EISENMANGEL IN DER CHRONISCHEN

HERZINSUFFIZIENZ

PD Dr. Christopher Adlbrecht, MBA, FHFA, FESCOberarzt der Kardiologie und Leiter der Klinischen Forschung

Krankenhaus Nord – Klinik Floridsdorfund Karl Landsteiner Institut für kardiovaskuläre und intensivmedizinische Forschung

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DISCLOSURES

• Research grants: Austrian National Bank, Austrian Society of Cardiology• Consultant/advisary board/lecture fees: Orion, Novartis, Lilly, Sanofi-

Aventis, Merck, Daiichi- Sankyo, Vifor, Boehringer Ingelheim, Bayer, Valneva

• Minor stock ownership: Pharmaceutical companies, device companies• Travel grants: Novartis, Lilly, Daiichi-Sankyo, device company, Vifor, Bayer,

MSD, BMS/Pfizer

HERZINSUFFIZIENZ PRÄVALENZ, PROGNOSE UND KOMORBIDITÄTEN

HERZINSUFFIZIENZPRÄVALENZ UND PROGNOSE• Approximately 1-2% of the population in developed countries, rising to ≥10% among

those >70 years of age

ESC – HF Pilot Study Data

MeasurePatient Type

Hospitalised Stable/Ambulatory

12-month Mortality 17% 7%

12-month Hospitalisation 44% 32%

Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37(27):2129−2200.Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(7):808–817.

ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure.

HI IST GENAUSO BÖSARTIG WIE KREBS

Eur J of Heart Failure (2017) 19, 1095–1104.

• Angina and coronary artery disease• Cachexia and sarcopenia• Cancer• Central nervous system (including depression, stroke and autonomic dysfunction)• Diabetes• Depression• Erectile dysfunction• Gout and arthritis• Hypokalaemia and hyperkalaemia• Hyperlipidaemia• Hypertension• Iron deficiency and anaemia• Kidney dysfunction (including chronic kidney disease, acute kidney injury, cardio-renal syndrome and

prostatic obstruction)• Lung disease (including asthma and chronic obstructive pulmonary disease)• Obesity• Sleep disturbance and sleep-disordered breathing• Valvular heart disease

Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37(27):2129−2200.

KOMORBIDITÄTEN IN DER HERZINSUFFIZIENZ

EISENMANGEL IN ALLEN FORMEN DER HI HÄUFIG

Martens P, et al. Acta Cardiol. 2017:1-9.

Belgian Study of 1198 Patients with CHFOverall prevalence – 53%

CHF, chronic heart failure; HFmrEF, heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; ID, iron deficiency.

International Cohort of 1506 Patients with CHFID increases with NYHA Class severity

0

20

40

60

80

100

NYHA I-II(n = 698)

NYHA III (n = 712)

NYHA IV(n = 96)

Freq

uenc

y (%

)

ID

EISENMANGEL UND DYSPNOE-SYMPTOMATIK

Adapted from Klip IT, et al. Am Heart J. 2013;165(4):575–582.e3.

Disease severity was an independent predictor of a disordered iron status

Independent predictors of ID:

• Female sex • NYHA III vs. I/II • NYHA IV vs. I/II • Anaemia• Lower MCV• Higher NT-proBNP

CHF, chronic heart failure; ID, iron deficiency; MCV, mean corpuscular volume; NT-proBNP, N-terminal pro-brain type natriuretic peptide; NYHA, New York Heart Assocaition.

URSACHEN UND HÄUFIGKEIT VON EISENMANGEL BEI HERZINSUFFIZIENZ

MÖGLICHE URSACHEN EINES EISENMANGELS BEI HERZINSUFFIZIENZ

Eisenmangel

Chronische Inflammation(Hepcidin)

reduzierte Eisenaufnahme(z.B. Mangelernährung bei geriatrischen Patienten)

Blutungen(z.B. NSAR, SAPT/DAPT, (N)OAK)

Malabsorption(z.B. Darmödeme -> Darmwandverdickung; reduzierte Blutfluss in den Darmzotten)

Van Veldhulsen DJ, et al. Nat Rev Cardiol 2011; 8:485-93; McDonagh T, Macdougall I Europ J HF 2015; 17: 248-262

EISENMANGEL BEEINFLUSST DIE FUNKTIONSFÄHIGKEIT BEI HERZINSUFFIZIENZ

EisenmangelErythropoetische Effekte Nicht-Erythropoetische Effekte

Hb Myoglobin Aerobe Enzyme

Kardiomyozyt-Integrität- mitochondriale Funktion

Erythrozytenzahl Mitochondrien

O2 Versorgung O2 Verbrauch

LV Funktion

VO2 = (CaO2 – CvO2) x kardialer OutputGoldstandard Objektive Messung der Funktionskapazität Modifiziert nach Präsentation Gregory D. Lewis;

AHA, New Orleans, 12-16-11-2016.L↓ Leistungsfähigkeit

Hoes MF, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:910-919.

EISENMANGEL UND MITOCHONDRIALE FUNKTION

Hoes MF et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:910-919

• Iron deficiency reduced contractile force by 43% (P<0.05)• Subsequent addition of transferrin-bound iron could reverse this effect

Myocardial contractilityControl cardiomyocytes

Iron deficient cardiomyocytes

In vitro model using human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes made profoundly iron deficient by the administration of the iron chelator deferoxamine (DFO)

DIE KONTRAKTILITÄT IST BEI KARDIOMYOZYTEN MIT EISENMANGEL BEEINTRÄCHTIGT UND KANN DURCH GABE VON EISEN SOGAR VERBESSERT WERDEN

Adapted from Hoes et al. 2018

100

6

99

98

97

96

95543210

Time (s)

Frac

tiona

l are

a (%

)

Control4 days iron deficient4 days Iron deficient + transferrin-bound iron

EINFLUSS VON EISENMANGEL BEI PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ

Cappellini MD, et al. Am J Hematol. 2017;1-11.

DIE SYMPTOME VON EISENMANGEL UND HERZINSUFFIZIENZ ÜBERLAPPEN SICH

HF Symptome

ID Symptome

Erschöpfung, Müdigkeit

Atemlosigkeit

Reduzierte Leistungsfähigkeit

Functional Changes at Various Stages of Iron Status

Beard JL. J Nutr. 2001;131:568S-579S.

Iron stores

Functioning (neural, immunological,

muscle)

ID

Haemoglobin

ID and anaemiaNormal

DIE EISENSPEICHER SIND BEI PATIENTEN MIT EISENMANGEL SCHON VOR AUFTRETEN EINER ANÄMIE REDUZIERT

*

Schlechteren Outcome3

EISENMANGEL IST ASSOZIIERT MIT:(ANÄMIE IST „BYSTANDER“)

1 Jankowska EA, et al. J Card Fail 2011;17:899-906 2 Comín-Colet J, et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1164-73 Klip IT, et al. Am Heart J 2013;165:575-58

Reduzierter QoL2

*

* Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ):(higher scores reflect worse HRQoL)

(+) anaemia

(+) ID

(–) anaemia

(–) ID

(+) anaemia

(–) ID

(–) anaemia

(+) ID

ID P<.001Anaemia P = .15Interactions P = .9416

15

Peak

VO

2(m

L/m

in/k

g)

14

13

12

17

Verminderter Belastbarkeit1

EISENMANGEL BEI HERZINSUFFIZIENZ:GUIDELINES UND CLINICAL PRACTICE

Diagnostic tests used for initial assessment of a patient with newly diagnosed HF in order to detect reversible/treatable causes of HF and comorbidities interfering with HF

Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37:2129-2200.

ESC GUIDELINES 2016: DIAGNOSTISCHE TESTS

Recommendation Class LevelHaemoglobin and white blood cells I CSodium, potassium, urea, creatinine (with estimated glomerular filtration rate)

I C

Liver function tests I CGlucose levelLipid profile I CThyroid-stimulating hormone I CFerritin, transferrin saturation (TSAT) I C

2016 ESC GUIDELINE RECOMMENDATIONS

Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37(27):2129−2200.

ESC, European Society of Cardiology; FCM, ferric carboxymaltose; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction.

� IV FCM has been shown to improve self-reported patient global assessment, QoL, and NYHA class (over 6 months in the FAIR HF trial; in the CONFIRM HF trial, exercise capacity improved over 24 weeks in both anaemic and nonanaemic patients with HF)

a. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37:2129-2200. b. McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:1664-1672.

EMPFEHLUNGEN ZUM SCREENING UND DER DIAGNOSE VON EISENMANGEL BEI HI PATIENTEN

ESC Guidelines2016[a]

Consider ID in the diagnostic workup of all patients with newly diagnosed HF (class of

recommendation/level of evidence 1C)

ESC Clinical Practical Recommendations 2018[b]

Evaluate ID in all patients with existing HF, particularly if they are symptomatic despite

receiving optimal background HF medications

Evaluate ID as part of routine follow-upRe-evaluate iron status 1 to 2 times/y and after any hospitalization for HF

McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:1664-1672.

Eisenmangel bestätigt

Chronic HFrEF(New York Heart Association [NYHA] II to IV)

1. Schritt: Eisenstatus prüfenFerritin < 100 µg/L; oder Ferritin 100 - 299 µg/L

wenn Transferrinsättigung (TSAT) < 20%

ALGORITHMUS FÜR DAS SCREENING UND DIAGNOSE: 1. SCHRITT

McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:1664-1672.

2- Schritt. Check AnämiestatusMänner Hgb < 13 g/dL Frauen Hgb < 12 g/dL

Abklärung andererUrsachen für die Anämieabhängig vom klinischen

Status

Eisenmangel mit iv Eisen behandelnAnmerkung: wenn Hgb > 15 g/dL, kein iV Eisen verabreichen

JaNein

Eisenmangel bestätigt

ALGORITHMUS FÜR DAS SCREENING UND DIAGNOSE: 2. SCHRITT

DOSISBERECHNUNG FÜR I.V. EISEN-CARBOXYMALTOSE

Hämoglobin Körpergewicht des Patienten

g/dl Mmol/l Unter 35 kg 35 kg bis < 70 kg 70 kg und mehr

<10 <6.2 500 mg 1500 mg 2000 mg10-14 6.2-8.7 500 mg 1000 mg 1500 mg>14 >8.7 500 mg 500 mg 500 mg

Fachinformation von Ferinject®

�Significant improvements were seen with IV FCM in the distance on the 6-minute walk test and QoL assessments

�The rates of death, adverse events, and serious adverse events were similar in the 2 study groups

FAIR-HF: CLINICAL TRIAL RESULTS

Anker S D, et al. N Engl J Med. 2009;361:2436-2448.

6-min walk test

EINFLUSS VON FERRIC CARBOXYMALTOSE AUF DIE RENALE FUNKTION (FAIR HF ANALYSE)

Ponikowski P et al. European Journal of Heart Failure (2015) 17, 329–339.Pic: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Kidney.png

Treatment with FCM significantly prolonged 6MWT distance at Week 24 (difference FCM vs placebo: 33+11 m, P = .002. Improvement in New York Heart Association (NYHA) class, patient global assessment (PGA), QoL, and Fatigue Score in patients treated with FCM was detected with statistical significance observed from Week 24 onwards. Treatment with FCM was associated with a significant reduction in the risk of hospitalisations for worsening HF [hazard ratio (95% confidence interval [CI]): 0.39: 0.19, 0.82), P = .009

Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2015;36:657-668.

CONFIRM-HF: CLINICAL TRIAL RESULTS

CV hospitalisations and all-cause mortality � Data were from 4 randomised controlled trials (RCTs) comparing FCM with placebo in patients with systolic HF and ID

� Compared with those taking placebo, patients on FCM had lower rates of recurrent cardiovascular (CV) hospitalisations and CV mortality (rate ratio 0.59, 95% CI: 0.40, 0.88; P = .009)

� Treatment with FCM also reduced recurrent HF hospitalisations and CV mortality (rate ratio 0.53, 95% CI: 0.33, 0.86; P = .011) and recurrent CV hospitalisations and all-cause mortality (rate ratio 0.60, 95% CI: 0.41, 0.88; P = .009)

EFFEKT VON FCM AUF DIE HOSPITALISIERUNG UND MORTALITÄT: META- ANALYSIS

Anker SD, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:125-133.

Lewis GD, et al. JAMA. 2017;317:1958-1966.

Treatment Difference, Median (IQR):21 (-34 to 76) mL/min

P = .46

DPe

ak V

O2

mL/

min

at 1

6 w

eeks

DPe

ak V

O2

mL/

kg/m

in a

t 16

wk

Oral Iron

Treatment Difference, Median (IQR): 0.30 (-0.27 to 0.87) mL/kg/min

P = .30

Median (25th-75th percentile)

Baseline peak oxygen consumption (VO2): (IQR)

PlaceboOral Iron Placebo

13.3(11.4–15.8)

12.9(10.5–15.6)

ORALES EISEN ZEIGT KEINEN EFFEKT BEI PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ (IRONOUT-HF)

CONCLUSION

• Anämie ist eine häufige Komorbidität bei HI kann aber unterschiedliche Ursachen, bis zur Hämodilution haben.

• Eisenmangel bei ca. 50% der HI PatientInnen• Bestimmung von Ferritin und Transferrin-Sättigung gehören zur

Routine bei allen HI Patienten• Relevante Verbesserung der Symptome nur durch i.v. Gabe, nicht p.o.• FCM bei chronischer HI und Ferritin < 100μg/l oder

Ferritin 100 - 299μg/l + Transferrin-Sättigung <20% indiziert.• Kontrolle der Eisenparameter nach 3 Monaten empfohlen.