®

Globalnapsihijatrija

Broj 16, godina III,avgust-septembar

2014.

www.eliksirplus.com

Časopis za zdravlje i ekologiju

Ekskluzivno:

Ministar

zdravlja Srbije

Dr Zlatibor

Prof. dr Zoltan

HorvatNova organizacija

zdravstva i investicije

Patohistološka

laboratorija

www.patologija.rs

Evropski Univerzitet

- Farmaceutski

fakultet,

Novi Sad

www.faculty-pharmacy.com

Laboratorijskadijagnostika

www.medlab.rs

medlab@sbb.rs

Specijalni dodatak

Medicine World Wide

www.akademijaoxford.com

®

60®

61

noge bolesti se uspešnije leče, zahvaljujući novim klasama lekova koje su pristizale od osamdesetih godina: inhibitori preuzi-

manja serotonina, kombinovani inhibi-tori preuzimanja serotonina i norepine-frina, ili pak dopamina, atipični antipsihotici. Upravo ovi lekovi omogu-ćili su proces deinstitucionalizacije hro-ničnih psihijatrijskih pacijenata i njihovu društvenu integraciju. Nemoguće je ne biti ponosan na činjenicu da je na hilade ljudi dobilo pravo da žive slobodno, nakon godina ili dekada provedenih u zaključanim psihijatrijskim azilima. Danas imamo više izbora u lečenju de-presije, ne samo novim klasama antide-presiva, no i kombinacijama istih sa atipičnim antipsihoticima. Slično važi i za bipolarni poremećaj, gde se atipični antipsihotici često upotrebljavaju zajedno sa drugim stabilizatorima ras-položenja. Svedoci smo i ekspanzije u lečenju poremećaja pažnje.

Pored uspeha, novi lekovi su doneli nuspojave, frustracije i kontroverze. Me-tabolički sindrom je direktno povezan sa upotrebom atipičnih antipsihotika i najviše zabrinjava. Poremećaj regulaci-je glukoze, porast triglicerida i poveća-vanje telesne težine samo je uvod u druge potencijalne komplikacije, kao što su dijabetes ili hipertenzija. Savre-meni lekovi, nažalost, nisu uspeli da reše enigmu rezistentnih subpopulacija pa-cijenata u depresiji, bipolarnom pore-mećaju, šizofreniji ili opsesivno-kompul-zivnom poremećaju. Raširena upotreba stimulanata u lečenju poremećaja pažnje kod dece i odraslih, antidepresiva u po-pulaciji sa porastom incidence depresi-je, ili atipičnih antipsihotika kod dece dovodi do žučnih rasprava: da li nam je prag za dijagnostikovanje psihi

poremećaja isuviše nizak? Da li je cilj da se detaljno sistematizuju poreme-ćaji doveo do “preteranog” dijagnosti-kovanja? Da li su “krive” farmaceutske kompanije, zarad marketinga koji se ponekad smatra isuviše agresivnim? Da li treba da postoji direktna veza između farmaceutskih kompanija i psihijatara? Da li o psihijatrijskim obo-ljenjima treba da pišu knjige i prave promotivne ture oni koji nisu psihijatri i psiholozi?

Sličnosti i razlike psihijatrije i drugih grana medicine

Da bi se razumela kompleksnost trenutne debate, treba prvo uporediti psihijatriju sa jednom od drugih me-dicinskih disciplina, na primer kardio-logijom ili onkologijom. Pacijentu koji se žali na novi bol u grudima, pogoto-vu kada je u �zičkom naporu, doktor će uzeti anamnezu, potom uraditi EKG, a u zavisnosti od rezultata istog, naru-čiti laboratorijsku analizu krvi ili pak stres test. Pacijentkinji kojoj se identi-�kuje potencijalni tumor na mamogra-mu, uradiće se anamneza i biopsija, i na osnovu rezultata odrediti tretman. U psihijatriji trenutno ne postoji opisani

“luksuz” moderne medicine. Osim de-taljne anamneze, istorije bolesti i spe-cifičnih kliničkih instrumenata za utvrđivanje dijagnoze i jačine simpto-ma, psihijatri nemaju dijagnostičke testove zasnovane na biomarkerima, poput drugih grana medicine. Isto tako, ne postoje biološki testovi namenjeni praćenju toka lečenja. Dakle, svaka naša dijagnoza i postupak lečenja u ovakvim okolnostima su podložni kritici, koja je ponekad dobronamerna, a katkad odražava istinski nedostatak razumevanja kompleksnosti problema i, metaforički rečeno, “lov na veštice”.

Zašto se pomenuti izazov pojavio baš u psihijatriji? Tehnologija uvek ide par koraka ispred nauke i medicine. Ona je ta koja stavlja objektivni pečat na dijagnozu, često pomaže lečenje i omogućava praćenje istog. Pomislimo na izume koji su unapredili medicinu, poput eho kardiograma ili procedure kateterizacije. U skorije vreme najim-presivniji napredak je u onkologiji, u vezi sa pomakom u pokušaju identi�-kovanja ličnog “potpisa” kancera kod individualnih pacijenata. Bez obzira na genetski rizik, sredina je ta koja modi-�kuje ekspresiju gena, pomalo različi-to kod svakog pacijenta, iako je reč o istom tipu kancera. Onkologija se kreće

prema pomenutoj moći dijagnostiko-vanja i praćenja terapije zahvaljujući pristupu samom tkivu (putem biopsi-je) i kombinaciji istog sa razvojem modernih tehnologija koje se popu-larno zovu, “omiks pristup” (omics approach). Iz periferne krvi komplek-snim, automatizovanim analizama mogu se dobiti rezultati: genskih promena (genetics), mogućih promena u transkripciji gena (transcriptomics), produkciji proteina (proteomics) ili metabolita (metabolomics). Dakle in-formacija iz “centra” problema (tj. bi-opsije tkiva) kombinuje se sa informa-cijom sa “periferije” (tj. da li je kancer genetski indukovan i kakva interakcija postoji sa globalnom transkripcijom gena, proizvodnjom regulatornih pro-teina i modulacijom metabolizma). Na ovaj način onkologija predvodi druge grane medicine vezano za cilj o “ličnoj medicini” (i.e. personalized medicine) za svakog pacijenta.

U psihijatriji je dugi niz godina po-stojao problem nedostatka adekvat-nog tehnološkog pristupa mozgu čoveka. Dosta smo naučili od životinj-skih modela, ali uvek ostaje pitanje kako i koliko su pomenuti primenljivi na ljudski mozak i ponašanje. Moderna imidžing tegnologija počela se razvi-jati ranih ’90. Donela je izuzetan na-predak u razumevanju globalne struk-ture mozga, kao i preciznijem razlučivanju između sive mase neurona i puteva aksona. Prvi je vezan za struk-turalni MRI (Magnetic Resonance Imaging), a drugi za DTI (Di�use Tensor Imaging). U poslednje dve dekade naučili smo da promene volumena pojedinih moždanih regiona vode povećanom riziku šizofrenije, depresi-je i posttraumatskog stres poremeća-ja (hipokampus) ili bipolarnog pore-mećaja (amigdaloidni nukleus). Ogromni napori ulažu se u unapređi-vanje metodologije praćenja bele mase putem DTI i standardizovanju iste. Funkcionalni imidžing je izuzetno popularan u poslednjoj dekadi i daje informacije o aktivnostima grupa mož-danih regiona, u stanju mirovanja, ili pak prilikom rešavanja raznih proble-ma. Metod je zasnovan na razmeni kiseonika u malim krvnim sudovima mozga. Spektroskopija (MRS, Magnetic Resonance Spectroscopy) je dodatna tehnologija koja trenutno ima ograni-čen uspeh i korišćenje, jer se pouzdano može meriti samo ograničen broj mo-lekula, uglavnom onih koji su veoma rasprostranjeni u mozgu. Konačno,

imidžing se radi i putem radoaktivnih liganda (PET, Positron Emission Tomo-graphy), koji se uglavnom prave za speci�čne receptore. Ovaj je pristup je, nažalost, skup, zahteva dugo vremena za izgradnju liganda i tehnički je veoma izazovan za takozvane male molekule mozga.

Razvoj tehnologijeistraživanja

Dakle, mnogo se uložilo u razvoj tehnologija za istraživanje najnedo-stupnijeg i možda najzanimljivijeg organa tela, no komplikovaniji procesi tek predstoje. Neophodan nam je mo-lekularni imidžing, koji će omogućiti sledeći korak nakon razumevanja u promenama volumena (MRI), poveza-nosti bele moždane mase (DTI), ili pak aktivnosti regiona mozga (fMRI). Zašto? Jednostavno, u kliničkoj praksi ne postoji luksuz biopsije mozga, osim u slučaju indikovane terapije tumora mozga. Dakle, treba da pronađemo metod koji će omogućiti početak iden-ti�kacije preciznih grupa biomarkera mozga, ćelijskih i molekularnih, ne bi li se oni povezali sa dijagnostičkim kategorijama. Jedino tada moći ćemo da naučno odgovorimo na kritike na račun kliničke psihijatrije, ali, još važnije, da bolje pomognemo pacijentima. U trenutku kada se razvije molekularni imidžing, imaćemo potencijalne kan-didate za razvoj sledeće generacije lekova. Štaviše, omogućiće se preci-znije određivanje rizika pojave bolesti i pomoći će se pacijentu u odluci da li i kada da se preventivno leči. Dodatno, biće korelirani rezultati ćelijskog i mo-lekularnog imidžinga mozga sa “omiks” rezultatima, dovešće do boljeg razu-mevanja uticaja mozga na celo telo i tela na um. Najzad, skeniranje mozga je skupa metoda, pa treba tražiti jefti-nije testove periferne krvi koji stabilno koreliraju sa biološkim stanjem mozga i kliničkim simptomima.

Treba napomenuti da kontroverzi lečenja u psihijatriji, pored nedostatka tehnologije, doprinosi i ukorenjeno shvatanje dela populacije da je mozak nekako drugačiji od ostalih organa i da je moguće kontrolisati ga isključivo voljom ili pak zdravim načinom života. Redovna �zička aktivnost ili medite-ranska dijeta povezana je sa smanje-njem rizika za depresiju, ali isto tako preporučljiva i za opšte �zičko zdravlje. Uzmimo opet primer iz druge grane medicine. Ukoliko smanjenje unosa

Psihijatrijska istraživanja na prekretnici

U poslednjoj dekadi psihijatriju su

obeležile izuzetne nove

mogućnosti u istraživanjima,

ali i kontroverze i žučne javne

rasprave. Talas uzbuñenja, na

kome je pristigla biološka

psihijatrija u drugoj polovini

20. veka, počeo je na momente

da jenjava i biva preispitivan.

Piše: dr Snežana Milanović, psihijatar

Primer novog modela istraživanja i buduće terapije depresije

®

62®

63

soli ne doprinese dovoljnoj modulaci-ji blage hipertenzije, doktor prepisuje lek za krvni pritisak. No, kada psihijatar pacijentu prepiše lek, nakon što mo-di�kacije �zičkog i emotivnog stila života (ishrana, �zička aktivnost, tera-pija, smanjivanje stresa) nisu urodile plodom, često postoji ambivlencija pacijenta, a ponekad neodobravanje porodice i sredine. Neko može slobod-no reći da je razlog svest o “placebo” efektu, po kome bi se pacijent oporavio i sa “šećernom tabletom”. Novija istra-živanja imidžinga ukazuju da “placebo” aktivira posebne grupe regiona mozga kada pacijent iščekuje pomoć od lekara ili leka. No, ovaj mehanizam nije spe-ci�čan za psihijatriju, već se javlja i u drugim granama medicine.

Poseban problem u istraživanju de-presije i pronalasku boljih lekova pred-stavlja činjenica da nije reč o jednom, već verovatno o grupi oboljenja. Međutim, s obzirom na to da trenutno nemamo načina klasi�kacije kada radimo studije, primorani smo da tražimo srednju vrednost rezultata veoma različitih pacijenata: istorije bolesti, moguće genske varijacije, re-akcije mozga na sredinu.

Gde bi moglo bitipotencijalno rešenje?

Prvo, nedostaju nam adekvatni humani modeli depresije koji bi mogli da ograniče raznovrsnost manifestaci-ja ovog oboljenja. Depresija ima nizak faktor naslednosti (oko 0,4): sredina i

epigenetski faktori veoma modulišu rizik oboljevanja. Stres i polni hormoni su najistraživaniji modulatori depresije u životinjskim i humanim modelima. No, većina humanih istraživanja ima problem heterogenosti (tj. različitosti) kliničkih manifestacija depresije. Ona je ujedno i razlog zašto 50 odsto paci-jenata nema dobar odgovor na prvu liniju antidepresiva. A situacija je alar-mantna: do 2020. godine depresija će zauzeti drugo mesto u svetu kao glo-balni razlog zdravstvenog invaliditeta.

U mojoj istraživačkoj grupi rešili smo da ovom problemu priđemo na sledeći način. Fokusiramo se na žene, jer je njihov rizik da razviju depresiju duplo veći od muškaraca. Dalje, radimo samo sa ženama koje imaju istoriju depresi-je, a planiraju trudnoću. Bez obzira na to da li žele da nastave uzimanje anti-depresiva ili ne, ova grupa pacijentki-nja ima značajan rizik oboljevanja od depresije u toku trudnoće. Iz studija Centra za mentalno zdravlje žena Ma-sačusets generalne bolnice (MGH) znamo da će 67 odsto onih koje prekinu antidepresiv u iščekivanju trudnoće dobiti kliničku depresiju tokom nje, a čak 21 odsto onih koje i dalje nastav-ljaju da uzimaju lek. Istraživanje ove grupe sa visokim rizikom u toku trud-noće značajno smanjuje uobičajenu heterogenost kliničkih grupa i omo-gućava manji varijabilitet rezultata.

Drugo, u saradnji sa našim kolabo-ratorom (dr Mirjana Maletić-Savatić, Neurološki institut za istraživanja, Teksas Dečja bolnica, Bejlor koledž za

medicinu), koristimo multimodalni imidžing mozga. On uključuje standar-dne metode praćenja sive (MRI) i bele (DTI) moždane mase, mreža koje su aktivne u toku stanja mirovanja mozga (fMRI), ali i novu metodologiju ćelijskog i molekularnog imidžinga razvijenu u grupi dr Maletić-Savatić. Istovremeno formiramo banku krvnih uzoraka žena koje učestvuju u studiji. Ukoliko prva faza studije bude uspešna u identi�-kovanju biomarkera mozga koji pred-viđaju rizik depresije u trudnoći, ili pak

“otpornosti” na nju, pristupićemo drugoj, i pokušati da pronađemo “periferne markere” rizika depresije koristeći

“omiks” metodologiju. Eksperimentalni model prikazan je

na priloženoj šemi. Pacijentkinje stare od 25 do 35 godina uključuju se u studiju preko saradnje sa klinikama iz MGH i drugih akademskih centara, ali i kroz bazu podataka MGH Centra za mentalno zdravlje žena. Prilikom prve vizite određuje se da li je žena kandidat za studiju, korišćenjem skala za evalu-aciju psihičkih oboljenja i depresije. Ukoliko se pacijentkinja kvali�kuje i pristane da učestvuje u studiji, tom prilikom se vadi krv za buduće genet-ske analize. Ulaskom u studiju, žena pristaje da koristi nehormonalnu kon-tracepciju tri meseca, tokom kojih prati menstrualni ciklus i postepeno sma-njuje dozu antidepresiva pod nadzo-rom svog lekara. Nakon tri meseca, pacijentkinja nije više na leku i, ukoliko je u remisiji, radi se skeniranje mozga. Prilikom ove, druge vizite, vadi se krv

za buduća “omiks” istraživanja. Pacijen-tkinja potom pokušava da zatrudni, a mi je pratimo u toku ovog procesa, trudnoće i tri meseca nakon porođaja. Naime, svakog meseca pacijentkinja dobija elektronsko pismo od naše grupe sa direktnim linkom za bazu podataka, gde popunjava skale u vezi sa procenom raspoloženja i opšteg dnevnog funkcionisanja. Tako smo u mogućnosti da identi�kujemo koja pacijentkinja i kada postaje depresivna. To je važno ne samo zarad kolekcije podataka i cilja studije, već i dodatnog praćenja žena koje pripadaju rizičnoj grupi. U trenutku kada depresija pređe iz blage u srednju, koordinator istraži-vanja poziva pacijentkinju telefonom i zakazuje pregled u našem centru. Cilj je detaljna evaluacija, procena rizika i određivanje tretmana.

Na kraju studije imaćemo sledeće četiri podgrupe pacijentkinja: prekid antidepresiva – pojava depresije (67% žena), prekid antidepresiva – remisija (33%), kontinualna terapija antidepre-sivom – remisija (79%), kontinualna terapija antidepresivom – pojava de-presije (21%). Ove četiri grupe upravo odgovaraju scenariju koji susrećemo u svakodnevnom radu, u ambulanti ili na odeljenju, i za koji još uvek nemamo adekvatan sistem biomarkera koji bi identi�kovao rizik podgrupe ili pak pojedinačnih pacijenata. Naš cilj je da upotrebom ćelijskog imidžinga dobi-jemo procenu neurogeneze u hipo-kampusu, koja je u životinjskim mode-lima označena kao neophodan faktor za delovanje antidepresiva i šok tera-pije. Molekularni imidžing će omogu-ćiti identi�kaciju mreža malih mole-kula, ne bi li shvatili različitost metabolizma u mozgu žena koje imaju rizik za depresiju. Na ovaj način poku-šaćemo da za svaku podgrupu žena odredimo kombinaciju multimodalnih biomarkera mozga u trenutku remisije koja određuje budući rizik oboljevanja ili pak otpornosti prema depresiji.

Ključni, konceptualni, ili pak meto-dološki problemi sastavni su deo nauke. Oni nas stimulišu da razmišljamo razli-čito, probamo kreativne ili ponekad rizične pristupe. To je upravo nadah-nuće u istraživanjima. Izloženi model koji razvijamo zajedno sa kolaborato-rima (dr Maletić-Savatić) samo je jedan od potencijalnih rešenja. Ukoliko se pokaže obećavajućim, pred nama će biti godine rada i potvrde koje će, nadamo se, uroditi plodom i obogati-ti diskusiju u savremenoj psihijatriji.

Lična karta dr Snežane Milanović

Polovinom januara navršile su se dve decenije otkako je dr Snežana Milanović emigrirala iz Srbije. Danas je asistent psihijatrije na Medicin-skom fakultetu Univerziteta Harvard (Boston) pri Opštoj bolnici (MGH) u tom velegradu u Masačusetsu, zatim medicinski posmatrač u Fajzeru u Programu za razvoj lekova u neuronau-kama, savetnik na Institutu za mrežu kliničkih studija pri MGH i savetnik za kliničke studije u Klintari. Istovremeno je primarijus na programu MGH za mentalno zdravlje žena, a ima i sopstv-enu privatnu praksu u Bostonu.U to vreme krenula je od Beograda za Budimpeštu, potom avionom preko Amsterdama do Njujorka. Usledile su godine na Univerzitetu Stoni bruk (Long Ajlend), Institutu za eksperimentalnu medicinu „Maks Plank” (Getingen, Nemačka) i Centralnom institutu za mentalno zdravlje (Manhajm, Nemačka).

– U tim ustanovama bavila sam se bazičnim studijama, kao postdoktorant. To je bilo dragoceno iskustvo za obrazovanje mog naučnog pogleda i razmišljanja da li se, i kako, eksperimentalni pronalasci mogu preneti na ljude u psihijatriji. Pored toga, bile su to i prve godine u inostran-stvu, ispunjene neizvesnošću, uzbuđenjima zarad novih iskustava, ali i življenjem na minimalnoj plati, kakva se smatrala prirodnom za postdok-torante iz inostranstva – kaže dr sc. med. Snežana Milanović.Zatim je spremala nostri�kaciju diploma, kako bi se u SAD prijavila za specijalizaciju iz psihijatrije. Posle dobijanja zelenog kartona počela je stažiranje na Univerzitetu „Albert Ajnštajn” u Bronksu, Njujork, zatim i specijalizaciju iz psihijatrije na Jejlu u Nju Hejvenu (Konektikat).

– Fascinantno bogatstvo kliničkih iskustava u Bostonu, ponajviše radom na MGH i u privatnoj praksi, pomoglo mi je da postanem zaokružen psihijatar. Veliko je zadovoljstvo prisustvovati redovnom ručku utorkom kod šefa odeljenja dr Rozenbauma, na koji može da dođe svaki lekar sa odeljenja, a diskusije idu spontano. Od nauke, preko klinike, do obrazo-vanja i reformi zdravstvenog sistema.Dr Milanović sada vodi nekoliko sopstvenih projekata koji imaju za cilj bolje razumevanje mehanizma depresije, uključujući i jedan novčani fond za istraživanje mozga i ponašanja.Dr Milanović je dodatno posvećena globalnoj psihijatriji, sa željom da se bolje razumeju razlike u obolevanju od psihijatrijskih bolesti u svetu, ali i pomogne klinička infrastruktura i nauka u zemljama koje za to nemaju mogućnosti.

– Sarađujem s dr Dejvidom Hendersonom, direktorom globalne psi-hijatrije na MGH oko jednog projekta koji se odnosi upravo na Srbiju. Nas dvoje smo mentori specijalizantu na trećoj godini, dr Mladenu Nišaviću, koji ima motivaciju i plan da sa srpskim kolegama pomogne jednom regionu u Srbiji. Projekat je pokrenut preko princeze Katarine Karađorđević i dvoje američkih lekara, a deo su inicijative Kraljevskog srpsko-američkog medicinskog odbora, čiji sam član od prošle godine.Obrazovanje i nadgledanje specijalizanata, studenata medicine i tehničara, veliko su zadovoljstvo za doktorku Milanović:

– Odlazak u SAD bio je ispunjenje sna iz detinjstva i želje da napredujem u poslu. No, život me je naučio da su možda još veći dobitak svi ti ljudi koji su neverovatno obogatili moj život. Tako sam sazrela i postala ono što sam danas. Dakle, nešto o čemu sam maštala, ali svakako nisam mogla predvideti na samom početku.Kroz sve te godine kod rođene Čačanke razvijala se i strast prema umet-nosti, začeta odrastanjem u Beogradu, časovima baleta i klavira (u klasi Mirjane Đorđević) i ljubav prema književnosti i pozorištu, nadahnuta od majke.

(Tekst preuzet iz Politike, 13.1.2014, uz neznatna skraćenja)

Protocol Schema

Translational Investigation of Depression in Pregnancy

Pre-Pregnancy Phase

1 2

Pregnancy Phase Postpartum Phase

Menstrual Period Tracking/Three MonathlyQuestionnaires(MADRS, PGI)

V1:

Questionnaires: DASS,MINI, MADRS, PGI

Procedures: Blood draw(optional-genetics)

V2:

Procedures: 1) Blood draw (metabolomics and endocrine disruptors)

2) MRI scan

Three MonathlyQuestionnaires(MADRS, PGI)

Visit:

Nine Monthly Questionnaires (MADRS, PGI)

®

57

menuti način razmišljanja, treba znati sledeće: razvoj CNS leka zahteva 35 odsto više vremena, u poređenju sa lekom bilo koje druge kategorije (kancer, infektivne bolesti, itd), i 85 odsto poten-cijalnih lekova bilo koje kategorije nikada ne dospe na tržište. Međutim, CNS lekovi imaju 45 odsto više verovatnoće da se pokažu neuspešnim. Preciznije, četiri od pet potencijalnih CNS lekova “propadne” u takozvanoj fazi III kliničkog testiranja.

Razlozi ovako slabestatistike CNS lekova

Prvo, nedostatak objektivnih poka-zatelja kliničkog stanja, takozvanih biomarkera, istraživače dovode u po-ziciju da koriste kliničke skale, koje su u osnovi deskriptivne i podložne su-bjektivnoj proceni, kako od strane pacijenta, tako i istraživača. Industrija trenutno nema odgovor za ovaj problem.

Drugo, rukovodioci istraživanja često osećaju pritisak da uključe što više pacijenata u studiju, koji vodi partici-paciji jednog broja neadekvatnih pa-cijenata. U skorije vreme ovaj izazov je rešen uključivanjem dodatne veri�ka-cije pacijenata od strane nezavisnog akademskog centra, ili pak kompanije koja se bavi testiranjem podobnosti pacijenta za studiju. Na primer, ja radim kao konsultant, odnosno nezavisni rejter u okviru Masačusets generalne bolnice Instituta za mrežu kliničkih studija (tj. MGH CTNI, Massachusetts General Hospital Clinical Trials Network Institute) kao i u okviru kompanije koja se zove Klintara (Clintara). Farmaceut-ske kompanije koje planiraju testiranje novog potencijalnog leka za depresiju daju ugovor MGH CTNI, jer je to spe-cijalnost ovog centra. Nijedan pacijent predložen od bilo kod centra u Americi koji učestvuje u studiji ne može da bude prihvaćen ukoliko ne prođe dodatni telefonski intervju sa nezavi-snim rejterom iz MGH CTNI. Ukoliko postoji sumnja da pacijent možda ne ispunjava sve uslove, slučaj se disku-tuje sa celom grupom (MGH CTNI), traži se dodatna dokumentacija ili, pak, direktna diskusija sa centrom koji je predložio pacijenta. Klintara je speci-jalizovana za studije šizofrenije i bipo-larnog poremećaja i njen pristup je nešto drugačiji. Naime, pacijent se ne intervjuiše telefonom, već se ocenjuje audio snimak intervjua iz centra gde je pacijent uključen u studiju. Ukoliko postoji nejasnoća, traže se dodatni podaci od istraživača, a slučaj se uvek diskutuje sa Klintarinim timom. U da-našnje vreme nemoguće je testirati lek u fazi III, a da se ne angažuje organiza-cija koja će obezbeđivati nezavisne rejtere. Istraživanja su jednostavno

Identifikacijamolekularnihtargeta uproizvodnjilekovau psihijatrijii neurologiji

neuropsihijatar

®

58

pokazala da se na ovaj način smanjuje verovatnoća uključivanja neadekvatnih pacijenata i povećava verovatnoća da studija bude uspešna, odnosno objek-tivno pokaže da li je lek koristan ili ne.

Treće, studije su često opterećene “placebo” efektom, tj. pacijent se oseća bolje iako je na “šećernoj piluli”. Postoji i “nocebo” efekat, gde se pacijent oseća gore jer pretpostavlja da je na “šećernoj piluli”. Ovaj problem se znatno uma-njuje promenom dizajna studije, koja zahteva značajno dodatno �ninsijsko ulaganje: 1) polovina pacijenata se prvo stavi na aktivni lek, a druga polo-vina na “šećernu pilulu”, 2) nakon 8–12 nedelja grupa koja je dobijala aktivni lek se prebacuje na “šećernu pilulu” i obrnuto, 3) pacijenti ne znaju da li će prvo biti na leku ili na “šećernoj piluli”.

Četvrto, paralelno sa opisanim pro-cesima, dešavale su se i značajne promene u testiranju lekova. Nekad primarno testirani u populacijama zemalja gde su locirane kompanije (USA, ili, pak, Evropa), u poslednjoj dekadi učestvuju svi kontinenti. Početni stimulus bile su komplikovanije admi-nistrativne procedure u Americi i Evropi, koje su koštale kompanije dosta vremena. Kako su se R & D odselile u zemlje “trećeg sveta”, bilo je ekonomski logično da se većina lekova testira u njima. No, ovaj proces dovodi do po-većavanja celokupne heterogenosti pacijenata koji učestvuju u studiji. Naime, različite kulture najverovatnije imaju suptilne genetske različitosti koje vode varijacijama u ispoljavanju bolesti mozga, kliničkim prezentacija-ma i odgovoru na lek. Istraživanja trenutno nemaju odgovor na ovaj kompleksni problem.

Reakcija američkog tržišta za istraživanje lekova

Odlazak giganata u “treći svet” ostavio je delimični vakuum na ame-ričkom tržištu. Istovremeno, i to od 2011. godine, velike kompanije, kao što su Galakso-Smit-Klajn (GSK), Astra-Zeneka (AZ) i Novartis, zatvorile su globalna odeljenja za neuro nauke. Fajzer (P�zer), Sano�, Džensen (Jensen) i Merk (Merck) značajno su smanjili svoje CNS operacije.

Vakuum je ubrzo počeo da se popu-njava biotehnološkim kompanijama (takozvani biotech), male i srednje veličine u odnosu na farmaceutske gigante. Biotek kompanije dobijaju

pare za razvoj od anđeoskih investito-ra, inovativnog kapitala (tj. VC, venture capital), ali i velikih farmaceutskih kompanija. Na ovaj način, farmaceut-ske kompanije uslovljavaju investiranje sa uspešno ostvarenim stepenikom identi�kacije i testiranja potencijalnog leka. Ukoliko se pokaže neuspešnim, �nansiranje prestaje. Biotek kompani-ja najverovatnije propada, dok farma-ceutska kompanija neučestvovanjem u ranoj fazi otkrića leka smanjuje rizik uz minimalno ulaganje. Ukoliko je proces uspešan, biotek kompanija se bogati i ima opciju rasta i privlačenja novih investitora ili, pak, prodaje dok je na vrhuncu obećanja uspešnosti novog potencijalnog leka.

Međutim, u opisanom procesu, postoji još nekoliko moćnih igrača. Biotehnološke kompanije počele su da rastu u američkim državama gde je lokalna vlada imala sluh da ih stimuli-še. Pomenuto se odvijalo uz obavezno prisustvo univerziteta veoma zainte-resovanih za “prevod” otkrića iz bazič-nih istraživanja, popularno nazvanim translational research. Dakle, univerzi-teti stimulišu patentiranje i dostignuća prodaju industriji. Ovaj proces je strogo regulisan. Tačno se zna koliki udeo dobija glavni istraživač (koji može da bude od ranga asistenta do profesora), koliko njena/njegova laboratorija, ode-ljenje i konačno bolnica, odnosno univerzitet. Svi učesnici su stimulisani da maksimalno doprinesu i stvore najbolji mogući produkt. Dešava se da neko od nastavnog osoblja napusti univerzitet i otvori sopstvenu biotek kompaniju. U poslednje vreme postoji veća �eksibilnost na pojedinim univer-zitetima – omogućavaju naučnicima da otvore kompanije i ostanu u aka-demiji.

San Francisko (Kalifornija) i Kembridž (Masačusets) su gradovi u vrhu trke i dostignuća opisanog modela. Otvara-nje biotek kompanija prati dolazak kapitala, u obliku investicionih fondova, inovativnog kapitala ulaganja (VC – venture capital) ili anđeoskih investi-tora (angel investors). Guverner Masa-čusetsa je 2008. godine odvojio billion dolara za novootvoreni Masačusets fond za prirodne nauke. Reč je o pa-žljivo izgrađenoj strukturi koja ima za cilj da povezuje univerzitete sa biotek i farmaceutskim kompanijama, daje grantove za zajedničke projekte, sti-muliše stvaranje novih biotek kompa-nija, ulaže u infrastrukturu univerzite-ta onda kada pomenuto pomaže

saradnju sa biotek kompanijama, or-ganizuje simpozijume. Rukovodstvo Masačusets fonda za prirodne nauke sačinjavaju stručnjaci iz industrije i akademije. Uporedo se stvaraju asoci-jacije kapitalne mreže za ulaganja u biotek, kao i asocijacije anđeoskih in-vestitora sa istom svrhom.

Velike advokatske �rme koje se spe-cijalizuju za otvaranje biotek kompa-nija značajno doprinose stvaranju plodnog tla za inovaciju i nove sarad-nje: organizuju jednodnevne konfe-rencije u kojima učestvuju sve zainte-resovane strane (anđeoski investitori, akademici, nove biotek kompanije, inovativni kapital-investitori), pomažu povezivanje preko upoznavanja i me-čovanja interesa, treniraju akademike kako da razgovaraju sa investitorima i na koji način da predstave projekat. Imala sam sreću i mogućnost da pro-�tiram pomenutim procesom. Prošle godine sam predstavila kolaborativni projekat tri puta: anđeoskom investi-toru, ulagaču inovativnog kapitala koji ima sopstvenu kompaniju i ulagaču inovativnog kapitala koji je prodao sopstvenu kompaniju farmaceutskom gigantu. Ništa vas ne može spremiti za ovakvo jedinstveno iskustvo ukoliko ste proveli većinu života kao akademik. Niz pitanja koja imaju za cilj da brzo procene potencijal onoga što nudite, koliko ste i na koji način razmišljali o mogućim problemima, da li možete e�kasno da kažete zašto je pomenuto profitabilno i uopšte značajno. Međutim, bez obzira na krajnji interes (pozitivan od strane jednog anđeoskog investitiora i jednog ulagača inovativ-nog kapitala) zajednički imenitelj sva tri razgovora bila je iskrena namera da mi se ponudi nečije iskustvo, pruži prilika da naučim i ohrabri moj razvoj.

Najnoviji trendovi i asocijaci-je u otkrivanju lekova

Kompanije koje su pre 10-20 godina preselile R & D (tj. istraživanje i razvoj) u zemlje “trećeg sveta”, već su otpoče-le povratak u Ameriku, upravo zarad opisane klime inovacije na univerzite-tima i biotek buma. Oba procesa znatno smanjuju rizik za farmaceutske gigante, uvećavajući mogućnost nji-hovog pro�ta.

Kompanije stvaraju različite modele. Fajzer je otvorio centre za kolaboraci-ju sa akademijom u San Francisku, Bostonu, Njujorku. Svake godine do-

®

59

deljuje veliki broj početnih grantova univerzitetskim istraživačima, koji imaju za razvoj translacionih istraživa-nja i identi�kaciju potencijalnih targeta za lekove. U novoizgrađenom postro-jenju za R & D u Kembridžu, Fajzer je kroz MGH zaposlio psihijatre i neuro-loge koji rade u okviru tima kao medi-cinski monitori. Iako je sam posao vezan za bezbednost tokom testiranja potencijalnog novog leka, dugoročni cilj je razmena ideja i započinjanje saradnje između akademije i Fajzera. Posmatrano iz lične perspektive, posao medicinskog monitora koji obavljam kroz MGH mi je omogućio da shvatim ogromnu kompleksnost i rizik razvoj-nog puta leka i, najvažnije, timski rad kao apsolutni uslov opstanka.

Džensen i Džensen (J & J) implemen-tira drugačiji CNS model, takođe pa-žljivo birajući centre (San Francisko, Boston, Hjuston, London), ali otvara-jući takozvane inkubator laboratorije na samim univerzitetima. U zavisnosti od mikroadministrativne klime aka-demskog centra, inkubator laborato-

rije mogu potpuno pripadati kompa-niji (sa mogućnošću interakcije sa univerzitetskim naučnicima), ili biti kombinovane sa laboratorijama istra-živača univerziteta.

U 2013. Novartis je otvorio Institut za neuropsihijatrijske i neurodegene-rativne bolesti u Kembridžu u Masa-čusetsu. Ovaj institut kombinuje istra-živanja humanih matičnih ćelija, dobijenih iz �broblasta kože sa gene-tikom, i uz pomoć akademske saradnje, pravi modele moždanih oboljenja koji bi pomogli njihovom boljem razume-vanju. Ključni kolaborator je Brod in-stitut Masačusets instituta za tehnolo-giju (MIT) i Harvarda.

Merk (Merck), Ros (Roche), Galakso-Smit-Klajn (GSK) i AstraZeneka (AZ) osnovali su centre za genetska istraži-vanja mozga. Cilj je da se identi�kuju biološki markeri koji bi mogli da se upotrebe u kliničkim testiranjima lekova i daju objektivne odgovore u procesu testiranja potencijalnog leka. Na primer, da li pojedine genetske varijante utiču na e�kasnost leka? Ili,

kako genetske varijante utiču na pre-zentaciju bolesti?

U ovako novonastalim bogatim sre-dinama, koje kombinuju anđeoske investitore, inovativni kapital, akadem-ske centre, biotek kompanije, kapital-ne mreže, patent advokate i farmace-utske kompanije na relativno malim prostorima, neprestano je pristupačan veliki protok informacija i stvaraju se mnogobrojne mogućnosti za nove, inovativne asocijacije. Sve imaju jedan zajednički cilj. Kako da se što bolje razume mozak i pomogne razvoju lekova za bolesti koje neopisivo mnogo koštaju, samim pacijentima, ali i društvu u celini – autizam, Alchajme-rova demencija, poremećaji pažnje, depresija, bipolarni poremećaj, šizo-frenija. Pomenuti procesi, u kombina-ciji sa razvojem najnovije tehnologije (molekularni imidžing, modeliranje mreža u genetici, transkripciji, produk-ciji proteina i metabolite) obećavaju uzbudljiv period u istraživanju mozga i razvoju lekova u predstojećim godi-nama.

® ®

58 59

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

neuropsihijatar

-

-

-

-

-

-

-

-

® ®

60 61

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

needs assessment

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

. -

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-