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El Paciente Diabético Complejo con Comorbilidades, Parte 4: Control de la Glucosa en CKD de Moderada a Severa

Apoyado por una beca educacional de Boehringer Ingelheim y Lilly

Antonio Ceriello, MD: Hola y bienvenidos a este programa educativo de Medscape titulado El Paciente Diabético Complejo con Comorbilidades, Parte 4: Control de la Glucosa en Enfermedad Renal Crónica de Moderada a Severa. Soy Antonio Ceriello, Profesor de Medicina de IDIBAPS en Barcelona. En este programa me acompaña Luc Van Gaal, Profesor de Medicina en el Hospital Universitario de la Universidad de Antwerp, en Bélgica. Bienvenido, Luc.

Luc Van Gaal: Gracias, Dr. Ceriello.



Dr Ceriello: En este programa nos centraremos en dos temas importantes: (1) la importancia de alcanzar un control glicémico adecuado en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) y enfermedad renal crónica de moderada a severa (CKD); y (2) estrategias de tratamiento óptimas para alcanzar un control glicémico apropiado en pacientes diabéticos con CKD de moderada asevera. ¿Luc tenemos algún caso que quieras presentar para comenzar la discusión?



Dr Van Gaal: Bueno, Antonio, tomo un paciente, uno de los míos. Es probablemente uno que viene del sur de Europa. Marcos es un hombre de 71 años de edad referido a nuestro centro de cuidados de diabetes. Como puedes ver, tenía un historial médico de 14 años de diabetes con niveles de A1c de 7.7% a 8.0%, a veces ligeramente superior, dependiendo de la situación. Ha estado hipertenso durante mucho tiempo, y como observamos muy a menudo, también ha tenido obesidad de larga duración durante 25 años, aunque durante los últimos 5 años, el índice de masa corporal se ha mantenido más o menos estable. Además, ha padecido una retinopatía diabética de fondo durante aproximadamente 5 años.



Sus parámetros clínicos de laboratorio actuales son: presión arterial ligeramente elevada (140/88 mm Hg), tomando ya 3 medicaciones (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un beta-bloqueador, y un bloqueador de canales de calcio); un índice de masa corporal (BMI) demasiado alto en 34.6 (que está por encima de lo que observamos normalmente en el paciente promedio con T2DM) su A1c en 8.1%; y, afortunadamente, sus niveles de lípidos dentro de los límites normales. Ya ha tenido un fallo renal bastante severo, con una tasa de filtración glomerular (eGFR) de 32 mL/min/1.73 m2. Por lo que tomando este paquete de datos y los factores de riesgo del paciente – valor de glucosa en sangre no idóneo, presión arterial no idónea, BMI muy alto – se trata de un paciente con su GFR obviamente en riesgo.

La medicación actual es 850 mg de metformina dos veces al día, 2 mg de glimepirida, y 3 agentes anti hipertensivos para el control de su presión arterial, como hemos sugerido.



Dr Ceriello: Luc, ¿qué evidencia tenemos acerca del beneficio del control glicémico en pacientes diabéticos como éste, con una CKD de moderada a severa?

Dr Van Gaal: Hay evidencia limitada que sugiere que la terapia intensiva y principalmente la terapia intensiva de glucosa mejora la prognosis de los pacientes diabéticos en las fases tardías de CKD, aunque estudios en pacientes son CKD leve a moderada demuestran muchos beneficios.



Esto viene de UKPDS, y puedo mostraros algunos de los resultados.[1] El control intensivo de la glucosa condujo a la reducción de enfermedad microvascular y – ya conoces las cifras – la reducción de los criterios de valoración microvasculares, la reducción de la necesidad de fotocoagulación en la retina. Incluso expresado como cualquier criterio de valoración relacionado con diabetes, también hubo una reducción significativa. Esto indica que el control intensivo de la glucosa es beneficioso.



Si se mira específicamente la microalbuminuria, que tiene un interés especial en este caso como puedes imaginar, la diapositiva que estamos viendo indica claramente que después de 3-6 años, hay una tendencia a la mejoría de microalbuminuria. Si uno espera lo suficiente, teniendo en cuenta el aspecto de la memoria metabólica, se verá una mejoría tras 9 a 12 años. Hay evidencia irrefutable de que el control de la glucosa en sangre, quizá junto con el control de la presión arterial, es muy beneficioso para la microalbuminuria a largo plazo.



En el más reciente estudio ACCORD [2] —que, como sabes, no fue tan bueno respecto a los resultados y se interrumpió prematuramente – si miras tanto a la microalbuminuria como a la macroalbuminuria, los aspectos beneficiosos seguían siendo evidentes; el estudio no fue del todo negativo.



En uno de los estudios de resultados más grandes, el estudio ADVANCE,[3] donde se utiliza sulfonilurea (SU) principalmente, con un menor uso de insulina, se ve también que el efecto sobre el empeoramiento de la retinopatía y neuropatía fueron extremadamente beneficiosos. Por lo que hay, en esa categoría específica de pacientes, evidencia adecuada de algunos efectos positivos.



Si tomamos en consideración el control de la presión arterial, se ha demostrado un beneficio acumulado.[4] Lo mejor que podemos hacer son intervenciones múltiples. Esto es lo que siempre sugiero a mis estudiantes cuando estoy enseñando sobre T2DM. Siempre digo, Antonio, la diabetes es más que la insulina por sí sola, por lo que tienes que tratar todo.



Esto queda muy bien demostrado en el ensayo STENO-2 [5] que muestra cómo el tratamiento multifactorial -- manejo de lípidos y presión arterial, control de la glucosa, y adición de aspirina – condujeron en un periodo relativamente corto de tiempo a un beneficio enorme para estos pacientes. Esto se vio de nuevo de forma incuestionable tras 30 años; este es el aspecto de la memoria metabólica.



Si miramos cuidadosamente esta diapositiva, vemos en la parte izquierda que el número de pacientes tratados es 80. Lo que siempre enseño a mis estudiantes también es: Si un estudio con 80 pacientes puede ser publicado en The New England Journal of Medicine, el mensaje debe de ser muy convincente. Creo que ese es un buen punto sobre datos y aspectos de memoria metabólica.



El control adecuado de la hiperglicemia continúa siendo importante y, por supuesto, la prognosis renal también desencadena prognosis cardiovascular. Desde luego mirando a los así llamados factores de riesgo cardio-renales, la diabetes está ahí, el tabaco está ahí, la obesidad está ahí, lo que puede llevar a esteatosis cardiaca, como lo denomina la gente actualmente. Esto tiene efectos tanto en el riñón como en la prognosis cardiaca. Y si miramos ese triángulo, la mayoría de estos factores de riesgo, son en teoría manejables. La obesidad es de alguna forma más complicada, pero tanto para la presión arterial como para la diabetes creo que contamos con estrategias poderosas para tratar a estos pacientes para alcanzar los objetivos.[6,7]

Dr Ceriello: Vale, Luc, estoy completamente de acuerdo contigo, ¿pero qué metas de terapia son más importantes para ti en un paciente diabético con enfermedad renal avanzada?



Dr Van Gaal: Por supuesto creo que la reducción de la A1c continúa siendo la estrategia clave, junto con otros factores de riesgo pero, como las recientemente publicadas directrices de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes/Asociación Americana de Diabetes han indicado claramente, en términos individuales.[8]



Todos sabemos que una A1c por debajo de 7% probablemente está bien para casi todos los pacientes, pero la estrategia clave es la individualización. Pacientes más jóvenes, pacientes más sanos, pacientes sin factores de riesgo, y sin una prognosis negativa podrían necesitar un abordaje mucho más riguroso, pero pacientes más mayores (con tendencia a desarrollar hipoglicemia) que ya han padecido un infarto de miocardio o cirugía de bypass en la arteria coronaria, por ejemplo, pueden necesitar un abordaje menos estricto.



También, el evitar la hipoglicemia severa, como se ha demostrado en muchos, muchos estudios durante los últimos 5 años, es desde luego de gran importancia para esa población de riesgo.[9]



Aquí vemos un artículo publicado recientemente donde el riesgo de hipoglicemia ha sido evaluado en pacientes con diabetes y distintos grados de CKD.[10] Se puede ver que hay una diferencia enorme respecto al riesgo de hipoglicemia. Por lo que este es otro aspecto que debe de ser considerado para el bienestar del paciente.

Dr Ceriello: Casi todos los pacientes diabéticos con CKD avanzada requieren múltiples agentes para controlar la glucosa. ¿Cómo decides cuál es el mejor régimen?



Dr Van Gaal: Insisto, creo que esto está basado en lo que hemos aprendido recientemente en las directrices Inzucchi. Empezamos con metformina, pero si has tenido una eGFR relativamente baja, quizá la metformina está contraindicada y hay que buscar otra estrategia. Esta diapositiva muestra, que lo que es importante, como media, es que la eficacia, riesgo de hipoglicemia, riesgo de ganancia de peso, y facilidad y coste del tratamiento son todos aspectos que pueden determinar finalmente si te inclinas por insulina como tratamiento de segunda línea, por un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), o por el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Todas las posibilidades están ahí.



Entonces, vuelvo a lo que ya mencioné de forma general. Estas guías vienen elegantemente presentadas en distintos colores. El abordaje más estricto es para individuos más jóvenes, aquellos que no tienen tendencia a la hipoglicemia, sin comorbilidades vs aquellos con los que se es menos estricto. Un abordaje más liberal debería de ser considerado en pacientes mayores y pacientes con hipoglicemia.



Una vez que la enfermedad renal aparece en estos pacientes, ya no existe un tratamiento óptimo ya que todas las opciones tienen alguna barrera en este punto. Se da un riesgo aumentado de hipoglicemia, y la dosis de metformina debe reducirse e incluso suprimirse, dependiendo de las directrices de cada país. También es necesario ser cuidadosos con las SUs por el riesgo de hipoglicemia. No todos los inhibidores de DPP-4 pueden ser utilizados, y la mayoría deben de ser reducidos de dosis. Exenatida, el agonista del receptor de GLP-1, no puede ser administrado si la eGFR está por debajo de 30 mL/min/1.73 m2. Ni siquiera la insulina es óptima ya que conlleva mayor riesgo de hipoglicemia.

En pacientes renales, tiazolidinediona puede causar retención de fluidos, que, en pacientes mayores, puede conllevar riesgos de insuficiencia cardiaca.



Si miras al armamento de posibilidades de tratamiento, hay algo que requiere especial atención una vez que la enfermedad renal aparece.[11-13]



Si miramos a las dos categorías de drogas más recientes — inhibidores de DPP-4 por un lado y agonistas del receptor de GLP-1 por el otro —veremos que para los inhibidores de DPP-4 son necesarios ajustes de dosis, excepto para linagliptina.[14] Para los agonistas del receptor de GLP-1, exenatida y liraglutida, falta información, y por esta razón es mejor no administrarlos en pacientes con niveles más bajos de eGFR.



Aquí está la explicación de por qué, para las mayoría de DPP-4s, es necesario un ajuste de dosis. Puedes ver para linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, y saxagliptina cómo son catabolizadas estas drogas —todas son catabolizadas a través del riñón excepto linagliptina. Linagliptina solo se elimina en un 5%-6% por el riñón, el resto a través del hígado e incluso la bilis y el intestino. Esto convierte a la linagliptina en el único inhibidor de DPP-4 hasta la fecha que puede ser administrado en dosis normales en pacientes con función renal disminuida.[13,15-17]



Podríamos preguntar: ¿Si se usa linagliptina, podría esto conllevar una eficacia disminuida? Creo que esta es una buena ilustración de las distintas categorías de disfunción renal—sin deterioro de la función renal, deterioro leve a moderado, o incluso hasta deterioro severo —los efectos en términos de A1c son iguales. También los perfiles de efectos secundarios normalmente no cambian con linagliptina en estos pacientes.[18]



Von Eynatten y Barnett han hecho un análisis post hoc de linagliptina de 3 estudios diferentes.



Como puedes ver, son estudios limitados con un número pequeño de pacientes, pero el mensaje está ahí—la reducción de A1c está en el rango de 0.6% a 0.7%, incluso hasta 1.05%, por lo que creo que esto confirma lo que se había mostrado en ocasiones previas.[19]

Dr Ceriello: Luc, ¿cómo abordarías el régimen antihiperglicémico de un paciente?



Dr Van Gaal: Esta siempre es la pregunta de los $1000, y los médicos pueden preferir adoptar estrategias individualizadas. Pero miremos de nuevo a la situación —ya mencioné anteriormente los objetivos que no se habían alcanzado de presión arterial, BMI, A1c, una eGFR de 32 mL/min/1.73 m2 (que está cercana a 30 mL/min/1.73 m2).



Yo reduciría por lo menos la metformina a la mitad de la dosis, con un seguimiento y supervisión muy, muy estrecho, ya que una vez que baja por debajo de 30 mL/min/1.73 m2, habrá que interrumpirla.

La glimepirida también puede resultar en un aumento del riesgo de hipoglicemia, pero yo la mantendría temporalmente, y añadiría un inhibidor de DPP-4 como linagliptina ya que no es necesario el ajuste de dosis. Pero, claro, tendríamos que tomar en consideración si la metformina debe de ser interrumpida. La metformina tiene un buen efecto sobre la glucosa en ayunas —bloquea la producción de glucosa hepática. La única otra estrategia que tiene el mismo efecto es la insulina. Si tienes que interrumpir la metformina o si tienes que interrumpir la glimepirida, creo que es necesario considerar insulina para ese paciente, probablemente junto con un inhibidor de DPP-4, ya que existe evidencia de que esto también puede funcionar.



Dr Ceriello: Gracias, Luc. Gracias por compartir con nosotros tu punto de vista sobre este caso. En resumen, la disfunción renal es muy común en pacientes que ya tienen un estadío tardío de CKD. Es importante el utilizar medicación para diabetes segura y efectiva para alcanzar objetivos glicémicos en pacientes con disfunción renal, y creo que la linagliptina es un inhibidor de DPP-4 que puede utilizarse sin ajuste de dosis en pacientes diabéticos con disfunción renal de moderada a severa.



Gracias por ver este programa. Esperamos que lo hayan encontrado interesante y que la información les ayude para mejorar el control de la glucosa en sus pacientes diabéticos con disfunción renal de moderada a severa.

Este transcrito ha sido editado para estilo y claridad.

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