Upload
selma
View
46
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
EIKOZANOIDOK: Beveze tés. Foszfolipidek a sejtmembránban. Foszfolipáz A 2. Arachidon sav w 6. 20:4(5,8,11,14). C ik loox i gen áz útvonal. Lipox i gen áz útvonal. Pros z taglandin ok és Trombox ánok. Leukotri ének. w 3 rosszabb szubsztrát, keletkező eikozanoid kevésbé aktív. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
EIKOZANOIDOK: Bevezetés
Foszfolipidek a sejtmembránban
Arachidonsav 6
LeukotriénekProsztaglandinok és Tromboxánok
Foszfolipáz A2
Ciklooxigenáz útvonal Lipoxigenáz útvonal
20:4(5,8,11,14)
3 rosszabb szubsztrát, keletkező eikozanoid kevésbé aktív
Speciális zsírsavak szintézise
Elongáció
ER : Malonil-CoA, 2NADPH/ciklus kb.FAszinézis
(mitokondrium : Acetil-CoA, NADPH+NADH/ciklus) kb.-ox. fordítva
18:1(9) 9olajsav18:2(9,12) 6linolsav
20:4(5,8,11,14) 6arachidonsav
18:3(9,12,15) 3linolénsav
20:5(5,8,11,14,17) 3eikozapentaénsav
Deszaturáció
ER: deszaturáz enzimek, NADPH-t használ, H2O lép ki
- sztearil-CoA deszaturáz (9)
- már telítetlen FA esetén: 4-, 5-, 6-deszaturázok
Telítetlen zsírsavak szintézise
6 PUFA 3 PUFA
linolsav 18:2(9,12) -linolénsav 18:3(9,12,15)
6-deszaturáz
-linolénsav 18:3(6,9,12) 18:4(6,9,12,15)
elongáz
20:3(8,11,14) 20:4(8,11,14,17)
5-deszaturáz
arachidonsav 20:4(5,8,11,14) eikozapentaénsav 20:5(5,8,11,14,17)
elongáz
22:5(7,10,13,16,19)
4-deszaturáz
dokozahexaénsav 22:6(4,7,10,13,16,19)DHA
EPAAA
Ciklooxigenáz útvonal
Foszfolipidek a sejtmembránban
Arachidonsav
Foszfolipáz A2
Szövetspecifikus szintázok
PGG2
PGH2
Peroxidáz
Ciklooxigenáz
PGE2
PGI2
PGF2αTXA2
PGD2
PGH szintáz
prosztaciklin
PGH2 szintézise Arachidonsavból
Membrane Binding Domains: 4 hélix
ER, sejtmag membrán
Hem-fehérjék 2 katalitikus hellyel, homodimerek
endoperoxid
hidroperoxid2 GSH
GSSG+H2O
TXA2
Prosztaglandin és tromboxán hatások
PGE2PGD2PGI2 PGF2
trombociták endothel sejt hízósejt sok sejt méhizomzat
trombocita aggregáció
vazokonstrikció
TP IP
ic. Ca 2+ ↑ cAMP ↑
méhizom kontrakció
ic. Ca 2+ ↑
FP
cAMP ↑↓
EP2,EP4 EP1EP3
gyomormucosa védelme
Kp-i i.r.:láz, fájdalom
arteriola vazodilatáció: ödéma
kemotaxis
vazodilatáció
kemotaxis
DP
cAMP ↑
pulmonáris vazokonstrikció bronchokonstrikció
TP receptor
Ciklooxigenáz izoenzimek
Főleg citoplazma
szűk szubsztrát-kötő hely (Aspirin teljesen gátolja)
PG termék szekretálódik
Konstitutív expresszió sok szövetben
Főleg sejtmag membrán
széles szubsztrát-kötő hely (Aspirin részben gátolja)
PG termék sejtmagban is hat
Gyulladásban, hipoxiában indukálódikIL-1, TNF, NFB, cAMP
Konstitutív expresszió: agyban: alvás/ébrenlét
fájdalomérzetláz
vese: macula densa (RAS)
COX-1 COX-2Különböző gének, hasonló szerkezet
Gyógyszerhatások
Foszfolipidek a sejtmembránban
Arachidonsav
Foszfolipáz A2
Szövetspecifikus szintázok
PGG2
PGH2
Peroxidáz
Ciklooxigenáz
PGE2
PGI2
PGF2α
TXA2PGD2prosztaciklin
szteroidok
COX-2
COX-1non-szteroid
gyulladáscsökkentők
Aspirin: irreverzibilis, Ser-t acetilál
Többi:reverzibilis, kompetitív gátlás
COX-2 inhibitorokcoxibs
A prosztaglandinok védik a gyomornyálkahártyát
mucus gél termelés
HCO3- szekréció
véráramlás
protonok nem jutnak vissza az epitheliumhoz
Epitheliális regeneráció
PGE sorozat
Savtermelés gátlása a parietális sejtben
Non-szteroid gyulladáscsökkentők káros mellékhatása a gyomorfekély
Szelektív COX-2 inhibitorok
1763- növényekből izolált szalicilátok használata láz és fájdalom csillapítására
1890s- Aspirin szintézise, leggyakrabban használt gyógyszer a világon
1971 Aspirin gátolja a prosztaglandin szintézist
1991 COX-2 felfedezése
2000 Cox-2 inhibitorok, rofecoxib (Vioxx): rheumatoid arthritis krónikus kezelése káros gyomorhatások nélkül
2004 Vioxx visszahívása a világpiacról, kardiovaszkuláris rizikónövekedés miatt
AAAA
PGI2Cox-1 PGI2
Cox-2AA
TXA2
Cox-1
aggregációCa 2+ ↑cAMP ↑
ASA
ASA
coxib
Lipoxigenáz útvonal: leukotriének szintézise
neutrofilok, makrofágok, hízósejtek; gyulladásban indukálódik
Foszfolipidek a sejtmembránban
Arachidonsav
Foszfolipáz A2
5-HPETE 5-lipoxigenáz
LTA4 (instabil epoxid)
LTB4
LTC4 LTD4 LTE4
dehidráz
dioxigenáz
H20
O2
H20
LTA4 hidroláz
i.c. Ca 2+↑
GSH konjugáció C6-on
GlyGlu
H20H20
Gly
Glu
Cys
extracelluláris Gamma-Glutamil-Transzpeptidáz
LTC4 szintáz
HS
Leukotriének: hatások és gyógyszerek
LTB4
LTC4 LTD4 LTE4
ciszteinil leukotriének
“slow-reacting substance of anaphylaxis”
CysLT1 receptor légúti simaizom: bronchokonstrikció
érfal endothel sejt: ödema, Leu adhézió
Arachidonsav5-LOX
LTA4
zileuton (Zyflo)
montelukast (Singulair)zafirlukast (Accolate) asthma kezelés
-sejtmagi receptorok: egyes gének transzkripciója
pl. PPARFA (saját) oxidáció
-B-LT1 rec neutrofilon: kemotaxis, adhézió, szekréció
-B-LT2 rec számos szövetben: ismeretlen hatás
PLA2Membrán foszfolipidek
szteroidok