5 2 3

5.3.1.4-09

LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 4

5.3.1.4-10

LC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定及び追加バリデーション



5 2 5

5.3.1.4-11

LC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定（単回投与試験）



5 2 6





部 Vol. タブ

5.3.1.4-12

LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定（単回投与試験）



5 2 7

5.3.1.4-13

「OPC-31260最終製剤（30mg錠）の反復経口投与時における薬物動態の検討（治験計画番号：129-H*-003）」におけるLC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 8

5.3.1.4-14

「OPC-31260最終製剤（30mg錠）の反復経口投与時における薬物動態の検討（治験計画番号：129-H*-003）」におけるLC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 9

5.3.1.4-15

「OPC-31260の生物学的同等性試験（治験計画番号：129-H*-004）」における LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 10

5.3.1.4-16

「OPC-31260の CYP3A4阻害作用の検討（治験計画番号：129-H*-006）」における LC/MS/MSによるヒト血漿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 11

5.3.1.4-17

「OPC-31260の CYP3A4阻害薬併用による影響の検討（治験計画番号：129-H*-005）」における LC/MS/MSによるヒト血漿中OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 12






部 Vol. タブ

5.3.1.4-18

「OPC-31260の CYP3A4阻害薬併用による影響の検討（治験計画番号：129-H*-005）」における LC/MS/MSによるヒト尿中 OPC-31260未変化体及び代謝物の濃度測定



5 2 13

5.3.1.4-19 (参考資料)

ヒト尿中 cortisolおよび 6β-hydroxycortisol濃度測定のLC-MS/MS測定法のバリデーションスタディ


5 2 14

5.3.1.4-20

ヒト尿中 cortisolおよび 6β-hydroxycortisol濃度測定のLC-MS/MS測定法のバリデーション(2)



5 2 15

5.3.1.4-21

「OPC-31260の CYP3A4阻害薬併用による影響の検討」(治験計画番号:129-H*-005)に係わるヒト尿中コルチゾール及び 6βヒドロキシコルチゾールの測定

試験実施期間：20 年月


5 2 16

5.3.1.4-22

ヒト尿中デキストロメトルファンおよび代謝物 3種の測定法バリデーション－バリデーション試験－



5 2 17

5.3.1.4-23

「OPC-31260の CYP3A4阻害作用の検討」（治験計画番号：129-H*-006）に係わるヒト尿中デキストロメトルファンおよび代謝物 3種の測定



5 2 18

5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 5.3.2.1 血漿蛋白結合試験報告書

5.3.2.1-01

OPC-31260およびその代謝物の蛋白結合大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 1






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5.3.2.1-02

OPC-31260及びその代謝物の光学異性体の蛋白結合大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 2

5.3.2.1-03

14C-OPC-31260とその他併用薬物との蛋白結合における相互作用(in vitro) 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 3

5.3.2.1-04

OPC-31260代謝産物と併用薬物との蛋白結合における相互作用(in vitro) 大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 4

5.3.2.1-05

OPC-31260の代謝物であるSFO-31030及びDM-3111の光学異性体の蛋白結合（in vitro）大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 5

5.3.2.2 肝代謝及び薬物相互作用試験報告書

5.3.2.2-01

ヒトチトクローム P450発現系ヒト AHH-1 TK+/-細胞ミクロゾームを用いた OPC-31260光学異性体の in vitro 代謝試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 6

5.3.2.2-02

ヒトチトクローム P450発現系ヒト AHH-1 TK+/-細胞ミクロゾームを用いた OPC-31260光学異性体の in vitro 代謝実験 No.2 （ヒト CYP3A4ミクロゾームによる R(+)-OPC-31325, S(-)-OPC-31325および S(-)-OPC-31351から OPC-31310への in vitro 代謝実験) 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 7

5.3.2.2-03

OPC-31260による発現ヒトチトクローム P450の in vitro代謝阻害試験大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 8





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5.3.2.2-04

Inhibition of human cytochrome P450 by OPC-31260 metabolites: OPC-31325, OPC-31412, OPC-31310, OPC-31351 and DM-3109. 大塚製薬株式会社試験実施期間：19 年月～19 年月


5 3 9

5.3.2.2-05

OPC-31260の代謝経路大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 10

5.3.2.2-06

OPC-31260及び代謝物のヒト肝チトクローム P450，CYP2C8パクリタキセル 6α水酸化活性に及ぼす影響大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 11

5.3.2.2-07

OPC-31260及び代謝物のヒト肝チトクローム P450(CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4)代謝活性に及ぼす影響大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 12

5.3.2.2-08

OPC-31260の代謝物である SFO-31030がヒト肝チトクロームP450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP3A4)代謝活性に及ぼす影響大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 13

5.3.2.3 他のヒト生体試料を用いた試験報告書

5.3.2.3-01

ヒト血漿中 OPC-31260代謝物の確認大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 14

5.3.2.3-02

ヒト血漿中 OPC-31260，OPC-31412，OPC-31325，OPC-31351，DM-3109，DM-3111の光学異性体比の測定大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 15

5.3.2.3-03

ヒト尿中 OPC-31260代謝物の確認大塚製薬株式会社試験実施期間：20 年月～20 年月


5 3 16





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5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験報告書 5.3.3.1 健康被験者における PK及び初期忍容性試験報告書

5.3.3.1-01

OPC-31260最終製剤（30 mg錠）における薬物動態の検討, 健康成人男子を対象とし，OPC-31260 最終製剤（30 mg錠）の 30mg，60 mg及び 90 mg単回経口投与時の薬物動態の検討を目的とするオープン試験

試験実施期間：20 年月～20 年月－治験総括報告書治験計画番号 129-H*-002，20 －

5 4 1

5.3.3.1-02

OPC-31260最終製剤（30 mg錠）の反復経口投与時における薬物動態の検討，健康成人男子を対象とし，OPC-31260の 1日 1回 30 mg 10日間反復経口投与時における薬物動態の検討を目的とするオープン試験


5 4 2

5.3.3.1-03

OPC-31260臨床第Ⅰ相試験－反復経口投与－，健常成人男子を対象としてOPC-31260散剤 60 mgを 1日 1回 7日間反復経口投与し，プラセボを対照とした単盲検並行群間比較試験

試験実施期間：19 年月～19 年月－治験総括報告書治験計画番号 129-C*-005P，20 －

5 4 3

5.3.3.1-04 (参考資料)

The excretion and plasma kinetics of total radioactivity in man following a single oral administration of [14C]-OPC-129


5 4 4

5.3.3.2 患者における PK及び初期忍容性試験報告書該当する報告書なし 5.3.3.3 内因性要因を検討した PK試験報告書該当する報告書なし 5.3.3.4 外因性要因を検討した PK試験報告書

5.3.3.4-01

OPC-31260の CYP3A4阻害薬併用による影響の検討, 健康成人男子を対象とした OPC-31260 の薬物動態及び薬力学的作用（水利尿作用）に対する CYP3A4阻害薬（イトラコナゾール）併用による影響の検討を目的とする非盲検上乗せ試験


5 5 1






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5.3.3.4-02

OPC-31260の CYP3A4阻害作用の検討, 健康成人男子を対象とした OPC-31260の 1日 1回 30 mg反復経口投与時におけるCYP3A4指標薬（デキストロメトルファン）代謝に及ぼす影響の検討を目的とする非盲検上乗せ試験（第Ⅱ相，臨床薬理試験）


5 5 2

5.3.3.5 ポピュレーション PK試験報告書該当する報告書なし 5.3.4 臨床薬力学（PD）試験報告書 5.3.4.1 健康被験者における PD試験及び PK/PD試験報告書

5.3.4.1-01

OPC-31260臨床第Ⅰ相試験－単回経口投与－, 健常成人男子を対象として OPC-31260散剤 3mg, 15mg, 30mg, 60mg, 100mg, 200mgをそれぞれ単回経口投与し，プラセボを対照とした単盲検群間比較試験

試験実施期間：19 年月～19 年月－治験総括報告書治験計画番号 129-A*-003，20 －

5 6 1

5.3.4.1-02

OPC-31260臨床第Ⅰ相試験－反復経口投与－, 健常成人男子を対象として OPC-31260散剤 30 mg 1日 1回又は 15 mg 1日 2回 7日間反復投与し，プラセボを対照とした単盲検並行群間比較試験

試験実施期間：19 年月～19 年月－治験総括報告書治験計画番号 129-B*-004，20 －

5 6 2

5.3.4.2 患者における PD試験及び PK/PD試験報告書該当する報告書なし 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書該当する報告書なし 5.3.5.2 非対照試験報告書

5.3.5.2-01

OPC-31260前期第Ⅱ相臨床試験, 異所性ADH症候群を対象として OPC-31260錠 30 mg 1日 1回 7日間反復経口投与による有効性・安全性・薬物動態の検討（多施設共同非盲検試験）


5 7 1






部 Vol. タブ

5.3.5.2-02

OPC-31260前期臨床第Ⅱ相試験, バソプレシン分泌不適切症候群を対象として OPC-31260錠 30 mg 1日 1回 7日間反復経口投与による有効性・安全性・薬物動態の検討（多施設共同非盲検

試験）


5 7 2

5.3.5.2-03

OPC-31260反復経口投与を受けたバソプレシン分泌不適切症候群（SIADH）患者を対象とするレトロスペクティブな調査

－社内報告書計画番号 129-F*-RS，20 －

5 7 3

5.3.5.2-04

OPC-31260反復経口投与を受けたバソプレシン分泌不適切症候群（SIADH）患者を対象とするレトロスペクティブな調査

－社内報告書計画番号 129-F*-RS，20 －

5 7 4

5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書

5.3.5.3-01 (参考資料)

塩酸モザバプタン投与例における心電図変化の検討, 健康成人男子を対象とした臨床薬理試験での 12誘導心電図についてのレトロスペクティブ解析

－社内報告書，20 －

5 7 5

5.3.5.4 その他の臨床試験報告書

5.3.5.4-01 (参考資料)

OPC-31260早期臨床第Ⅱ相試験, 各種浮腫性疾患を対象とする単回経口投与による用量＼作用態度の検討（非盲検，多施設共

同試験）

－治験総括報告書治験計画番号 129-B*-006P，20 －

5 8 1

5.3.5.4-02 (参考資料)

OPC-31260前期臨床第Ⅱ相試験, 肝性浮腫患者を対象としてOPC-31260の 30 mg単回経口投与時における有効性・安全性・薬物動態の検討（非盲検試験）


5 8 2

5.3.5.4-03 (参考資料)

OPC-31260前期第Ⅱ相臨床試験, 各種浮腫性疾患を対象としてOPC-31260錠 30 mg 1日 1回 7日間反復経口投与による有効性・安全性・薬物動態の検討（多施設共同非盲検試験）

－治験総括報告書治験計画番号 129-C*-004P，20 －

5 8 3






部 Vol. タブ

5.3.5.4-04 (参考資料)

OPC-31260第Ⅱ相臨床試験, 低ナトリウム血症を呈する患者を対象として OPC-31260錠 15 mg，30 mg，60 mg1日 1回 7日間反復経口投与による有効性・安全性・有用性について，その用

量反応性を二重盲検群間比較法にて検討（多施設共同試験）

－治験総括報告書治験計画番号 129-D*-001P，20 －

5 8 4

5.3.5.4-05 (参考資料)

OPC-31260臨床第Ⅰ相試験― 食事の影響の検討 ―, 健常成人男子を対象として，絶食時及び食後の 2期 2処置の非盲検クロスオーバー法にて，各期に OPC-31260散剤（100 mg）及びプラセボをそれぞれ単回経口投与する試験

－治験総括報告書治験計画番号 129-B*-001，20 －

5 9 1

5.3.5.4-06 (参考資料)

OPC-31260臨床薬理試験, 健常人を対象として，プラセボ，フロセミド 20mg，OPC-31260 30mg，OPC-31260 30mgとフロセミド 20mg（同時投与）を非盲検 4剤 4期交差比較法により各期に単回経口投与する，OPC-31260 30mgとフロセミド同時投与時の利尿作用及び薬物動態の検討（第Ⅱ相試験）

一－治験総括報告書治験計画番号 129-E*-001P，20 －

5 9 2

5.3.5.4-07 (参考資料)

OPC-31260早期臨床第Ⅱ相試験，バソプレシン分泌不適切症候群を対象とする単回経口投与による用量＼作用態度の検討（非

盲検，多施設共同試験）


5 9 3

5.3.5.4-08 (参考資料)

塩酸モザバプタン注射剤投与時の有害事象のまとめ－社内報告書，20 －

5 9 4

5.3.5.4-09 (参考資料)

OPC-31260 前期第Ⅱ相臨床試験－異所性 ADH 症候群を対象として OPC-31260注 0.5 mg/kg/日，1日 1回 7日間反復静脈内投与による有効性・安全性・薬物動態の検討（多施設共同非盲検

試験）

－治験総括報告書治験計画番号 129-C*-002I，20 －

5 9 6

5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書該当する報告書なし 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録

5.3.7-01 患者データ一覧表 5 9 5 5.4 参考文献 5 10 －


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塩酸モザバプタン フィズリン錠 30mg...塩酸モザバプタン フィズリン錠30mg に関する資料 本資料に記載された情報に係る権利及び内容に

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